VIAVARDIS 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Viavardis 5 mg comprimate filmate
Viavardis 10 mg comprimate filmate
Viavardis 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Viavardis 5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 5 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).
Viavardis 10 mg
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).
Viavardis 20 mg
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 20 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Viavardis 5 mg
Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite,
inscripţionate cu ”5” pe una dintre fețe, cu diametrul de 5,5 mm.
Viavardis 10 mg
Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, ovale, ușor biconvexe, marcate cu o linie mediană pe
una dintre fețe și incripționate cu ”10” pe cealaltă față; dimensiuni: 10,5 mm x 5,5 mm. Comprimatele
pot fi divizate în doze egale.
Viavardis 20 mg
Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, rotunde, biconvexe, cu margini teșite, marcate cu o
linie mediană pe una dintre fețe și incripționate cu ”20” pe cealaltă față, cu diametrul de 10 mm.
Comprimatele pot fi divizate în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a
obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.
Pentru ca Viavardis să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare la bărbaţi adulţi
Doza recomandată este de 10 mg, administrată când este necesar, cu aproximativ 25-60 minute înainte
de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 20 mg sau
scăzută la 5 mg. Doza maximă recomandată este de 20 mg. Frecvenţa maximă de administrare
recomandată este de o dată pe zi. Viavardis poate fi administrat cu sau fără alimente. Debutul acţiunii
poate fi întârziat în cazul administrării cu un prânz bogat în lipide (vezi pct 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
Ajustarea dozelor nu este necesară la persoanele în vârstă. Cu toate acestea, o creştere la doza maximă
de 20 mg trebuie făcută cu prudenţă, în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child-Pugh A-B) trebuie administrată o
doză iniţială de 5 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi apoi crescută. Doza
maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh B) este de 10 mg
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), trebuie administrată o
doză iniţială de 5 mg. Pe baza tolerabilităţii şi eficacităţii, doza poate fi crescută până la 10 mg şi 20
mg.
Copii şi adolescenţi
Viavardis nu este indicat pentru utilizare la persoanele cu vârsta sub 18 ani. Nu există nicio indicaţie
relevantă pentru utilizarea Viavardis la copii și adolescenți.
Utilizare la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4
Atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicină sau
claritromicină, doza de vardenafil nu trebuie să depăşească 5 mg (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu nitraţi sau donori de oxid nitric (cum este nitritul de
amil), în orice formă farmaceutică, este contraindicată (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Viavardis este contraindicat la pacienţii care au avut episoade de pierdere a vederii la un ochi ca
urmare a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod
are sau nu legatură cu o administrare anterioară de inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 (PDE5) (vezi
pct. 4.4).
În general, medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu trebuie administrate la bărbaţii la
care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe
3
cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţă cardiacă severă [New York Heart Association III
sau IV]).
Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi, ca urmare
utilizarea medicamentului fiind contraindicată până când sunt disponibile informaţii suplimentare:
- insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C),
- afecţiuni renale în stadiul final, care necesită dializă,
- hipotensiune arterială (tensiunea arterială <90/50 mmHg),
- antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele 6 luni),
- angină pectorală instabilă şi afecţiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute, cum este
retinita pigmentară.
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4 - ketoconazol şi
itraconazol (forme cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani.
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV, cum sunt ritonavir şi
indinavir este contraindicată, deoarece sunt inhibitori foarte potenţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) .
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, cu stimulatori ai guanilat
ciclazei, precum riociguat, este contraindicată, deoarece poate determina hipotensiune arterială
simptomatică (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina eventualele cauze subiacente trebuie efectuate
anamneza pacientului şi o examinare fizică, înainte de a lua în considerare un tratament farmacologic.
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarce există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală (vezi
pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale
tensiunii arteriale (vezi pct 5.1). Pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţiei a ventriculului stâng cum ar fi
stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică pot fi sensibili la acţiunea
vasodilatatatoarelor, inclusiv la inhibitorii de 5-fosfodiesterază.
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la
pacienţii cu afecţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau
leucemia).
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea în cazul asocierii Viavardis comprimate filmate cu alte
tratamente pentru disfuncţia erectilă. Ca urmare, nu este recomandată folosirea acestor asocieri.
Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusă la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani
şi peste) (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor
Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor şi a vardenafil poate duce la hipotensiune arterială
simptomatică la anumiţi pacienţi, ambele fiind vasodilatatoare. Tratamentul concomitent va fi iniţiat
doar în cazul în care pacientul este stabil în cadrul terapiei
cu alfa-blocante. La acei pacienţi care sunt
stabili în cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea de vardenafil se va începe cu cea mai mică
doză de iniţiere recomandată – comprimate filmate a 5 mg. Vardenafil poate fi administrat oricând
concomitent cu tamsulosin sau cu alfuzosin. În cazul altor alfa-blocante, atunci când acestea sunt
prescrise concomitent cu vardenafil, administrarea alfa-blocantelor trebuie să se facă la un interval de
timp după utilizarea de vardenafil (vezi pct. 4.5). La pacienţii care sunt deja tratați cu o doză optimă de
vardenafil, terapia cu alfa-blocante se iniţiază cu dozele minime. Creşterea treptată a dozei de alfa-
blocant se poate asocia cu scăderea tensiunii arteriale la pacienţii tratați cu vardenafil.
4
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 itraconazol şi
ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) trebuie evitată, deoarece în cazul administrării
concomitente a acestor medicamente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi
pct. 4.5 şi 4.3).
Poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil în cazul în care inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum
sunt eritromicina şi claritromicina, sunt administraţi concomitent (vezi pct. 4.5 şi 4.2).
Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de grapefruit sau de suc de grapefruit să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această administrare concomitentă trebuie evitată (vezi pct.
4.5).
Efect asupra intervalului QTc
Administrarea de doze unice de vardenafil de 10 mg şi 80 mg a demonstrat prelungirea intervalului
QTc cu o medie de 8 msec şi, respective, 10 msec. Administrarea de doze unice de vardenafil 10 mg
concomitent cu 400 mg gatifloxacină, o substanţă activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a
arătat un efect aditiv asupra duratei QTc, rezultând o prelungire de 4 msec, comparativ cu
administrarea fiecărei substanţe active în monoterapie. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul
intervalului QT nu este cunoscut (vezi pct. 5.1).
Impactul clinic al acestor modificări nu este cunoscut şi nu poate fi generalizat la toţi pacienţii, pentru
toate circumstanţele, acesta depinzând de factorii individuali de risc care pot exista la orice pacient, în
orice moment. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil, vor fi evitate la
pacienţii care prezintă factori de risc relevanți, cum sunt hipokaliemie, prelungire congenitală a
intervalului QT sau administrare concomitentă de medicamente antiaritmice din clasa IA (cum sunt
chinidina, procainamida) sau din clasa III (cum sunt amiodaronă, sotalol).
Efect asupra vederii
În legătură cu administrarea de Viavardis sau de alţi inhibitori de 5-PDE au fost raportate pierderea
tranzitorie a vederii şi episoade de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NAION).
Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în cazul în care se instalează pierderea bruscă a vederii, trebuie să
oprească administrarea Viavardis şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Efect asupra sângerării
Studiile in vitro pe trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant plachetar
în monoterapie, dar la concentraţii plasmatice mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul
potenţează
efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul
administrat în monoterapie sau concomitent cu acid acetilsalicilic nu are efect asupra timpului de
sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administrării vardenafilului
la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer gastro-duodenal activ. Ca urmare, la aceşti pacienţi
vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra vardenafilului
Studii in vitro
Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice, cum este izoenzima 3A4 a
citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Astfel,
inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance-ul vardenafilului.
Studii in vivo
Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, indinavir (800 mg de trei ori pe zi), un
inhibitor potent al CYP 3A4, cu vardenafil (comprimate filmate a 10 mg) a determinat creşterea de 16
ori a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a vardenafilului şi de 7 ori a
5
Cmax (concentraţia plasmatică maximă) a vardenafilului. La 24 ore, concentraţiile plasmatice ale
vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică maximă a vardenafilului
(C
max).
Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (administrat în doză de 600 mg de două ori pe
zi) a determinat creşterea de 13 ori a concentraţiei plasmatice maxime de vardenafil C
max şi o creştere
de 49 de ori a ASC
0-24 în cazul administrării concomitente cu vardenafil 5 mg. Interacţiunea este o
consecinţă a blocării metabolizării hepatice a vardenafilului de către ritonavir, un inhibitor foarte
potent al CYP3A4, care inhibă de asemenea şi CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul
de înjumătăţire plasmatică al vardenafilului, până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor potent al CYP3A4 cu vardenafil
(5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a C
max (vezi pct. 4.4).
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune medicamentoasă, este de aşteptat ca
administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum este itraconazol) să determine
concentraţii plasmatice de vardenafil comparabile cu cele produse de ketoconazol. Trebuie evitată
utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP 3A4 cum sunt itraconazol şi
ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea
concomitentă a vardenafil cu inhibitorii potenţi ai CYP 3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme
farmaceutice cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor CYP3A4, cu
vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a C
max ale vardenafilului. Cu toate
că nu s-a realizat un studiu specific de interacţiune, se poate considera că administrarea concomitentă a
claritromicinei determină efecte similare asupra ASC şi C
max ale vardenafilului. Când este administrat
concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum sunt eritromicina sau claritromicina, poate fi
necesară ajustarea dozei de vardenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În cazul administrării concomitente cu
vardenafil (20 mg) la voluntari sănătoşi, cimetidina (400 mg de două ori pe zi), un inhibitor non-
specific al citocromului P450, nu a avut efect asupra ASC şi C
max ale vardenafilului.
Sucul de grapefruit fiind un inhibitor slab al CYP 3A4 la nivelul peretelui intestinului subţire, poate
determina creşterea moderată a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).
Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu
antagonistul receptorilor H2, ranitidină (150 mg de două ori pe zi), cu digoxină, warfarină,
glibenclamidă, alcool etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73
mg/dl) sau cu doze unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, analiza
farmacocinetică a populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate concomitent cu
vardenafil nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acid acetilsalicilic, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA), blocante beta-adrenergice, inhibitori slabi ai CYP3A4, diuretice şi
antidiabetice (sulfoniluree şi metformină).
Efectul vardenafilului asupra altor medicamente
Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non-specifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Într-un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al
nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) în cazul administrării de vardenafil (10 mg) la diferite
intervale de timp (1-24 ore) înainte de administrarea dozei de nitroglicerină. La subiecţii sănătoşi, de
vârstă medie, efectul de scădere a tensiunii arteriale al nitraţilor administraţi sublingual (0,4 mg),
administrați la 1-4 ore după utilizarea de vardenafil a fost potenţat de o doză de 20 mg vardenafil.
Acest efect nu a fost observat când a fost administrată o doză de 20 mg vardenafil cu 24 de ore înainte
6
de utilizarea de nitroglicerină. Totuşi, nu există informaţii privind posibila potenţare a efectului
hipotensiv al nitraţilor de către vardenafil la pacienţi, de aceea administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Nicoradil este o substanţă cu acţiune şi compoziţie hibridă, de deschizător al canalelor de potasiu şi
nitrat. Din cauza componentei nitrat, nicoradil are potenţialul de a interacţiona cu vardenafilul.
Pentru că monoterapia cu alfa-blocante poate determina scăderea marcată a tensiunii arteriale,
determinând în mod special hipotensiune arterială posturală şi sincopă, au fost făcute studii de
interacţiune ale acestora cu vardenafilul. În două studii efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi,
cărora li s-a administrat tamsulosin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele
cazuri simptomatică) la un număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de
vardenafil. La subiecţii trataţi cu terazosin a fost observată hipotensiune arterială mai frecvent atunci
când au fost administrate simultan vardenafil şi terazosin, decât atunci când administrarea s-a facut la
un interval de 6 ore.
Pe baza rezultatelor studiilor de interacţiune cu vardenafil la pacienţi cu hiperplazie benignă de
prostată (HBP) ce erau trataţi cu tamsulosin, terazosin sau alfuzosin:
- Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg pe fondul unui
tratament de întreţinere cu tamsulosin, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a
tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de pacienţi trataţi au avut episoade trecătoare de tensiune
arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.
- Când doza de 5 mg de vardenafil (comprimate filmate) a fost administrată simultan cu o doză de
5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială posturală
simptomatică. Când între administrarea dozei de 5 mg vardenafil şi doza de terazosin a existat o
diferenţă de 6 ore, nu s-a observat hipotensiune arterială.
- Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg concomitent cu
terapia preexistentă stabilizată cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a fost remarcată nicio
scădere simptomatică a tensiunii arteriale.
Astfel, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă starea pacientului este stabilizată sub terapia
cu alfa-blocante. La aceşti pacienţi, care sunt stabili sub tratament cu alfa-blocante, administrarea
vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Viavardis poate fi
administrat în orice moment faţă de administrarea de tamsulosin sau alfuzosin. În cazul altor alfa-
blocante este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă acesta este
prescris concomitent (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni semnificative în cazul în care warfarina (25 mg), care este
metabolizată de CYP2C9, sau digoxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent cu vardenafil
(comprimate filmate a 20 mg). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg) nu a fost
infleunțată de administrarea concomitentă cu vardenafil (20 mg). Într-un studiu specific, efectuat la
pacienţi hipertensivi, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat concomitent cu nifedipină cu
eliberare lentă (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale
sistolice în decubit dorsal şi o reducere de 5 mmHg a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal,
însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.
În cazul administrării vardenafilului (comprimate filmate a 20
mg) concomitent cu alcoolul etilic
(media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat
efectele alcoolului etilic asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica
vardenafilului nu a fost modificată.
Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic
(2 x 81 mg).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a
7
evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea
concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este indicată utilizarea Viavardis la femei. Nu există studii cu vardenafil la gravide. Nu există date
disponibile cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s-au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii
trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea Viavardis, înainte de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse raportate în cazul administrării vardenafilului comprimate
filmate au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecventă reacţie adversă
raportată, care apare la ≥ 10% dintre pacienţi, este cefaleea.
Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de convenţia MedDRA legată de frecvenţă: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente (≥1/1000
şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Conjunctivită
Tulburări ale
sistemului imunitar Edem alergic şi
angioedem Reacţie alergică
Tulburări psihice Tulburări ale
somnului Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli Somnolenţă
Parestezie şi
disestezieSincopă
Convulsii
Amnezie
Tulburări oculare Tulburări de
vedere
Hiperemie oculară
Tulburări în
percepţia vizuală a
culorilor
Durere oculară şi
disconfort ocular
Fotofobie Creştere a
presiunii
intraoculare
Hipersecreţie
lacrimală
Neuropatie optică
anterioară
ischemică non-
arteritică
Defecte ale vederii
8
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus
Vertij Surditate subită
Tulburări
cardiace Palpitaţii
Tahicardie Infarct miocardic
Tahiaritmii
ventriculare
Angină pectorală
Tulburări vasculare Hiperemie
facială Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Congestie
nazală Dispnee
Congestie sinusalăEpistaxis
Tulburări gastro-
intestinale Dispepsie Boala de reflux
gastroesofagian
Gastrită
Durere
gastrointestinală şi
abdominală
Diaree
Vărsături
Greaţă
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor serice ale
transaminazelor Creştere a
valorilor serice
ale gama glutamil
transferazei
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eritem
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţie de
fotosensibilitate
Tulburări
musculo-scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Durere de spate
Creştere a valorilor
creatin-
fosfokinazei
sanguine
Mialgie
Tonus muscular
crescut şi crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Accentuare a
erecţiei Priapism Hemoragie peniană
Hematospermie
9
Tulburări
generale şi la nivelul
locului de
administrare Stare generală de
rău Durere toracică
În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate
hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5,
inclusiv vardenafil.
În cazul administrării unei doze de vardenafil 20 mg sub formă de comprimate filmate, pacienţii
vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% faţă de 11,8%) şi ameţeli (3,7%
faţă de 0,7%), comparativ cu pacienţii mai tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în
special „ameţeli") s-a dovedit a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială.
Raportări după punerea pe piaţă pentru un alt medicament din aceeaşi clasă
Tulburări vasculare
După punerea pe piaţă, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare severe, incluzând hemoragie
cerebro-vasculară, moarte subită de etiologie cardiacă, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu,
angină pectorală instabilă şi aritmie ventriculară, în asociere temporală cu un alt medicament din
această clasă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În studii cu doză unică efectuate la voluntari, doze de vardenafil (sub formă de comprimate filmate) de
până la
80 mg pe zi au fost tolerate fără apariţia de reacţii adverse severe.
În cazul administrării vardenafilului în doze mai mari şi mai frecvent decât cele din schema terapeutică
recomandată (comprimate filmate a 40 mg, de două ori pe zi) au fost raportate cazuri de dureri
lombare severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică.
În caz de supradozaj, dacă este necesar, trebuie instituite măsurile standard de susţinere. Nu este de
aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
codul ATC: G04BE09.
10
Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la
bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia erectilă afectată,
prin creşterea fluxului sanguin către penis.
Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale este eliberat oxid nitric.
Acesta activează enzima guanilatciclază, determinând o valoare crescută a guanozin-mono-fosfatului
ciclic (GMPc) în corpul cavernos. Acesta determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea
fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este determinată de rata sintezei mediată de guanilat
ciclază şi de rata degradării mediată de către fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizează GMPc.
Vardenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5),
cea mai importantă PDE în corpul cavernos la om. Vardenafilul creşte mult efectul oxidului nitric
endogen în corpul cavernos prin inhibarea PDE5. Când este eliberat oxidul nitric ca răspuns la
stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea valorilor GMPc din corpul
cavernos. Astfel, este necesară stimulare sexuală pentru ca vardenafilul să aibă efecte terapeutice
benefice.
Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor
fosfodiesteraze cunoscute (de >15 ori mai mult decât asupra PDE6, de >130 ori mai mult decât asupra
PDE1, de >300 ori mai mult decât asupra PDE11 şi de >1000 de ori mai mult decât asupra PDE2,
PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).
În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), vardenafilul administrat în doză de 20 mg,
la unii bărbaţi, a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin
RigiScan) încă din primele 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor
pacienţi a devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.
Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor,
nu determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal
după administrarea dozelor de vardenafil de 20 mg şi 40 mg a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de
vardenafil 20 mg, respectiv de - 4,3 mmHg pentru doza de vardenafil 40 mg, comparativ cu placebo.
Aceste efecte corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor PDE5 şi se datorează, probabil,
creşterii valorilor cGMP în celulele musculare netede din peretele vascular. Administrarea orală de
doze unice şi repetate de vardenafil de până la 40 mg nu a determinat modificări clinice relevante ale
ECG la voluntarii sănătoşi de sex masculin.
Un studiu clinic cu doză unică, dublu-orb, încrucişat, randomizat, efectuat la 59 bărbaţi sănătoşi, a
comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi
400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentru control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra
intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (t
max mediu pentru vardenafil).
Obiectivul acestui studiu a fost să excludă un efect de prelungire al intervalului QTc mai mare de 10
msec (astfel încât să se demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil
administrată oral, comparativ cu placebo, efectul fiind măsurat prin schimbarea în formula de corecţie
Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) faţă de linia de bază şi la o oră după administrare. Rezultatele pentru
vardenafil au arătat o prelungire a QTc (Fridericia) de 8 msec (IÎ 90%: 6-9) în cazul utilizării dozei de
10 mg şi de 10 msec (IÎ 90% 8-11) în cazul utilizării dozei de 80 mg, comparativ cu placebo şi, la o
oră după administrare, o prelungire de 4 msec (IÎ 90%: 3-6) în cazul utilizării dozei de 10 mg şi de 6
msec (IÎ 90%: 4-7)
în cazul utilizării dozei de 80 mg, comparativ cu placebo. La momentul atingerii t
max, doar modificarea
medie a QTcF în cazul utilizării dozei de vardenafil 80 mg a fost în afara limitei stabilite (media 10
msec, IÎ 90% 8-11). Când se utilizează formule de corecţie individuală, nicio valoare nu este în afara
limitei.
Într-un studiu separate, efectuat după punerea pe piaţă la 44 voluntari sănătoşi, doze unice de
vardenafil 10 mg sau sildenafil 50 mg au fost administrate concomitent cu gatifloxacină 400 mg, un
medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul cât şi sildenafilul au
prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil), respectiv 5 msec
11
(sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic al acestor modificări
la nivelul intervalului QT nu este cunoscut.
Informaţii suplimentare în studii clinice
În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la peste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu
vârste cuprinse între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu afecţiuni multiple asociate. Peste 2500 de
pacienţi au fost trataţi cu vardenafil o perioadă mai mare sau egală cu 6 luni. Dintre aceştia, 900 de
pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă mai mare sau egală cu 1 an.
Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: pacienţi vârstnici (22%), cu hipertensiune
arterială (35%), diabet zaharat (29%), afecţiuni cardiace ischemice şi alte boli cardiovasculare (7%),
afecţiuni pulmonare cronice (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%).
Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi
cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu
afectare a măduvei spinării sau afecţiuni ale SNC, insuficienţă hepatică sau renală severă, la cei supuşi
intervenţiilor chirurgicale pelviene (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea ramurilor nervoase),
traumatismelor sau radioterapiei şi la cei cu dorinţă redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice
ale penisului.
În timpul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea
funcţiei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la
4-5 ore după administrarea de vardenafil, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult
mai mari comparativ cu placebo.
În cadrul studiilor cu doză fixă (comprimate filmate) efectuate la o populaţie largă de bărbaţi cu
disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) dintre pacienţi au avut o penetraţie de
succes (SEP2), comparativ cu 49% în cazul administrării de placebo, pe o perioadă de studiu de trei
luni. Capacitatea de a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie largă cu DE a fost de 53% (5 mg),
63% (10 mg) şi 65% (20 mg), comparativ cu 29% în cazul administrării de placebo.
În datele însumate din studiile principale de eficacitate, procentele de pacienţi, care au avut o penetrare
de succes în cazul tratamentului cu vardenafil, au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77-
87%), disfuncţie erectilă mixtă (69-83%), disfuncţii erectile organice (64-75%), vârstnici (52-75%),
afecţiuni cardiace ischemice (70-73%), hiperlipidemie (62-73%), afecţiuni pulmonare cronice (74-
78%), depresie (59-69%) şi pacienţi trataţi concomitent cu antihipertensive (62-73%).
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ
scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul
unui act sexual normal şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10
mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie la pacienţi care au
terminat cele trei luni de tratament a fost de 61% şi 49% la doza de vardenafil 10 mg şi de 64% şi 54%
la doza de vardenafil 20 mg, comparativ cu 36% şi 23% în cazul administrării de placebo.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi post-prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ
scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul
unui act sexual şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20
mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o
erecţie la pacienţi care au terminat cele
trei luni de tratament a fost de 47% şi 37% la doza de vardenafil 10 mg şi de 48% şi 34% la doza de
vardenafil 20 mg, comparativ cu 22% şi 10% în cazul administrării de placebo,.
Într-un studiu clinic cu doze variabile efectuat la pacienţi cu leziuni ale măduvei spinării, vardenafil a
îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient
de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană, în comparaţie cu placebo. Numărul de pacienţi care au
revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% în grupul de tratament cu vardenafil, în comparaţie
cu 9% dintre cei incluși în grupul cu administrare de placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de
a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59% pentru vardenafil, în comparaţie cu 41 şi 22%
pentru placebo, în cazul pacienţilor care au urmat trei luni de tratament: aceste diferenţe au fost
12
semnificative clinic şi statistic (p<0,001).
Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s-au menţinut în studiile pe termen lung.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile de bioechivalenţă au arătat că doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimat
orodispersabil nu este bioechivalentă cu doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate filmate;
prin urmare, forma faramaceutică de comprimat orodispersabil nu trebuie utilizată ca echivalent la
doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate filmate.
Absorbţie
În cazul administrării de vardenafil sub formă de comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid,
la unii bărbaţi concentraţiile plasmatice maxime realizându-se încă din primele 15 minute după
administrare orală. Totuşi, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri, concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse în 30-120 minute (cu o medie de 60 minute) de la administrare pe cale orală.
Biodisponibilitatea orală absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a
vardenafilului, ASC şi C
max cresc aproape proporţional cu doza, în intervalul de doze recomandate (5-
20 mg).
Când vardenafilul sub formă de comprimate filmate este administrat cu o masă bogată în lipide
(conţinând 57% lipide), viteza de absorbţie este redusă, cu o creştere a t
max mediu de 1 oră şi o
reducere medie a C
max de
20%. ASC a vardenafilului nu este afectată. După o masă conţinând 30% lipide, viteza şi gradul de
absorbţie ale vardenafilului (t
max, Cmax şi ASC) sunt neschimbate, comparativ cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mediu pentru vardenafil este 208 l, indicând
distribuţie tisulară.
Vardenafilul şi metabolitul său principal (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
(aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil ca şi al M1, legarea de proteine este
independentă de concentraţia plasmatică totală a medicamentului.
Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după
administrare, în sperma pacienţilor nu poate să apară o cantitate mai mare de 0,00012% din doza
administrată.
Metabolizare
Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat în principal la nivel hepatic, de
către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele CYP
3A5 şi CYP P2C.
La om, singurul metabolit circulant principal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este
metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi
din M1 se află sub formă de glucuronoconjungat în sistemul circulator. Metabolitul M1 are un profil
de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă, in vitro, pentru
fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% comparativ cu vardenafilul, contribuind la efectul
terapeutic cu aproximativ 7%.
Eliminare
Clearance-ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
13
eliminare de aproximativ 4-5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de
metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 91-95% din doza administrată) şi într-o
măsură mai mică prin urină (aproximativ 2-6% din doza administrată).
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Clearance-ul hepatic al vardenafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ
cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18-45 de ani). În medie, bărbaţii în vârstă cărora li s-a administrat
vardenafil sub formă de comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare şi o C
max cu 34% mai
mare decât bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
ASC şi C
max ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) cărora li s-a administrat
vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile au crescut cu 31 până la 39%, respectiv cu 16
până la 21%, comparativ cu pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani. Nu s-a demonstrat că
vardenafilul se acumulează în plasmă la pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani sau cu vârstă
egală sau mai mare de 65 ani, ca urmare a administrării de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate
orodispersabile, o dată pe zi, timp de zece zile.
Insuficienţă renală
La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min),
farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea observată la grupul de control cu funcţie renală
normală. La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), ASC medie
a crescut cu 21%, iar C
max medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală.
Nu a fost observată o corelaţie semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la
vardenafil (ASC şi C
max) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii
care necesită dializă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul
vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (Child-Pugh A), ASC şi C
max medii au crescut cu 17%, respectiv 22%, comparativ cu
subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă hepatica moderată (Child-Pugh B),
ASC şi C
max medii au crescut cu 160%, respectiv 133%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de
control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 4000
14
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al: cutie cu 2, 4, 8, 12 sau 20 comprimate filmate.
Blister perforat pentru eliberarea unei unități dozate din PVC-PVDC/Al: cutie cu 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1,
12 x 1 și 20 x 1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice material de medicament neutilizat sau produs rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10011/2017/01-10
10012/2017/01-10
10013/2017/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Viavardis 5 mg comprimate filmate
Viavardis 10 mg comprimate filmate
Viavardis 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Viavardis 5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 5 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).
Viavardis 10 mg
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).
Viavardis 20 mg
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 20 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Viavardis 5 mg
Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite,
inscripţionate cu ”5” pe una dintre fețe, cu diametrul de 5,5 mm.
Viavardis 10 mg
Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, ovale, ușor biconvexe, marcate cu o linie mediană pe
una dintre fețe și incripționate cu ”10” pe cealaltă față; dimensiuni: 10,5 mm x 5,5 mm. Comprimatele
pot fi divizate în doze egale.
Viavardis 20 mg
Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, rotunde, biconvexe, cu margini teșite, marcate cu o
linie mediană pe una dintre fețe și incripționate cu ”20” pe cealaltă față, cu diametrul de 10 mm.
Comprimatele pot fi divizate în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a
obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.
Pentru ca Viavardis să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare la bărbaţi adulţi
Doza recomandată este de 10 mg, administrată când este necesar, cu aproximativ 25-60 minute înainte
de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 20 mg sau
scăzută la 5 mg. Doza maximă recomandată este de 20 mg. Frecvenţa maximă de administrare
recomandată este de o dată pe zi. Viavardis poate fi administrat cu sau fără alimente. Debutul acţiunii
poate fi întârziat în cazul administrării cu un prânz bogat în lipide (vezi pct 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
Ajustarea dozelor nu este necesară la persoanele în vârstă. Cu toate acestea, o creştere la doza maximă
de 20 mg trebuie făcută cu prudenţă, în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child-Pugh A-B) trebuie administrată o
doză iniţială de 5 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi apoi crescută. Doza
maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh B) este de 10 mg
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), trebuie administrată o
doză iniţială de 5 mg. Pe baza tolerabilităţii şi eficacităţii, doza poate fi crescută până la 10 mg şi 20
mg.
Copii şi adolescenţi
Viavardis nu este indicat pentru utilizare la persoanele cu vârsta sub 18 ani. Nu există nicio indicaţie
relevantă pentru utilizarea Viavardis la copii și adolescenți.
Utilizare la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4
Atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicină sau
claritromicină, doza de vardenafil nu trebuie să depăşească 5 mg (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu nitraţi sau donori de oxid nitric (cum este nitritul de
amil), în orice formă farmaceutică, este contraindicată (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Viavardis este contraindicat la pacienţii care au avut episoade de pierdere a vederii la un ochi ca
urmare a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod
are sau nu legatură cu o administrare anterioară de inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 (PDE5) (vezi
pct. 4.4).
În general, medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu trebuie administrate la bărbaţii la
care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe
3
cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţă cardiacă severă [New York Heart Association III
sau IV]).
Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi, ca urmare
utilizarea medicamentului fiind contraindicată până când sunt disponibile informaţii suplimentare:
- insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C),
- afecţiuni renale în stadiul final, care necesită dializă,
- hipotensiune arterială (tensiunea arterială <90/50 mmHg),
- antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele 6 luni),
- angină pectorală instabilă şi afecţiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute, cum este
retinita pigmentară.
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4 - ketoconazol şi
itraconazol (forme cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani.
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV, cum sunt ritonavir şi
indinavir este contraindicată, deoarece sunt inhibitori foarte potenţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) .
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, cu stimulatori ai guanilat
ciclazei, precum riociguat, este contraindicată, deoarece poate determina hipotensiune arterială
simptomatică (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina eventualele cauze subiacente trebuie efectuate
anamneza pacientului şi o examinare fizică, înainte de a lua în considerare un tratament farmacologic.
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarce există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală (vezi
pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale
tensiunii arteriale (vezi pct 5.1). Pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţiei a ventriculului stâng cum ar fi
stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică pot fi sensibili la acţiunea
vasodilatatatoarelor, inclusiv la inhibitorii de 5-fosfodiesterază.
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la
pacienţii cu afecţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau
leucemia).
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea în cazul asocierii Viavardis comprimate filmate cu alte
tratamente pentru disfuncţia erectilă. Ca urmare, nu este recomandată folosirea acestor asocieri.
Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusă la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani
şi peste) (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor
Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor şi a vardenafil poate duce la hipotensiune arterială
simptomatică la anumiţi pacienţi, ambele fiind vasodilatatoare. Tratamentul concomitent va fi iniţiat
doar în cazul în care pacientul este stabil în cadrul terapiei
cu alfa-blocante. La acei pacienţi care sunt
stabili în cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea de vardenafil se va începe cu cea mai mică
doză de iniţiere recomandată – comprimate filmate a 5 mg. Vardenafil poate fi administrat oricând
concomitent cu tamsulosin sau cu alfuzosin. În cazul altor alfa-blocante, atunci când acestea sunt
prescrise concomitent cu vardenafil, administrarea alfa-blocantelor trebuie să se facă la un interval de
timp după utilizarea de vardenafil (vezi pct. 4.5). La pacienţii care sunt deja tratați cu o doză optimă de
vardenafil, terapia cu alfa-blocante se iniţiază cu dozele minime. Creşterea treptată a dozei de alfa-
blocant se poate asocia cu scăderea tensiunii arteriale la pacienţii tratați cu vardenafil.
4
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 itraconazol şi
ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) trebuie evitată, deoarece în cazul administrării
concomitente a acestor medicamente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi
pct. 4.5 şi 4.3).
Poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil în cazul în care inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum
sunt eritromicina şi claritromicina, sunt administraţi concomitent (vezi pct. 4.5 şi 4.2).
Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de grapefruit sau de suc de grapefruit să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această administrare concomitentă trebuie evitată (vezi pct.
4.5).
Efect asupra intervalului QTc
Administrarea de doze unice de vardenafil de 10 mg şi 80 mg a demonstrat prelungirea intervalului
QTc cu o medie de 8 msec şi, respective, 10 msec. Administrarea de doze unice de vardenafil 10 mg
concomitent cu 400 mg gatifloxacină, o substanţă activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a
arătat un efect aditiv asupra duratei QTc, rezultând o prelungire de 4 msec, comparativ cu
administrarea fiecărei substanţe active în monoterapie. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul
intervalului QT nu este cunoscut (vezi pct. 5.1).
Impactul clinic al acestor modificări nu este cunoscut şi nu poate fi generalizat la toţi pacienţii, pentru
toate circumstanţele, acesta depinzând de factorii individuali de risc care pot exista la orice pacient, în
orice moment. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil, vor fi evitate la
pacienţii care prezintă factori de risc relevanți, cum sunt hipokaliemie, prelungire congenitală a
intervalului QT sau administrare concomitentă de medicamente antiaritmice din clasa IA (cum sunt
chinidina, procainamida) sau din clasa III (cum sunt amiodaronă, sotalol).
Efect asupra vederii
În legătură cu administrarea de Viavardis sau de alţi inhibitori de 5-PDE au fost raportate pierderea
tranzitorie a vederii şi episoade de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NAION).
Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în cazul în care se instalează pierderea bruscă a vederii, trebuie să
oprească administrarea Viavardis şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Efect asupra sângerării
Studiile in vitro pe trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant plachetar
în monoterapie, dar la concentraţii plasmatice mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul
potenţează
efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul
administrat în monoterapie sau concomitent cu acid acetilsalicilic nu are efect asupra timpului de
sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administrării vardenafilului
la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer gastro-duodenal activ. Ca urmare, la aceşti pacienţi
vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra vardenafilului
Studii in vitro
Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice, cum este izoenzima 3A4 a
citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Astfel,
inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance-ul vardenafilului.
Studii in vivo
Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, indinavir (800 mg de trei ori pe zi), un
inhibitor potent al CYP 3A4, cu vardenafil (comprimate filmate a 10 mg) a determinat creşterea de 16
ori a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a vardenafilului şi de 7 ori a
5
Cmax (concentraţia plasmatică maximă) a vardenafilului. La 24 ore, concentraţiile plasmatice ale
vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică maximă a vardenafilului
(C
max).
Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (administrat în doză de 600 mg de două ori pe
zi) a determinat creşterea de 13 ori a concentraţiei plasmatice maxime de vardenafil C
max şi o creştere
de 49 de ori a ASC
0-24 în cazul administrării concomitente cu vardenafil 5 mg. Interacţiunea este o
consecinţă a blocării metabolizării hepatice a vardenafilului de către ritonavir, un inhibitor foarte
potent al CYP3A4, care inhibă de asemenea şi CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul
de înjumătăţire plasmatică al vardenafilului, până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor potent al CYP3A4 cu vardenafil
(5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a C
max (vezi pct. 4.4).
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune medicamentoasă, este de aşteptat ca
administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum este itraconazol) să determine
concentraţii plasmatice de vardenafil comparabile cu cele produse de ketoconazol. Trebuie evitată
utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP 3A4 cum sunt itraconazol şi
ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea
concomitentă a vardenafil cu inhibitorii potenţi ai CYP 3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme
farmaceutice cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor CYP3A4, cu
vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a C
max ale vardenafilului. Cu toate
că nu s-a realizat un studiu specific de interacţiune, se poate considera că administrarea concomitentă a
claritromicinei determină efecte similare asupra ASC şi C
max ale vardenafilului. Când este administrat
concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum sunt eritromicina sau claritromicina, poate fi
necesară ajustarea dozei de vardenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În cazul administrării concomitente cu
vardenafil (20 mg) la voluntari sănătoşi, cimetidina (400 mg de două ori pe zi), un inhibitor non-
specific al citocromului P450, nu a avut efect asupra ASC şi C
max ale vardenafilului.
Sucul de grapefruit fiind un inhibitor slab al CYP 3A4 la nivelul peretelui intestinului subţire, poate
determina creşterea moderată a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).
Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu
antagonistul receptorilor H2, ranitidină (150 mg de două ori pe zi), cu digoxină, warfarină,
glibenclamidă, alcool etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73
mg/dl) sau cu doze unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, analiza
farmacocinetică a populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate concomitent cu
vardenafil nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acid acetilsalicilic, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA), blocante beta-adrenergice, inhibitori slabi ai CYP3A4, diuretice şi
antidiabetice (sulfoniluree şi metformină).
Efectul vardenafilului asupra altor medicamente
Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non-specifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Într-un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al
nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) în cazul administrării de vardenafil (10 mg) la diferite
intervale de timp (1-24 ore) înainte de administrarea dozei de nitroglicerină. La subiecţii sănătoşi, de
vârstă medie, efectul de scădere a tensiunii arteriale al nitraţilor administraţi sublingual (0,4 mg),
administrați la 1-4 ore după utilizarea de vardenafil a fost potenţat de o doză de 20 mg vardenafil.
Acest efect nu a fost observat când a fost administrată o doză de 20 mg vardenafil cu 24 de ore înainte
6
de utilizarea de nitroglicerină. Totuşi, nu există informaţii privind posibila potenţare a efectului
hipotensiv al nitraţilor de către vardenafil la pacienţi, de aceea administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Nicoradil este o substanţă cu acţiune şi compoziţie hibridă, de deschizător al canalelor de potasiu şi
nitrat. Din cauza componentei nitrat, nicoradil are potenţialul de a interacţiona cu vardenafilul.
Pentru că monoterapia cu alfa-blocante poate determina scăderea marcată a tensiunii arteriale,
determinând în mod special hipotensiune arterială posturală şi sincopă, au fost făcute studii de
interacţiune ale acestora cu vardenafilul. În două studii efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi,
cărora li s-a administrat tamsulosin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele
cazuri simptomatică) la un număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de
vardenafil. La subiecţii trataţi cu terazosin a fost observată hipotensiune arterială mai frecvent atunci
când au fost administrate simultan vardenafil şi terazosin, decât atunci când administrarea s-a facut la
un interval de 6 ore.
Pe baza rezultatelor studiilor de interacţiune cu vardenafil la pacienţi cu hiperplazie benignă de
prostată (HBP) ce erau trataţi cu tamsulosin, terazosin sau alfuzosin:
- Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg pe fondul unui
tratament de întreţinere cu tamsulosin, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a
tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de pacienţi trataţi au avut episoade trecătoare de tensiune
arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.
- Când doza de 5 mg de vardenafil (comprimate filmate) a fost administrată simultan cu o doză de
5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială posturală
simptomatică. Când între administrarea dozei de 5 mg vardenafil şi doza de terazosin a existat o
diferenţă de 6 ore, nu s-a observat hipotensiune arterială.
- Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg concomitent cu
terapia preexistentă stabilizată cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a fost remarcată nicio
scădere simptomatică a tensiunii arteriale.
Astfel, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă starea pacientului este stabilizată sub terapia
cu alfa-blocante. La aceşti pacienţi, care sunt stabili sub tratament cu alfa-blocante, administrarea
vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Viavardis poate fi
administrat în orice moment faţă de administrarea de tamsulosin sau alfuzosin. În cazul altor alfa-
blocante este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă acesta este
prescris concomitent (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni semnificative în cazul în care warfarina (25 mg), care este
metabolizată de CYP2C9, sau digoxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent cu vardenafil
(comprimate filmate a 20 mg). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg) nu a fost
infleunțată de administrarea concomitentă cu vardenafil (20 mg). Într-un studiu specific, efectuat la
pacienţi hipertensivi, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat concomitent cu nifedipină cu
eliberare lentă (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale
sistolice în decubit dorsal şi o reducere de 5 mmHg a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal,
însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.
În cazul administrării vardenafilului (comprimate filmate a 20
mg) concomitent cu alcoolul etilic
(media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat
efectele alcoolului etilic asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica
vardenafilului nu a fost modificată.
Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic
(2 x 81 mg).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a
7
evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea
concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este indicată utilizarea Viavardis la femei. Nu există studii cu vardenafil la gravide. Nu există date
disponibile cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s-au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii
trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea Viavardis, înainte de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse raportate în cazul administrării vardenafilului comprimate
filmate au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecventă reacţie adversă
raportată, care apare la ≥ 10% dintre pacienţi, este cefaleea.
Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de convenţia MedDRA legată de frecvenţă: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente (≥1/1000
şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Conjunctivită
Tulburări ale
sistemului imunitar Edem alergic şi
angioedem Reacţie alergică
Tulburări psihice Tulburări ale
somnului Anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli Somnolenţă
Parestezie şi
disestezieSincopă
Convulsii
Amnezie
Tulburări oculare Tulburări de
vedere
Hiperemie oculară
Tulburări în
percepţia vizuală a
culorilor
Durere oculară şi
disconfort ocular
Fotofobie Creştere a
presiunii
intraoculare
Hipersecreţie
lacrimală
Neuropatie optică
anterioară
ischemică non-
arteritică
Defecte ale vederii
8
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus
Vertij Surditate subită
Tulburări
cardiace Palpitaţii
Tahicardie Infarct miocardic
Tahiaritmii
ventriculare
Angină pectorală
Tulburări vasculare Hiperemie
facială Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Congestie
nazală Dispnee
Congestie sinusalăEpistaxis
Tulburări gastro-
intestinale Dispepsie Boala de reflux
gastroesofagian
Gastrită
Durere
gastrointestinală şi
abdominală
Diaree
Vărsături
Greaţă
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor serice ale
transaminazelor Creştere a
valorilor serice
ale gama glutamil
transferazei
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eritem
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţie de
fotosensibilitate
Tulburări
musculo-scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Durere de spate
Creştere a valorilor
creatin-
fosfokinazei
sanguine
Mialgie
Tonus muscular
crescut şi crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Accentuare a
erecţiei Priapism Hemoragie peniană
Hematospermie
9
Tulburări
generale şi la nivelul
locului de
administrare Stare generală de
rău Durere toracică
În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate
hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5,
inclusiv vardenafil.
În cazul administrării unei doze de vardenafil 20 mg sub formă de comprimate filmate, pacienţii
vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% faţă de 11,8%) şi ameţeli (3,7%
faţă de 0,7%), comparativ cu pacienţii mai tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în
special „ameţeli") s-a dovedit a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială.
Raportări după punerea pe piaţă pentru un alt medicament din aceeaşi clasă
Tulburări vasculare
După punerea pe piaţă, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare severe, incluzând hemoragie
cerebro-vasculară, moarte subită de etiologie cardiacă, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu,
angină pectorală instabilă şi aritmie ventriculară, în asociere temporală cu un alt medicament din
această clasă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În studii cu doză unică efectuate la voluntari, doze de vardenafil (sub formă de comprimate filmate) de
până la
80 mg pe zi au fost tolerate fără apariţia de reacţii adverse severe.
În cazul administrării vardenafilului în doze mai mari şi mai frecvent decât cele din schema terapeutică
recomandată (comprimate filmate a 40 mg, de două ori pe zi) au fost raportate cazuri de dureri
lombare severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică.
În caz de supradozaj, dacă este necesar, trebuie instituite măsurile standard de susţinere. Nu este de
aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
codul ATC: G04BE09.
10
Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la
bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia erectilă afectată,
prin creşterea fluxului sanguin către penis.
Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale este eliberat oxid nitric.
Acesta activează enzima guanilatciclază, determinând o valoare crescută a guanozin-mono-fosfatului
ciclic (GMPc) în corpul cavernos. Acesta determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea
fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este determinată de rata sintezei mediată de guanilat
ciclază şi de rata degradării mediată de către fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizează GMPc.
Vardenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5),
cea mai importantă PDE în corpul cavernos la om. Vardenafilul creşte mult efectul oxidului nitric
endogen în corpul cavernos prin inhibarea PDE5. Când este eliberat oxidul nitric ca răspuns la
stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea valorilor GMPc din corpul
cavernos. Astfel, este necesară stimulare sexuală pentru ca vardenafilul să aibă efecte terapeutice
benefice.
Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor
fosfodiesteraze cunoscute (de >15 ori mai mult decât asupra PDE6, de >130 ori mai mult decât asupra
PDE1, de >300 ori mai mult decât asupra PDE11 şi de >1000 de ori mai mult decât asupra PDE2,
PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).
În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), vardenafilul administrat în doză de 20 mg,
la unii bărbaţi, a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin
RigiScan) încă din primele 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor
pacienţi a devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.
Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor,
nu determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal
după administrarea dozelor de vardenafil de 20 mg şi 40 mg a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de
vardenafil 20 mg, respectiv de - 4,3 mmHg pentru doza de vardenafil 40 mg, comparativ cu placebo.
Aceste efecte corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor PDE5 şi se datorează, probabil,
creşterii valorilor cGMP în celulele musculare netede din peretele vascular. Administrarea orală de
doze unice şi repetate de vardenafil de până la 40 mg nu a determinat modificări clinice relevante ale
ECG la voluntarii sănătoşi de sex masculin.
Un studiu clinic cu doză unică, dublu-orb, încrucişat, randomizat, efectuat la 59 bărbaţi sănătoşi, a
comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi
400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentru control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra
intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (t
max mediu pentru vardenafil).
Obiectivul acestui studiu a fost să excludă un efect de prelungire al intervalului QTc mai mare de 10
msec (astfel încât să se demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil
administrată oral, comparativ cu placebo, efectul fiind măsurat prin schimbarea în formula de corecţie
Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) faţă de linia de bază şi la o oră după administrare. Rezultatele pentru
vardenafil au arătat o prelungire a QTc (Fridericia) de 8 msec (IÎ 90%: 6-9) în cazul utilizării dozei de
10 mg şi de 10 msec (IÎ 90% 8-11) în cazul utilizării dozei de 80 mg, comparativ cu placebo şi, la o
oră după administrare, o prelungire de 4 msec (IÎ 90%: 3-6) în cazul utilizării dozei de 10 mg şi de 6
msec (IÎ 90%: 4-7)
în cazul utilizării dozei de 80 mg, comparativ cu placebo. La momentul atingerii t
max, doar modificarea
medie a QTcF în cazul utilizării dozei de vardenafil 80 mg a fost în afara limitei stabilite (media 10
msec, IÎ 90% 8-11). Când se utilizează formule de corecţie individuală, nicio valoare nu este în afara
limitei.
Într-un studiu separate, efectuat după punerea pe piaţă la 44 voluntari sănătoşi, doze unice de
vardenafil 10 mg sau sildenafil 50 mg au fost administrate concomitent cu gatifloxacină 400 mg, un
medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul cât şi sildenafilul au
prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil), respectiv 5 msec
11
(sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic al acestor modificări
la nivelul intervalului QT nu este cunoscut.
Informaţii suplimentare în studii clinice
În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la peste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu
vârste cuprinse între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu afecţiuni multiple asociate. Peste 2500 de
pacienţi au fost trataţi cu vardenafil o perioadă mai mare sau egală cu 6 luni. Dintre aceştia, 900 de
pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă mai mare sau egală cu 1 an.
Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: pacienţi vârstnici (22%), cu hipertensiune
arterială (35%), diabet zaharat (29%), afecţiuni cardiace ischemice şi alte boli cardiovasculare (7%),
afecţiuni pulmonare cronice (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%).
Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi
cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu
afectare a măduvei spinării sau afecţiuni ale SNC, insuficienţă hepatică sau renală severă, la cei supuşi
intervenţiilor chirurgicale pelviene (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea ramurilor nervoase),
traumatismelor sau radioterapiei şi la cei cu dorinţă redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice
ale penisului.
În timpul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea
funcţiei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la
4-5 ore după administrarea de vardenafil, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult
mai mari comparativ cu placebo.
În cadrul studiilor cu doză fixă (comprimate filmate) efectuate la o populaţie largă de bărbaţi cu
disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) dintre pacienţi au avut o penetraţie de
succes (SEP2), comparativ cu 49% în cazul administrării de placebo, pe o perioadă de studiu de trei
luni. Capacitatea de a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie largă cu DE a fost de 53% (5 mg),
63% (10 mg) şi 65% (20 mg), comparativ cu 29% în cazul administrării de placebo.
În datele însumate din studiile principale de eficacitate, procentele de pacienţi, care au avut o penetrare
de succes în cazul tratamentului cu vardenafil, au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77-
87%), disfuncţie erectilă mixtă (69-83%), disfuncţii erectile organice (64-75%), vârstnici (52-75%),
afecţiuni cardiace ischemice (70-73%), hiperlipidemie (62-73%), afecţiuni pulmonare cronice (74-
78%), depresie (59-69%) şi pacienţi trataţi concomitent cu antihipertensive (62-73%).
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ
scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul
unui act sexual normal şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10
mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie la pacienţi care au
terminat cele trei luni de tratament a fost de 61% şi 49% la doza de vardenafil 10 mg şi de 64% şi 54%
la doza de vardenafil 20 mg, comparativ cu 36% şi 23% în cazul administrării de placebo.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi post-prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ
scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul
unui act sexual şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20
mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o
erecţie la pacienţi care au terminat cele
trei luni de tratament a fost de 47% şi 37% la doza de vardenafil 10 mg şi de 48% şi 34% la doza de
vardenafil 20 mg, comparativ cu 22% şi 10% în cazul administrării de placebo,.
Într-un studiu clinic cu doze variabile efectuat la pacienţi cu leziuni ale măduvei spinării, vardenafil a
îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient
de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană, în comparaţie cu placebo. Numărul de pacienţi care au
revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% în grupul de tratament cu vardenafil, în comparaţie
cu 9% dintre cei incluși în grupul cu administrare de placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de
a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59% pentru vardenafil, în comparaţie cu 41 şi 22%
pentru placebo, în cazul pacienţilor care au urmat trei luni de tratament: aceste diferenţe au fost
12
semnificative clinic şi statistic (p<0,001).
Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s-au menţinut în studiile pe termen lung.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile de bioechivalenţă au arătat că doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimat
orodispersabil nu este bioechivalentă cu doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate filmate;
prin urmare, forma faramaceutică de comprimat orodispersabil nu trebuie utilizată ca echivalent la
doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate filmate.
Absorbţie
În cazul administrării de vardenafil sub formă de comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid,
la unii bărbaţi concentraţiile plasmatice maxime realizându-se încă din primele 15 minute după
administrare orală. Totuşi, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri, concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse în 30-120 minute (cu o medie de 60 minute) de la administrare pe cale orală.
Biodisponibilitatea orală absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a
vardenafilului, ASC şi C
max cresc aproape proporţional cu doza, în intervalul de doze recomandate (5-
20 mg).
Când vardenafilul sub formă de comprimate filmate este administrat cu o masă bogată în lipide
(conţinând 57% lipide), viteza de absorbţie este redusă, cu o creştere a t
max mediu de 1 oră şi o
reducere medie a C
max de
20%. ASC a vardenafilului nu este afectată. După o masă conţinând 30% lipide, viteza şi gradul de
absorbţie ale vardenafilului (t
max, Cmax şi ASC) sunt neschimbate, comparativ cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mediu pentru vardenafil este 208 l, indicând
distribuţie tisulară.
Vardenafilul şi metabolitul său principal (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
(aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil ca şi al M1, legarea de proteine este
independentă de concentraţia plasmatică totală a medicamentului.
Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după
administrare, în sperma pacienţilor nu poate să apară o cantitate mai mare de 0,00012% din doza
administrată.
Metabolizare
Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat în principal la nivel hepatic, de
către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele CYP
3A5 şi CYP P2C.
La om, singurul metabolit circulant principal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este
metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi
din M1 se află sub formă de glucuronoconjungat în sistemul circulator. Metabolitul M1 are un profil
de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă, in vitro, pentru
fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% comparativ cu vardenafilul, contribuind la efectul
terapeutic cu aproximativ 7%.
Eliminare
Clearance-ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
13
eliminare de aproximativ 4-5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de
metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 91-95% din doza administrată) şi într-o
măsură mai mică prin urină (aproximativ 2-6% din doza administrată).
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Clearance-ul hepatic al vardenafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ
cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18-45 de ani). În medie, bărbaţii în vârstă cărora li s-a administrat
vardenafil sub formă de comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare şi o C
max cu 34% mai
mare decât bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
ASC şi C
max ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) cărora li s-a administrat
vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile au crescut cu 31 până la 39%, respectiv cu 16
până la 21%, comparativ cu pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani. Nu s-a demonstrat că
vardenafilul se acumulează în plasmă la pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani sau cu vârstă
egală sau mai mare de 65 ani, ca urmare a administrării de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate
orodispersabile, o dată pe zi, timp de zece zile.
Insuficienţă renală
La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min),
farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea observată la grupul de control cu funcţie renală
normală. La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), ASC medie
a crescut cu 21%, iar C
max medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală.
Nu a fost observată o corelaţie semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la
vardenafil (ASC şi C
max) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii
care necesită dializă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul
vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (Child-Pugh A), ASC şi C
max medii au crescut cu 17%, respectiv 22%, comparativ cu
subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă hepatica moderată (Child-Pugh B),
ASC şi C
max medii au crescut cu 160%, respectiv 133%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de
control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 4000
14
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al: cutie cu 2, 4, 8, 12 sau 20 comprimate filmate.
Blister perforat pentru eliberarea unei unități dozate din PVC-PVDC/Al: cutie cu 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1,
12 x 1 și 20 x 1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice material de medicament neutilizat sau produs rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10011/2017/01-10
10012/2017/01-10
10013/2017/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
