ITRACONAZOL IENZIMED 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: zahăr 173,28-198,189 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase tari care conțin pelete sferice colorate uniform, albe până la alb-gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Candidoză vulvo-vaginală,
- Candidoză orală,
- Dermatophytoses cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), de exemplu, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis,
tinea manuum,
- Pitiriazis versicolor,
- Onicomicoze determinate de dermatofiţi şi/sau levuri,
- Candidoză sistemică,
- Infecţii criptococice (incluzând meningită criptococică). La pacienţii cu imunosupresie diagnosticaţi
cu criptococoză şi la pacienţii cu criptococoză la nivelul SNC, itraconazolul este indicat doar dacă
tratamentul iniţial uzual recomandat pare să fie inadecvat sau ineficace,
- Histoplasmoză,
- Aspergiloză. Itraconazolul poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu aspergiloză invazivă care
nu au răspuns sau prezintă intoleranţă la amfotericină B,
- Terapie de întreţinere la pacienţii cu SIDA, pentru a preveni recidiva subiacente infecţii fungice, care
s-au dovedit a fi refractar sau intoleranţă la prima linie de tratament anti-fungice sistemice este
inadecvată sau a fost dovedită ineficacitatea.
Datorită proprietăţilor sale farmacocinetice, itraconazolul administrat oral (capsule) nu trebuie utilizat ca
tratament iniţial la pacienţii cu micoze sistemice grave, care pot pune viaţa în pericol. Formele orale trebuie
utilizate ca terapie de continuare, după tratamentul iniţial cu itraconazol administrat i.v. (vezi pct. 4.4).
2
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antifungice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare: administrare orală.
Pentru absorbţia maximă a medicamentului, itraconazolul trebuie administrat imediat după masă.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
INDICAŢII DOZE DURATA
TRATAMENTULUI
Infecţii genitale
- Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori
pe zi sau
200 mg o dată pe zi 1 zi
3 zile
Indicaţii dermatologice/oftalmologice
- Pitiriazis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile
- Tinea corporis, tinea cruris 100 mg o dată pe zi
sau 200 mg o dată pe
zi 15 zile
sau 7 zile1
- Tinea pedis, tinea manuum 100 mg o dată pe zi 30 zile
- Candidoză orală 100 mg o dată pe zi 15 zile1
1
la unii pacienţi cu sistem imunitar compromis, cum sunt pacienţii cu neutropenie, SIDA sau după
transplant, biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral poate fi diminuată. În astfel de cazuri,
poate fi necesară dublarea dozei.
Onicomicoze
Onicomicozele pot fi tratate prin puls-terapie sau prin terapie continuă.
- Puls-terapie (vezi tabelul de mai jos):
Puls-terapia cu itraconazol constă în administrarea a două capsule de două ori pe zi (200 mg de două ori pe
zi) timp de o săptămână.
Pentru infecţiile unghiilor de la mâini se recomandă două puls-terapii, iar pentru infecţiile unghiilor de la
picioare se recomandă trei puls-terapii. Fiecare puls-terapie trebuie urmată de o perioadă de trei săptămâni
fără tratament. Răspunsul clinic poate fi observat prin creşterea unghiei, la sfârşitul tratamentului.
Localizarea
onicomicozelor Săptămâna
1 Săptămâna
a 2-a Săptămâna
a 3-a Săptămâna
a 4-a Săptămâna
a 5-a Săptămâna
a 6-a Săptămâna
a 7-a Săptămâna
a 8-a Săptămâna
a
9-a
Unghiile de la
picior cu sau
fără implicarea
unghiilor de la
mâini Primul
ciclu de
puls-
terapie
Fără tratament cu itraconazol Al doilea
ciclu de
puls-
terapie Fără tratament cu itraconazol Al treilea
ciclu de
puls-
terapie
Doar unghiile
de la mâini Primul
ciclu de
puls-
terapie
Fără tratament cu itraconazol Al doilea
ciclu de
puls-
terapie
- Terapie continuă:
Două capsule pe zi (200 mg o dată pe zi) timp de trei luni.
Rata de eliminare a itraconazolului de la nivelul pielii şi ţesutului unghial este mai lentă comparativ cu cea
plasmatică. Răspunsul clinic şi răspunsul micologic optim sunt atinse în decurs de două până la patru
3
săptămâni după tratamentul infecţiilor cutanate şi în şase până la nouă luni după tratamentul infecţiilor
unghiei.
Micoze sistemice (dozele variază în funcţie de microorganismul patogen)
Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice trebuie determinată în funcţie de răspunsul micologic
şi de răspunsul clinic la terapie:
INDICAŢII DOZE DURATA
MEDIE COMENTARII
Aspergiloză 200 mg o dată
pe zi2-5 luni Se creşte doza la
200 mg de două ori pe
zi în cazul infecţiilor
generalizate
Candidoză 100-200 mg o
dată pe zi 3 săptămâni-7
luni
Criptococoză non-
meningiană 200 mg o dată
pe zi 10 săptămâni Terapie de întreţinere
(în cazuri de
meningită):
200 mg o dată pe zi
Meningită criptococică 200 mg de
două ori pe zi 2 luni – 6 luni
Histoplasmoză 200 mg o dată
pe zi 8 luni
200 mg de
două ori pe zi
- Scăderea acidităţii gastrice
Absorbţia itraconazolului este redusă atunci când aciditatea gastrică este scăzută. Pentru informaţii privind
pacienţii cu aclorhidrie şi pacienţii trataţi cu inhibitoare ale secreţiei gastrice sau cu medicamente care
neutralizează acidul gastric (vezi pct. 4.4).
Absorbţia redusă la pacienţi cu SIDA şi neutropenie poate duce la o concentraţie plasmatică mică a
itraconazolului şi la lipsa eficacităţii. În astfel de cazuri, poate fi indicată monitorizarea concentraţiei
plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea dozei.
Utilizare la copii şi adolescenţi
Itraconazolul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi datorită insuficienţei datelor clinice cu privire la
utilizarea acestui medicament la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.3).
Utilizare la pacienţii vârstnici
Itraconazolul nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea itraconazolului administrat oral la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Administrarea acestui medicament la această grupă specială de pacienţi trebuie să se
facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea itraconazolului administrat oral la pacienţi cu
insuficienţă renală. Administrarea acestui medicament la această grupă specială de pacienţi trebuie să se facă
cu precauţie.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la itraconazol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Itraconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării, cu excepţia afecţiunilor care pot pune viaţa în
pericol (vezi pct. 4.6).
4
Copii şi adolescenţi: experienţa cu privire la utilizarea itraconazolului la copii şi adolescenţi este limitată; ca
urmare, itraconazolul nu trebuie administrat la copii cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate
depăşesc riscurile (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitentă a Itraconazol Ienzimed cu următoarele medicamente este contraindicată (vezi,
de asemenea, pct. 4.5):
- substanţele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4 care pot prelungi intervalul QT, de
exemplu astemizol, bepridil, cisapridă, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină,
pimozidă, chinidină, sertindol şi terfenadină sunt contraindicate în asociere cu Itraconazol Ienzimed
100 mg capsule. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
acestor substanţe, ceea ce poate duce la prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, la apariţia
torsadei vârfurilor.
- Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, cum sunt atorvastatină,
lovastatină şi simvastatină.
- Triazolam şi midazolam administrate oral.
- Alcaloizi de ergot, cum sunt dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina şi
metilergometrina (metilergonovina).
- Eletriptan.
- Nisoldipină.
- Itraconazol ienzimed 100 mg capsule nu trebuie administrat pacienţilor cu disfuncţie ventriculară
manifestă, cum este insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) sau cu antecedente de ICC, cu excepţia
tratamentului infecţiilor care pot pune viaţa în pericol sau al altor infecţii grave. (Vezi pct. 4.4)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat itraconazol i.v., s-a observat o
scădere tranzitorie, asimptomatică, a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de
următoarea administrare perfuzabilă următoare. Relevanţa clinică a acestor rezultate în cazul administrării
orale a itraconazolului nu este cunoscută.
S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ, iar doza de 100 mg itraconazol a fost asociată
cu raportări de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost observată mai frecvent în
raportările spontane asociate cu administrarea dozelor totale zilnice de 400 mg, comparativ cu administrarea
de doze zilnice totale mai mici, sugerând că riscul de insuficienţă cardiacă ar putea creşte odată cu doza
totală zilnică de itraconazol.
Blocantele canalelor de calciu pot prezenta efecte inotrop negative care pot fi aditive cu efectele
itraconazolului (vezi pct. 4.5).
Itraconazolul prezintă potenţial de interacţiune semnificativă cu alte medicamente. (vezi pct. 4.5)
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi timp de până la 4
săptămâni după tratamentul cu itraconazol (vezi pct. 4.6).
Aciditate gastrică scăzut
ă: aciditatea gastrică scăzută va interfera cu absorbţia itraconazolului. La pacienţii
trataţi cu medicamente care neutralizează aciditatea gastrică (de exemplu hidroxid de aluminiu), acestea
trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte de utilizarea itraconazolului. La pacienţii cu aclorhidrie,
cum sunt unii pacienţi cu SIDA şi pacienţii cărora li se administrează inhibitoare ale secreţiei gastrice cum
sunt antagoniştii H
2 sau inhibitorii pompei protonice, itraconazolul trebuie administrat cu băuturi cola.
Există raportări foarte rare de hepatotoxicitate severă, incluzând câteva cazuri de insuficienţă hepatică acută
letală, ca urmare a tratamentului cu itraconazol. Majoritatea acestor cazuri au fost raportate la pacienţii cu
boli hepatice preexistente sau la cei trataţi pentru infecţii sistemice, precum şi la pacienţii cu alte afecţiuni
şi/sau trataţi cu alte medicamente hepatotoxice. Unii dintre pacienţi nu au prezentat factori cunoscuţi
predispozanţi pentru afecţiune hepatică. Au fost observate câteva cazuri severe în prima lună de tratament,
incluzând câteva cazuri în prima săptămână. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie luată în considerare la
5
pacienţii trataţi cu itraconazol. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze semnele şi simptomele de hepatită, cum
sunt anorexia, greaţa, vărsăturile, oboseala, durerea abdominală sau urini hipercrome. Dacă pacienţii prezintă
oricare dintre aceste simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate analize pentru
evaluarea funcţiei hepatice. La pacienţii care prezintă valori serice crescute ale enzimelor hepatice, la cei cu
boală hepatică activă sau la cei care prezintă toxicitate hepatică la alte medicamente, tratamentul nu trebuie
iniţiat decât dacă beneficiile anticipate ale tratamentului cu itraconazol depăşesc riscul de leziuni hepatice. În
acest caz, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie strict monitorizate.
Insuficienţa hepatică: itraconazolul este metabolizat, în principal, la nivelul ficatului. La pacienţii cu ciroză,
biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral este oarecum diminuată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este semnificativ crescut.
Concentraţia plasmatică a itraconazolului trebuie monitorizată, iar doza va fi ajustată în funcţie de necesar.
Dacă pacienţii prezintă neuropatie care poate fi atribuită itraconazolului, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Insuficienţă renală: biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral la pacienţi cu insuficienţă renală este
oarecum diminuată. Concentraţia plasmatică a itraconazolului trebuie monitorizată, iar doza va fi ajustată în
funcţie de necesar.
Nu există informaţii cu privire la hipersensibilitatea încrucişată cu itraconazol sau alte antifungice azolice.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul recomandării de itraconazol capsule la pacienţii cu sensibilitate la
alţi azoli.
La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu pacienţi cu neutropenie, SIDA sau transplant de organe),
biodisponibilitatea Itraconazol Ienzimed capsule, administrat oral, poate fi diminuată.
Trebuie luate precauţiile necesare la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de
calciu (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu forme grave de micoze sistemice, care pot pune viaţa în pericol: datorită proprietăţilor
farmacocinetice ale itraconazolului (vezi pct. 5.2), capsulele administrate oral nu sunt recomandate ca
tratament iniţial pentru micozele sistemice care pot pune viaţa în pericol.
Pacienţi cu SIDA: la pacienţii cu SIDA trataţi pentru micoze sistemice, cum sunt sporotricoza, blastomicoza
sau criptococoza, atunci când există pericol de recidivă, trebuie luată în considerare necesitatea opririi
cursului tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţi
une
Medicamente care influenţează absorbţia itraconazolului
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică afectează absorbţia itraconazolului din capsulele de Itraconazol
Ienzimed (vezi pct. 4.4).
Medicamente care influenţează metabolizarea itraconazolului
În principal, itraconazolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4.
S-au efectuat studii de interacţiune cu rifampicina, rifabutinul şi fenitoinul, care sunt inductori puternici ai
CYP3A4. Deoarece biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului a scăzut în aceste studii
într-o asemenea măsură încât eficacitatea a fost scăzută semnificativ, nu este recomandată asocierea
itraconazolului cu aceste inductoare enzimatice puternice. Nu sunt disponibile date din studii specifice
privind alţi inductori enzimatici, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul şi izoniazida, dar sunt de aşteptat
efecte asemănătoare.
Inhibitorii puternici ai acestei izoenzime, cum sunt ritonavirul, indinavirul, claritromicina şi eritromicina pot
creşte biodisponibilitatea itraconazolului.
6
Efectele itraconazolului asupra metabolizării altor medicamente
Itraconazolul poate inhiba metabolizarea medicamentelor metabolizate prin intermediul citocromului 3A.
Acest lucru poate duce la o creştere şi/sau prelungire a efectului acestora, inclusiv a reacţiilor adverse. În
cazul administrării concomitente, trebuie verificată eticheta corespunzătoare pentru informaţii cu privire la
calea de administrare. După întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazolului scad
treptat, în funcţie de doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2). Trebuie ţinut cont de acest lucru atunci când
se ia în calcul efectul inhibitor al itraconazolului asupra altor medicamente administrate concomitent.
Administrarea următoarelor medicamente cu itraconazol este contraindicată:
- Administrarea astemizolului, bepridilului, cisapridei, dofetilidei, levoacetilmetadolului
(levometadilului), mizolastinei, pimozidei, chinidinei, sertindolului şi terfenadinei concomitent cu
Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule este contraindicată, deoarece poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a acestor substanţe, care poate determina prelungirea intervalului QT şi, în
cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
- Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, cum sunt atorvastatina,
lovastatina şi simvastatina.
- Triazolam şi midazolam administrat oral.
- Alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina şi
metilergometrina (metilergonovina).
- Eletriptan
- Nisoldipină
Administrarea concomitentă a itraconazolului cu blocante ale canalelor de calciu trebuie să se realizeze cu
precauţie, datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă. Suplimentar faţă de posibilele
interacţiuni farmacocinetice care implică enzima CYP3A4 care metabolizează medicamentul, blocantele
canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative care spot fi aditive celor ale itraconazolului.
Următoarele medicamente trebuie utilizate cu precauţie iar concentraţia lor plasmatică, efectele şi reacţiile
adverse trebuie monitorizate. Dacă este necesar, dozele acestor medicamente trebuie reduse atunci când
sunt administrate concomitent cu itraconazol:
- Anticoagulante orale;
- Inhibitori ai proteazei HIV, cum sunt ritonavirul, indinavirul, saquinavirul;
- Anumite medicamente antineoplazice cum sunt busulfanul, docetaxelul, trimetrexatul şi alcaloizii din
vinca;
- Blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4, cum sunt
dihidropiridinele şi verapamilul;
- Anumite medicamente imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimusul, rapamicina (cunoscută şi ca
sirolimus);
- Anumiţi glucocorticoizi cum sunt budesonida, dexametazona, fluticazona şi metilprednisolona;
- Digoxină (prin inhibarea glicoproteinei P)
- Alte medicamente: cilostazol, disopiramida, carbamazepina, buspirona, alfentanilul, alprazolamul,
brotizolamul, midazolamul administrat intravenos, rifabutina, ebastina, repaglinida, fentanilul,
halofantrina, reboxetina, loperamida. Importanţa creşterii concentraţiei plasmatice şi a relevanţei
clinice a acestor modificări în timpul administrării concomitente cu itraconazol urmează să fie
stabilite.
Nu s-au observat interacţiuni ale itraconazolului cu zidovudină (AZT) şi fluvastatină.
Nu s-au observat efecte inductoare ale itraconazolului asupra metabolizării etinilestradiolului şi
noretisteronei.
Efectul asupra legării de proteinele plasmatice
Studiile in vitro au arătat că între itraconazol şi imipramină, propranolol, diazepam, cimetidină, indometacin,
tolbutamidă şi sulfametazină nu există interacţiuni în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor care pot
pune viaţa în pericol, în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile (vezi pct. 4.3).
Studiile cu itraconazol efectuate la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Datele epidemiologice privind expunerea la itraconazol în timpul primului trimestru de sarcină – în special la
paciente cărora li s-a administrat tratament de scurtă durată pentru candidoză vulvovaginală – nu au
evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale, comparativ cu grupul martor care nu a fost expus la
nicio substanţă teratogenă cunoscută.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule trebuie să utilizeze măsuri
contraceptive. Măsurile contraceptive eficace trebuie continuate până la sfârşitul următoarei menstruaţii după
terminarea tratamentului cu Itraconazol Ienzimed.
Alăptare
În laptele uman se excretă o cantitate foarte mică de itraconazol. Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule nu
trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Este de aşteptat ca aproximativ 9% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse în timpul tratamentului cu
itraconazol. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament continuu, de lungă durată (aproximativ 1 lună),
incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare (aproximativ 15%). Cele mai frecvent raportate reacţii
adverse au fost cele gastro-intestinale, hepatice şi dermatologice.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe
şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); Rare
( 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Reacţii adverse la medicament
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Edem angioneurotic, reacţie anafilactică, reacţie anafilactoidă
Cu frecvenţă
necunoscută Boala serului, hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare Hipokaliemie, hipertrigliceridemie
8
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli
Cu frecvenţă
necunoscută Parestezie, hipoestezie
Tulburări oculare
Foarte rare Tulburări de vedere, incluzând vedere înceţoşată şi diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare Tranzitorii sau pierderea permanentă a auzului, tinitus
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă cardiacă congestivă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă
necunoscută Edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Disgeuzie
Foarte rare Dureri abdominale, vărsături, greaţă, diaree, dispepsie, constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente Hepatită, hiperbilirubinemie
Foarte rare Valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatotoxicitate, insuficienţă hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutantat
Foarte rare Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă,
vasculită leucocitoclastică, urticarie, alopecie, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare Mialgie, artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare Polakiurie, incontinenţă urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare Tulburări menstruale, disfunţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin
frecvente Edem
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
9
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile. În cazul intoxicaţiei accidentale, trebuie luate măsuri de susţinere, incluzând
lavajul gastric în decursul primei ore de la ingerare. Dacă se consideră adecvat, se poate administra
pacientului cărbune activat. Itraconazolul nu se elimină prin hemodializă şi nu există niciun antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi triazolici, codul ATC: J02AC02
Modul de acţiune
Itraconazolul inhibă 14-demetilaza fungică, determinând depleţia ergosterolului şi împiedicarea sintezei
membranei fungice.
Relaţia FC/FD
Relaţia FC/FD pentru itraconazol şi pentru triazoli, în general, este puţin înţeleasă şi este complicată datorită
înţelegerii limitate a farmacocineticii antimicoticelor.
Mecanism(e) de rezistenţă
Rezistenţa fungilor la azoli pare să se dezvolte lent şi deseori este rezultatul câtorva mutaţii genetice.
Mecanismele descrise sunt:
Exprimarea în exces a ERG11, gena care codifică 14-alfa-demetilaza (enzima ţintă)
Mutaţiile punctiforme ale ERG11 care duc la scăderea afinităţii 14-alfa-demetilazei pentru itraconazol
Exprimarea în exces a transportorului medicamentului, care duce la un eflux crescut al itraconazolului
din celulele fungice (adică îndepărtarea itraconazolului de la nivelul microorganismului ţintă)
Rezistenţa încrucişată. Rezistenţa încrucişată între substanţele aparţinând clasei azolilor a fost
observată la speciile de Candida, cu toate că rezistenţa la una dintre aceste substanţe nu conferă
automat rezistenţă la alţi azoli.
Valori critice
Până în prezent, nu au fost stabilite valorile critice ale itraconazolului împotriva fungilor utilizând metodele
EUCAST.
Utilizând metodele CLSI, valorile critice ale itraconazolului au fost stabilite doar pentru speciile de Candida
din cadrul infecţiilor micotice superficiale. Valorile critice pe scala CLSI sunt: sensibil 0,125 mg/l şi
rezistent >1 mg/l.
Pentru speciile selecţionate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia pe criterii geografice şi în funcţie de
timp, şi în special atunci când se tratează infecţii severe se recomandă utilizarea informaţiilor locale cu
privire la rezistenţă. După caz, trebuie obţinută recomandarea unui specialist atunci când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în anumite tipuri de infecţii este discutabilă.
In vitro, sensibilitatea fungilor la itraconazol depinde de dimensiunea inoculului, temperatura de incubaţie,
faza de creştere a fungilor şi mediul de cultură utilizat. Din aceste motive, concentraţia minimă inhibitorie a
10
itraconazolului poate varia în limite largi. Sensibilitatea prezentată în tabelul de mai jos este bazată pe CMI90
< 1 mg itraconazol/l. Nu există nicio corelaţie între sensibilitatea in vitro şi eficacitatea clinică.
Specii obişnuit sensibile
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp. 1
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (anterior Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Microorganisme obişnuit rezistente
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1 Aceste microorganisme pot fi întâlnite la pacienţii care s-au întors din călătorii efectuate în afara Europei.
2
Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus rezistente la itraconazol. 3 Sensibilitate naturală intermediară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica itraconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, pacienţi şi grupe speciale de pacienţi şi
după administrarea unei doze unice sau de doze repetate. În general, itraconazolul este absorbit rapid.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore de la administrarea orală.
Itraconazolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului rezultând un număr mare de metaboliţi.
Metabolitul principal este hidroxi-itraconazolul, care atinge concentraţii plasmatice de aproximativ două ori
mai mari decât cele ale itraconazolului nemodificat.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al itraconazolului este de aproximativ 17 ore după administrarea
unei doze unice şi creşte la 34-42 de ore după administrarea de doze repetate. Itraconazol nu prezintă
farmacocinetică liniară şi, în consecinţă, itraconazolul se acumulează în plasmă după administrarea de doze
repetate. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, de regulă, după 15 zile, cu valori ale
11
Cmax şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate după administrarea unei doze unice.
Concentraţiile plasmatice nu mai sunt detectabile după 7 zile de la întreruperea tratamentului cu itraconazol.
Clearance-ul itraconazolului scade în cazul administrării de doze mai mari, ca urmare a saturării
metabolizării hepatice. Itraconazolul este excretat ca metabolit inactiv în proporţie de aproximativ 35% prin
urină în decurs de o săptămână şi în proporţie de aproximativ 54% prin fecale.
Absorbţie
Itraconazolul este absorbit rapid după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime ale
medicamentului nemodificat sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore de la administrarea dozei orale.
Biodisponibilitatea absolută observată pentru itraconazol este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea după
administrarea orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.
Distribuţie
La nivel plasmatic, cea mai mare parte a itraconazolului este legată de proteinele plasmatice (99,8%),
albumina fiind principala proteină implicată (99,6% pentru hidroxi- metabolit). De asemenea, itraconazolul
prezintă afinitate marcată pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic se regăseşte ca medicament
liber. Itraconazolul este distribuit într-un volum aparent mare în organism (> 700 l), sugerând distribuţia
marcată la nivel tisular; concentraţiile realizate la nivelul plămânilor, rinichilor, ficatului, oaselor,
stomacului, splinei şi muşchilor au fost determinate ca fiind de două până la trei ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul dintre concentraţiile de la nivelul creierului şi
concentraţiile plasmatice a fost de aproximativ 1, conform determinărilor efectuate la câini beagle.
Concentraţia atinsă în ţesuturile cheratinizate, în special la nivelul pielii, este de până la de patru ori mai
mare decât concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Itraconazolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului într-un număr mare de metaboliţi. Unul
dintre principalii metaboliţi este hidroxi-itraconazolul, care in vitro prezintă activitate antifungică
comparabilă cu cea a itraconazolului. Concentraţiile plasmatice ale hidroxi-itraconazolului sunt de
aproximativ două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.
După cum s-a demonstrat în studiile efectuate in vitro, CYP3A4 este principala enzimă implicată în
metabolizarea itraconazolului.
Eliminare
Itraconazolul este excretat sub formă de metabolit inactiv în proporţie de aproximativ 35% prin urină în
decurs de o săptămână şi în proporţie de aproximativ 54% prin fecale. Excreţia pe cale renală a
medicamentului nemodificat reprezintă mai puţin de 0,03% din doza administrată, în timp ce excreţia prin
fecale variază între 3-18% din doză. Clearance-ul itraconazolului scade în cazul administrării de doze mai
mari, ca urmare a saturării metabolizării hepatice.
Concentraţia itraconazolului absorbit la nivelul ţesuturilor cheratinizate, în special la nivelul pielii, este de
patru ori mai mare decât concentraţia plasmatică şi eliminarea
itraconazolului este legată de regenerarea
pielii. Deşi concentraţiile plasmatice nu mai sunt detectabile după 7 zile de la întreruperea tratamentului cu
itraconazol, în piele pot fi găsite concentraţii terapeutice ale medicamentului, după 2 până la 4 săptămâni de
la terminarea ciclului de tratament continuu cu durata de patru săptămâni. La nivelul ţesutului cheratinic al
unghiei, după o săptămână de la iniţierea tratamentului, au fost determinate concentraţii ale itraconazolului,
care persistă o perioadă de cel puţin şase luni după un ciclu de tratament cu durata de trei luni.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică: la 6 subiecţi sănătoşi şi la 12 pacienţi cu ciroză a fost realizat un studiu farmacocinetic,
care a constat în administrarea unei doze unice de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg). Nu s-au
observat diferenţe statistic semnificative între ASC determinate la cele două grupuri. La pacienţi cu ciroză
comparativ cu subiecţii sănătoşi, s-a observat o reducere semnificativă statistic a C
max medii (47%) şi o
creştere de două ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37 ± 17 comparativ cu 16 ±5 ore)
ale itraconazolului.
Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea de lungă durată a itraconazolului la pacienţii cu ciroză.
(Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
12
Insuficienţă renală: sunt disponibile date limitate privind administrarea orală de itraconazol la pacienţii cu
insuficienţă renală. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când medicamenul este administrat la această
grupă specială de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice pentru itraconazol nu au indicat genotoxicitate, carcinogenitate primară sau afectare a
fertilităţii. La doze mari, au fost observate efecte la nivelul cortexului glandei suprarenale, ficatului şi
sistemului fagocitar mononuclear, dar acestea par să aibă relevanţă redusă pentru utilizarea clinică propusă.
S-a dovedit că itraconazolul determină la şobolani şi şoareci o creştere a toxicităţii materne, embriotoxicităţii
şi a teratogenităţii, dependentă de doza administrată. La câinii tineri s-a observat o scădere globală a
densităţii minerale osoase după administrarea cronică de itraconazol, iar la şobolani s-a observat o scădere a
activităţii la nivelul oaselor late, subţierea zonei compacte a oaselor lungi şi o creştere a fragilităţii osoase.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Eudragit E-100 care conține:
2-dimetilaminoetil metacrilat cu metacrilat de butil
metacrilat de metil (2:1:1)
Polietilenglicol 20000
Sfere de zahăr care conțin:
amidon din porumb
zahăr
Capacul/corpul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC transparent a câte 4 capsule.
Cutie cu 7 blistere din Al/PVC transparent a câte 4 capsule.
Cutie cu un blister din Al/PVC transparent a 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
JOINT - STOCK COMPANY OLAINFARM
5 Rupnicu Street, Olaine, LV 2114 , Letonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9382/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie, 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: zahăr 173,28-198,189 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase tari care conțin pelete sferice colorate uniform, albe până la alb-gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Candidoză vulvo-vaginală,
- Candidoză orală,
- Dermatophytoses cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), de exemplu, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis,
tinea manuum,
- Pitiriazis versicolor,
- Onicomicoze determinate de dermatofiţi şi/sau levuri,
- Candidoză sistemică,
- Infecţii criptococice (incluzând meningită criptococică). La pacienţii cu imunosupresie diagnosticaţi
cu criptococoză şi la pacienţii cu criptococoză la nivelul SNC, itraconazolul este indicat doar dacă
tratamentul iniţial uzual recomandat pare să fie inadecvat sau ineficace,
- Histoplasmoză,
- Aspergiloză. Itraconazolul poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu aspergiloză invazivă care
nu au răspuns sau prezintă intoleranţă la amfotericină B,
- Terapie de întreţinere la pacienţii cu SIDA, pentru a preveni recidiva subiacente infecţii fungice, care
s-au dovedit a fi refractar sau intoleranţă la prima linie de tratament anti-fungice sistemice este
inadecvată sau a fost dovedită ineficacitatea.
Datorită proprietăţilor sale farmacocinetice, itraconazolul administrat oral (capsule) nu trebuie utilizat ca
tratament iniţial la pacienţii cu micoze sistemice grave, care pot pune viaţa în pericol. Formele orale trebuie
utilizate ca terapie de continuare, după tratamentul iniţial cu itraconazol administrat i.v. (vezi pct. 4.4).
2
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antifungice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare: administrare orală.
Pentru absorbţia maximă a medicamentului, itraconazolul trebuie administrat imediat după masă.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
INDICAŢII DOZE DURATA
TRATAMENTULUI
Infecţii genitale
- Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori
pe zi sau
200 mg o dată pe zi 1 zi
3 zile
Indicaţii dermatologice/oftalmologice
- Pitiriazis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile
- Tinea corporis, tinea cruris 100 mg o dată pe zi
sau 200 mg o dată pe
zi 15 zile
sau 7 zile1
- Tinea pedis, tinea manuum 100 mg o dată pe zi 30 zile
- Candidoză orală 100 mg o dată pe zi 15 zile1
1
la unii pacienţi cu sistem imunitar compromis, cum sunt pacienţii cu neutropenie, SIDA sau după
transplant, biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral poate fi diminuată. În astfel de cazuri,
poate fi necesară dublarea dozei.
Onicomicoze
Onicomicozele pot fi tratate prin puls-terapie sau prin terapie continuă.
- Puls-terapie (vezi tabelul de mai jos):
Puls-terapia cu itraconazol constă în administrarea a două capsule de două ori pe zi (200 mg de două ori pe
zi) timp de o săptămână.
Pentru infecţiile unghiilor de la mâini se recomandă două puls-terapii, iar pentru infecţiile unghiilor de la
picioare se recomandă trei puls-terapii. Fiecare puls-terapie trebuie urmată de o perioadă de trei săptămâni
fără tratament. Răspunsul clinic poate fi observat prin creşterea unghiei, la sfârşitul tratamentului.
Localizarea
onicomicozelor Săptămâna
1 Săptămâna
a 2-a Săptămâna
a 3-a Săptămâna
a 4-a Săptămâna
a 5-a Săptămâna
a 6-a Săptămâna
a 7-a Săptămâna
a 8-a Săptămâna
a
9-a
Unghiile de la
picior cu sau
fără implicarea
unghiilor de la
mâini Primul
ciclu de
puls-
terapie
Fără tratament cu itraconazol Al doilea
ciclu de
puls-
terapie Fără tratament cu itraconazol Al treilea
ciclu de
puls-
terapie
Doar unghiile
de la mâini Primul
ciclu de
puls-
terapie
Fără tratament cu itraconazol Al doilea
ciclu de
puls-
terapie
- Terapie continuă:
Două capsule pe zi (200 mg o dată pe zi) timp de trei luni.
Rata de eliminare a itraconazolului de la nivelul pielii şi ţesutului unghial este mai lentă comparativ cu cea
plasmatică. Răspunsul clinic şi răspunsul micologic optim sunt atinse în decurs de două până la patru
3
săptămâni după tratamentul infecţiilor cutanate şi în şase până la nouă luni după tratamentul infecţiilor
unghiei.
Micoze sistemice (dozele variază în funcţie de microorganismul patogen)
Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice trebuie determinată în funcţie de răspunsul micologic
şi de răspunsul clinic la terapie:
INDICAŢII DOZE DURATA
MEDIE COMENTARII
Aspergiloză 200 mg o dată
pe zi2-5 luni Se creşte doza la
200 mg de două ori pe
zi în cazul infecţiilor
generalizate
Candidoză 100-200 mg o
dată pe zi 3 săptămâni-7
luni
Criptococoză non-
meningiană 200 mg o dată
pe zi 10 săptămâni Terapie de întreţinere
(în cazuri de
meningită):
200 mg o dată pe zi
Meningită criptococică 200 mg de
două ori pe zi 2 luni – 6 luni
Histoplasmoză 200 mg o dată
pe zi 8 luni
200 mg de
două ori pe zi
- Scăderea acidităţii gastrice
Absorbţia itraconazolului este redusă atunci când aciditatea gastrică este scăzută. Pentru informaţii privind
pacienţii cu aclorhidrie şi pacienţii trataţi cu inhibitoare ale secreţiei gastrice sau cu medicamente care
neutralizează acidul gastric (vezi pct. 4.4).
Absorbţia redusă la pacienţi cu SIDA şi neutropenie poate duce la o concentraţie plasmatică mică a
itraconazolului şi la lipsa eficacităţii. În astfel de cazuri, poate fi indicată monitorizarea concentraţiei
plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea dozei.
Utilizare la copii şi adolescenţi
Itraconazolul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi datorită insuficienţei datelor clinice cu privire la
utilizarea acestui medicament la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.3).
Utilizare la pacienţii vârstnici
Itraconazolul nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea itraconazolului administrat oral la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Administrarea acestui medicament la această grupă specială de pacienţi trebuie să se
facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea itraconazolului administrat oral la pacienţi cu
insuficienţă renală. Administrarea acestui medicament la această grupă specială de pacienţi trebuie să se facă
cu precauţie.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la itraconazol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Itraconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării, cu excepţia afecţiunilor care pot pune viaţa în
pericol (vezi pct. 4.6).
4
Copii şi adolescenţi: experienţa cu privire la utilizarea itraconazolului la copii şi adolescenţi este limitată; ca
urmare, itraconazolul nu trebuie administrat la copii cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate
depăşesc riscurile (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitentă a Itraconazol Ienzimed cu următoarele medicamente este contraindicată (vezi,
de asemenea, pct. 4.5):
- substanţele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4 care pot prelungi intervalul QT, de
exemplu astemizol, bepridil, cisapridă, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină,
pimozidă, chinidină, sertindol şi terfenadină sunt contraindicate în asociere cu Itraconazol Ienzimed
100 mg capsule. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
acestor substanţe, ceea ce poate duce la prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, la apariţia
torsadei vârfurilor.
- Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, cum sunt atorvastatină,
lovastatină şi simvastatină.
- Triazolam şi midazolam administrate oral.
- Alcaloizi de ergot, cum sunt dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina şi
metilergometrina (metilergonovina).
- Eletriptan.
- Nisoldipină.
- Itraconazol ienzimed 100 mg capsule nu trebuie administrat pacienţilor cu disfuncţie ventriculară
manifestă, cum este insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) sau cu antecedente de ICC, cu excepţia
tratamentului infecţiilor care pot pune viaţa în pericol sau al altor infecţii grave. (Vezi pct. 4.4)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat itraconazol i.v., s-a observat o
scădere tranzitorie, asimptomatică, a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de
următoarea administrare perfuzabilă următoare. Relevanţa clinică a acestor rezultate în cazul administrării
orale a itraconazolului nu este cunoscută.
S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ, iar doza de 100 mg itraconazol a fost asociată
cu raportări de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost observată mai frecvent în
raportările spontane asociate cu administrarea dozelor totale zilnice de 400 mg, comparativ cu administrarea
de doze zilnice totale mai mici, sugerând că riscul de insuficienţă cardiacă ar putea creşte odată cu doza
totală zilnică de itraconazol.
Blocantele canalelor de calciu pot prezenta efecte inotrop negative care pot fi aditive cu efectele
itraconazolului (vezi pct. 4.5).
Itraconazolul prezintă potenţial de interacţiune semnificativă cu alte medicamente. (vezi pct. 4.5)
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi timp de până la 4
săptămâni după tratamentul cu itraconazol (vezi pct. 4.6).
Aciditate gastrică scăzut
ă: aciditatea gastrică scăzută va interfera cu absorbţia itraconazolului. La pacienţii
trataţi cu medicamente care neutralizează aciditatea gastrică (de exemplu hidroxid de aluminiu), acestea
trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte de utilizarea itraconazolului. La pacienţii cu aclorhidrie,
cum sunt unii pacienţi cu SIDA şi pacienţii cărora li se administrează inhibitoare ale secreţiei gastrice cum
sunt antagoniştii H
2 sau inhibitorii pompei protonice, itraconazolul trebuie administrat cu băuturi cola.
Există raportări foarte rare de hepatotoxicitate severă, incluzând câteva cazuri de insuficienţă hepatică acută
letală, ca urmare a tratamentului cu itraconazol. Majoritatea acestor cazuri au fost raportate la pacienţii cu
boli hepatice preexistente sau la cei trataţi pentru infecţii sistemice, precum şi la pacienţii cu alte afecţiuni
şi/sau trataţi cu alte medicamente hepatotoxice. Unii dintre pacienţi nu au prezentat factori cunoscuţi
predispozanţi pentru afecţiune hepatică. Au fost observate câteva cazuri severe în prima lună de tratament,
incluzând câteva cazuri în prima săptămână. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie luată în considerare la
5
pacienţii trataţi cu itraconazol. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze semnele şi simptomele de hepatită, cum
sunt anorexia, greaţa, vărsăturile, oboseala, durerea abdominală sau urini hipercrome. Dacă pacienţii prezintă
oricare dintre aceste simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate analize pentru
evaluarea funcţiei hepatice. La pacienţii care prezintă valori serice crescute ale enzimelor hepatice, la cei cu
boală hepatică activă sau la cei care prezintă toxicitate hepatică la alte medicamente, tratamentul nu trebuie
iniţiat decât dacă beneficiile anticipate ale tratamentului cu itraconazol depăşesc riscul de leziuni hepatice. În
acest caz, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie strict monitorizate.
Insuficienţa hepatică: itraconazolul este metabolizat, în principal, la nivelul ficatului. La pacienţii cu ciroză,
biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral este oarecum diminuată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este semnificativ crescut.
Concentraţia plasmatică a itraconazolului trebuie monitorizată, iar doza va fi ajustată în funcţie de necesar.
Dacă pacienţii prezintă neuropatie care poate fi atribuită itraconazolului, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Insuficienţă renală: biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral la pacienţi cu insuficienţă renală este
oarecum diminuată. Concentraţia plasmatică a itraconazolului trebuie monitorizată, iar doza va fi ajustată în
funcţie de necesar.
Nu există informaţii cu privire la hipersensibilitatea încrucişată cu itraconazol sau alte antifungice azolice.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul recomandării de itraconazol capsule la pacienţii cu sensibilitate la
alţi azoli.
La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu pacienţi cu neutropenie, SIDA sau transplant de organe),
biodisponibilitatea Itraconazol Ienzimed capsule, administrat oral, poate fi diminuată.
Trebuie luate precauţiile necesare la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de
calciu (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu forme grave de micoze sistemice, care pot pune viaţa în pericol: datorită proprietăţilor
farmacocinetice ale itraconazolului (vezi pct. 5.2), capsulele administrate oral nu sunt recomandate ca
tratament iniţial pentru micozele sistemice care pot pune viaţa în pericol.
Pacienţi cu SIDA: la pacienţii cu SIDA trataţi pentru micoze sistemice, cum sunt sporotricoza, blastomicoza
sau criptococoza, atunci când există pericol de recidivă, trebuie luată în considerare necesitatea opririi
cursului tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţi
une
Medicamente care influenţează absorbţia itraconazolului
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică afectează absorbţia itraconazolului din capsulele de Itraconazol
Ienzimed (vezi pct. 4.4).
Medicamente care influenţează metabolizarea itraconazolului
În principal, itraconazolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4.
S-au efectuat studii de interacţiune cu rifampicina, rifabutinul şi fenitoinul, care sunt inductori puternici ai
CYP3A4. Deoarece biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului a scăzut în aceste studii
într-o asemenea măsură încât eficacitatea a fost scăzută semnificativ, nu este recomandată asocierea
itraconazolului cu aceste inductoare enzimatice puternice. Nu sunt disponibile date din studii specifice
privind alţi inductori enzimatici, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul şi izoniazida, dar sunt de aşteptat
efecte asemănătoare.
Inhibitorii puternici ai acestei izoenzime, cum sunt ritonavirul, indinavirul, claritromicina şi eritromicina pot
creşte biodisponibilitatea itraconazolului.
6
Efectele itraconazolului asupra metabolizării altor medicamente
Itraconazolul poate inhiba metabolizarea medicamentelor metabolizate prin intermediul citocromului 3A.
Acest lucru poate duce la o creştere şi/sau prelungire a efectului acestora, inclusiv a reacţiilor adverse. În
cazul administrării concomitente, trebuie verificată eticheta corespunzătoare pentru informaţii cu privire la
calea de administrare. După întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazolului scad
treptat, în funcţie de doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2). Trebuie ţinut cont de acest lucru atunci când
se ia în calcul efectul inhibitor al itraconazolului asupra altor medicamente administrate concomitent.
Administrarea următoarelor medicamente cu itraconazol este contraindicată:
- Administrarea astemizolului, bepridilului, cisapridei, dofetilidei, levoacetilmetadolului
(levometadilului), mizolastinei, pimozidei, chinidinei, sertindolului şi terfenadinei concomitent cu
Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule este contraindicată, deoarece poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a acestor substanţe, care poate determina prelungirea intervalului QT şi, în
cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
- Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, cum sunt atorvastatina,
lovastatina şi simvastatina.
- Triazolam şi midazolam administrat oral.
- Alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina şi
metilergometrina (metilergonovina).
- Eletriptan
- Nisoldipină
Administrarea concomitentă a itraconazolului cu blocante ale canalelor de calciu trebuie să se realizeze cu
precauţie, datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă. Suplimentar faţă de posibilele
interacţiuni farmacocinetice care implică enzima CYP3A4 care metabolizează medicamentul, blocantele
canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative care spot fi aditive celor ale itraconazolului.
Următoarele medicamente trebuie utilizate cu precauţie iar concentraţia lor plasmatică, efectele şi reacţiile
adverse trebuie monitorizate. Dacă este necesar, dozele acestor medicamente trebuie reduse atunci când
sunt administrate concomitent cu itraconazol:
- Anticoagulante orale;
- Inhibitori ai proteazei HIV, cum sunt ritonavirul, indinavirul, saquinavirul;
- Anumite medicamente antineoplazice cum sunt busulfanul, docetaxelul, trimetrexatul şi alcaloizii din
vinca;
- Blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4, cum sunt
dihidropiridinele şi verapamilul;
- Anumite medicamente imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimusul, rapamicina (cunoscută şi ca
sirolimus);
- Anumiţi glucocorticoizi cum sunt budesonida, dexametazona, fluticazona şi metilprednisolona;
- Digoxină (prin inhibarea glicoproteinei P)
- Alte medicamente: cilostazol, disopiramida, carbamazepina, buspirona, alfentanilul, alprazolamul,
brotizolamul, midazolamul administrat intravenos, rifabutina, ebastina, repaglinida, fentanilul,
halofantrina, reboxetina, loperamida. Importanţa creşterii concentraţiei plasmatice şi a relevanţei
clinice a acestor modificări în timpul administrării concomitente cu itraconazol urmează să fie
stabilite.
Nu s-au observat interacţiuni ale itraconazolului cu zidovudină (AZT) şi fluvastatină.
Nu s-au observat efecte inductoare ale itraconazolului asupra metabolizării etinilestradiolului şi
noretisteronei.
Efectul asupra legării de proteinele plasmatice
Studiile in vitro au arătat că între itraconazol şi imipramină, propranolol, diazepam, cimetidină, indometacin,
tolbutamidă şi sulfametazină nu există interacţiuni în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor care pot
pune viaţa în pericol, în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile (vezi pct. 4.3).
Studiile cu itraconazol efectuate la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Datele epidemiologice privind expunerea la itraconazol în timpul primului trimestru de sarcină – în special la
paciente cărora li s-a administrat tratament de scurtă durată pentru candidoză vulvovaginală – nu au
evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale, comparativ cu grupul martor care nu a fost expus la
nicio substanţă teratogenă cunoscută.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule trebuie să utilizeze măsuri
contraceptive. Măsurile contraceptive eficace trebuie continuate până la sfârşitul următoarei menstruaţii după
terminarea tratamentului cu Itraconazol Ienzimed.
Alăptare
În laptele uman se excretă o cantitate foarte mică de itraconazol. Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule nu
trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Este de aşteptat ca aproximativ 9% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse în timpul tratamentului cu
itraconazol. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament continuu, de lungă durată (aproximativ 1 lună),
incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare (aproximativ 15%). Cele mai frecvent raportate reacţii
adverse au fost cele gastro-intestinale, hepatice şi dermatologice.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe
şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); Rare
( 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Reacţii adverse la medicament
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Edem angioneurotic, reacţie anafilactică, reacţie anafilactoidă
Cu frecvenţă
necunoscută Boala serului, hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare Hipokaliemie, hipertrigliceridemie
8
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli
Cu frecvenţă
necunoscută Parestezie, hipoestezie
Tulburări oculare
Foarte rare Tulburări de vedere, incluzând vedere înceţoşată şi diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare Tranzitorii sau pierderea permanentă a auzului, tinitus
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă cardiacă congestivă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă
necunoscută Edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Disgeuzie
Foarte rare Dureri abdominale, vărsături, greaţă, diaree, dispepsie, constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente Hepatită, hiperbilirubinemie
Foarte rare Valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatotoxicitate, insuficienţă hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutantat
Foarte rare Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă,
vasculită leucocitoclastică, urticarie, alopecie, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare Mialgie, artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare Polakiurie, incontinenţă urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare Tulburări menstruale, disfunţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin
frecvente Edem
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea
includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse
direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
9
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile. În cazul intoxicaţiei accidentale, trebuie luate măsuri de susţinere, incluzând
lavajul gastric în decursul primei ore de la ingerare. Dacă se consideră adecvat, se poate administra
pacientului cărbune activat. Itraconazolul nu se elimină prin hemodializă şi nu există niciun antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi triazolici, codul ATC: J02AC02
Modul de acţiune
Itraconazolul inhibă 14-demetilaza fungică, determinând depleţia ergosterolului şi împiedicarea sintezei
membranei fungice.
Relaţia FC/FD
Relaţia FC/FD pentru itraconazol şi pentru triazoli, în general, este puţin înţeleasă şi este complicată datorită
înţelegerii limitate a farmacocineticii antimicoticelor.
Mecanism(e) de rezistenţă
Rezistenţa fungilor la azoli pare să se dezvolte lent şi deseori este rezultatul câtorva mutaţii genetice.
Mecanismele descrise sunt:
Exprimarea în exces a ERG11, gena care codifică 14-alfa-demetilaza (enzima ţintă)
Mutaţiile punctiforme ale ERG11 care duc la scăderea afinităţii 14-alfa-demetilazei pentru itraconazol
Exprimarea în exces a transportorului medicamentului, care duce la un eflux crescut al itraconazolului
din celulele fungice (adică îndepărtarea itraconazolului de la nivelul microorganismului ţintă)
Rezistenţa încrucişată. Rezistenţa încrucişată între substanţele aparţinând clasei azolilor a fost
observată la speciile de Candida, cu toate că rezistenţa la una dintre aceste substanţe nu conferă
automat rezistenţă la alţi azoli.
Valori critice
Până în prezent, nu au fost stabilite valorile critice ale itraconazolului împotriva fungilor utilizând metodele
EUCAST.
Utilizând metodele CLSI, valorile critice ale itraconazolului au fost stabilite doar pentru speciile de Candida
din cadrul infecţiilor micotice superficiale. Valorile critice pe scala CLSI sunt: sensibil 0,125 mg/l şi
rezistent >1 mg/l.
Pentru speciile selecţionate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia pe criterii geografice şi în funcţie de
timp, şi în special atunci când se tratează infecţii severe se recomandă utilizarea informaţiilor locale cu
privire la rezistenţă. După caz, trebuie obţinută recomandarea unui specialist atunci când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în anumite tipuri de infecţii este discutabilă.
In vitro, sensibilitatea fungilor la itraconazol depinde de dimensiunea inoculului, temperatura de incubaţie,
faza de creştere a fungilor şi mediul de cultură utilizat. Din aceste motive, concentraţia minimă inhibitorie a
10
itraconazolului poate varia în limite largi. Sensibilitatea prezentată în tabelul de mai jos este bazată pe CMI90
< 1 mg itraconazol/l. Nu există nicio corelaţie între sensibilitatea in vitro şi eficacitatea clinică.
Specii obişnuit sensibile
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp. 1
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (anterior Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Microorganisme obişnuit rezistente
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1 Aceste microorganisme pot fi întâlnite la pacienţii care s-au întors din călătorii efectuate în afara Europei.
2
Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus rezistente la itraconazol. 3 Sensibilitate naturală intermediară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica itraconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, pacienţi şi grupe speciale de pacienţi şi
după administrarea unei doze unice sau de doze repetate. În general, itraconazolul este absorbit rapid.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore de la administrarea orală.
Itraconazolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului rezultând un număr mare de metaboliţi.
Metabolitul principal este hidroxi-itraconazolul, care atinge concentraţii plasmatice de aproximativ două ori
mai mari decât cele ale itraconazolului nemodificat.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al itraconazolului este de aproximativ 17 ore după administrarea
unei doze unice şi creşte la 34-42 de ore după administrarea de doze repetate. Itraconazol nu prezintă
farmacocinetică liniară şi, în consecinţă, itraconazolul se acumulează în plasmă după administrarea de doze
repetate. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, de regulă, după 15 zile, cu valori ale
11
Cmax şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate după administrarea unei doze unice.
Concentraţiile plasmatice nu mai sunt detectabile după 7 zile de la întreruperea tratamentului cu itraconazol.
Clearance-ul itraconazolului scade în cazul administrării de doze mai mari, ca urmare a saturării
metabolizării hepatice. Itraconazolul este excretat ca metabolit inactiv în proporţie de aproximativ 35% prin
urină în decurs de o săptămână şi în proporţie de aproximativ 54% prin fecale.
Absorbţie
Itraconazolul este absorbit rapid după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime ale
medicamentului nemodificat sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore de la administrarea dozei orale.
Biodisponibilitatea absolută observată pentru itraconazol este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea după
administrarea orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.
Distribuţie
La nivel plasmatic, cea mai mare parte a itraconazolului este legată de proteinele plasmatice (99,8%),
albumina fiind principala proteină implicată (99,6% pentru hidroxi- metabolit). De asemenea, itraconazolul
prezintă afinitate marcată pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic se regăseşte ca medicament
liber. Itraconazolul este distribuit într-un volum aparent mare în organism (> 700 l), sugerând distribuţia
marcată la nivel tisular; concentraţiile realizate la nivelul plămânilor, rinichilor, ficatului, oaselor,
stomacului, splinei şi muşchilor au fost determinate ca fiind de două până la trei ori mai mari decât
concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul dintre concentraţiile de la nivelul creierului şi
concentraţiile plasmatice a fost de aproximativ 1, conform determinărilor efectuate la câini beagle.
Concentraţia atinsă în ţesuturile cheratinizate, în special la nivelul pielii, este de până la de patru ori mai
mare decât concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Itraconazolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului într-un număr mare de metaboliţi. Unul
dintre principalii metaboliţi este hidroxi-itraconazolul, care in vitro prezintă activitate antifungică
comparabilă cu cea a itraconazolului. Concentraţiile plasmatice ale hidroxi-itraconazolului sunt de
aproximativ două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.
După cum s-a demonstrat în studiile efectuate in vitro, CYP3A4 este principala enzimă implicată în
metabolizarea itraconazolului.
Eliminare
Itraconazolul este excretat sub formă de metabolit inactiv în proporţie de aproximativ 35% prin urină în
decurs de o săptămână şi în proporţie de aproximativ 54% prin fecale. Excreţia pe cale renală a
medicamentului nemodificat reprezintă mai puţin de 0,03% din doza administrată, în timp ce excreţia prin
fecale variază între 3-18% din doză. Clearance-ul itraconazolului scade în cazul administrării de doze mai
mari, ca urmare a saturării metabolizării hepatice.
Concentraţia itraconazolului absorbit la nivelul ţesuturilor cheratinizate, în special la nivelul pielii, este de
patru ori mai mare decât concentraţia plasmatică şi eliminarea
itraconazolului este legată de regenerarea
pielii. Deşi concentraţiile plasmatice nu mai sunt detectabile după 7 zile de la întreruperea tratamentului cu
itraconazol, în piele pot fi găsite concentraţii terapeutice ale medicamentului, după 2 până la 4 săptămâni de
la terminarea ciclului de tratament continuu cu durata de patru săptămâni. La nivelul ţesutului cheratinic al
unghiei, după o săptămână de la iniţierea tratamentului, au fost determinate concentraţii ale itraconazolului,
care persistă o perioadă de cel puţin şase luni după un ciclu de tratament cu durata de trei luni.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică: la 6 subiecţi sănătoşi şi la 12 pacienţi cu ciroză a fost realizat un studiu farmacocinetic,
care a constat în administrarea unei doze unice de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg). Nu s-au
observat diferenţe statistic semnificative între ASC determinate la cele două grupuri. La pacienţi cu ciroză
comparativ cu subiecţii sănătoşi, s-a observat o reducere semnificativă statistic a C
max medii (47%) şi o
creştere de două ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37 ± 17 comparativ cu 16 ±5 ore)
ale itraconazolului.
Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea de lungă durată a itraconazolului la pacienţii cu ciroză.
(Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
12
Insuficienţă renală: sunt disponibile date limitate privind administrarea orală de itraconazol la pacienţii cu
insuficienţă renală. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când medicamenul este administrat la această
grupă specială de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice pentru itraconazol nu au indicat genotoxicitate, carcinogenitate primară sau afectare a
fertilităţii. La doze mari, au fost observate efecte la nivelul cortexului glandei suprarenale, ficatului şi
sistemului fagocitar mononuclear, dar acestea par să aibă relevanţă redusă pentru utilizarea clinică propusă.
S-a dovedit că itraconazolul determină la şobolani şi şoareci o creştere a toxicităţii materne, embriotoxicităţii
şi a teratogenităţii, dependentă de doza administrată. La câinii tineri s-a observat o scădere globală a
densităţii minerale osoase după administrarea cronică de itraconazol, iar la şobolani s-a observat o scădere a
activităţii la nivelul oaselor late, subţierea zonei compacte a oaselor lungi şi o creştere a fragilităţii osoase.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Eudragit E-100 care conține:
2-dimetilaminoetil metacrilat cu metacrilat de butil
metacrilat de metil (2:1:1)
Polietilenglicol 20000
Sfere de zahăr care conțin:
amidon din porumb
zahăr
Capacul/corpul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC transparent a câte 4 capsule.
Cutie cu 7 blistere din Al/PVC transparent a câte 4 capsule.
Cutie cu un blister din Al/PVC transparent a 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
JOINT - STOCK COMPANY OLAINFARM
5 Rupnicu Street, Olaine, LV 2114 , Letonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9382/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie, 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
