TOBRAMICINA VIA PHARMA 300 mg/5 ml
Substanta activa: TOBRAMYCINUMClasa ATC: J01GB01Forma farmaceutica: SOL. DE INHALAT PRIN NEBULIZ.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 56 de fiole de unica folosinta din PJD a cate 5 ml sol. de inhalat prin nebulizator, dispuse in 8 pungi sigilate cu cate 7 fiole
Producator: COMBINO PHARM, S.L. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tobramicină Via pharma 300 mg/5 ml soluţie de inhalat prin nebulizator
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă a 5ml conţine tobramicină 300 mg ca doză unică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalare prin nebulizator
Soluţie limpede, ușor gălbuie, lipsită de particule vizibile
pH 4,0 – 5,0
Osmolaritate: 150-200 mOsm/Kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de lungă durată al infecţiilor pulmonare cronice produse de Pseudomonas aeruginosa în
fibroza chistică (FC), la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tobramicină Via pharma se administrează prin inhalare. Nu este pentru uz parenteral.
Doze
Doza recomandată pentru adulţi şi copii este de o fiolă de două ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul dintre
doze trebuie să fie cât mai aproape de 12 ore şi nu mai scurt de 6 ore. După 28 de zile de tratament,
pacienţii trebuie să oprească terapia cu Tobramicină Via pharma pentru următoarele 28 de zile. Trebuie
menţinut un ciclu de 28 zile de tratament şi 28 zile de pauză.
Dozele nu se modifică în funcţie de greutatea corporală. Toţi pacienţii trebuie să primească câte o fiolă de
Tobramicină Via pharma (300 mg de tobramicină) de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în managementul FC. Tratamentul cu Tobramicină
Via pharma trebuie continuat sub formă de cicluri de tratament atât timp cât medicul consideră că pacientul
are beneficii clinice în urma includerii Tobramicină Via pharma în schema lor de tratament.
2
Dacă deteriorarea clinică a statusului pulmonar este evidentă, trebuie luată în considerare administrarea
adiţională a unui tratament anti-Pseudomonas. Studiile clinice au relevat că un raport microbiologic care
evidenţiază rezistenţa in vitro la medicament nu exclude neapărat un beneficiu clinic pentru pacient.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Există date insuficiente privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru ajustarea
sau împotriva ajustării dozei de Tobramicină Via pharma.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date la această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru ajustarea sau împotriva
ajustării dozei de Tobramicină Via pharma. Vă rugăm consultaţi şi informaţiile privind nefrotoxicitatea de
la pct. 4.4 şi cele privind eliminarea de la pct. 5.2.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece tobramicina nu este metabolizată,
nu se anticipează niciun efect al insuficienţei hepatice asupra expunerii la tobramicină.
Pacienţi post trasplant de organ
Nu există date adecvate privind utilizarea de Tobramicină Via pharma la pacienţii care au efectuat un
transplant de organ.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Tobramicină Via pharma la copii cu vârsta mai mică de 6 ani, nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Conţinutul unei fiole trebuie golit într-un nebulizator şi apoi administrat prin inhalare în aproximativ 15
minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC Plus, cu un compresor corespunzător.
Compresoarele corespunzătoare sunt acelea care, atunci când se ataşează la nebulizarorul PARI LC Plus,
eliberează un flux de 4-6 l/min şi/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instrucţiunile de
utilizare şi întreţinere a nebulizatorului şi a compresorului date de fabricant.
Tobramicină Via pharma este inhalat în timp ce pacientul stă aşezat sau în picioare, cu trunchiul vertical şi
respiră normal prin piesa bucală a nebulizatorului. Pensarea orificiilor nazale poate ajuta pacientul să
respire pe gură. Pacientul trebuie să-şi continue programul standard de fizioterapie toracică. Utilizarea
bronhodilatatoarelor adecvate trebuie continuată atât timp cât se consideră că sunt necesare. Dacă pacientul
utilizează mai multe tratamente pentru tractul respirator, se recomandă ca ele să fie administrate în
următoarea ordine: bronhodilatator, fizioterapie toracică, alte medicamente inhalatorii şi la final
Tobramicină Via pharma.
Doza maximă tolerată /pe zi
Nu a fost stabilită doza maximă tolerată pe zi pentru Tobramicină Via pharma.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare aminoglicozid sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări generale
3
Pentru informaţii referitoare la sarcină sau alăptare vezi pct. 4.6.
Tobramicină Via pharma trebuie folosit cu atenţie de pacienţii care sunt suspectaţi sau se cunoaşte că au
disfuncţii renale, auditive, vestibulare sau neuromusculare, sau în cazuri de hemoptizii active severe.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină
La pacienţii cu disfuncţie auditivă sau renală, cunoscută sau suspectată, trebuie să se monitorizeze
concentraţiile plasmatice ale tobramicinei. Dacă apare oto- sau nefrotoxicitate la un pacient căruia i se
administrează Tobramicină Via pharma, tratamentul cu tobramicină trebuie întrerupt până când concentraţia
plasmatică scade sub 2 µg/ml.
Concentraţiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează
tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe
cale renală). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi după cum este adecvat din punct de vedere clinic.
Concentraţia plasmatică a tobramicinei va fi monitorizată doar din probe de sânge recoltate prin puncţie
venoasă şi nu prin recoltarea probelor din deget care este o metodă de determinare nevalidată. S-a observat
că contaminarea degetelor cu tobramicină în timpul preparării şi administrării tobramicină poate duce la
rezultate fals-crescute ale concentraţiilor plasmatice de tobramicină. Această contaminare nu poate fi evitată
complet prin spălarea mâinilor înainte de recoltare.
Bronhospasm
Poate să apară bronhospasm odată cu inhalarea medicamentelor şi a fost raportat în cazul nebulizării
tobramicinei. Prima doză de Tobramicină Via pharma trebuie administrată sub supraveghere, folosind
înaintea nebulizării un bronhodilatator, dacă acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului.
VEMS (volumul expirator maxim pe secundă) trebuie măsurat înainte şi după nebulizare. Dacă există
indicii de bronhospasm indus de tratament la un pacient căruia nu i se administrează un bronhodilatator,
testul trebuie repetat cu altă ocazie folosindu-se un bronhodilatator. Apariţia bronhospasmului în prezenţa
tratamentului cu bronhodilatator poate indica o reacţie alergică. Dacă se suspectează o reacţie adversă,
administrarea de Tobramicină Via pharma trebuie întreruptă. Bronhospasmul trebuie tratat medical
corespunzător.
Tulburări neuromusculare
Tobramicină Via pharma trebuie administrat cu mare atenţie pacienţilor cu tulburări neuromusculare
precum boala Parkinson sau alte afecţiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece
aminoglicozidele pot agrava hipotonia musculară din cauza unui potenţial efect de tip curarizant asupra
funcţiei neuromusculare.
Nefrotoxicitate
Deşi nefrotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul parenteral cu aminoglicozide, nu au existat dovezi
privind nefrotoxicitatea în cursul studiilor clinice efectuate cu tobramicină administrată pe cale inhalatorie.
Medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţii renale suspectate sau cunoscute şi
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de tobramicină. Pacienţii cu insuficiență renală gravă, cum
sunt cei cu valori ale creatininei plasmatice > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost incluşi în studiile clinice.
Practica clinică curentă impune evaluarea funcţiilor renale înainte de începerea tratamentului. Concentraţia
plasmatică de uree şi creatinină trebuie reevaluate după fiecare 6 cicluri complete de tratament cu
Tobramicină Via pharma (180 zile de tratament cu nebulizare de aminoglicozidă).
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Ototoxicitate
Ototoxicitatea, care se manifestă atât la nivelul componentei acustice, cât şi la nivel vestibular, a fost
raportată în cazul administrării aminoglicozidelor pe cale parenterală. Efectul toxic la nivel vestibular se
poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameţeli. Ototoxicitatea, măsurată prin sesizări de pierdere a auzului
sau prin valori audiometrice, nu a apărut în cursul studiilor clinice controlate, cu tobramicină administrată
pe cale inhalatorie prin nebulizator. În studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă,
unii pacienţi cu istoric de utilizare îndelungată, anterioară sau concomitentă a aminoglicozidelor pe cale
4
intravenoasă, au prezentat pierderea auzului. Pacienţii care aveau pierdere a auzului au raportat frecvent
apariţia tinitusului. Medicii trebuie să ia in considerare potenţialul aminoglicozidelor de a determina
toxicitate vestibulară şi cohleară şi să efectueze evaluări corespunzătoare ale funcţiei auditive pe durata
tratamentului cu Tobramicină Via pharma. Înainte de a începe administrarea de Tobramicină Via pharma la
pacienţii cu risc predispus, datorat tratamentului îndelungat, efectuat anterior cu aminoglicozide
administrate pe cale sistemică, poate fi necesară evaluarea statusului aparatului auditiv. Apariţia bruscă de
tinitus, impune prudenţă deoarece acesta reprezintă o simptomatologie de debut a ototoxicităţii.
Se recomandă precauţie la prescrierea Tobramicină Via pharma la pacienţii cu disfuncţie auditivă sau
vestibulară, cunoscută sau suspectată. Medicii trebuie să aibă în vedere o evaluare a funcţiei auditive a
pacienţilor care indică orice dovezi ale disfuncţiei auditive, sau care prezintă un risc crescut de apariţie a
disfuncţei auditive.
Dacă un pacient raportează apariţia tinitusului sau pierderea auzului în cursul tratamentului cu
aminoglicozide, medicul trebuie să ia în considerare trimiterea acestuia la o evaluare audiologică. Pacienţii
care primesc concomitent aminoglicozide pe cale parenterală, trebuie monitorizaţi clinic în mod
corespunzător, luând în considerare riscul de toxicitate cumulativă.
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Hemoptizia
Inhalarea soluţiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de Tobramicină Via pharma la
pacienţi cu hemoptizie activă gravă trebuie luată în considerare doar dacă se consideră că beneficiile
terapeutice depăşeşc riscul de a provoca o hemoragie suplimentară.
Rezistenţa microbiană
Siguranţa şi eficacitatea nu a fost studiată la pacienţii cu tulpini de Burkholderia cepacia.
În cadrul studiilor clinice, la unii pacienţi trataţi cu tobramicină pe cale inhalatorie prin nebulizator, s-a
evidenţiat o creştere a Concentraţiei Minime Inhibitorii (CMI) a aminoglicozidei pentru izolate testate de
P. aeruginosa. Există un risc teoretic ca pacienţii trataţi cu tobramicină pe cale inhalatorie prin nebulizator
pot dezvolta izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina administrată intravenos (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii de interacţiuni medicamentoase cu Tobramicină Via pharma.
În studiile clinice, la pacienţi trataţi concomitent cu tobramicină pe cale inhalatorie prin nebulizator şi
dornază alfa, beta-agonişti, glucocorticoizi pe cale inhalatorie sau alte antibiotice anti-pseudomonas cu
administrare orală sau parenterală, au prezentat un profil al reacţiilor adverse similar cu a celor din grupul
de control.
Trebuie să se evite administrarea concomitentă şi/sau secvenţială de Tobramicină Via pharma cu alte
medicamente cu potenţial neurotoxic, nefrotoxic sau ototoxic. Unele diuretice pot creşte toxicitatea
aminoglicozidelor prin modificarea concentraţiei de antibiotic din plasmă şi ţesuturi. Tobramicină Via
pharma nu trebuie administrat concomitent cu furosemid, uree sau manitol.
Alte medicamente pentru care s-a raportat că pot creşte potenţialul toxic al aminoglicozidelor administrate
parenteral includ: amfotericină B, cefalotină, ciclosporină, tacrolimus, polimixine (risc de creştere a
nefrotoxicităţii); derivaţi de platină (risc de creştere a nefrotoxicităţii şi a ototoxicităţii); anticolinesterazice,
toxină botulinică (efecte neuromusculare).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Tobramicină Via pharma nu trebuie folosit în cursul sarcinii sau al alăptării decât dacă beneficiile pentru
mamă depăşesc riscul pentru făt sau sugar.
5
Sarcina
Nu există informaţii adecvate privind administrarea prin inhalare a tobramicinei la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene produse de tobramicină (vezi pct. 5.3). Totuşi
aminoglicozidele pot afecta fătul (de exemplu surditate congenitală) când sunt atinse concentraţii
sistemice mari la femeia gravidă. În cazul în care Tobramicină Via pharma este folosită în cursul sarcinii
sau dacă pacienta rămâne gravidă pe parcursul tratamentului cu Tobramicină Via pharma, ea trebuie
informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Tobramicina este excretată din circulaţia sistemică în laptele matern. Nu se ştie dacă administrarea de
Tobramicină Via pharma produce o concentraţie plasmatică suficient de mare de tobramicină astfel încât
să fie detectată în laptele matern. Din cauza potenţialului ototoxic şi nefrotoxic al tobramicinei la copii,
trebuie să se decidă dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Tobramicină Via pharma.
Fertilitatea
În cadrul studiilor la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine după
administrarea subcutanată (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca tobramicina administrată pe cale
inhalatorie prin nebulizator să aibă o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Au fost efectuate două studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 24 de
săptămâni, cu tobramicină soluţie pentru inhalare prin nebulizator, la 520 pacienţi cu fibroză chistică cu vârste
cuprinse între 6 şi 63 ani.
Cele mai frecvente (≥ 10%) reacţii adverse raportate în cadrul studiilor placebo-controlate cu tobramicină
soluţie pentru inhalare prin nebulizator au fost: tuse, faringită, tuse productivă, astenie, rinită, febră, tulburare
pulmonară, cefalee, durere toracică, spută decolorată, hemoptizie, anorexie, valori scăzute ale testelor funcţiei
pulmonare, astm bronșic, vărsături, durere abdominală, disfonie, greaţă şi pierdere în greutate.
Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvenţe similare sau mai mari la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Disfonia şi tinitusul au fost unicele reacţii adverse raportate de un număr semnificativ mai
mare de pacienţi trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator; 12,8% pentru tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator faţă de 6,5% în grupul de control şi respectiv 3,1% pentru tobramicină soluţie de inhalat
prin nebulizator faţă de 0% în grupul placebo. Episoadele de tinitus au fost trecătoare şi s-au remis fără a se
întrerupe tratamentul cu tobramicina soluţie de inhalat prin nebulizator, şi nu au fost asociate cu pierderea
permanentă a auzului la audiogramele efectuate. Riscul apariţiei de tinitus nu a crescut în cazul administrării în
cicluri repetate a tobramicinei soluţie de inhalat prin nebulizator (vezi pct. 4.4 „Ototoxicitate”).
Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul studiilor clinice placebo-controlate, cu durata de 24 săptămâni, şi în cadrul studiilor extinse deschise
privind tratamentul activ, un total de 313, 264 şi 120 pacienţi a finalizat tratamentul cu tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator, pe o durată de 48, 72 şi respectiv 96 de săptămâni.
6
Tabelul 1 prezintă incidenţa reacţiilor adverse determinate de tratament în funcţie de următoarele criterii:
raportate cu o incidenţă de ≥ 2% la pacienţii cărora li s-a administrat tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, care au apărut cu o frecvenţă mai mare în braţul de tratament cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator şi care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la ≥ 1% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate organe
şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după
frecvenţă, cu cele mai frecvente prezentate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare care
utilizează următoarea convenţie (CIOMS III) este menţionată pentru fiecare reacţie adversă: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000)
foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate.
Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studiile clinice
Reacţii adverse Categoria de frecvenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Tulburare pulmonară Foarte frecvent
Rinită Foarte frecvent
Disfonie Foarte frecvent
Decolorarea sputei Foarte frecvent
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Stare generală de rău Frecvent
Investigaţii diagnostice
Valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare Foarte frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Frecvent
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Frecvent
Infecţii şi infestări
Laringită Frecvent
Deoarece durata expunerii la tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator a crescut pe durata celor două studii
extinse deschise, incidenţa tusei productive şi a scăderii valorilor funcţiei pulmonare a părut să crească; cu toate
acestea, incidenţa disfoniei a părut să scadă. Per total, incidenţa reacţiilor adverse corelate la următoarele clase
MedDRA de aparate, organe şi sisteme (SOC), a scăzut odată cu creşterea expunerii la tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator: tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale, tulburări gastrointestinale şi tulburări
generale şi la locul de administrare.
Reacţii adverse provenite din raportări spontane
Următoarele reacţii adverse prezentate mai jos, au fost raportate în mod voluntar şi nu este întotdeauna posibil
să se estimeze în mod corect frecvenţa acestora sau relaţia cauzală a acestora cu expunerea la medicament.
Tulburări acustice şi vestibulare
Pierdere a auzului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersensibilitate, prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări ale sistemului nervos
7
Afonie, disgeuzie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm, durere orofaringiană
În studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă, unii pacienţi cu istoric de utilizare
îndelungată, anterioară sau concomitentă a aminoglicozidelor pe cale intravenoasă, au prezentat pierderea
auzului (vezi pct. 4.4). Administrarea parenterală de aminoglicozide a fost asociată cu reacţii de
hipersensibilitate, ototoxicitate şi nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
.
4.9 Supradozaj
Administrarea prin inhalare determină o biodisponibilitatea sistemică redusă a tobramicinei. Simptomele
supradozajului cu aerosoli pot include disfonie severă.
În caz de ingestie accidentală de Tobramicină Via pharma, este foarte puţin probabilă toxicitatea, deoarece
tobramicina este foarte puţin absorbită de la nivelul tractului gastro-intestinal intact.
În caz de administrare greşită de Tobramicină Via pharma pe cale intravenoasă, pot să apară semne şi
simptome de supradozaj cu tobramicină administrată parenteral care includ: ameţeli, tinitus, vertij, pierdere
a acuităţii acustice, tulburări respiratorii şi/sau bloc neuro-muscular şi afectare renală.
Intoxicaţia acută trebuie tratată prin oprirea imediată a administrării de Tobramicină Via pharma şi testarea
funcţiilor renale. Verificarea concentraţiei plasmatice de tobramicină poate fi utilă pentru monitorizarea
supradozajului. În caz de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea unor interacţiuni cu
medicamente care modifică eliminarea Tobramicină Via pharma, sau cu alte medicamente.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice aminoglicozidice, alte aminoglicozide
Cod ATC: J01GB01
Mecanism de acţiune
Tobramicina este un antibiotic aminoglicozidic produs de Streptomyces tenebrarius. Acţionează prin
afectarea sintezei proteice ducând la modificarea permeabilităţii membranei celulare, distrugerea
progresivă a învelişului celular şi eventual la moartea celulelor. Are acţiune bactericidă în concentraţii
egale sau puţin mai mari decât concentraţiile inhibitoare.
8
Valori critice
Valorile critice stabilite pentru sensibilitatea microbiană în cazul administrării parenterale de tobramicină
nu sunt adecvate pentru aprecierea administrării substanţei sub formă de aerosol.
În fibroza chistică, sputa exercită o acţiune de inhibare a activităţii biologice locale a aminoglicozidelor
administrate prin inhalare cu nebulizator. Acest fapt impune ca valoarea concentraţiilor de tobramicină
provenită din aerosoli, în spută, să fie de 10 şi 25 ori mai mare decât Concentraţia Minimă Inhibitorie
(MIC), pentru suprimarea creşterii P. aeruginosa şi, respectiv, pentru exercitarea activităţii bactericide. În
studiile clinice controlate, la 97% din pacienţii care au primit tobramicină soluţie pentru inhalare prin
nebulizator, s-au constatat în spută concentraţii de 10 ori mai mari decât cele mai mari Concentraţii
Minime Inhibitorii (MIC) pentru P. aeruginosa cultivat de la pacient, şi la 95% dintre pacienţii cărora li s-
a administrat tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator, s-a ajuns la valori de 25 de ori mai mari decât
cel mai mare MIC. Beneficiul clinic este totuşi obţinut la majoritatea pacienţilor ale căror tulpini au valori
ale MIC mai mari decât valorile critice obţinute cu administrarea parenterală.
Sensibilitate microbiologică
În absenţa unor valori critice convenţionale privind sensibilitatea în cazul administrării pe cale inhalatorie
prin nebulizare, sunt necesare precauţii în definirea organismelor ca fiind sensibile sau rezistente la
tobramicina administrată prin inhalare cu nebulizator. Cu toate acestea, studiile clinice cu tobramicină
soluţie pentru inhalare prin nebulizator, au evidenţiat faptul că un raport microbiologic care a indicat
rezistenţa in vitro la medicament nu a exclus neapărat beneficiul clinic pentru pacient.
La majoritatea pacienţilor cu izolate de P. aeruginosa şi care au avut la început CMI pentru tobramicină
tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, după cum urmeză:
Sensibile
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenze
Staphylococcus aureus
Rezistente
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
Tratamentul cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator a determinat în studiile clinice, o creştere
mică dar clară a CMI a tobramicinei, amikacinei şi a gentamicinei pentru izolatele testate de
P. aeruginosa. Fiecare ciclu adiţional de 6 luni de tratament a dus la o creştere treptată similară ca mărime
9
cu cea observată în cele 6 luni de studii controlate. Mecanismul principal al rezistenţei la aminoglicozide,
remarcat la izolate de P. aeruginosa de la pacienţii cu FC cronică cu infecţie, este impermeabilitatea,
definită ca o pierdere generală a sensibilităţii la toate aminoglicozidele. S-a arătat, de asemenea, că
izolatele de P. aeruginosa de la pacienţii cu FC dezvoltă rezistenţă adaptativă la aminoglicozide
caracterizată prin reversie către sensibilitate când administrarea antibioticului este oprită.
Informații suplimentare
Nu există dovezi că pacienţii trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator pe o perioadă de
până la 18 luni au fost expuşi la un risc mai mare de a dobândi B. Cepacia, S. maltophilia sau
A. xylosoxidans, decât s-ar aşteapta pentru pacienţii netrataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator. Speciile de Aspergillus au fost mai frecvent izolate din sputa pacienţilor trataţi cu tobramicină
soluţie de inhalat prin nebulizator; totuşi consecinţe clinice, precum aspergilloza bronhopulmonară
alergică (ABPA) au fost raportate rar şi cu aceeaşi frecvenţă ca la grupul de control.
Sunt insuficiente datele privind siguranţa şi eficacitatea clinică la copii cu vârsta sub 6 ani.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, 88 pacienţi cu FC (37 pacienţi cu vârsta între 6 luni şi 6 ani, 41
pacienţi cu vârsta între 6 şi 18 ani şi 10 pacienţi cu vârsta peste 18 ani), cu infecţie cu P aeruginosa, în
stadiu incipient (non-cronică), au fost trataţi timp de 28 zile cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator. După 28 zile, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 fie pentru a înceta (n=45), fie pentru a li se
administra tratamentul pentru alte 28 zile (n=43).
Criteriul primar este timpul median până la recurenţa infecției cu P aeruginosa (orice tulpină) care a fost
de 26,1 şi respectiv de 25,8 luni la grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28 şi respectiv 56
zile. S-a descoperit că 93%, respectiv 92% dintre pacienţi nu erau infectaţi cu P aeruginosa la 1 lună de la
sfârşitul tratamentului în grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile.
Utilizarea tobramicinei soluţie de inhalat prin nebulizator într-o schemă de administrare mai lungă de 28
zile de tratament continuu nu este aprobată.
Eficacitate clinică
Au fost efectuate două studii clinice identice ca protocol, dublu-oarbe, randomizate, placebo-controlate, cu
grupe paralele, cu durata de 24 săptămâni (Studiul 1 şi Studiul 2), la pacienţi cu fibroză chistică cu
P. aeruginosa pentru a susţine înregistrarea originală din 1999. Aceste studii au inclus 520 pacienţi, care
aveau o valoare iniţială VEMS între 25% şi 75% din valoarea lor normală anticipată. Au fost excluşi
pacienţii cu vârsta sub şase ani sau cu o valoare iniţială a creatininei de > 2 mg/dL sau cărora li s-a izolat
din spută Burkholderia cepacia. În aceste studii clinice, 258 pacienţi au primit tratament cu tobramicină
soluţie de inhalat prin nebulizator în ambulator, folosind un nebulizator manual reutilizabil PARI LC
PLUS™, cu compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
În cadrul fiecărui studiu, pacienţii trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator au prezentat o
ameliorare semnificativă a funcţiei pulmonare şi o reducere a numărului de unităţi formatoare de colonii
de P. aeruginosa (CFU) în spută, pe durata perioadelor de administrare a medicamentului. Valoarea medie
VEMS a rămas peste valoarea iniţială în perioadele de 28 de zile în care nu s-a administrat medicamentul
deşi, în majoritatea ocaziilor, aceasta a revenit la valoarea iniţială. Densitatea bacteriană din spută a
revenit la valoarea iniţială în perioadele în care nu s-a administrat medicamentul. Reducerile densităţii
bacteriene din spută au fost mai mici la fiecare ciclu succesiv.
Pacienţii trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator au avut mai puţine zile de spitalizare şi,
în medie, au avut nevoie de mai puţine zile de antibiotice anti-Pseudomonas cu administrare parenterală,
comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
10
În studiile extinse deschise la studiile 1 şi 2, 396 pacienţi din 464 au finalizat oricare dintre cele două
studii dublu-oarbe, cu durata de 24 săptămâni. În total, 313, 264 şi 120 pacienţi au finalizat tratamentul cu
tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator timp de 48, 72, respectiv 96 săptămâni. Rata declinului
funcţiei pulmonare a fost semnificativ mai mică după iniţierea tratamentului cu tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator decât cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în perioada de
tratament randomizat, dublu-orb. Curba estimată din modelul de regresie a declinului funcţiei pulmonare a
fost de -6,52% în timpul tratamentului orb cu placebo şi -2,53% în timpul tratamentului cu tobramicină
soluţie de inhalat prin nebulizator (p=0,0001).
Studiile clinie controlate efectuate pe o perioadă de 6 luni, în care s-a utilizat tobramicină conform
schemei terapeutice de mai jos, au evidenţiat că ameliorarea funcţiilor pulmonare s-a menţinut peste
statusul iniţial în perioadele de 28 de zile de pauză.
Dozele tratamentului cu tobramicină în studiile clince controlate
Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclul 3
28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile
Tobramicină
300 mg de
două ori pe zi
plus asistenţă
standard Asistenţă
standard Tobramicină
300 mg de
două ori pe zi
plus asistenţă
standard Asistenţă
standard Tobramicină
300 mg de
două ori pe zi
plus asistenţă
standard Asistenţă
standard
Siguranţa şi eficacitatea medicamentului au fost evaluate prin studii clinice controlate și deschise,
desfăşurate pe perioade de până la 96 de săptămâni (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienţi cu
vârsta sub 6 ani, la pacienţi cu VEMS 75% sau la pacienţi cu infecţii cu
Burkholderia cepacia.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tobramicina este o moleculă cationică polară care nu traversează ușor membranele epiteliale. Se
anticipează că expunerea sistemică la tobramicină după inhalare prin nebulizator rezultă din absorbţia
pulmoară a fracţiei din doza care ajunge la plămâni deoarece tobramicina nu este absorbită într-o măsură
semnificativă clinic pe cale orală. Biodisponibilitatea tobramicinei soluţie de inhalat prin nebulizator poate
varia din cauza diferenţelor individuale privind performanţa nebulizatorului utilizat şi patologia căilor
respiratorii.
Concentraţia din spută
După zece minute de la inhalarea primei doze de 300 mg de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator,
concentraţia medie a tobramicinei în spută a fost de 1,237 μg/g (între: 35 până la 7,414 μg/g). Tobramicina
nu se acumulează în spută; după 20 de săptămâni de terapie cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, concentraţia medie de tobramicină în spută, la 10 minute de la inhalare, a fost de 1,154 μg/g
(între: 39 până la 8,085 μg/g). S-a observat o mare variabilitate a concentraţiilor de tobramicină în spută.
După două ore de la inhalare, concentraţia de tobramicină din spută a scăzut cu aproximativ 14% din
concentraţia măsurată la 10 minute după inhalare.
Concentraţia plasmatică
Concentraţia medie de tobramicină din plasmă după o oră de la inhalarea unei singure doze a 300 mg de
tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator la pacienţi cu FC a fost de 0,95 μg/ml [variind sub limita de
cantitate (SLC) -3,62g/ml]. După 20 de săptămâni de terapie cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, concentraţia medie a tobramicinei în plasmă la o oră de la administrarea dozei a fost de 1,05
μg/ml (între: SLC-3,41μg/ml). Comparativ, concentraţiile plasmatice maxime după administrarea
11
intravenoasă sau musculară a unei singure doze de tobramicină de 1,5-2mg/kg variază în mod obişnuit de la
4 la 12 µg/mL.
Distribuţie
După administrarea de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator, tobramicina rămâne concentrată, în
principal, la nivelul căilor aeriene. Mai puţin de 10% din cantitatea de tobramicină este legată de proteinele
plasmatice.
Metabolizare
Tobramicina nu este metabolizată şi este, în principal, eliminată nemodificată în urină.
Eliminare
Nu a fost studiată eliminarea tobramicinei administrate pe cale inhalatorie.
După administrarea intravenoasă, tobramicina este eliminată, în principal, prin filtrarea glomerulară a
compusului nemodificat. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică al tobramicinei după inhalarea unei
doze unice de 300 mg de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator a fost de 3 ore la pacienţii cu
fibroză chistică.
Se anticipează că funcţia renală va afecta expunerea la tobramicină, cu toate acestea, nu sunt disponibile
date deoarece pacienţii cu valori ale creatininei plasmatice de 2 mg/dL (176,8 μmol/l) sau peste sau ale
ureei sanguine de 40 mg/dl sau peste nu au fost incluşi în studiile clinice.
După administrarea de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator, tobramicina neabsorbită este probabil
eliminată, în special, prin sputa expectorată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor farmacologice de siguranţă, de toxicitate cu doze repetate, de genotoxicitate sau de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, datele non-clinice au evidenţiat că principalele riscuri pentru om
sunt nefrotoxicitatea şi ototoxicitatea. În studiile de toxicitate cu doze repetate, organele ţintă pentru efectul
toxic au fost rinichii şi aparatul acustico-vestibular. În general, toxicitatea apare la concentraţii plasmatice
de tobramicină realizate în cazul administrării acesteia pe cale sistemică care sunt mai mari decât cele atinse
după administrarea substanţei prin inhalare la dozele recomandate clinic.
Studiile de carcinogenicitate privind tobramicina administrată pe cale inhalatorie nu cresc incidenţa
niciunui tip de tumoră. Tobramicina nu a evidenţiat niciun potenţial genotoxic în seria de teste privind
genotoxicitatea.
Nu există studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere în care să fi fost administrată tobramicina prin
inhalare, dar administrarea subcutanată a dozelor de 100 mg/kg şi zi la şobolan şi a dozei maxime tolerate
de 20 mg/kg şi zi la iepure, în perioada organogenezei, nu a avut efect teratogen. Teratogenitatea nu a putut
fi estimată la iepuri la doze parenterale mai mari (mai mari sau egale cu 40 mg/kg/zi), deoarece acestea
provoacă toxicitate maternă şi avort. Ototoxicitatea nu a fost evaluată la pui în timpul studiilor non-clinice
privind funcţia de reproducere efectuate cu tobramicină. Având în vedere datele disponibile privind riscul
toxicităţii la animale (de exemplu ototoxicitate) nu se poate exclude un anumit risc în cazul expunerii în
perioada prenatală.
Administrarea subcutanată de până la 100 mg/kg de tobramicină nu a afectat comportamentul de
împerechere sau nu a determinat afectarea fertilităţii la şobol
ani masculi sau femele.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Clorură de sodiu
Acid sulfuric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, Tobramicină Via pharma nu trebuie diluat sau amestecat în
nebulizator cu niciun alt medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Pentru unică folosință. Conţinutul întregii fiole trebuie utilizat imediat după deschidere (vezi pct. 6.6). A
se arunca orice cantitate rămasă neutilizată.
După scoaterea din frigider, sau dacă refrigerarea nu este disponibilă, pungile cu fiole (deschise sau
intacte) pot fi depozitate până la 25°C timp de până la 28 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tobramicină Via pharma este disponibil în fiole de unică folosinţă, din polietilenă de densitate joasă, a
câte 5 ml soluţie. O cutie conţine 56 de fiole dispuse în 8 pungi sigilate. Fiecare pungă conţine 7 fiole.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Tobramicină Via pharma este o soluţie sterilă, apirogenă, apoasă, pentru o singură utilizare. Deoarece nu
conţine conservanţi, soluţia din fiolă trebuie folosită în întregime imediat după deschiderea acesteia şi
orice cantitate care rămâne nefolosită trebuie îndepărtată. Fiolele deschise nu trebuie păstrate pentru
refolosire.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale.
Soluţia de Tobramicină Via pharma este în mod normal gălbuie, dar pot fi observate unele variaţii în
culoare, ceea ce nu indică pierderea activităţii dacă medicamentul a fost păstrat conform recomandărilor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UAB Via pharma
J. Galvydžio str. 5, LT-08236 Vilnius
Lituania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9235/2016/01
13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări -August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tobramicină Via pharma 300 mg/5 ml soluţie de inhalat prin nebulizator
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă a 5ml conţine tobramicină 300 mg ca doză unică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalare prin nebulizator
Soluţie limpede, ușor gălbuie, lipsită de particule vizibile
pH 4,0 – 5,0
Osmolaritate: 150-200 mOsm/Kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de lungă durată al infecţiilor pulmonare cronice produse de Pseudomonas aeruginosa în
fibroza chistică (FC), la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tobramicină Via pharma se administrează prin inhalare. Nu este pentru uz parenteral.
Doze
Doza recomandată pentru adulţi şi copii este de o fiolă de două ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul dintre
doze trebuie să fie cât mai aproape de 12 ore şi nu mai scurt de 6 ore. După 28 de zile de tratament,
pacienţii trebuie să oprească terapia cu Tobramicină Via pharma pentru următoarele 28 de zile. Trebuie
menţinut un ciclu de 28 zile de tratament şi 28 zile de pauză.
Dozele nu se modifică în funcţie de greutatea corporală. Toţi pacienţii trebuie să primească câte o fiolă de
Tobramicină Via pharma (300 mg de tobramicină) de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în managementul FC. Tratamentul cu Tobramicină
Via pharma trebuie continuat sub formă de cicluri de tratament atât timp cât medicul consideră că pacientul
are beneficii clinice în urma includerii Tobramicină Via pharma în schema lor de tratament.
2
Dacă deteriorarea clinică a statusului pulmonar este evidentă, trebuie luată în considerare administrarea
adiţională a unui tratament anti-Pseudomonas. Studiile clinice au relevat că un raport microbiologic care
evidenţiază rezistenţa in vitro la medicament nu exclude neapărat un beneficiu clinic pentru pacient.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Există date insuficiente privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru ajustarea
sau împotriva ajustării dozei de Tobramicină Via pharma.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date la această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru ajustarea sau împotriva
ajustării dozei de Tobramicină Via pharma. Vă rugăm consultaţi şi informaţiile privind nefrotoxicitatea de
la pct. 4.4 şi cele privind eliminarea de la pct. 5.2.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece tobramicina nu este metabolizată,
nu se anticipează niciun efect al insuficienţei hepatice asupra expunerii la tobramicină.
Pacienţi post trasplant de organ
Nu există date adecvate privind utilizarea de Tobramicină Via pharma la pacienţii care au efectuat un
transplant de organ.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Tobramicină Via pharma la copii cu vârsta mai mică de 6 ani, nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Conţinutul unei fiole trebuie golit într-un nebulizator şi apoi administrat prin inhalare în aproximativ 15
minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC Plus, cu un compresor corespunzător.
Compresoarele corespunzătoare sunt acelea care, atunci când se ataşează la nebulizarorul PARI LC Plus,
eliberează un flux de 4-6 l/min şi/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instrucţiunile de
utilizare şi întreţinere a nebulizatorului şi a compresorului date de fabricant.
Tobramicină Via pharma este inhalat în timp ce pacientul stă aşezat sau în picioare, cu trunchiul vertical şi
respiră normal prin piesa bucală a nebulizatorului. Pensarea orificiilor nazale poate ajuta pacientul să
respire pe gură. Pacientul trebuie să-şi continue programul standard de fizioterapie toracică. Utilizarea
bronhodilatatoarelor adecvate trebuie continuată atât timp cât se consideră că sunt necesare. Dacă pacientul
utilizează mai multe tratamente pentru tractul respirator, se recomandă ca ele să fie administrate în
următoarea ordine: bronhodilatator, fizioterapie toracică, alte medicamente inhalatorii şi la final
Tobramicină Via pharma.
Doza maximă tolerată /pe zi
Nu a fost stabilită doza maximă tolerată pe zi pentru Tobramicină Via pharma.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare aminoglicozid sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări generale
3
Pentru informaţii referitoare la sarcină sau alăptare vezi pct. 4.6.
Tobramicină Via pharma trebuie folosit cu atenţie de pacienţii care sunt suspectaţi sau se cunoaşte că au
disfuncţii renale, auditive, vestibulare sau neuromusculare, sau în cazuri de hemoptizii active severe.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină
La pacienţii cu disfuncţie auditivă sau renală, cunoscută sau suspectată, trebuie să se monitorizeze
concentraţiile plasmatice ale tobramicinei. Dacă apare oto- sau nefrotoxicitate la un pacient căruia i se
administrează Tobramicină Via pharma, tratamentul cu tobramicină trebuie întrerupt până când concentraţia
plasmatică scade sub 2 µg/ml.
Concentraţiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează
tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe
cale renală). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi după cum este adecvat din punct de vedere clinic.
Concentraţia plasmatică a tobramicinei va fi monitorizată doar din probe de sânge recoltate prin puncţie
venoasă şi nu prin recoltarea probelor din deget care este o metodă de determinare nevalidată. S-a observat
că contaminarea degetelor cu tobramicină în timpul preparării şi administrării tobramicină poate duce la
rezultate fals-crescute ale concentraţiilor plasmatice de tobramicină. Această contaminare nu poate fi evitată
complet prin spălarea mâinilor înainte de recoltare.
Bronhospasm
Poate să apară bronhospasm odată cu inhalarea medicamentelor şi a fost raportat în cazul nebulizării
tobramicinei. Prima doză de Tobramicină Via pharma trebuie administrată sub supraveghere, folosind
înaintea nebulizării un bronhodilatator, dacă acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului.
VEMS (volumul expirator maxim pe secundă) trebuie măsurat înainte şi după nebulizare. Dacă există
indicii de bronhospasm indus de tratament la un pacient căruia nu i se administrează un bronhodilatator,
testul trebuie repetat cu altă ocazie folosindu-se un bronhodilatator. Apariţia bronhospasmului în prezenţa
tratamentului cu bronhodilatator poate indica o reacţie alergică. Dacă se suspectează o reacţie adversă,
administrarea de Tobramicină Via pharma trebuie întreruptă. Bronhospasmul trebuie tratat medical
corespunzător.
Tulburări neuromusculare
Tobramicină Via pharma trebuie administrat cu mare atenţie pacienţilor cu tulburări neuromusculare
precum boala Parkinson sau alte afecţiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece
aminoglicozidele pot agrava hipotonia musculară din cauza unui potenţial efect de tip curarizant asupra
funcţiei neuromusculare.
Nefrotoxicitate
Deşi nefrotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul parenteral cu aminoglicozide, nu au existat dovezi
privind nefrotoxicitatea în cursul studiilor clinice efectuate cu tobramicină administrată pe cale inhalatorie.
Medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţii renale suspectate sau cunoscute şi
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de tobramicină. Pacienţii cu insuficiență renală gravă, cum
sunt cei cu valori ale creatininei plasmatice > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost incluşi în studiile clinice.
Practica clinică curentă impune evaluarea funcţiilor renale înainte de începerea tratamentului. Concentraţia
plasmatică de uree şi creatinină trebuie reevaluate după fiecare 6 cicluri complete de tratament cu
Tobramicină Via pharma (180 zile de tratament cu nebulizare de aminoglicozidă).
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Ototoxicitate
Ototoxicitatea, care se manifestă atât la nivelul componentei acustice, cât şi la nivel vestibular, a fost
raportată în cazul administrării aminoglicozidelor pe cale parenterală. Efectul toxic la nivel vestibular se
poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameţeli. Ototoxicitatea, măsurată prin sesizări de pierdere a auzului
sau prin valori audiometrice, nu a apărut în cursul studiilor clinice controlate, cu tobramicină administrată
pe cale inhalatorie prin nebulizator. În studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă,
unii pacienţi cu istoric de utilizare îndelungată, anterioară sau concomitentă a aminoglicozidelor pe cale
4
intravenoasă, au prezentat pierderea auzului. Pacienţii care aveau pierdere a auzului au raportat frecvent
apariţia tinitusului. Medicii trebuie să ia in considerare potenţialul aminoglicozidelor de a determina
toxicitate vestibulară şi cohleară şi să efectueze evaluări corespunzătoare ale funcţiei auditive pe durata
tratamentului cu Tobramicină Via pharma. Înainte de a începe administrarea de Tobramicină Via pharma la
pacienţii cu risc predispus, datorat tratamentului îndelungat, efectuat anterior cu aminoglicozide
administrate pe cale sistemică, poate fi necesară evaluarea statusului aparatului auditiv. Apariţia bruscă de
tinitus, impune prudenţă deoarece acesta reprezintă o simptomatologie de debut a ototoxicităţii.
Se recomandă precauţie la prescrierea Tobramicină Via pharma la pacienţii cu disfuncţie auditivă sau
vestibulară, cunoscută sau suspectată. Medicii trebuie să aibă în vedere o evaluare a funcţiei auditive a
pacienţilor care indică orice dovezi ale disfuncţiei auditive, sau care prezintă un risc crescut de apariţie a
disfuncţei auditive.
Dacă un pacient raportează apariţia tinitusului sau pierderea auzului în cursul tratamentului cu
aminoglicozide, medicul trebuie să ia în considerare trimiterea acestuia la o evaluare audiologică. Pacienţii
care primesc concomitent aminoglicozide pe cale parenterală, trebuie monitorizaţi clinic în mod
corespunzător, luând în considerare riscul de toxicitate cumulativă.
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Hemoptizia
Inhalarea soluţiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de Tobramicină Via pharma la
pacienţi cu hemoptizie activă gravă trebuie luată în considerare doar dacă se consideră că beneficiile
terapeutice depăşeşc riscul de a provoca o hemoragie suplimentară.
Rezistenţa microbiană
Siguranţa şi eficacitatea nu a fost studiată la pacienţii cu tulpini de Burkholderia cepacia.
În cadrul studiilor clinice, la unii pacienţi trataţi cu tobramicină pe cale inhalatorie prin nebulizator, s-a
evidenţiat o creştere a Concentraţiei Minime Inhibitorii (CMI) a aminoglicozidei pentru izolate testate de
P. aeruginosa. Există un risc teoretic ca pacienţii trataţi cu tobramicină pe cale inhalatorie prin nebulizator
pot dezvolta izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina administrată intravenos (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii de interacţiuni medicamentoase cu Tobramicină Via pharma.
În studiile clinice, la pacienţi trataţi concomitent cu tobramicină pe cale inhalatorie prin nebulizator şi
dornază alfa, beta-agonişti, glucocorticoizi pe cale inhalatorie sau alte antibiotice anti-pseudomonas cu
administrare orală sau parenterală, au prezentat un profil al reacţiilor adverse similar cu a celor din grupul
de control.
Trebuie să se evite administrarea concomitentă şi/sau secvenţială de Tobramicină Via pharma cu alte
medicamente cu potenţial neurotoxic, nefrotoxic sau ototoxic. Unele diuretice pot creşte toxicitatea
aminoglicozidelor prin modificarea concentraţiei de antibiotic din plasmă şi ţesuturi. Tobramicină Via
pharma nu trebuie administrat concomitent cu furosemid, uree sau manitol.
Alte medicamente pentru care s-a raportat că pot creşte potenţialul toxic al aminoglicozidelor administrate
parenteral includ: amfotericină B, cefalotină, ciclosporină, tacrolimus, polimixine (risc de creştere a
nefrotoxicităţii); derivaţi de platină (risc de creştere a nefrotoxicităţii şi a ototoxicităţii); anticolinesterazice,
toxină botulinică (efecte neuromusculare).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Tobramicină Via pharma nu trebuie folosit în cursul sarcinii sau al alăptării decât dacă beneficiile pentru
mamă depăşesc riscul pentru făt sau sugar.
5
Sarcina
Nu există informaţii adecvate privind administrarea prin inhalare a tobramicinei la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene produse de tobramicină (vezi pct. 5.3). Totuşi
aminoglicozidele pot afecta fătul (de exemplu surditate congenitală) când sunt atinse concentraţii
sistemice mari la femeia gravidă. În cazul în care Tobramicină Via pharma este folosită în cursul sarcinii
sau dacă pacienta rămâne gravidă pe parcursul tratamentului cu Tobramicină Via pharma, ea trebuie
informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Tobramicina este excretată din circulaţia sistemică în laptele matern. Nu se ştie dacă administrarea de
Tobramicină Via pharma produce o concentraţie plasmatică suficient de mare de tobramicină astfel încât
să fie detectată în laptele matern. Din cauza potenţialului ototoxic şi nefrotoxic al tobramicinei la copii,
trebuie să se decidă dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Tobramicină Via pharma.
Fertilitatea
În cadrul studiilor la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine după
administrarea subcutanată (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca tobramicina administrată pe cale
inhalatorie prin nebulizator să aibă o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Au fost efectuate două studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 24 de
săptămâni, cu tobramicină soluţie pentru inhalare prin nebulizator, la 520 pacienţi cu fibroză chistică cu vârste
cuprinse între 6 şi 63 ani.
Cele mai frecvente (≥ 10%) reacţii adverse raportate în cadrul studiilor placebo-controlate cu tobramicină
soluţie pentru inhalare prin nebulizator au fost: tuse, faringită, tuse productivă, astenie, rinită, febră, tulburare
pulmonară, cefalee, durere toracică, spută decolorată, hemoptizie, anorexie, valori scăzute ale testelor funcţiei
pulmonare, astm bronșic, vărsături, durere abdominală, disfonie, greaţă şi pierdere în greutate.
Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvenţe similare sau mai mari la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Disfonia şi tinitusul au fost unicele reacţii adverse raportate de un număr semnificativ mai
mare de pacienţi trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator; 12,8% pentru tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator faţă de 6,5% în grupul de control şi respectiv 3,1% pentru tobramicină soluţie de inhalat
prin nebulizator faţă de 0% în grupul placebo. Episoadele de tinitus au fost trecătoare şi s-au remis fără a se
întrerupe tratamentul cu tobramicina soluţie de inhalat prin nebulizator, şi nu au fost asociate cu pierderea
permanentă a auzului la audiogramele efectuate. Riscul apariţiei de tinitus nu a crescut în cazul administrării în
cicluri repetate a tobramicinei soluţie de inhalat prin nebulizator (vezi pct. 4.4 „Ototoxicitate”).
Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul studiilor clinice placebo-controlate, cu durata de 24 săptămâni, şi în cadrul studiilor extinse deschise
privind tratamentul activ, un total de 313, 264 şi 120 pacienţi a finalizat tratamentul cu tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator, pe o durată de 48, 72 şi respectiv 96 de săptămâni.
6
Tabelul 1 prezintă incidenţa reacţiilor adverse determinate de tratament în funcţie de următoarele criterii:
raportate cu o incidenţă de ≥ 2% la pacienţii cărora li s-a administrat tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, care au apărut cu o frecvenţă mai mare în braţul de tratament cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator şi care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la ≥ 1% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate organe
şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după
frecvenţă, cu cele mai frecvente prezentate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare care
utilizează următoarea convenţie (CIOMS III) este menţionată pentru fiecare reacţie adversă: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000)
foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate.
Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studiile clinice
Reacţii adverse Categoria de frecvenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Tulburare pulmonară Foarte frecvent
Rinită Foarte frecvent
Disfonie Foarte frecvent
Decolorarea sputei Foarte frecvent
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Stare generală de rău Frecvent
Investigaţii diagnostice
Valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare Foarte frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Frecvent
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Frecvent
Infecţii şi infestări
Laringită Frecvent
Deoarece durata expunerii la tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator a crescut pe durata celor două studii
extinse deschise, incidenţa tusei productive şi a scăderii valorilor funcţiei pulmonare a părut să crească; cu toate
acestea, incidenţa disfoniei a părut să scadă. Per total, incidenţa reacţiilor adverse corelate la următoarele clase
MedDRA de aparate, organe şi sisteme (SOC), a scăzut odată cu creşterea expunerii la tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator: tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale, tulburări gastrointestinale şi tulburări
generale şi la locul de administrare.
Reacţii adverse provenite din raportări spontane
Următoarele reacţii adverse prezentate mai jos, au fost raportate în mod voluntar şi nu este întotdeauna posibil
să se estimeze în mod corect frecvenţa acestora sau relaţia cauzală a acestora cu expunerea la medicament.
Tulburări acustice şi vestibulare
Pierdere a auzului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersensibilitate, prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări ale sistemului nervos
7
Afonie, disgeuzie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm, durere orofaringiană
În studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă, unii pacienţi cu istoric de utilizare
îndelungată, anterioară sau concomitentă a aminoglicozidelor pe cale intravenoasă, au prezentat pierderea
auzului (vezi pct. 4.4). Administrarea parenterală de aminoglicozide a fost asociată cu reacţii de
hipersensibilitate, ototoxicitate şi nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
.
4.9 Supradozaj
Administrarea prin inhalare determină o biodisponibilitatea sistemică redusă a tobramicinei. Simptomele
supradozajului cu aerosoli pot include disfonie severă.
În caz de ingestie accidentală de Tobramicină Via pharma, este foarte puţin probabilă toxicitatea, deoarece
tobramicina este foarte puţin absorbită de la nivelul tractului gastro-intestinal intact.
În caz de administrare greşită de Tobramicină Via pharma pe cale intravenoasă, pot să apară semne şi
simptome de supradozaj cu tobramicină administrată parenteral care includ: ameţeli, tinitus, vertij, pierdere
a acuităţii acustice, tulburări respiratorii şi/sau bloc neuro-muscular şi afectare renală.
Intoxicaţia acută trebuie tratată prin oprirea imediată a administrării de Tobramicină Via pharma şi testarea
funcţiilor renale. Verificarea concentraţiei plasmatice de tobramicină poate fi utilă pentru monitorizarea
supradozajului. În caz de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea unor interacţiuni cu
medicamente care modifică eliminarea Tobramicină Via pharma, sau cu alte medicamente.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice aminoglicozidice, alte aminoglicozide
Cod ATC: J01GB01
Mecanism de acţiune
Tobramicina este un antibiotic aminoglicozidic produs de Streptomyces tenebrarius. Acţionează prin
afectarea sintezei proteice ducând la modificarea permeabilităţii membranei celulare, distrugerea
progresivă a învelişului celular şi eventual la moartea celulelor. Are acţiune bactericidă în concentraţii
egale sau puţin mai mari decât concentraţiile inhibitoare.
8
Valori critice
Valorile critice stabilite pentru sensibilitatea microbiană în cazul administrării parenterale de tobramicină
nu sunt adecvate pentru aprecierea administrării substanţei sub formă de aerosol.
În fibroza chistică, sputa exercită o acţiune de inhibare a activităţii biologice locale a aminoglicozidelor
administrate prin inhalare cu nebulizator. Acest fapt impune ca valoarea concentraţiilor de tobramicină
provenită din aerosoli, în spută, să fie de 10 şi 25 ori mai mare decât Concentraţia Minimă Inhibitorie
(MIC), pentru suprimarea creşterii P. aeruginosa şi, respectiv, pentru exercitarea activităţii bactericide. În
studiile clinice controlate, la 97% din pacienţii care au primit tobramicină soluţie pentru inhalare prin
nebulizator, s-au constatat în spută concentraţii de 10 ori mai mari decât cele mai mari Concentraţii
Minime Inhibitorii (MIC) pentru P. aeruginosa cultivat de la pacient, şi la 95% dintre pacienţii cărora li s-
a administrat tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator, s-a ajuns la valori de 25 de ori mai mari decât
cel mai mare MIC. Beneficiul clinic este totuşi obţinut la majoritatea pacienţilor ale căror tulpini au valori
ale MIC mai mari decât valorile critice obţinute cu administrarea parenterală.
Sensibilitate microbiologică
În absenţa unor valori critice convenţionale privind sensibilitatea în cazul administrării pe cale inhalatorie
prin nebulizare, sunt necesare precauţii în definirea organismelor ca fiind sensibile sau rezistente la
tobramicina administrată prin inhalare cu nebulizator. Cu toate acestea, studiile clinice cu tobramicină
soluţie pentru inhalare prin nebulizator, au evidenţiat faptul că un raport microbiologic care a indicat
rezistenţa in vitro la medicament nu a exclus neapărat beneficiul clinic pentru pacient.
La majoritatea pacienţilor cu izolate de P. aeruginosa şi care au avut la început CMI pentru tobramicină
tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, după cum urmeză:
Sensibile
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenze
Staphylococcus aureus
Rezistente
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
Tratamentul cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator a determinat în studiile clinice, o creştere
mică dar clară a CMI a tobramicinei, amikacinei şi a gentamicinei pentru izolatele testate de
P. aeruginosa. Fiecare ciclu adiţional de 6 luni de tratament a dus la o creştere treptată similară ca mărime
9
cu cea observată în cele 6 luni de studii controlate. Mecanismul principal al rezistenţei la aminoglicozide,
remarcat la izolate de P. aeruginosa de la pacienţii cu FC cronică cu infecţie, este impermeabilitatea,
definită ca o pierdere generală a sensibilităţii la toate aminoglicozidele. S-a arătat, de asemenea, că
izolatele de P. aeruginosa de la pacienţii cu FC dezvoltă rezistenţă adaptativă la aminoglicozide
caracterizată prin reversie către sensibilitate când administrarea antibioticului este oprită.
Informații suplimentare
Nu există dovezi că pacienţii trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator pe o perioadă de
până la 18 luni au fost expuşi la un risc mai mare de a dobândi B. Cepacia, S. maltophilia sau
A. xylosoxidans, decât s-ar aşteapta pentru pacienţii netrataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator. Speciile de Aspergillus au fost mai frecvent izolate din sputa pacienţilor trataţi cu tobramicină
soluţie de inhalat prin nebulizator; totuşi consecinţe clinice, precum aspergilloza bronhopulmonară
alergică (ABPA) au fost raportate rar şi cu aceeaşi frecvenţă ca la grupul de control.
Sunt insuficiente datele privind siguranţa şi eficacitatea clinică la copii cu vârsta sub 6 ani.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, 88 pacienţi cu FC (37 pacienţi cu vârsta între 6 luni şi 6 ani, 41
pacienţi cu vârsta între 6 şi 18 ani şi 10 pacienţi cu vârsta peste 18 ani), cu infecţie cu P aeruginosa, în
stadiu incipient (non-cronică), au fost trataţi timp de 28 zile cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator. După 28 zile, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 fie pentru a înceta (n=45), fie pentru a li se
administra tratamentul pentru alte 28 zile (n=43).
Criteriul primar este timpul median până la recurenţa infecției cu P aeruginosa (orice tulpină) care a fost
de 26,1 şi respectiv de 25,8 luni la grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28 şi respectiv 56
zile. S-a descoperit că 93%, respectiv 92% dintre pacienţi nu erau infectaţi cu P aeruginosa la 1 lună de la
sfârşitul tratamentului în grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile.
Utilizarea tobramicinei soluţie de inhalat prin nebulizator într-o schemă de administrare mai lungă de 28
zile de tratament continuu nu este aprobată.
Eficacitate clinică
Au fost efectuate două studii clinice identice ca protocol, dublu-oarbe, randomizate, placebo-controlate, cu
grupe paralele, cu durata de 24 săptămâni (Studiul 1 şi Studiul 2), la pacienţi cu fibroză chistică cu
P. aeruginosa pentru a susţine înregistrarea originală din 1999. Aceste studii au inclus 520 pacienţi, care
aveau o valoare iniţială VEMS între 25% şi 75% din valoarea lor normală anticipată. Au fost excluşi
pacienţii cu vârsta sub şase ani sau cu o valoare iniţială a creatininei de > 2 mg/dL sau cărora li s-a izolat
din spută Burkholderia cepacia. În aceste studii clinice, 258 pacienţi au primit tratament cu tobramicină
soluţie de inhalat prin nebulizator în ambulator, folosind un nebulizator manual reutilizabil PARI LC
PLUS™, cu compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
În cadrul fiecărui studiu, pacienţii trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator au prezentat o
ameliorare semnificativă a funcţiei pulmonare şi o reducere a numărului de unităţi formatoare de colonii
de P. aeruginosa (CFU) în spută, pe durata perioadelor de administrare a medicamentului. Valoarea medie
VEMS a rămas peste valoarea iniţială în perioadele de 28 de zile în care nu s-a administrat medicamentul
deşi, în majoritatea ocaziilor, aceasta a revenit la valoarea iniţială. Densitatea bacteriană din spută a
revenit la valoarea iniţială în perioadele în care nu s-a administrat medicamentul. Reducerile densităţii
bacteriene din spută au fost mai mici la fiecare ciclu succesiv.
Pacienţii trataţi cu tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator au avut mai puţine zile de spitalizare şi,
în medie, au avut nevoie de mai puţine zile de antibiotice anti-Pseudomonas cu administrare parenterală,
comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
10
În studiile extinse deschise la studiile 1 şi 2, 396 pacienţi din 464 au finalizat oricare dintre cele două
studii dublu-oarbe, cu durata de 24 săptămâni. În total, 313, 264 şi 120 pacienţi au finalizat tratamentul cu
tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator timp de 48, 72, respectiv 96 săptămâni. Rata declinului
funcţiei pulmonare a fost semnificativ mai mică după iniţierea tratamentului cu tobramicină soluţie de
inhalat prin nebulizator decât cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în perioada de
tratament randomizat, dublu-orb. Curba estimată din modelul de regresie a declinului funcţiei pulmonare a
fost de -6,52% în timpul tratamentului orb cu placebo şi -2,53% în timpul tratamentului cu tobramicină
soluţie de inhalat prin nebulizator (p=0,0001).
Studiile clinie controlate efectuate pe o perioadă de 6 luni, în care s-a utilizat tobramicină conform
schemei terapeutice de mai jos, au evidenţiat că ameliorarea funcţiilor pulmonare s-a menţinut peste
statusul iniţial în perioadele de 28 de zile de pauză.
Dozele tratamentului cu tobramicină în studiile clince controlate
Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclul 3
28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile
Tobramicină
300 mg de
două ori pe zi
plus asistenţă
standard Asistenţă
standard Tobramicină
300 mg de
două ori pe zi
plus asistenţă
standard Asistenţă
standard Tobramicină
300 mg de
două ori pe zi
plus asistenţă
standard Asistenţă
standard
Siguranţa şi eficacitatea medicamentului au fost evaluate prin studii clinice controlate și deschise,
desfăşurate pe perioade de până la 96 de săptămâni (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienţi cu
vârsta sub 6 ani, la pacienţi cu VEMS 75% sau la pacienţi cu infecţii cu
Burkholderia cepacia.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tobramicina este o moleculă cationică polară care nu traversează ușor membranele epiteliale. Se
anticipează că expunerea sistemică la tobramicină după inhalare prin nebulizator rezultă din absorbţia
pulmoară a fracţiei din doza care ajunge la plămâni deoarece tobramicina nu este absorbită într-o măsură
semnificativă clinic pe cale orală. Biodisponibilitatea tobramicinei soluţie de inhalat prin nebulizator poate
varia din cauza diferenţelor individuale privind performanţa nebulizatorului utilizat şi patologia căilor
respiratorii.
Concentraţia din spută
După zece minute de la inhalarea primei doze de 300 mg de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator,
concentraţia medie a tobramicinei în spută a fost de 1,237 μg/g (între: 35 până la 7,414 μg/g). Tobramicina
nu se acumulează în spută; după 20 de săptămâni de terapie cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, concentraţia medie de tobramicină în spută, la 10 minute de la inhalare, a fost de 1,154 μg/g
(între: 39 până la 8,085 μg/g). S-a observat o mare variabilitate a concentraţiilor de tobramicină în spută.
După două ore de la inhalare, concentraţia de tobramicină din spută a scăzut cu aproximativ 14% din
concentraţia măsurată la 10 minute după inhalare.
Concentraţia plasmatică
Concentraţia medie de tobramicină din plasmă după o oră de la inhalarea unei singure doze a 300 mg de
tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator la pacienţi cu FC a fost de 0,95 μg/ml [variind sub limita de
cantitate (SLC) -3,62g/ml]. După 20 de săptămâni de terapie cu tobramicină soluţie de inhalat prin
nebulizator, concentraţia medie a tobramicinei în plasmă la o oră de la administrarea dozei a fost de 1,05
μg/ml (între: SLC-3,41μg/ml). Comparativ, concentraţiile plasmatice maxime după administrarea
11
intravenoasă sau musculară a unei singure doze de tobramicină de 1,5-2mg/kg variază în mod obişnuit de la
4 la 12 µg/mL.
Distribuţie
După administrarea de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator, tobramicina rămâne concentrată, în
principal, la nivelul căilor aeriene. Mai puţin de 10% din cantitatea de tobramicină este legată de proteinele
plasmatice.
Metabolizare
Tobramicina nu este metabolizată şi este, în principal, eliminată nemodificată în urină.
Eliminare
Nu a fost studiată eliminarea tobramicinei administrate pe cale inhalatorie.
După administrarea intravenoasă, tobramicina este eliminată, în principal, prin filtrarea glomerulară a
compusului nemodificat. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică al tobramicinei după inhalarea unei
doze unice de 300 mg de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator a fost de 3 ore la pacienţii cu
fibroză chistică.
Se anticipează că funcţia renală va afecta expunerea la tobramicină, cu toate acestea, nu sunt disponibile
date deoarece pacienţii cu valori ale creatininei plasmatice de 2 mg/dL (176,8 μmol/l) sau peste sau ale
ureei sanguine de 40 mg/dl sau peste nu au fost incluşi în studiile clinice.
După administrarea de tobramicină soluţie de inhalat prin nebulizator, tobramicina neabsorbită este probabil
eliminată, în special, prin sputa expectorată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor farmacologice de siguranţă, de toxicitate cu doze repetate, de genotoxicitate sau de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, datele non-clinice au evidenţiat că principalele riscuri pentru om
sunt nefrotoxicitatea şi ototoxicitatea. În studiile de toxicitate cu doze repetate, organele ţintă pentru efectul
toxic au fost rinichii şi aparatul acustico-vestibular. În general, toxicitatea apare la concentraţii plasmatice
de tobramicină realizate în cazul administrării acesteia pe cale sistemică care sunt mai mari decât cele atinse
după administrarea substanţei prin inhalare la dozele recomandate clinic.
Studiile de carcinogenicitate privind tobramicina administrată pe cale inhalatorie nu cresc incidenţa
niciunui tip de tumoră. Tobramicina nu a evidenţiat niciun potenţial genotoxic în seria de teste privind
genotoxicitatea.
Nu există studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere în care să fi fost administrată tobramicina prin
inhalare, dar administrarea subcutanată a dozelor de 100 mg/kg şi zi la şobolan şi a dozei maxime tolerate
de 20 mg/kg şi zi la iepure, în perioada organogenezei, nu a avut efect teratogen. Teratogenitatea nu a putut
fi estimată la iepuri la doze parenterale mai mari (mai mari sau egale cu 40 mg/kg/zi), deoarece acestea
provoacă toxicitate maternă şi avort. Ototoxicitatea nu a fost evaluată la pui în timpul studiilor non-clinice
privind funcţia de reproducere efectuate cu tobramicină. Având în vedere datele disponibile privind riscul
toxicităţii la animale (de exemplu ototoxicitate) nu se poate exclude un anumit risc în cazul expunerii în
perioada prenatală.
Administrarea subcutanată de până la 100 mg/kg de tobramicină nu a afectat comportamentul de
împerechere sau nu a determinat afectarea fertilităţii la şobol
ani masculi sau femele.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Clorură de sodiu
Acid sulfuric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, Tobramicină Via pharma nu trebuie diluat sau amestecat în
nebulizator cu niciun alt medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Pentru unică folosință. Conţinutul întregii fiole trebuie utilizat imediat după deschidere (vezi pct. 6.6). A
se arunca orice cantitate rămasă neutilizată.
După scoaterea din frigider, sau dacă refrigerarea nu este disponibilă, pungile cu fiole (deschise sau
intacte) pot fi depozitate până la 25°C timp de până la 28 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tobramicină Via pharma este disponibil în fiole de unică folosinţă, din polietilenă de densitate joasă, a
câte 5 ml soluţie. O cutie conţine 56 de fiole dispuse în 8 pungi sigilate. Fiecare pungă conţine 7 fiole.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Tobramicină Via pharma este o soluţie sterilă, apirogenă, apoasă, pentru o singură utilizare. Deoarece nu
conţine conservanţi, soluţia din fiolă trebuie folosită în întregime imediat după deschiderea acesteia şi
orice cantitate care rămâne nefolosită trebuie îndepărtată. Fiolele deschise nu trebuie păstrate pentru
refolosire.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale.
Soluţia de Tobramicină Via pharma este în mod normal gălbuie, dar pot fi observate unele variaţii în
culoare, ceea ce nu indică pierderea activităţii dacă medicamentul a fost păstrat conform recomandărilor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UAB Via pharma
J. Galvydžio str. 5, LT-08236 Vilnius
Lituania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9235/2016/01
13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări -August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
