METRONIDAZOL VVB 500 mg/100 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie perfuzabilă conţine metronidazol 5 mg.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin metronidazol 500 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: 1 ml soluţie perfuzabilă conține sodiu 41,1 mmol (sau 7,4 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie apoasă, limpede, incoloră până la slab gălbuie, fără particule vizibile.
pH-ul este 4,50-6,00.
Osmolaritate 270-320 mOsmol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Metronidazolul este indicat în tratamentul următoarelor infecții cauzate de microorganisme sensibile la
metronidazol:
- tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii anaerobe (de exemplu, abcese hepatice, abcese
abdominale, peritonite, infecții biliare, infecții obstetrice și ginecologice, etc.)
- profilaxia infecțiilor postoperatorii în urma intervențiilor chirurgicale gastro-intestinale, cauzate
de bacterii anaerobe
- amoebiaza intestinală sau hepatică gravă.
Într-o infecție mixtă cauzată de microorganisme aerobe și anaerobe, în plus față de Metronidazol
VVB, trebuie utilizate antibioticele adecvate pentru tratamentul infecției cauzate de microorganismele
aerobe .
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul infecţiilor cu bacterii anaerobe:
Adulţi: doza inițială este de 15 mg/kg greutate corporală, urmată de administrarea de doze a 7,5 mg/kg
greutate corporală la interval de 8 ore, de regulă timp de 7-10 zile.
2
(Aceeași doză poate fi administrată oral, dacă pacientul poate lua medicamente pe cale orală).
Profilaxia infecţiilor postoperatorii:
Tratamentul trebuie să aibă o durată scurtă și trebuie limitat, de obicei, la perioada perioperatorie de 24
ore; nu trebuie să dureze mai mult de 48 ore.
Adulţi: o doză a 15 mg/kg greutate corporală, perfuzată în decurs de 30-60 minute. Perfuzarea trebuie
finalizată cu 1 oră înainte de intervenția chirurgicală. După intervenția chirurgicală, se repetă o doză de
7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 8 ore.
Amoebiază
Adulți, adolescenți și copii> 10 ani: 500 mg până la 750 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile.
Copii cu vârsta între 7-10 ani: 200 mg până la 400 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile
Copii cu vârsta între 3-7 ani: 100 mg până la 200 mg, de 4 ori pe zi, timp de 5-10 zile
Copii cu vârsta între 1-3 ani: 100 mg până la 200 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile
Administrarea de metronidazol nu exclude necesitatea de drenaj a abcesului amoebic hepatic.
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară reducerea dozei, vezi pct 5.2.
La pacienții care efectuează ședințe de hemodializă, în zilele de dializă administrarea dozei
convenționale de metronidazol trebuie să fie programată după hemodializă, pentru a compensa
eliminarea metronidazolului în timpul procedurii.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Deoarece timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit și clearance-ul plasmatic este întârziat în
cazurile de insuficiență hepatică severă, la pacienții cu insuficiență hepatică severă vor fi necesare
doze mai mici (vezi pct 5.2).
Mod de administrare
Se administrează în perfuzie intravenoasă.
Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă.
Administrarea parenterală a metronidazolului este limitată la pacienții care nu pot lua medicamente pe
cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de imidazol.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de discrazie hematologică.
Numărul de leucocite trebuie monitorizat la acești pacienți.
În cazuri de reacţii de hipersensibilitate severe (de exemplu şoc anafilactic; vezi și pct. 4.8)
tratamentul cu Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă trebuie întrerupt imediat şi
stabilit un tratament de urgenţă de către personal medical competent.
Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să
depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi dacă este
absolut necesar, terapia fiind însoțită de o monitorizare clinică și de laborator corespunzătoare. Pe cât
posibil, trebuie evitată repetarea tratamentului; totuşi la nevoie, repetarea tratamentului se va face
numai în cazuri individuale selectate. Este necesar să se respecte în mod strict această limitare,
deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, din cauza
faptului că în cadrul studiilor la animale s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori.
3
În cazul în care este necesar un tratament prelungit cu metronidazol, testele hematologice trebuie
repetate în mod regulat, acordând o atenție specială numărului de leucocite. Pacienții trebuie să fie
monitorizați pentru reacții adverse, cum sunt neuropatie periferică, parestezii, ataxie, amețeli,
convulsii epileptice.
Din cauza riscului de agravare, metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boli
active sau cronice severe ale sistemului nervos central și periferic și numai dacă beneficiile așteptate
depășesc în mod clar potențialele pericole.
Diareea persistentă care apare în timpul tratamentului sau în săptămânile următoare poate fi
determinată de colita pseudomembranoasă (în majoritatea cazurilor provocată de Clostridium
difficile), vezi pct. 4.8. Această infecţie intestinală, precipitată de către tratamentul antibiotic, poate
pune în pericol viaţa şi necesită tratament medical imediat. Sunt contraindicate medicamentele care
inhibă peristaltismul intestinal.
Metronidazolul este bine tolerat de vârstnici. Cu toate acestea, ținând cont de un studiu farmacocinetic,
se recomandă precauție în cazul în care sunt administrate doze mari la persoanele în vârstă.
În timpul tratamentului cu metronidazol, culoarea urinei poate fi închisă (din cauza metabolitului
metronidazolului).
Metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu encefalopatie hepatică.
La pacienții cu ciroză hepatică decompensată, doza trebuie redusă la jumătate din doza uzuală, din
cauza riscului crescut de reacții adverse.
Acest medicament conține sodiu 41,1 mmol (sau 740 mg) per 100 ml. Acest lucru trebuie luat în
considerare la pacienții cu o dietă cu conținut controlat de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale (de tip warfarină)
Potențare a efectului anticoagulant și risc hemoragic crescut cauzate de scăderea metabolizării
hepatice. În caz de administrare concomitentă, timpul de protrombină trebuie monitorizat mai frecvent
și tratamentul anticoagulant trebuie ajustat în timpul tratamentului cu metronidazol.
Litiu
Concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi crescute de metronidazol. Concentrațiile plasmatice de litiu,
creatinină și electroliți trebuie monitorizate la pacienții tratați cu litiu concomitent cu metronidazol.
Ciclosporină
În timpul terapiei concomitente cu ciclosporină şi metronidazol există riscul unei concentraţii
plasmatice crescute de ciclosporină. Trebuie monitorizate frecvent concentraţia plasmatică a
ciclosporinei şi creatininemia atunci când administrarea concomitentă este necesară.
Fenobarbital și fenitoină
Fenobarbitalul și fenitoina accelerează metabolizarea metronidazolului, având ca rezultat concentrații
plasmatice reduse de metronidazol. Metronidazolul poate reduce clearance-ul total al fenitoinei, având
ca rezultat un timp mai lung de înjumătățire plasmatică prin el
iminare a fenitoinei.
Cimetidină
Cimetidina inhibă metabolizarea metronidazolului, determinând concentrații plasmatice crescute de
metronidazol.
5-Fluorouracil
Administrarea concomitentă de metronidazol cu 5-fluorouracil duce la reducerea clearance-ului
5-fluorouracilului, care are ca rezultat o toxicitate crescută.
4
Alcool etilic
Administrarea concomitentă cu alcool determină apariția unor reacții adverse cum sunt eritem facial,
vărsături, tahicardie (efecte de tip disulfiram). Utilizarea concomitentă de metronidazol și băuturi
alcoolice sau medicamente care conțin alcool etilic trebuie evitată.
Disulfiram
Administrarea concomitentă de metronidazol și disulfiram poate provoca reacţii psihotice.
Administrarea concomitentă a celor două medicamente trebuie evitată.
Amiodaronă
Prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor au fost raportate la administrarea concomitentă de
metronidazol și amiodaronă. Poate fi necesară monitorizarea intervalului QT pe ECG, dacă
amiodarona este utilizată concomitent cu metronidazol. Pacienții tratați în ambulatoriu trebuie sfătuiți
să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome care ar putea indica apariția torsadei vârfurilor,
cum sunt amețeli, palpitații, sau sincope.
Busulfan
Administrarea concomitentă cu metronidazol poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale
busulfanului. Nu a fost descris mecanismul de interacțiune. Din cauza potențialului de toxicitate
severă și mortalitate asociate cu concentrațiile plasmatice crescute de busulfan, trebuie evitată
utilizarea concomitentă cu metronidazol.
Carbamazepină
Metronidazolul poate inhiba metabolizarea carbamazepinei şi, în consecință, poate crește concentraţia
plasmatică a acesteia.
Anticoncepţionale
Unele antibiotice pot, în cazuri deosebite, să diminueze efectul anticoncepţionalelor, interferând cu
hidroliza bacteriană a corticosteroizilor conjugaţi în intestin, reducând astfel reabsorbţia
corticosteroizilor neconjugaţi. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale corticosteroizilor activi scad.
Această interacţiune mai puţin frecventă poate apărea la femeile care prezintă o viteză crescută de
excreţie prin bilă a corticosteroizilor conjugaţi. Există studii de caz cu privire la eșecul
anticoncepționalelor orale în cazul administrării concomitente cu diferite antibiotice, de exemplu
ampicilină, amoxicilină, tetraciclină și, de asemenea, metronidazol.
Micofenolat de mofetil
Substanțele care modifică flora gastro-intestinală (de exemplu, antibiotice) pot reduce
biodisponibilitatea orală a medicamentelor care conțin acid micofenolic. Se recomandă monitorizarea
atentă clinică și de laborator pentru evidențierea efectului imunosupresor diminuat al acidului
micofenolic în timpul tratamentului concomitent cu medicamente anti-infecțioase.
Tacrolimus
Administrarea concomitentă cu metronidazol poate crește concentrațiile plasmatice ale tacrolimusului.
Mecanismul presupus este inhibarea metabolizării hepatice a tacrolimusului, prin intermediul CYP
3A4. Concentrațiile plasmatice de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate frecvent, iar dozele
trebuie ajustate în mod corespunzător, în special după inițierea sau întreruperea tratamentului cu
metronidazol la pacienții la care s-a stabilit schema terapeuti
că cu tacrolimus.
Interferență cu testele de laborator
Metronidazolul interferează cu determinarea enzimatică spectrofotometrică a aspartat
aminotransferazei (AST), alaninaminotransferazei (ALT), lactatdehidrogenazei (LDH), trigliceridelor
și glucoz-hexochinazei, determinând valori scăzute (eventual până la zero).
Metronidazolul are o absorbanță ridicată la lungimea de undă la care este determinat nicotinamid
adenin dinucleotidul (NADH). De aceea, concentrațiile crescute ale enzimelor hepatice pot fi mascate
de metronidazol, atunci când sunt măsurate prin metode cu flux continuu, în funcție de scăderea
5
punctului final în NADH redus. Au fost raportate concentrații neobișnuit de scăzute ale enzimelor
hepatice, inclusiv valori zero.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metronidazolul traversează placenta și intră rapid în circulația fetală. Nu există date (sau acestea sunt
limitate) cu privire la utilizarea metronidazolului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat
efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3).
Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă nu este recomandat în timpul sarcinii și la
femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. A se vedea, de asemenea,
"Anticoncepționale" în secțiunea 4.5.
În timpul primului trimestru de sarcină, Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă trebuie
utilizat numai pentru a trata infecțiile severe, care pun viața în pericol, în cazul în care nu există nicio
alternativă mai sigură. În al doilea și al treilea trimestru de sarcină, Metronidazol VVB 500 mg/100 ml
soluție perfuzabilă poate fi utilizat, de asemenea, pentru a trata alte infecții, în cazul în care beneficiile
așteptate depășesc în mod clar orice risc posibil.
Alăptarea
Metronidazolul/ metaboliții acestuia se excretă în laptele matern într-o asemenea măsură încât efectele
asupra nou-născuților/sugarilor sunt probabile.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție
perfuzabilă. De asemenea, alăptarea nu va fi reluată decât la 2-3 zile de la întreruperea tratamentului
cu metronidazol, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică al metronidazolului.
Fertilitatea
Studiile la animale indică o potențială influență negativă a metronidazolului asupra aparatului
reproductiv masculin în cazul administrării dozelor mari, situate mult peste doza maximă recomandată
pentru om (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea apariției confuziei, amețelilor, halucinațiilor,
convulsiilor sau tulburărilor oculare temporare și sunt sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească
utilaje dacă apar aceste simptome. Posibilele interacțiuni cu disulfiram și/sau alcool trebuie luate în
considerare.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt asociate de obicei cu tratamentul prelungit sau cu dozele mari. Reacţiile adverse
cel mai frecvent observate includ greață, senzații anormale de gust și risc de neuropatie în cazul
tratamentului pe termen lung.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente: ≥1/10
Frecvente: ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100
Rare: ≥1/10000 şi <1/1000
Foarte rare: <1/10000,
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente : suprainfecţii cu Candida (de exemplu infecții genitale)
Rare : colită pseudomembranoasă, care poate apărea în timpul sau după tratament, ce se manifestă ca
diaree persistentă severă.
6
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: granulocitopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută : leucopenie, anemie aplastică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii severe de hipersensibilitate sistemică acută - anafilaxie, şoc anafilactic
Reacții cutanate severe, vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat.
Aceste reacţii adverse severe necesită intervenţie medicală terapeutică imediată. Vezi pct. 4.4.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate de intensitate uşoară până la moderată, de
exemplu reacții cutanate (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), angioedem, febră.
Tulburări psihice:
Foarte rare: stare psihotică, inclusiv confuzie, halucinații.
Cu frecvenţă necunoscută: depresie.
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte rare: cefalee, convulsii, amețeli, vertij, ataxie, letargie, dizartrie.
În timpul administrării de doze mari a fost observată encefalopatie. În cazul apariției simptomelor
specifice sistemului nervos central, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Cu frecvenţă necunoscută: somnolenţă sau insomnie, mioclonii, convulsii, neuropatie periferică
senzorială.
Meningită aseptică.
Dacă apar semnele neuropatiei periferice sau ale encefalopatiei trebuie informat imediat medicul. Vezi
pct. 4.4.
Tulburări oculare:
Foarte rare: tulburări de vedere tranzitorii, cum ar fi diplopie, miopie.
Cu frecvenţă necunoscută: crize oculogire, nevrită/neuropatie optică.
Tulburări cardiace:
Rare: modificări pe ECG, cum este aplatizarea undei T.
Tulburări gastro-intestinale:
Cu frecvenţă necunoscută: durere epigastrică, greață, vărsături, diaree, stomatită, glosită, mucozită
orală, gust metalic, tulburări ale gustului, anorexie, xerostomie, în cazuri extreme pancreatită
reversibilă, eructaţii cu gust amar, limbă saburală.
Disfagie (cauzată de efectele centrale ale metronidazolului).
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: funcționare anormală a ficatului și hepatită colestatică, reversibile.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte rare: reacţii cutanate alergice, de exemplu prurit, urticarie
Sindrom Stevens-Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică
Ultimele 2 reacţii adverse necesită intervenţie medicală de urgenţă.
Cu frecvenţă necunoscută: eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte rare: artralgie, mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: urină închisă la culoare (determinată de un metabolit al metronidazolului),
Cu frecvenţă necunoscută: disurie, cistită.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
7
Cu frecvenţă necunoscută: după administrarea intravenoasă, pot să apară iritaţii venoase (mergând
până la tromboflebită), stări de oboseală, febră.
Copii și adolescenți
Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt similare celor observate la
adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj prin ingerarea de doze unice de metronidazol de până la 12 g, în
încercări de suicid sau prin supradozaj accidental. Simptomele s-au limitat la vărsături, ataxie și ușoară
dezorientare.
În caz de supradozaj cu metronidazol, nu există tratament specific. În cazul în care se suspectează un
supradozaj masiv trebuie instituit tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Dacă este
necesar, metronidazolul poate fi eliminat eficient prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, derivaţi de imidazol, codul ATC: J01XD01
Mecanism de acțiune
Metronidazolul în sine este ineficace. Metronidazolul este un compus stabil, capabil să pătrundă în
interiorul microorganismelor. În condiții anaerobe, metronidazolul formează radicali de tipul oxizilor
de azot, prin intermediul piruvat-feredoxin-oxidoreductazei, cu oxidarea feredoxinei la flavodoxină,
iar acești radicali acționează asupra ADN-ului. Radicalii de tipul oxizilor de azot formează aducții cu
perechi de baze ale ADN-ului, ceea ce duce la ruperea lanțului ADN și, consecutiv, la moartea celulei.
Raportul Farmacocinetică/Farmacodinamie PK / PD
Eficacitatea metronidazolului depinde în principal de raportul dintre concentrația plasmatică maximă
(C
max) și concentrația minimă inhibitorie (CMI) relevantă pentru microorganismul în cauză.
Valori critice
Pentru testarea metronidazolului se fac seriile obișnuite de diluție. Au fost stabilite următoarele CMI
pentru a distinge microorganismele sensibile de cele rezistente:
Valorile critice EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing/Comitetul
European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene) de separare a microorganismelor sensibile (S)
de cele rezistente (R) sunt după cum urmează:
S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l
Capacitatea antimicrobiană
- Specii comune sensibile (în procent mai mare de 90%):
Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp., Bacteroides
sp., Prevotella, Fusobacterium, Veillonella
- Specii rezistente (aproximativ 50%):
Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus
- Specii care nu sunt întotdeauna sensibile (procentul variază). Sensibilitatea nu poate fi
determinată fără antibiogramă:
8
Bifinobacterium, Eubacterium
- Efect antiparazitar:
Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.
Metronidazolul a fost utilizat mult timp pentru tratamentul infecțiilor cu Trichomonas ale tractului
urogenital, precum și în amoebiaze și giardioze. De asemenea, metronidazolul este eficace împotriva
bacteriilor anaerobe sensibile și, având concentrațiile minime inhibitorii și concentrațiile minime
bactericide foarte apropiate, rezultă un efect terapeutic rapid. Metronidazolul este ineficace împotriva
microorganismelor aerobe.
Experiența clinică a demonstrat că metronidazolul este bine tolerat. Concentrațiile plasmatice și tisulare
sunt mult mai mari decât cele necesare pentru un tratament antimicrobian de succes. Mai mult decât atât,
metronidazolul traversează bariera hemato-encefalică și concentrațiile sale terapeutice în cele mai multe
lichide ale corpului (de exemplu, în salivă, bilă, urină, lichid amniotic, lapte și puroiul din abcese) sunt
deosebit de mari.
Mecanismele rezistenței la metronidazol
Mecanismele rezistenței la metronidazol sunt înțelese doar parțial.
În cazul Helicobacter pylori, rezistența este cauzată de mutații ale unei gene care codifică NADPH
nitroreductaza. Aceste mutații duc la un schimb de aminoacizi, enzima fiind astfel inactivată. Din
această cauză, etapa de activare a metronidazolului în forma sa nitrozată, activă, nu mai are loc.
Tulpinile de Bacteroides, fiind rezistente la metronidazol, prezintă gene care codifică nitroimidazol
reductazele și care transformă nitroimidazolii în aminoimidazoli. Prin urmare, este inhibată formarea
radicalilor de tipul oxizilor de azot, cu efect antibacterian.
Există o rezistență încrucișată completă între metronidazol și ceilalți derivați nitroimidazolici
(tinidazol, ornidazol, nimorazol).
Prevalența rezistenței dobândite a speciilor individuale poate varia în funcție de regiune și de timp.
Prin urmare, în special pentru tratamentul adecvat al infecțiilor severe, trebuie luate în considerație
informații locale specifice în ceea ce privește rezistența, care ar trebui să fie disponibile. Dacă există
îndoieli cu privire la eficacitatea metronidazolului din cauza rezistenței locale, trebuie solicitat consult
de specialitate. Este necesar diagnosticul microbiologic, mai ales în cazul infecțiilor severe sau
eșecului tratamentului, inclusiv determinarea speciilor de microorganisme și sensibilitatea acestora.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După o perfuzie intravenoasă cu o doză unică de 500 mg de metronidazol, concentrația plasmatică
medie la 20 de minute este de 18 µg/ml.
Metronidazolul administrat prin perfuzie la interval de 8 ore determină o concentrație plasmatică
medie de 18 µg/ml.
Metronidazolul administrat prin perfuzie la interval de 12 ore duce la o concentrație plasmatică medie
de 13 µg/ml.
Distribuție
Difuzia este rapidă și semnificativă în plămâni, rinichi, ficat, piele, bilă, salivă, lichidele corpului,
lichidele vaginale.
Metronidazolul traversează bariera placentară și se excretă în laptele matern.
Legarea de proteinele plasmatice este mai mică de 10%.
Metabolizare
Metronidazolul este metabolizat în doi metaboliți, care au 10 până la 30% din activitatea
antibacteriană a compusului de bază.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 8 ore.
Aproximativ 60-80% din doza de metronidazol administrată este excretată în urină, aproximativ 20%
fiind sub formă de compus nemodificat. Metronidazolul determină schimbarea culorii urinei în roșu
sau maro.
9
Cantități mici de metronidazol (6-15% din doza administrată) se elimină prin materiile fecale.
Metronidazolul este rapid eliminat în timpul hemodializei, timpul de înjumătățire plasmatică scăzând
la 2,5 ore.
5.3 Date preclinice de siguranță
Metronidazolul s-a dovedit a fi mutagen in vitro asupra bacteriilor.
În testele efectuate in vivo, metronidazolul nu a produs micronuclee policromatice în eritrocitele
măduvei osoase la șoarecii cărora li s-a administrat intraperitoneal metronidazol în doze de până la
1500 mg/kg sau li s-a administrat oral metronidazol în doze de până la 2000 mg/kg. La aceste doze nu
au fost observate semne evidente de toxicitate clinică.
Metronidazolul nu a indus anomalii cromozomiale în limfocitele cultivate din sângele periferic uman,
chiar la concentrații testate mai mari de 10 mM, cu sau fără activare metabolică.
Potențialul carcinogen al metronidazolului administrat oral a fost studiat la șobolani, șoareci și
hamsteri. Aceste studii au arătat că metronidazolul administrat oral a crescut frecvența incidenței
tumorilor pulmonare la șoareci și a cauzat alte tumori, incluzând tumori hepatice, la șobolani. În
schimb, aceste constatări nu au fost confirmate în două studii de carcinogenitate efectuate la hamsteri
pe întreaga viață. Un studiu a aratat o îmbunătățire semnificativă a tumorilor cutanate induse de UV la
șoarecii fără păr tratați cu metronidazol administrat intraperitoneal (15 micrograme/g greutate corp și
pe zi, timp de 28 de săptămâni).
Toxicitatea asupra funcției de reproducere
Nu există efecte embriotoxice sau alte efecte teratogene observate în cadrul investigațiilor la șobolani
și iepuri. După administrări repetate de metronidazol timp de 26 - 80 săptămâni la șobolani, a fost
observată distrofie de prostată și distrofie testiculară numai la doze mari.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Clorură de sodiu
Fosfat disodic dodecahidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Ambalajul primar (flacon) este fabricat din polietilenă de joasă densitate (PEJD), fără aditivi. Ambalajul
este format, umplut și sigilat într-un singur ciclu de lucru integrat continuu, aplicând tehnologia de suflare-
umplere-sigilare. Pe partea exterioară a capului flaconului este fixat un disc din cauciuc, printr-un capac
din polietilenă. Capacul este conceput cu două porturi, un port pentru administrarea de medicamente și un
port pentru linia de perfuzie.
10
Cutie cu 1 flacon a 100 ml.
Cutie cu 10 flacoane a câte 100 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale. Pentru o singură utilizare. A se arunca orice conținut neutilizat. A se utiliza doar
dacă soluția este limpede și incoloră sau ușor gălbuie și dacă ambalajul și sistemul de închidere sunt
intacte.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
UAB “VVB”
9-ojo Forto str. 70,
LT-48 179 Kaunas,
Lituania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9892/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie perfuzabilă conţine metronidazol 5 mg.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin metronidazol 500 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: 1 ml soluţie perfuzabilă conține sodiu 41,1 mmol (sau 7,4 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie apoasă, limpede, incoloră până la slab gălbuie, fără particule vizibile.
pH-ul este 4,50-6,00.
Osmolaritate 270-320 mOsmol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Metronidazolul este indicat în tratamentul următoarelor infecții cauzate de microorganisme sensibile la
metronidazol:
- tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii anaerobe (de exemplu, abcese hepatice, abcese
abdominale, peritonite, infecții biliare, infecții obstetrice și ginecologice, etc.)
- profilaxia infecțiilor postoperatorii în urma intervențiilor chirurgicale gastro-intestinale, cauzate
de bacterii anaerobe
- amoebiaza intestinală sau hepatică gravă.
Într-o infecție mixtă cauzată de microorganisme aerobe și anaerobe, în plus față de Metronidazol
VVB, trebuie utilizate antibioticele adecvate pentru tratamentul infecției cauzate de microorganismele
aerobe .
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul infecţiilor cu bacterii anaerobe:
Adulţi: doza inițială este de 15 mg/kg greutate corporală, urmată de administrarea de doze a 7,5 mg/kg
greutate corporală la interval de 8 ore, de regulă timp de 7-10 zile.
2
(Aceeași doză poate fi administrată oral, dacă pacientul poate lua medicamente pe cale orală).
Profilaxia infecţiilor postoperatorii:
Tratamentul trebuie să aibă o durată scurtă și trebuie limitat, de obicei, la perioada perioperatorie de 24
ore; nu trebuie să dureze mai mult de 48 ore.
Adulţi: o doză a 15 mg/kg greutate corporală, perfuzată în decurs de 30-60 minute. Perfuzarea trebuie
finalizată cu 1 oră înainte de intervenția chirurgicală. După intervenția chirurgicală, se repetă o doză de
7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 8 ore.
Amoebiază
Adulți, adolescenți și copii> 10 ani: 500 mg până la 750 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile.
Copii cu vârsta între 7-10 ani: 200 mg până la 400 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile
Copii cu vârsta între 3-7 ani: 100 mg până la 200 mg, de 4 ori pe zi, timp de 5-10 zile
Copii cu vârsta între 1-3 ani: 100 mg până la 200 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile
Administrarea de metronidazol nu exclude necesitatea de drenaj a abcesului amoebic hepatic.
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară reducerea dozei, vezi pct 5.2.
La pacienții care efectuează ședințe de hemodializă, în zilele de dializă administrarea dozei
convenționale de metronidazol trebuie să fie programată după hemodializă, pentru a compensa
eliminarea metronidazolului în timpul procedurii.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Deoarece timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit și clearance-ul plasmatic este întârziat în
cazurile de insuficiență hepatică severă, la pacienții cu insuficiență hepatică severă vor fi necesare
doze mai mici (vezi pct 5.2).
Mod de administrare
Se administrează în perfuzie intravenoasă.
Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă.
Administrarea parenterală a metronidazolului este limitată la pacienții care nu pot lua medicamente pe
cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de imidazol.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de discrazie hematologică.
Numărul de leucocite trebuie monitorizat la acești pacienți.
În cazuri de reacţii de hipersensibilitate severe (de exemplu şoc anafilactic; vezi și pct. 4.8)
tratamentul cu Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă trebuie întrerupt imediat şi
stabilit un tratament de urgenţă de către personal medical competent.
Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să
depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi dacă este
absolut necesar, terapia fiind însoțită de o monitorizare clinică și de laborator corespunzătoare. Pe cât
posibil, trebuie evitată repetarea tratamentului; totuşi la nevoie, repetarea tratamentului se va face
numai în cazuri individuale selectate. Este necesar să se respecte în mod strict această limitare,
deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, din cauza
faptului că în cadrul studiilor la animale s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori.
3
În cazul în care este necesar un tratament prelungit cu metronidazol, testele hematologice trebuie
repetate în mod regulat, acordând o atenție specială numărului de leucocite. Pacienții trebuie să fie
monitorizați pentru reacții adverse, cum sunt neuropatie periferică, parestezii, ataxie, amețeli,
convulsii epileptice.
Din cauza riscului de agravare, metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boli
active sau cronice severe ale sistemului nervos central și periferic și numai dacă beneficiile așteptate
depășesc în mod clar potențialele pericole.
Diareea persistentă care apare în timpul tratamentului sau în săptămânile următoare poate fi
determinată de colita pseudomembranoasă (în majoritatea cazurilor provocată de Clostridium
difficile), vezi pct. 4.8. Această infecţie intestinală, precipitată de către tratamentul antibiotic, poate
pune în pericol viaţa şi necesită tratament medical imediat. Sunt contraindicate medicamentele care
inhibă peristaltismul intestinal.
Metronidazolul este bine tolerat de vârstnici. Cu toate acestea, ținând cont de un studiu farmacocinetic,
se recomandă precauție în cazul în care sunt administrate doze mari la persoanele în vârstă.
În timpul tratamentului cu metronidazol, culoarea urinei poate fi închisă (din cauza metabolitului
metronidazolului).
Metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu encefalopatie hepatică.
La pacienții cu ciroză hepatică decompensată, doza trebuie redusă la jumătate din doza uzuală, din
cauza riscului crescut de reacții adverse.
Acest medicament conține sodiu 41,1 mmol (sau 740 mg) per 100 ml. Acest lucru trebuie luat în
considerare la pacienții cu o dietă cu conținut controlat de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale (de tip warfarină)
Potențare a efectului anticoagulant și risc hemoragic crescut cauzate de scăderea metabolizării
hepatice. În caz de administrare concomitentă, timpul de protrombină trebuie monitorizat mai frecvent
și tratamentul anticoagulant trebuie ajustat în timpul tratamentului cu metronidazol.
Litiu
Concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi crescute de metronidazol. Concentrațiile plasmatice de litiu,
creatinină și electroliți trebuie monitorizate la pacienții tratați cu litiu concomitent cu metronidazol.
Ciclosporină
În timpul terapiei concomitente cu ciclosporină şi metronidazol există riscul unei concentraţii
plasmatice crescute de ciclosporină. Trebuie monitorizate frecvent concentraţia plasmatică a
ciclosporinei şi creatininemia atunci când administrarea concomitentă este necesară.
Fenobarbital și fenitoină
Fenobarbitalul și fenitoina accelerează metabolizarea metronidazolului, având ca rezultat concentrații
plasmatice reduse de metronidazol. Metronidazolul poate reduce clearance-ul total al fenitoinei, având
ca rezultat un timp mai lung de înjumătățire plasmatică prin el
iminare a fenitoinei.
Cimetidină
Cimetidina inhibă metabolizarea metronidazolului, determinând concentrații plasmatice crescute de
metronidazol.
5-Fluorouracil
Administrarea concomitentă de metronidazol cu 5-fluorouracil duce la reducerea clearance-ului
5-fluorouracilului, care are ca rezultat o toxicitate crescută.
4
Alcool etilic
Administrarea concomitentă cu alcool determină apariția unor reacții adverse cum sunt eritem facial,
vărsături, tahicardie (efecte de tip disulfiram). Utilizarea concomitentă de metronidazol și băuturi
alcoolice sau medicamente care conțin alcool etilic trebuie evitată.
Disulfiram
Administrarea concomitentă de metronidazol și disulfiram poate provoca reacţii psihotice.
Administrarea concomitentă a celor două medicamente trebuie evitată.
Amiodaronă
Prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor au fost raportate la administrarea concomitentă de
metronidazol și amiodaronă. Poate fi necesară monitorizarea intervalului QT pe ECG, dacă
amiodarona este utilizată concomitent cu metronidazol. Pacienții tratați în ambulatoriu trebuie sfătuiți
să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome care ar putea indica apariția torsadei vârfurilor,
cum sunt amețeli, palpitații, sau sincope.
Busulfan
Administrarea concomitentă cu metronidazol poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale
busulfanului. Nu a fost descris mecanismul de interacțiune. Din cauza potențialului de toxicitate
severă și mortalitate asociate cu concentrațiile plasmatice crescute de busulfan, trebuie evitată
utilizarea concomitentă cu metronidazol.
Carbamazepină
Metronidazolul poate inhiba metabolizarea carbamazepinei şi, în consecință, poate crește concentraţia
plasmatică a acesteia.
Anticoncepţionale
Unele antibiotice pot, în cazuri deosebite, să diminueze efectul anticoncepţionalelor, interferând cu
hidroliza bacteriană a corticosteroizilor conjugaţi în intestin, reducând astfel reabsorbţia
corticosteroizilor neconjugaţi. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale corticosteroizilor activi scad.
Această interacţiune mai puţin frecventă poate apărea la femeile care prezintă o viteză crescută de
excreţie prin bilă a corticosteroizilor conjugaţi. Există studii de caz cu privire la eșecul
anticoncepționalelor orale în cazul administrării concomitente cu diferite antibiotice, de exemplu
ampicilină, amoxicilină, tetraciclină și, de asemenea, metronidazol.
Micofenolat de mofetil
Substanțele care modifică flora gastro-intestinală (de exemplu, antibiotice) pot reduce
biodisponibilitatea orală a medicamentelor care conțin acid micofenolic. Se recomandă monitorizarea
atentă clinică și de laborator pentru evidențierea efectului imunosupresor diminuat al acidului
micofenolic în timpul tratamentului concomitent cu medicamente anti-infecțioase.
Tacrolimus
Administrarea concomitentă cu metronidazol poate crește concentrațiile plasmatice ale tacrolimusului.
Mecanismul presupus este inhibarea metabolizării hepatice a tacrolimusului, prin intermediul CYP
3A4. Concentrațiile plasmatice de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate frecvent, iar dozele
trebuie ajustate în mod corespunzător, în special după inițierea sau întreruperea tratamentului cu
metronidazol la pacienții la care s-a stabilit schema terapeuti
că cu tacrolimus.
Interferență cu testele de laborator
Metronidazolul interferează cu determinarea enzimatică spectrofotometrică a aspartat
aminotransferazei (AST), alaninaminotransferazei (ALT), lactatdehidrogenazei (LDH), trigliceridelor
și glucoz-hexochinazei, determinând valori scăzute (eventual până la zero).
Metronidazolul are o absorbanță ridicată la lungimea de undă la care este determinat nicotinamid
adenin dinucleotidul (NADH). De aceea, concentrațiile crescute ale enzimelor hepatice pot fi mascate
de metronidazol, atunci când sunt măsurate prin metode cu flux continuu, în funcție de scăderea
5
punctului final în NADH redus. Au fost raportate concentrații neobișnuit de scăzute ale enzimelor
hepatice, inclusiv valori zero.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metronidazolul traversează placenta și intră rapid în circulația fetală. Nu există date (sau acestea sunt
limitate) cu privire la utilizarea metronidazolului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat
efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3).
Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă nu este recomandat în timpul sarcinii și la
femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. A se vedea, de asemenea,
"Anticoncepționale" în secțiunea 4.5.
În timpul primului trimestru de sarcină, Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă trebuie
utilizat numai pentru a trata infecțiile severe, care pun viața în pericol, în cazul în care nu există nicio
alternativă mai sigură. În al doilea și al treilea trimestru de sarcină, Metronidazol VVB 500 mg/100 ml
soluție perfuzabilă poate fi utilizat, de asemenea, pentru a trata alte infecții, în cazul în care beneficiile
așteptate depășesc în mod clar orice risc posibil.
Alăptarea
Metronidazolul/ metaboliții acestuia se excretă în laptele matern într-o asemenea măsură încât efectele
asupra nou-născuților/sugarilor sunt probabile.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție
perfuzabilă. De asemenea, alăptarea nu va fi reluată decât la 2-3 zile de la întreruperea tratamentului
cu metronidazol, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică al metronidazolului.
Fertilitatea
Studiile la animale indică o potențială influență negativă a metronidazolului asupra aparatului
reproductiv masculin în cazul administrării dozelor mari, situate mult peste doza maximă recomandată
pentru om (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea apariției confuziei, amețelilor, halucinațiilor,
convulsiilor sau tulburărilor oculare temporare și sunt sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească
utilaje dacă apar aceste simptome. Posibilele interacțiuni cu disulfiram și/sau alcool trebuie luate în
considerare.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt asociate de obicei cu tratamentul prelungit sau cu dozele mari. Reacţiile adverse
cel mai frecvent observate includ greață, senzații anormale de gust și risc de neuropatie în cazul
tratamentului pe termen lung.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente: ≥1/10
Frecvente: ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100
Rare: ≥1/10000 şi <1/1000
Foarte rare: <1/10000,
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente : suprainfecţii cu Candida (de exemplu infecții genitale)
Rare : colită pseudomembranoasă, care poate apărea în timpul sau după tratament, ce se manifestă ca
diaree persistentă severă.
6
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: granulocitopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută : leucopenie, anemie aplastică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii severe de hipersensibilitate sistemică acută - anafilaxie, şoc anafilactic
Reacții cutanate severe, vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat.
Aceste reacţii adverse severe necesită intervenţie medicală terapeutică imediată. Vezi pct. 4.4.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate de intensitate uşoară până la moderată, de
exemplu reacții cutanate (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), angioedem, febră.
Tulburări psihice:
Foarte rare: stare psihotică, inclusiv confuzie, halucinații.
Cu frecvenţă necunoscută: depresie.
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte rare: cefalee, convulsii, amețeli, vertij, ataxie, letargie, dizartrie.
În timpul administrării de doze mari a fost observată encefalopatie. În cazul apariției simptomelor
specifice sistemului nervos central, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Cu frecvenţă necunoscută: somnolenţă sau insomnie, mioclonii, convulsii, neuropatie periferică
senzorială.
Meningită aseptică.
Dacă apar semnele neuropatiei periferice sau ale encefalopatiei trebuie informat imediat medicul. Vezi
pct. 4.4.
Tulburări oculare:
Foarte rare: tulburări de vedere tranzitorii, cum ar fi diplopie, miopie.
Cu frecvenţă necunoscută: crize oculogire, nevrită/neuropatie optică.
Tulburări cardiace:
Rare: modificări pe ECG, cum este aplatizarea undei T.
Tulburări gastro-intestinale:
Cu frecvenţă necunoscută: durere epigastrică, greață, vărsături, diaree, stomatită, glosită, mucozită
orală, gust metalic, tulburări ale gustului, anorexie, xerostomie, în cazuri extreme pancreatită
reversibilă, eructaţii cu gust amar, limbă saburală.
Disfagie (cauzată de efectele centrale ale metronidazolului).
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: funcționare anormală a ficatului și hepatită colestatică, reversibile.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte rare: reacţii cutanate alergice, de exemplu prurit, urticarie
Sindrom Stevens-Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică
Ultimele 2 reacţii adverse necesită intervenţie medicală de urgenţă.
Cu frecvenţă necunoscută: eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte rare: artralgie, mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: urină închisă la culoare (determinată de un metabolit al metronidazolului),
Cu frecvenţă necunoscută: disurie, cistită.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
7
Cu frecvenţă necunoscută: după administrarea intravenoasă, pot să apară iritaţii venoase (mergând
până la tromboflebită), stări de oboseală, febră.
Copii și adolescenți
Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt similare celor observate la
adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj prin ingerarea de doze unice de metronidazol de până la 12 g, în
încercări de suicid sau prin supradozaj accidental. Simptomele s-au limitat la vărsături, ataxie și ușoară
dezorientare.
În caz de supradozaj cu metronidazol, nu există tratament specific. În cazul în care se suspectează un
supradozaj masiv trebuie instituit tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Dacă este
necesar, metronidazolul poate fi eliminat eficient prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, derivaţi de imidazol, codul ATC: J01XD01
Mecanism de acțiune
Metronidazolul în sine este ineficace. Metronidazolul este un compus stabil, capabil să pătrundă în
interiorul microorganismelor. În condiții anaerobe, metronidazolul formează radicali de tipul oxizilor
de azot, prin intermediul piruvat-feredoxin-oxidoreductazei, cu oxidarea feredoxinei la flavodoxină,
iar acești radicali acționează asupra ADN-ului. Radicalii de tipul oxizilor de azot formează aducții cu
perechi de baze ale ADN-ului, ceea ce duce la ruperea lanțului ADN și, consecutiv, la moartea celulei.
Raportul Farmacocinetică/Farmacodinamie PK / PD
Eficacitatea metronidazolului depinde în principal de raportul dintre concentrația plasmatică maximă
(C
max) și concentrația minimă inhibitorie (CMI) relevantă pentru microorganismul în cauză.
Valori critice
Pentru testarea metronidazolului se fac seriile obișnuite de diluție. Au fost stabilite următoarele CMI
pentru a distinge microorganismele sensibile de cele rezistente:
Valorile critice EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing/Comitetul
European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene) de separare a microorganismelor sensibile (S)
de cele rezistente (R) sunt după cum urmează:
S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l
Capacitatea antimicrobiană
- Specii comune sensibile (în procent mai mare de 90%):
Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp., Bacteroides
sp., Prevotella, Fusobacterium, Veillonella
- Specii rezistente (aproximativ 50%):
Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus
- Specii care nu sunt întotdeauna sensibile (procentul variază). Sensibilitatea nu poate fi
determinată fără antibiogramă:
8
Bifinobacterium, Eubacterium
- Efect antiparazitar:
Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.
Metronidazolul a fost utilizat mult timp pentru tratamentul infecțiilor cu Trichomonas ale tractului
urogenital, precum și în amoebiaze și giardioze. De asemenea, metronidazolul este eficace împotriva
bacteriilor anaerobe sensibile și, având concentrațiile minime inhibitorii și concentrațiile minime
bactericide foarte apropiate, rezultă un efect terapeutic rapid. Metronidazolul este ineficace împotriva
microorganismelor aerobe.
Experiența clinică a demonstrat că metronidazolul este bine tolerat. Concentrațiile plasmatice și tisulare
sunt mult mai mari decât cele necesare pentru un tratament antimicrobian de succes. Mai mult decât atât,
metronidazolul traversează bariera hemato-encefalică și concentrațiile sale terapeutice în cele mai multe
lichide ale corpului (de exemplu, în salivă, bilă, urină, lichid amniotic, lapte și puroiul din abcese) sunt
deosebit de mari.
Mecanismele rezistenței la metronidazol
Mecanismele rezistenței la metronidazol sunt înțelese doar parțial.
În cazul Helicobacter pylori, rezistența este cauzată de mutații ale unei gene care codifică NADPH
nitroreductaza. Aceste mutații duc la un schimb de aminoacizi, enzima fiind astfel inactivată. Din
această cauză, etapa de activare a metronidazolului în forma sa nitrozată, activă, nu mai are loc.
Tulpinile de Bacteroides, fiind rezistente la metronidazol, prezintă gene care codifică nitroimidazol
reductazele și care transformă nitroimidazolii în aminoimidazoli. Prin urmare, este inhibată formarea
radicalilor de tipul oxizilor de azot, cu efect antibacterian.
Există o rezistență încrucișată completă între metronidazol și ceilalți derivați nitroimidazolici
(tinidazol, ornidazol, nimorazol).
Prevalența rezistenței dobândite a speciilor individuale poate varia în funcție de regiune și de timp.
Prin urmare, în special pentru tratamentul adecvat al infecțiilor severe, trebuie luate în considerație
informații locale specifice în ceea ce privește rezistența, care ar trebui să fie disponibile. Dacă există
îndoieli cu privire la eficacitatea metronidazolului din cauza rezistenței locale, trebuie solicitat consult
de specialitate. Este necesar diagnosticul microbiologic, mai ales în cazul infecțiilor severe sau
eșecului tratamentului, inclusiv determinarea speciilor de microorganisme și sensibilitatea acestora.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După o perfuzie intravenoasă cu o doză unică de 500 mg de metronidazol, concentrația plasmatică
medie la 20 de minute este de 18 µg/ml.
Metronidazolul administrat prin perfuzie la interval de 8 ore determină o concentrație plasmatică
medie de 18 µg/ml.
Metronidazolul administrat prin perfuzie la interval de 12 ore duce la o concentrație plasmatică medie
de 13 µg/ml.
Distribuție
Difuzia este rapidă și semnificativă în plămâni, rinichi, ficat, piele, bilă, salivă, lichidele corpului,
lichidele vaginale.
Metronidazolul traversează bariera placentară și se excretă în laptele matern.
Legarea de proteinele plasmatice este mai mică de 10%.
Metabolizare
Metronidazolul este metabolizat în doi metaboliți, care au 10 până la 30% din activitatea
antibacteriană a compusului de bază.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 8 ore.
Aproximativ 60-80% din doza de metronidazol administrată este excretată în urină, aproximativ 20%
fiind sub formă de compus nemodificat. Metronidazolul determină schimbarea culorii urinei în roșu
sau maro.
9
Cantități mici de metronidazol (6-15% din doza administrată) se elimină prin materiile fecale.
Metronidazolul este rapid eliminat în timpul hemodializei, timpul de înjumătățire plasmatică scăzând
la 2,5 ore.
5.3 Date preclinice de siguranță
Metronidazolul s-a dovedit a fi mutagen in vitro asupra bacteriilor.
În testele efectuate in vivo, metronidazolul nu a produs micronuclee policromatice în eritrocitele
măduvei osoase la șoarecii cărora li s-a administrat intraperitoneal metronidazol în doze de până la
1500 mg/kg sau li s-a administrat oral metronidazol în doze de până la 2000 mg/kg. La aceste doze nu
au fost observate semne evidente de toxicitate clinică.
Metronidazolul nu a indus anomalii cromozomiale în limfocitele cultivate din sângele periferic uman,
chiar la concentrații testate mai mari de 10 mM, cu sau fără activare metabolică.
Potențialul carcinogen al metronidazolului administrat oral a fost studiat la șobolani, șoareci și
hamsteri. Aceste studii au arătat că metronidazolul administrat oral a crescut frecvența incidenței
tumorilor pulmonare la șoareci și a cauzat alte tumori, incluzând tumori hepatice, la șobolani. În
schimb, aceste constatări nu au fost confirmate în două studii de carcinogenitate efectuate la hamsteri
pe întreaga viață. Un studiu a aratat o îmbunătățire semnificativă a tumorilor cutanate induse de UV la
șoarecii fără păr tratați cu metronidazol administrat intraperitoneal (15 micrograme/g greutate corp și
pe zi, timp de 28 de săptămâni).
Toxicitatea asupra funcției de reproducere
Nu există efecte embriotoxice sau alte efecte teratogene observate în cadrul investigațiilor la șobolani
și iepuri. După administrări repetate de metronidazol timp de 26 - 80 săptămâni la șobolani, a fost
observată distrofie de prostată și distrofie testiculară numai la doze mari.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Clorură de sodiu
Fosfat disodic dodecahidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Ambalajul primar (flacon) este fabricat din polietilenă de joasă densitate (PEJD), fără aditivi. Ambalajul
este format, umplut și sigilat într-un singur ciclu de lucru integrat continuu, aplicând tehnologia de suflare-
umplere-sigilare. Pe partea exterioară a capului flaconului este fixat un disc din cauciuc, printr-un capac
din polietilenă. Capacul este conceput cu două porturi, un port pentru administrarea de medicamente și un
port pentru linia de perfuzie.
10
Cutie cu 1 flacon a 100 ml.
Cutie cu 10 flacoane a câte 100 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale. Pentru o singură utilizare. A se arunca orice conținut neutilizat. A se utiliza doar
dacă soluția este limpede și incoloră sau ușor gălbuie și dacă ambalajul și sistemul de închidere sunt
intacte.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
UAB “VVB”
9-ojo Forto str. 70,
LT-48 179 Kaunas,
Lituania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9892/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2017
