DERIDUST 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Deridust 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia) (E322)
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Deridust capsule sunt capsule moi gelatinoase, oblongi, (aproximativ 16.5 x 6.5.mm) de culoare galben
deschis, umplute cu lichid transparent.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze și mod de administrare
Deridust poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Doze
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Deridust este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.
Capsulele moi trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conținutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau
fără alimente. Deși o ameliorare poate fi observataă încă dintr-un stadiu precoce, obținerea răspunsului la
tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauție în administrarea la pacienții cu insuficiența hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.4 si pct.
2
5.2). La pacienții cu insuficiență hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct.
4.3).
4.3 Contraindicații
Deridust este contraindicat la:
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la
oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conține lecitină (poate conține ulei de soia). Dacă sunteți alergic la alune sau la soia, nu
utilizați acest medicament.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potențialului crescut de apariție a reacţiilor adverse (inclusiv insuficiența cardiacă) și după ce au fost luate
în considerare opțiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidența insuficienței cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficiența cardiacă și insuficiența cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienților cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa-blocant, în principal
tamsulosin, decât în cazul pacienților cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii
clinice, incidența insuficienței cardiace a fost scazută (≤ 1%) și variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (APS) şi asupra depistării neoplasmului de prostată
Tușeul rectal, precum si alte investigații pentru neoplasmul de prostată trebuie efectuate pacienților înainte
de începerea tratamentului cu dutasteridă si periodic după aceea.
Concentrația plasmatică a antigenului prostatic specific (APS) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea
concentrației plasmatice medii a APS cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienții cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare inițială a APS după 6
luni de tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor APS. În timpul
tratamentului cu dutasteridă, orice creștere confirmată de la cea mai scazută concentrație plasmatică a
APS, poate semnala prezența neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa
complianței la tratamentul cu dutasteridă și trebuie evaluată cu atenție, chiar dacă acele valori se regăsesc
în intervalul normal de valori pentru bărbații la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa
reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a APS pentru un pacient care este tratat cu
dutasteridă, trebuie urmărite și valorile anterioare ale APS, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea APS ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare inițială (vezi pct. 5.1).
Concentrațiile plasmatice totale ale APS revin la valoarea iniț
ială în decurs de șase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul APS liber/APS total rămâne constant, chiar sub influența tratamentului cu
dutasteridă. La barbații la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg utilizarea fracției libere a
APS în depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la barbați cu risc crescut de neoplasm, de
prostată, a arătat o mai mare incidență a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la barbații tratați
cu dutasteridă, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Nu este clară legatura dintre
administrarea de dutasteridă și neoplasmul de prostată cu grad înalt. Barbații la care se administrează
dutasteridă trebuie evaluați în mod regulat pentru riscul de apariție a neoplasmului de prostată, incluzând
3
testarea APS (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasm mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la pacienții de sex masculin la care s-a administrat dutasterida în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) precum si dupa punerea pe piață. Medicii trebuie să instruiască pacienții să
raporteze imediat orice modificări la nivelul țesutului mamar, cum sunt turgescența sânilor sau scurgeri la
nivelul mameloanelor. În prezent, nu este clar dacă există o legatură între apariția neoplasmului mamar la
pacienții de sex masculin si utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale APS în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandări cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Administrarea concomitentă pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de
exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrat pe cale orală) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa
reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate
fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul
inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la
atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de
tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a
modificat farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina
P transportoare. Studiile de interacţiune
efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau a terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.
4
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt
de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc
care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaște dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Dutasterida în monoterapie
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţiilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau
egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la
care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea
pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare
(≥1/10000, < 1 /1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de
tratament (n=2167) Incidenţa în timpul celui de
al doilea an de tratament
(n=1744)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Impotenţă*
6,0% 1,7%
Alterare a (scădere)
libidoului* 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare*
1,8% 0,5%
5
Tulburări la nivelul sânilor
+
1,3% 1,3%
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Stare depresivă
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză Mai puţin frecventă
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Durere şi tumefiere la nivelul
testiculelor
Cu frecvenţă necunoscută
* Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după
încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor.
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în
doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat-o asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de
tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3%
şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în
monoterapie. Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de
tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în
special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul
de mai jos:
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli Administrare
concomitentăa 1,4% 0,1% <0,1% 0,20%
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozit b
) Administrare
concomitentăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
6
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului, Tulburări
psihice, Investigaţii
diagnostice Impotenţă
c
Administrare
concomitentăa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterare a (scădere)
libidouluic
Administrare
concomitentăa 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul sânilord
Administrare
concomitentăa 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a
Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză
unică zilnică.
b
Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă
cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c
Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d
Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor.
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare, astfel prezentat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
7
semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic,
timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice
de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04C B02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de
tip 1 şi tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
Dutasterida în monoterapie
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi
valori ale ASP în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis
până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre
pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei
2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax)
şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Qmax):
Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,
8
respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană:
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar:
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi-
ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat
nici un caz de neoplasm mamarîn niciunul dintre grupele de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de
sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie
faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de
săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele
au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90%
faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
9
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale ASP în intervalul 1,5-
10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau
li se administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2
ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate
Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o
întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus
debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la
nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS)
comparativ cu monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din
luna a noua. Pentru Qmax tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu
monoterapia cu dutasteridă cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau
de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului
p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru tratamentul
asociat şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi de 5,2 % pentru
monoterapia cu dutasteridă.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul
urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluarii Asocierea
celor două
medicamenteDutasteridă Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru HBP (%
)
Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2
11,9a
Progresia clinică*
(%) Luna 48 12,6
17,8b
21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Q
max (mL/sec)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală faţă
de valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală faţă
de valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP (BPH Impact
Index-BII) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
10
IPSS Întrebarea 8 (starea de
sănătate raportată la HBP)
(unităţi) [Baseline]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
#
Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi).
a
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la
luna 48.
b
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă la
luna 48
Insuficienţă cardiacă:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării de dutasteridă în asociere cu tamsulosin
la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul
celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611,
0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la
subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu
subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la
care sa administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără
administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru
neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor
cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare
de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie
pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării
scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea
cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost
diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În
primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în
grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii
3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm, scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035).
Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o
perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost
consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă
(0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de
subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât
în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa
neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
11
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori,
incidenţele de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului
cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridă
administrat în asociere cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuție
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic.
Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât
pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de
concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid
şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la
grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină,
la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu
se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
12
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct.
4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul
de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranță
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E 321)
Monocaprilat propilenglicol (monoesteri și diesteri)
Învelișul capsulei:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C
Blisterul se va ține în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister transparent din Triplex (PVC-PE-PVDC)/aluminiu
10, 30, 50, 60 și 90 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
13
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Vía Carlos III, 98 7th floor, 08028 Barcelona,
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9178/2016/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Deridust 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia) (E322)
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Deridust capsule sunt capsule moi gelatinoase, oblongi, (aproximativ 16.5 x 6.5.mm) de culoare galben
deschis, umplute cu lichid transparent.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze și mod de administrare
Deridust poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Doze
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Deridust este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.
Capsulele moi trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conținutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau
fără alimente. Deși o ameliorare poate fi observataă încă dintr-un stadiu precoce, obținerea răspunsului la
tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauție în administrarea la pacienții cu insuficiența hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.4 si pct.
2
5.2). La pacienții cu insuficiență hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct.
4.3).
4.3 Contraindicații
Deridust este contraindicat la:
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la
oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conține lecitină (poate conține ulei de soia). Dacă sunteți alergic la alune sau la soia, nu
utilizați acest medicament.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potențialului crescut de apariție a reacţiilor adverse (inclusiv insuficiența cardiacă) și după ce au fost luate
în considerare opțiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidența insuficienței cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficiența cardiacă și insuficiența cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienților cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa-blocant, în principal
tamsulosin, decât în cazul pacienților cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii
clinice, incidența insuficienței cardiace a fost scazută (≤ 1%) și variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (APS) şi asupra depistării neoplasmului de prostată
Tușeul rectal, precum si alte investigații pentru neoplasmul de prostată trebuie efectuate pacienților înainte
de începerea tratamentului cu dutasteridă si periodic după aceea.
Concentrația plasmatică a antigenului prostatic specific (APS) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea
concentrației plasmatice medii a APS cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienții cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare inițială a APS după 6
luni de tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor APS. În timpul
tratamentului cu dutasteridă, orice creștere confirmată de la cea mai scazută concentrație plasmatică a
APS, poate semnala prezența neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa
complianței la tratamentul cu dutasteridă și trebuie evaluată cu atenție, chiar dacă acele valori se regăsesc
în intervalul normal de valori pentru bărbații la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa
reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a APS pentru un pacient care este tratat cu
dutasteridă, trebuie urmărite și valorile anterioare ale APS, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea APS ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare inițială (vezi pct. 5.1).
Concentrațiile plasmatice totale ale APS revin la valoarea iniț
ială în decurs de șase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul APS liber/APS total rămâne constant, chiar sub influența tratamentului cu
dutasteridă. La barbații la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg utilizarea fracției libere a
APS în depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la barbați cu risc crescut de neoplasm, de
prostată, a arătat o mai mare incidență a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la barbații tratați
cu dutasteridă, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Nu este clară legatura dintre
administrarea de dutasteridă și neoplasmul de prostată cu grad înalt. Barbații la care se administrează
dutasteridă trebuie evaluați în mod regulat pentru riscul de apariție a neoplasmului de prostată, incluzând
3
testarea APS (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasm mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la pacienții de sex masculin la care s-a administrat dutasterida în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) precum si dupa punerea pe piață. Medicii trebuie să instruiască pacienții să
raporteze imediat orice modificări la nivelul țesutului mamar, cum sunt turgescența sânilor sau scurgeri la
nivelul mameloanelor. În prezent, nu este clar dacă există o legatură între apariția neoplasmului mamar la
pacienții de sex masculin si utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale APS în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandări cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Administrarea concomitentă pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de
exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrat pe cale orală) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa
reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate
fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul
inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la
atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de
tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a
modificat farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina
P transportoare. Studiile de interacţiune
efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau a terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.
4
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt
de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc
care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaște dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Dutasterida în monoterapie
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţiilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau
egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la
care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea
pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare
(≥1/10000, < 1 /1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de
tratament (n=2167) Incidenţa în timpul celui de
al doilea an de tratament
(n=1744)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Impotenţă*
6,0% 1,7%
Alterare a (scădere)
libidoului* 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare*
1,8% 0,5%
5
Tulburări la nivelul sânilor
+
1,3% 1,3%
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Stare depresivă
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză Mai puţin frecventă
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Durere şi tumefiere la nivelul
testiculelor
Cu frecvenţă necunoscută
* Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după
încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor.
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în
doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat-o asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de
tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3%
şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în
monoterapie. Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de
tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în
special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul
de mai jos:
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli Administrare
concomitentăa 1,4% 0,1% <0,1% 0,20%
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozit b
) Administrare
concomitentăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
6
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului, Tulburări
psihice, Investigaţii
diagnostice Impotenţă
c
Administrare
concomitentăa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterare a (scădere)
libidouluic
Administrare
concomitentăa 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul sânilord
Administrare
concomitentăa 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a
Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză
unică zilnică.
b
Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă
cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c
Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d
Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor.
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare, astfel prezentat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
7
semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic,
timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice
de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04C B02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de
tip 1 şi tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
Dutasterida în monoterapie
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi
valori ale ASP în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis
până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre
pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei
2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax)
şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Qmax):
Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,
8
respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană:
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar:
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi-
ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat
nici un caz de neoplasm mamarîn niciunul dintre grupele de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de
sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie
faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de
săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele
au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90%
faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
9
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale ASP în intervalul 1,5-
10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau
li se administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2
ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate
Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o
întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus
debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la
nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS)
comparativ cu monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din
luna a noua. Pentru Qmax tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu
monoterapia cu dutasteridă cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau
de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului
p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru tratamentul
asociat şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi de 5,2 % pentru
monoterapia cu dutasteridă.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul
urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluarii Asocierea
celor două
medicamenteDutasteridă Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru HBP (%
)
Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2
11,9a
Progresia clinică*
(%) Luna 48 12,6
17,8b
21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Q
max (mL/sec)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală faţă
de valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală faţă
de valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP (BPH Impact
Index-BII) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
10
IPSS Întrebarea 8 (starea de
sănătate raportată la HBP)
(unităţi) [Baseline]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea
iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
#
Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi).
a
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la
luna 48.
b
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă la
luna 48
Insuficienţă cardiacă:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării de dutasteridă în asociere cu tamsulosin
la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul
celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611,
0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la
subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu
subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la
care sa administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără
administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru
neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor
cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare
de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie
pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării
scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea
cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost
diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În
primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în
grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii
3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm, scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035).
Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o
perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost
consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă
(0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de
subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât
în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa
neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
11
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori,
incidenţele de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului
cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridă
administrat în asociere cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuție
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic.
Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât
pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de
concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid
şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la
grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină,
la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu
se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
12
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct.
4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul
de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranță
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E 321)
Monocaprilat propilenglicol (monoesteri și diesteri)
Învelișul capsulei:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C
Blisterul se va ține în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister transparent din Triplex (PVC-PE-PVDC)/aluminiu
10, 30, 50, 60 și 90 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
13
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Vía Carlos III, 98 7th floor, 08028 Barcelona,
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9178/2016/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
