ASTRIUM 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astrium 5 mg comprimate filmate
Astrium 10 mg comprimate filmate
Astrium 20 mg comprimate filmate
Astrium 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Excipient(ți) cu efect cunoscut:
Lactoză:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză 92 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză 89 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză 178 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză 164 mg.
Roșu Allura AC:
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține roșu Allura AC 0,034 mg.
Galben amurg:
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține galben amurg 0,04 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg: Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă, marcate cu „5” pe o faţă şi cu “R” pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm.
10 mg:Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu „10” pe o faţă şi cu “R” pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm.
20 mg: Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu „20” pe o faţă şi cu “R” pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 9 mm.
40 mg: Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare roz, marcate cu „40” pe o faţă şi cu “R” pe cealaltă
faţă, cu lungimea de 11,5 mm și lățimea de 6,9 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând
hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când
răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este
inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu
afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori
de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată
în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul
pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au
mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA
reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare
pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de
reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la
următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1). Datorită numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza
de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de
40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular
crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de
20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza
de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg
pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg
pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10
mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
3
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai
mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform
ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de
iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de
reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic
de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea Astrium la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu
este necesară niciun alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este
contraindicată administrarea Astrium, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice
la rosuvastatină. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost
observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în
vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh
peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Astrium.
Astrium este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi
este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o
doză minimă zilnică de Astrium.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Astrium este administrat concomitent
cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu
aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii
4
de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Este recomandat ca medicii
prescriptori să consulte informația referitoare la medicament când se ia în considerare administrarea unor
astfel de medicamente împreună cu Astrium. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare
administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu
Astrium. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Astrium este inevitabilă,
trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de
Astrium (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Destinat administrării orale.
Astrium poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Astrium este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste
3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină <30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină <60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în cantitate mare;
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;
- pacienţi asiatici;
- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu
sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni
renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa raportărilor de evenimente
renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor
trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu Astrium în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte
asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La utilizarea ezetimib în asociere
cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă
o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a
acestora sunt necesare precauţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a
rabdomiolizei, asociate tratamentului cu Astrium, este mai mare la doza de 40 mg.
5
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în
prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului.
Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN),
trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat
confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatin, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
afecţiuni renale;
hipotiroidie;
antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat;
consum de alcool etilic în exces;
vârsta > 70 ani;
situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
administrarea concomitentă cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt
semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute
(> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor
plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu Astrium sau cu un
alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară
monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost
raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu
statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slabiciune musculară
proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu
statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici, la
un număr mic de pacienţi care trataţi cu Astrium concomitent cu alte medicamente.
Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric,
incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice
macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-
CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Astrium cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Astrium cu fibraţii sau niacina
trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată
administrarea concomitentă a Astrium, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Nu este reomandată asocierea rosuvastatinei cu acidul fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inlusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație (vezi pct 4.5).
Astrium nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau
care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune
arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe;
sau convulsii necontrolate).
6
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Astrium trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se
recomandă întreruperea tratamentului cu Astrium sau reducerea dozei. După punerea pe piaţă, frecvenţa de
raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale
transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă
trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Astrium.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir
s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile
scăderii nivelului de lipide prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la
iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se
recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Astrium este
ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Astrium conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul
în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l,
IMC >30 kg/m
2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic
şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,8 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea
creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare
prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate
efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile
clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
7
Reacții alergice cu galben amurg FCF și roșu Allura
Rosuvastatina 40 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF și roșu Allura, care pot provoca reacții
alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând
transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de
Astrium şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2, 4.4 şi
4.5).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu Astrium şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Astrium este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a
inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De
exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatina şi un
medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea
concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după
o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Astrium pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină
(Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Astrium şi gemfibrozil a
determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice
relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc
riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil
deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată
administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi
trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Astrium10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în
ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică între Astrium şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor
adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu
şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest
efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Astrium. Nu a fost studiată
relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a
ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii
intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici
inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru
aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din
metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
8
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în
care este necesar să se administreze concomitent Astrium cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere
a expunerii la rosuvastatină, dozele de Astrium trebuie să fie ajustate. Este recomandat ca medicii
prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de
medicamente împreună cu Astrium. Începeţi cu o doză de 5 mg de Astrium o dată pe zi, în cazul în care
creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Astrium
trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
Astrium r de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de
Astrium cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Astrium cu o combinaţie de
ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema posologică a interacţiunilor
medicamentoase Schema posologică a
rosuvastatinei Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei
*
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la
200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată
pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică
↑ de 3,1 ori
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,8 ori
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 ori
Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi
75 mg pe zi. 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑ de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2 ori**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg de
două ori, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↓ 28%
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓ 47%
9
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie.
Datele
exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu
administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin "
↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată prin
"↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Astrium; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de Astrium, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de
exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional
Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Astrium
poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Astrium şi un
contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi
respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc
dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Astrium
concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată
extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.
Similar altor statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare
incluzând rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic nu este recomandată. Dacă este posibil,
se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita, pacienții trebuie
atent monitorizați.
Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la
copii şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Astrium este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În
cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze această
capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu Astrium sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii
clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras datorită reacţiilor
adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de
frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥1/100 to
<1/10) Frecvente
(≥1/1,000 to
<1/100) Rare (≥1/10,000 to
<1/1000) Foarte rare
(<1/10,000) Necunoscute
(nu pot fi
estimate din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenia
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
incluzând
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeală Polineuropatie,
Pierderea
memoriei Neuropatia
periferică
Tulburări
ale
somnului
(incluzând
insomnia şi
coșmarurile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală
Pancreatita Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului Prurit
Erupţie Sindromul
Stevens-
11
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥1/100 to
30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.
Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos:
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată
la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului,
modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la
absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea
cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi
predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi
experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi
afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice
indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără
insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale
CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă
valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
12
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu
rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în
principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică
intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu
observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al
rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie de
necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi
valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză,
care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-
C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile
LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară
(tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
13
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se
obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate clinică și siguranță
Astrium este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex
sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea Astrium în tratamentul majorităţii
pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în
scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998);
aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C,
recunoscută de EAS (20% (1558
subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident
14
vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s-a administrat
rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală
nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu
risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include
subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a
administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut
de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest
grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo
au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai frecvente
evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li
s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală
(0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li
s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau
egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii
cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare
(7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora
li s-a administrat placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (n=176,
dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40
săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiu
Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi
rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta
cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv
50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată
pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost
incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de
sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg
rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută
treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză
maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială:
236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-
colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43%
(valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL)
și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până
la<14 și respectiv14 până la <18 ani.
15
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față
de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol
(HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL-
C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB
(ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice,
fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității
sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale
homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de
metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4
şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil
şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce
forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea
de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este
excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai
mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar
OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupuri speciale de populaţie
Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi Copii şi
adolescenţi mai jos)
Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii
indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză populaţională de
farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană
şi neagră.
16
Insuficienţă renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa
renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei
plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele
înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-
Pugh ≤ 7. Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o
creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor
Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică
proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale
SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC),
comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost
stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică scăzută de Astrium.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate)
la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-
17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai
mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o
perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul
carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au
fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor
clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoarece, şobolan s-au observat
modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi
într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai
mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţă şi la câine. La şobolan, într-un studiu prenatal
şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei,
greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte au fo
st observate la doze materne toxice, cu expuneri
sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Oxid de magneziu, uşor
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Film
17
5 mg
Hipromeloză 5 cP
Triacetină
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Oxid galben de fer (E172)
10 mg și 20 mg
Opadry II 39K540032 pink conține:
Hipromeloză 5 cP
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Oxid galben de fer (E 172)
Galben de chinolină (E104)
Albastru strălucitor FCF (E133)
40 mg
Opadry II 39K540012 conține:
Hipromeloză 5 cP
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Galben amurg FCF (E 110)
Roșu Allura AC lac de aluminiu (E 129)
Albastru strălucitor FCF (E 133)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original
pentru a fi protejat de umiditate și lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din Al/Al și ambalaj din PEÎD (flacon din PEÎD de culoare albă,
opac, cu sistem de închidere din PP de culoare albă, opac și cu recipient cu desicant cu cerneală albastră).
Mărimi de ambalaj
5 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90 sau 98 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
10 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
20 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
40 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 90, 98 sau 100 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9875/2017/01-09
9875/2017/01-10
9875/2017/01-10
9875/2017/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Aprilie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astrium 5 mg comprimate filmate
Astrium 10 mg comprimate filmate
Astrium 20 mg comprimate filmate
Astrium 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
Excipient(ți) cu efect cunoscut:
Lactoză:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză 92 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză 89 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză 178 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză 164 mg.
Roșu Allura AC:
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține roșu Allura AC 0,034 mg.
Galben amurg:
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține galben amurg 0,04 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg: Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă, marcate cu „5” pe o faţă şi cu “R” pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm.
10 mg:Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu „10” pe o faţă şi cu “R” pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm.
20 mg: Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu „20” pe o faţă şi cu “R” pe
cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 9 mm.
40 mg: Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare roz, marcate cu „40” pe o faţă şi cu “R” pe cealaltă
faţă, cu lungimea de 11,5 mm și lățimea de 6,9 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând
hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când
răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este
inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu
afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori
de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată
în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul
pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au
mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA
reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare
pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de
reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la
următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1). Datorită numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza
de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de
40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular
crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de
20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza
de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg
pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg
pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10
mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
3
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai
mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform
ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de
iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de
reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic
de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea Astrium la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu
este necesară niciun alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este
contraindicată administrarea Astrium, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice
la rosuvastatină. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost
observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în
vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh
peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Astrium.
Astrium este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi
este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o
doză minimă zilnică de Astrium.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Astrium este administrat concomitent
cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu
aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii
4
de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Este recomandat ca medicii
prescriptori să consulte informația referitoare la medicament când se ia în considerare administrarea unor
astfel de medicamente împreună cu Astrium. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare
administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu
Astrium. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Astrium este inevitabilă,
trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de
Astrium (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Destinat administrării orale.
Astrium poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Astrium este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste
3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină <30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină <60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în cantitate mare;
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;
- pacienţi asiatici;
- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu
sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni
renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa raportărilor de evenimente
renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor
trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu Astrium în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte
asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La utilizarea ezetimib în asociere
cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă
o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a
acestora sunt necesare precauţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a
rabdomiolizei, asociate tratamentului cu Astrium, este mai mare la doza de 40 mg.
5
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în
prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului.
Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN),
trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat
confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatin, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
afecţiuni renale;
hipotiroidie;
antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat;
consum de alcool etilic în exces;
vârsta > 70 ani;
situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
administrarea concomitentă cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt
semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute
(> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor
plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu Astrium sau cu un
alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară
monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost
raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu
statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slabiciune musculară
proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu
statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici, la
un număr mic de pacienţi care trataţi cu Astrium concomitent cu alte medicamente.
Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric,
incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice
macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-
CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Astrium cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Astrium cu fibraţii sau niacina
trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată
administrarea concomitentă a Astrium, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Nu este reomandată asocierea rosuvastatinei cu acidul fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inlusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație (vezi pct 4.5).
Astrium nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau
care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune
arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe;
sau convulsii necontrolate).
6
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Astrium trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se
recomandă întreruperea tratamentului cu Astrium sau reducerea dozei. După punerea pe piaţă, frecvenţa de
raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale
transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă
trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Astrium.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir
s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile
scăderii nivelului de lipide prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la
iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se
recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Astrium este
ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Astrium conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul
în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l,
IMC >30 kg/m
2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic
şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,8 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea
creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare
prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate
efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile
clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
7
Reacții alergice cu galben amurg FCF și roșu Allura
Rosuvastatina 40 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF și roșu Allura, care pot provoca reacții
alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând
transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de
Astrium şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2, 4.4 şi
4.5).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu Astrium şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Astrium este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a
inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De
exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatina şi un
medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea
concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după
o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Astrium pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină
(Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Astrium şi gemfibrozil a
determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice
relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc
riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil
deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată
administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi
trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Astrium10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în
ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică între Astrium şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor
adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu
şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest
efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Astrium. Nu a fost studiată
relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a
ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii
intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici
inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru
aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din
metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
8
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în
care este necesar să se administreze concomitent Astrium cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere
a expunerii la rosuvastatină, dozele de Astrium trebuie să fie ajustate. Este recomandat ca medicii
prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de
medicamente împreună cu Astrium. Începeţi cu o doză de 5 mg de Astrium o dată pe zi, în cazul în care
creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Astrium
trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
Astrium r de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de
Astrium cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Astrium cu o combinaţie de
ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema posologică a interacţiunilor
medicamentoase Schema posologică a
rosuvastatinei Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei
*
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la
200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată
pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică
↑ de 3,1 ori
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,8 ori
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 ori
Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi
75 mg pe zi. 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑ de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2 ori**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg de
două ori, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↓ 28%
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓ 47%
9
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie.
Datele
exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu
administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin "
↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată prin
"↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Astrium; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de Astrium, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de
exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional
Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Astrium
poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Astrium şi un
contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi
respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc
dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Astrium
concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată
extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.
Similar altor statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare
incluzând rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic nu este recomandată. Dacă este posibil,
se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita, pacienții trebuie
atent monitorizați.
Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la
copii şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Astrium este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În
cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze această
capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu Astrium sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii
clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras datorită reacţiilor
adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de
frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥1/100 to
<1/10) Frecvente
(≥1/1,000 to
<1/100) Rare (≥1/10,000 to
<1/1000) Foarte rare
(<1/10,000) Necunoscute
(nu pot fi
estimate din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenia
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
incluzând
angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeală Polineuropatie,
Pierderea
memoriei Neuropatia
periferică
Tulburări
ale
somnului
(incluzând
insomnia şi
coșmarurile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală
Pancreatita Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului Prurit
Erupţie Sindromul
Stevens-
11
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
(≥1/100 to
30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.
Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos:
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată
la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului,
modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la
absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea
cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi
predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi
experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi
afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice
indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără
insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale
CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă
valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
12
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu
rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în
principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică
intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu
observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al
rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie de
necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi
valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză,
care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-
C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile
LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară
(tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
13
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se
obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate clinică și siguranță
Astrium este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex
sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea Astrium în tratamentul majorităţii
pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în
scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998);
aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C,
recunoscută de EAS (20% (1558
subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident
14
vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s-a administrat
rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală
nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu
risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include
subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a
administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut
de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest
grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo
au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai frecvente
evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li
s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală
(0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li
s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau
egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii
cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare
(7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora
li s-a administrat placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (n=176,
dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40
săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiu
Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi
rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta
cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv
50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată
pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării
sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost
incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de
sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg
rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută
treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză
maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială:
236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-
colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43%
(valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL)
și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până
la<14 și respectiv14 până la <18 ani.
15
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față
de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol
(HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL-
C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB
(ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice,
fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității
sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale
homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de
metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4
şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil
şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce
forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea
de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este
excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai
mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor
inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar
OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupuri speciale de populaţie
Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi Copii şi
adolescenţi mai jos)
Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii
indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză populaţională de
farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană
şi neagră.
16
Insuficienţă renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa
renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei
plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele
înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-
Pugh ≤ 7. Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o
creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor
Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică
proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale
SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC),
comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost
stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică scăzută de Astrium.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate)
la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-
17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai
mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o
perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul
carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au
fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor
clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoarece, şobolan s-au observat
modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi
într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai
mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţă şi la câine. La şobolan, într-un studiu prenatal
şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei,
greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte au fo
st observate la doze materne toxice, cu expuneri
sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Oxid de magneziu, uşor
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Film
17
5 mg
Hipromeloză 5 cP
Triacetină
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Oxid galben de fer (E172)
10 mg și 20 mg
Opadry II 39K540032 pink conține:
Hipromeloză 5 cP
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Oxid galben de fer (E 172)
Galben de chinolină (E104)
Albastru strălucitor FCF (E133)
40 mg
Opadry II 39K540012 conține:
Hipromeloză 5 cP
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Galben amurg FCF (E 110)
Roșu Allura AC lac de aluminiu (E 129)
Albastru strălucitor FCF (E 133)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original
pentru a fi protejat de umiditate și lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din Al/Al și ambalaj din PEÎD (flacon din PEÎD de culoare albă,
opac, cu sistem de închidere din PP de culoare albă, opac și cu recipient cu desicant cu cerneală albastră).
Mărimi de ambalaj
5 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90 sau 98 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
10 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
20 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
40 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 90, 98 sau 100 comprimate în blister
Flacon din PEÎD: 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9875/2017/01-09
9875/2017/01-10
9875/2017/01-10
9875/2017/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Aprilie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2017
