CASPOFUNGINA RATIOPHARM 50 mg
Substanta activa: CASPOFUNGINUMClasa ATC: J02AX04Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT.SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla cu capacitatea de 10 ml care contine pulb. pt. conc. pt. sol. perf.
Producator: PHARMATHEN S.A. - GRECIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caspofungină ratiopharm 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Caspofungină ratiopharm 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 50 mg conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat de caspofungină).
Fiecare flacon de 70 mg conţine caspofungină 70 mg (sub formă de acetat de caspofungină).
După reconstituire cu 10,5 ml apă pentru soluţii injectabile, 1 ml soluţie conţine caspofungină 5,2 sau
7,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMAFARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată, de culoare albă sau aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul candidozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi.
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau
au intoleranţă la amfotericină B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol.
Lipsa de răspuns la tratament este definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării după
administrarea unor doze terapeutice de tratament antifungic eficace, timp de minimum 7 zile.
Tratamentul empiric al infecţiilor fungice suspectate (cu specii cum ar fi Candida sau
Aspergillus) la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor
fungice invazive.
Doze
Adulţi
În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o singură doză de încărcare de 70 mg, urmată apoi de o
doză zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de
încărcare de 70 mg, se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este
necesară ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (de la 12 luni până la 17 ani)
2
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni şi până la 17 ani), dozarea trebuie în funcţie de suprafaţa
corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller1).
Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză unică de încărcare de 70 mg/m2 (fără a depăşi o doză
efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de 50
mg/m
2 (fără a depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine
tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (fără a
depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice
efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei
grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare administrarea caspofunginei în
doze zilnice de 25 mg/m
2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de 50 mg/m2 la
copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul
trebuie continuat pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile ≥500/mm3).
Pacienţii depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul trebuie
continuat cel puţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi
microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi
culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În
general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea
bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,
tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa, în cazul tratamentului mai lung de 4 săptămâni, sunt
limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până
la 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine
tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea
sistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste este limitată (vezi
pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-
6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), pe baza datelor
farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o
doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh >9) şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu oricare grad de insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.4).
Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)
3
Datele limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină, de până la 70 mg, după doza
iniţială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare la pacienţi adulţi, atunci când caspofungina
se administrează în asociere cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5). Atunci când
caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere
cu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică
de 70 mg/m
2 caspofungină (fără a depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe
durată de aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.
Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
În timpul administrării de caspofungină a fost raportată anafilaxia. În cazul apariţiei acesteia, trebuie
întreruptă administrarea caspofunginei şi trebuie administrat tratament corespunzător. Au fost
raportate reacţii adverse posibil mediate histaminic, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al
feţei, angioedem, prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau
administrarea unui tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi non-Aspergillus nu sunt
sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost
stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi
şi la pacienţi adulţi. Unii voluntari, adulţi sănătoşi, cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină
de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei
(ALAT) şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) egale cu sau de până la de 3 ori limita superioară a
valorilor normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un
studiu retrospectiv cu 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după punerea pe piaţă a
medicamentului, pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au
semnalat reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că caspofungina poate fi utilizată la
pacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul
potenţial. În cazul administrării concomitente de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă
monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 %
şi respectiv, 75 %. La adulţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice
la 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţii cu insuficienţa hepatică severă sau la copiii şi
adolescenţii cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să
fie mai mare decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosită
cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La voluntarii sănătoși și la pacienții adulți, adolescenţi și copii, tratați cu caspofungină, au fost
observate valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de
disfuncție hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți,
adolescenţi și copii cu afecțiuni grave concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe
medicamente împreună cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungina.
Pacienții care dezvoltă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu
caspofungină trebuie monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat
raportul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu caspofungină.
4
După punerea pe piață a caspofunginei, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și
necroliză epidermică toxică (NET). Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacție
alergică cutanată (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro arată că, caspofungina nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocromului
P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin intermediul
CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab pentru enzimele
citocromului P450. Însă în studii farmacologice şi clinice, s-a demonstrat interacţiunea caspofunginei
cu alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de
3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creşteri
ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina nu a
crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au
administrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT, mai
mici sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea
administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv, la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi
ciclosporină, după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru o perioadă de 1 până la 290 zile
(mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două
medicamente sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor
hepatice.
La adulţii, voluntari sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de
dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie
monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de
tacrolimus.
Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica caspofunginei nu este
afectată în proporţie relevantă clinic de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau
tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a
rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt
necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de
mofetil sunt administrate în asociere cu caspofungina.
Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi creşterea cu 170 % a concentraţiei plasmatice de
caspofungină de dinaintea dozei următoare, în prima zi de administrare în asociere, atunci când
începerea tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi.
Concentraţia plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări
repetate. După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar
nivelurile concentraţiei plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ
cu subiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune s-ar putea
datora unei inhibări iniţiale a proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de
aşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Datele limitate din studiile
populaţionale de farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea caspofunginei în asociere cu
inductorii efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară
micşorarea ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină în asociere cu inductori
enzimatici la pacienţii adulţi, după doza de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare creşterea
dozei zilnice la 70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi, descrise mai sus, au fost administrate doze
zilnice de 50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte
medicamente nu a fost studiată oficial.
5
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că
administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative
clinic ale concentraţiilor plasmatice de caspofungină, de dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate
pot indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor
observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de
12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, precum rifampicină,
efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză
zilnică de caspofungină de 70 mg/m
2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina nu
trebuie folosită în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Studiile la animale
au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat
traversarea barierei feto-placentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă caspofungina se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice
disponibile la animale au evidenţiat eliminarea caspofunginei în lapte. Femeile tratate cu caspofungină
nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cazul caspofunginei, nu au existat efecte asupra fertilităţii, în studiile efectuate la şobolanii masculi
şi femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice despre caspofungină pentru a evalua impactul asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu aspergiloză invazivă au fost raportate de asemenea, edem pulmonar, sindrom de
detresă respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.
Adulţi
În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină: 564
de pacienţi neutropenici febrili (studiul de terapie empirică), 382 de pacienţi cu candidoză invazivă,
228 de pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi
înrolaţi în studii de fază I. În studiul de terapie empirică, pacienţilor li s-a administrat chimioterapie
pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem (incluzând 39
transplante alogenice). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu Candida, majoritatea
pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli
hematologice sau alte boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au
necesitat numeroase tratamente asociate. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără
comparator, au prezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de exemplu transplant de
măduvă osoasă sau transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau
transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente concomitente.
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare.
Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.
6
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost
de regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe
piață:
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) Cu frecevență
necunoscută
(care nu poate
fi
estimată din
datele
dis
ponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice valoare scăzută a
hemoglobinei,
valoare scăzută a
hematocritului,
leuco
penie anemie, trombocitopenie, coagulopatie,
leucopenie, eozinofilie, număr scăzut de
trombocite, număr crescut de trombocite,
limfocitopenie, număr crescut de celule
albe, neutropenie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie hipokaliemie hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie,
dezechilibru electrolitic, hiperglicemie,
hipocalcemie, acidoză metabolică
Tulburări psihice anxietate, dezorientare, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee amețeală, disgeuzie, parestezie,
somnolență, tremor, hipoestezie
Tulburări oculare icter ocular, vedere încețoșată, edem
palpebral, hiperlacrimație
Tulburări cardiace palpitații, tahicardie, aritmie, fibrilație
atrială, insuficien
ță cardiacă congestivă
Tulburări
vasculare flebită tromboflebită, hiperemie cutanată
tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
și mediastinale dispnee congestie nazală, durere faringo-
laringiană, tahipnee, bronchospasm, tuse,
dispnee paroxistică nocturnă, hipoxie,
raluri, respirație șuierătoare
Tulburări gastro-
intestinale greață, diaree,
vărsături durere abdominală, durere la nivelul
abdomenului superior, xerostomie,
dispepsie, disconfort stomacal, distensie
abdominală, ascită, constipație, disfagie,
flatulen
ță
Tulburări
hepatobiliare valori crescute ale
transaminazelor
(alanin
aminotransferază,
aspartat
aminotransferază,
fosfatază alcalină,
bilirubină conjugată,
bilirubină sanguină) colestază, hepatomegalie,
hiperbilirubinemie, icter, funcție hepatică
anormală, hepatotoxicitate, tulburări
hepatice, valoare crescută a gama-
glutamiltransferazei
7
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat erupție cutanată
tranzitorie, prurit,
eritem, hiperhidroză eritem multiform, erupție cutanată
maculară, erupție cutanată
maculopapulară, erupție cutanată
pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică,
prurit generalizat, erupție cutanată
eritematoasă, erup
ție cutanată generalizată,
erupție cutanată morbiliformă, leziuni
cutanate
Necroliză
epidermică
toxică și sindrom
Stevens-
Johnson (vezi
pct. 4.4)
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv artralgie durere de spate, durere la nivelul
extremităților, durere osoasă, slăbiciune
musculară, mialgie
Tulburări renale și
ale căilor urinare insuficiență renală, insuficiență renală
acută
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare pirexie, frisoane,
prurit la nivelul
locului de
administrare a
perfuziei durere, durere la nivelul locului de
introducere al cateterului, oboseală,
senzație de frig, senzație de cald, eritem la
nivelul locului de administrare a perfuziei,
indurație la nivelul locului de administrare
a perfuziei, durere la nivelul locului de
administrare a perfuziei, tumefiere la
nivelul locului de administare a perfuziei,
flebită la nivelul locului de injectare, edem
periferic, sensibilitate la atingere,
discomfort toracic, durere în piept, edem
facial, senzație de schimbare a
temperaturii corpului, indurație,
extravazare la nivelul locului de
administrare a perfuziei, iritație la nivelul
locului de administrare a perfuziei, flebită
la nivelul locului de administrare a
perfuziei, erupție cutanată la nivelul
locului de administrare a perfuziei,
urticarie la nivelul locului de administrare
a perfuziei, eritem la nivelul locului de
injectare, edem la nivelul locului de
injectare, durere la nivelul locului de
injectare, tumefiere la nivelul locului de
injectare, senzație de rău general, edem
8
Investigații
diagnostice hipokaliemie,
hipoalbuminemie hipercreatininemie, prezența hematiilor în
urină, hipoproteinemie, proteinurie,
prelungirea timpului de protrombină,
scurtarea timpului de protrombină,
hiponatremie, hipernatremie,
hipocalcemie, hipercalcemie,
hipocloremie, hiperglicemie,
hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hiperfosfatemie, uremie, prelungirea
timpului de tromboplastină activată parțial,
scăderea concentrației sanguine de
bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie,
hipertensiune arterială, scădere a
concentrației sanguine de acid uric,
hematurie, sunete respiratorii anormale,
scădere a concentrației de dioxid de
carbon, creșterea concentrației de
medicamente imunosupresoare, creștere a
raportului internațional normalizat,
prezenţă a cilindrilor în urină, leucociturie
și creștere a pH-ului urinar
Caspofungina a fost evaluată de asemenea, la doze zilnice de 150 mg (timp de până la 51 zile) la 100
pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată în doză zilnică de 50 mg
(după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu cea administrată în doză zilnică de 150 mg, în
tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în
doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de 50
mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii
adverse legate medicament, care au dus la întreruperea administrării caspofunginei, a fost comparabilă
în cele 2 grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a
reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li s-
a administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au
probabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate
de medicament, raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină, au fost: pirexie
(11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente
(≥ 1/10)Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Tulburări hematologice și
limfatice eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
Tulburări cardiace tahicardie
Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT)
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie, prurit
9
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare febră frisoane, durere la nivelul locului de introducere al
cateterului
Investigații diagnostice hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie,
hipofosfatemie şi hiperfosfatemie
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-a raportat administrarea necorespunzătoare de până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În
aceste situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este
dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04
Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un
produs de fermentaţie al Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza beta (1,3)-D-
glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip drojdie.
Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.
Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea la caspofungină a speciei de Aspergillus duce la
liza şi moartea capetelor apicale ale hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi
diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],
Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus
[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de
speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata
[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida
lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1]
şi Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele
cu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea
sensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de
Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde
Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea de Comitetul Naţional pentru
Standarde de Laborator Clinic [CNSLC]).
Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungii de
tip drojdie. Valorile critice de interpretare a sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite
10
de EUCAST datorită variației semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul
valorilor critice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la
anidulafungină precum și la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar,
izolatele de C. parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungină și micafungină pot fi considerate
intermediar-sensibile la caspofungină.
Mecanism de rezistență
Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de
pacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori
ale valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL).
Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru
C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.
A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul
experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă la
caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină a
diferitelor izolate clinice de Aspergillus este rară.
A fost observată rezistența la caspofungină a speciei Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție
de specie sau regiune.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la pacienţii adulţi: două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un
studiu iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive.
Douăzeci şi patru de pacienţi au prezentat neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii
sanguine (candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită,
osteomielită sau meningită produse de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina 50 mg o
dată pe zi, a fost administrată după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost
administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la
pacienţii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi
la 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât
remisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost
incluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de
terapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns
favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 %
[80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IÎ –0,7, 26)]. La pacienţii cu
candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile
pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) în analiza primară a eficacităţii
(analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IÎ –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu
altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii
neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu
amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului de terapie empirică.
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi
caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi pct.
4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de administrarea
obişnuită cu durata de 1 oră). Au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau
osteomielită produse de Candida. Deaorece acesta a fost un studiu cu tratament de primă intenţie, au
fost excluşi de asemenea şi pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior.
Numărul de pacienţi cu neutropenie înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). În
acest studiu, eficacitatea a fost criteriul final de evaluare secundar. Pacienţii care au îndeplinit criteriile
de intrare în studiu şi cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament
utilizat în studiu, au fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul
tratamentului cu caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru
grupul de tratament cu caspofungină 50 mg şi respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu
caspofungină 150 mg, (diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).
11
Aspergiloza invazivă la pacienţi adulţi: şaizeci şi nouă de pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu
aspergiloză invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea
siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente
antifungice (progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice
standard timp de cel puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente
antifungice standard (16 % dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor au prezentat afecţiuni de
fond (boli maligne hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule
stem [N=18], transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru
diagnosticul aspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil a necesitat
ameliorare clinică semnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit
definiţii riguroase adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a
tratamentului a fost de 33,7 zile cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a
determinat că 41 % (26/63) dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină
au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu
caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns
favorabil pentru pacienţii care au fost fie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de
36 % (19/53) şi respectiv 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5
pacienţi înrolaţi ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză
invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost
similară cu cea observată la pacienţii care au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de
răspuns pentru pacienţii care aveau boală pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) şi
respectiv 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă,
probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: un număr total de 1111 pacienţi cu febră
persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină
50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B
lipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni
maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie (38°C) care nu a răspuns la un tratament antibacterian parenteral
administrat timp de ≥96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o
durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică au
putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat şi
starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută
la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B
lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie
modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la
fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomală (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IÎ – 5,6 ,
6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ
următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 %
[14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pe
durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului
(caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în
viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556],
amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiu
datorită toxicităţii medicaţiei de studiu sau datorită lipsei de eficacitate (caspofungină 89,7 %
[499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioada
neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de
răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de
Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi respectiv 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de
Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi respectiv de 41,7 % (5/12). Pacienţi din grupul cu caspofungină au
prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii
rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de
3 luni şi până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriile de
12
diagnostic şi criteriile de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la
adulţi (vezi pct. 5.1).
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu
clinic randomizat, dublu-orb ce a comparat caspofungina (50 mg/m
2 i.v.o dată pe zi, după o doză
iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [fără a depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală
(3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu
amfotericină B lipozomală), ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi
neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost
după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B
lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi
eficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu
candidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci
şi nouă pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică
după o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (fără a depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au
fost incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat
aspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în
funcţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost
după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 %
(1/1) în candidoză esofagiană.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă
variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă
rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în
faza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare,
când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Este probabil ca numai o mică parte din caspofungina
preluată de ţesuturi să se reîntoarcă ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea
se produce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de
distribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea
ulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în
timpul degradării caspofunginei la acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu
proteinele plasmatice rezultând în concentraţie mică o legătură ireversibilă cu proteinele plasmatice.
Studiile in vitro au arătat că, caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2,
2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. În studiile clinice, caspofungina nu a indus sau inhibat metabolizarea
altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat al P-glicoproteinei şi este
un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile
plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice
intravenoase de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp
de înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore.
Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de
metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 %
în fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici.
13
Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate
mică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura
creşterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este
dependent de doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a
observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de
mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu
greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: în analiza populaţională privind farmacocinetica la pacienţii adulţi cu candidoză s-
a demonstrat că farmacocinetica caspofunginei este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile
plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu
greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate
corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută
cu aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă
hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze
multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică
moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care
sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica
caspofunginei la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80
ml/minut) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al
creatininei 31-49 ml/minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/minut) şi cea de fază
terminală (clearance al creatininei 50 mg, iar 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice de
caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu o doză zilnică
de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.
14
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maxim 70
mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii
trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină
(maxim 70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea
observată la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai
mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m
2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni
tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la
copii mai mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2şi respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6
luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.
La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m
2 caspofungină (corespunzând
unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C
1h) şi
concentraţia plasmatică de caspofungină de dinaintea dozei următoare (C
24h), după doze repetate, au
fost comparabile celor observate la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1,
C
1h era comparabilă şi C24h uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii.
Totuşi, variabilitatea a fost observată atât în cazul C
1h (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml,
interval 2,63 până la 22,05 µg/ml), cât şi în cazul C
24h (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml,
interval 0,13 până la 7,17 µg/ml). Determinările ASC
0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită
rarelor recoltări de probe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost
corespunzător cercetate în studii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă, în care s-au folosit doze de
până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolan şi
maimuţă, semne de eliberare histaminică la şobolan şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţă.
Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii
corporale a fătului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, a sternului şi a calotei
craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi
semnele de eliberare histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea
incidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la
caspofungină, precum şi testul cromozomial, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat
studii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra
fertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de
până la 5 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Manitol (E 421)
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
A nu se amesteca cu soluţii pentru diluţie care conţin glucoză, deoarece Caspofungină ratiopharm nu
este stabil în astfel de soluţii pentru diluţie. În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu
trebuie combinat cu alte medicamente.
15
6.3 Perioada de valabilitate
Caspofungină ratiopharm 50 mg: 2 ani
Caspofungină ratiopharm 70 mg: 2 ani
Caspofungină ratiopharm nu conţine conservanţi. Stabilitatea chimică şi fizică în uz, a soluţiei
reconstituite cu apă pentru preparate injectabile, a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de
25°C sau mai puţin şi la 5±3°C. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat
imediat cu excepţia cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscul de
contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, timpii şi condiţiile de păstrare în uz, înainte
utilizării, sunt responsabilitatea utilizatorului.
Stabilitatea chimică şi fizică în uz, a soluţiei diluate ce se administrează pacientului, a fost
demonstrată pentru 48 ore la temperaturi de 2-8°C şi la la temperatura camerei (25°C), când diluarea
s-a efectuat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) sau 2,25
mg/ml (0,225%) sau cu soluţie injectabilă Ringer lactat.
Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpii şi condiţiile de păstrare în uz, înainte utilizării, sunt responsabilitatea utilizatorului şi
nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2-8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi
diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane nedeschise: a se păstra la frigider (2-8°C).
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Caspofungină ratiopharm 50 mg
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitate de 10 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic de
culoare gri şi sigiliu roşu din aluminiu cu capsă detaşabilă transparentă.
Caspofungină ratiopharm 70 mg
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitate de 10 ml, cu dopdin cauciuc bromobutilic de
culoare gri şi sigiliu portocaliu din aluminiu cu capsă detaşabilă transparentă.
Ambalaj cu 1 flacon
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea medicamentului Caspofungină ratiopharm
A NU SE UTILIZA SOLUŢII PENTRU DILUŢIE CARE CONŢIN GLUCOZĂ deoarece
Caspofungină ratiopharm nu este stabil în soluţii pentru diluţie care conţin glucoză. A NU SE
AMESTECA Caspofungină ratiopharm SAU A NU SE PERFUZA ÎMPREUNĂ CU NICIUN ALT
MEDICAMENT, deoarece nu există date referitoare la compatibilitatea Caspofungină ratiopharm cu
alte substanţe pentru administrare intravenoasă, aditivi sau medicamente. A se inspecta vizual soluţia
perfuzabilă pentru a se depista existenţa de particule sau decolorarea.
Orice soluţie antimicotică reziduală şi de asemenea toate materialele care au fost utilizate pentru
administrare trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Caspofungină ratiopharm 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
16
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice
10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 5,2 mg/ml.
Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii clare. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existenţa
de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la
25°C sau mai puţin sau la 5±3°C.
Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină ratiopharm în soluţia perfuzabilă a
pacientului
Soluţiile, pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie, sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu
sau soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea
cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml
de soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot
folosi volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.
A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI
DOZA* Volumul soluției
reconstituite de
Caspofungină
ratiopharm pentru
transferul în
flaconul sau punga
dfi
Prepararea
standard
(soluția reconstituită de
Caspofungină
ratiopharm adăugată la
250 ml)
tţifi lă
Perfuzie cu volum
redus
(soluția reconstituită de
Caspofungină ratiopharm
adăugată la 100 ml)
concentraţie finală
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg la volum redus 10 ml - 0,47mg/ml
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml -
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) la
volum redus 7 ml - 0,34 mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
Prepararea perfuziei de 70 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 50 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
17
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Prepararea perfuziei de 50 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 50 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru
pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa
1). Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi. b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista
existenţa de particule sau decolorarea. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat. c. Caspofungină ratiopharm este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta
flaconului (50 mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.
Caspofungină ratiopharm 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice
10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 7,2 mg/ml.
Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii clare. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existenţa
de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la
2-8°C sau la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C.
18
Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină ratiopharm în soluţia perfuzabilă a
pacientului
Soluţiile pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu sau
soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea
cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml
de soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot
folosi volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.
A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI
DOZA* Volumul soluției
reconstituite de
Caspofungină
ratiopharm pentru
transferul în
flaconul sau punga
dfi
Prepararea
standard
(soluția reconstituită de
Caspofungină
ratiopharm adăugată la
250 ml)
tţifi lă
Perfuzie cu volum
redus
(soluția reconstituită de
Caspofungină ratiopharm
adăugată la 100 ml)
concentraţie finală
70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nu este recomandat
70 mg
(din două flacoane de
50 mg)**
14 ml 0,28mg/ml Nu este recomandat
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 70 mg)
5 ml 0,14 mg/ml 0,34mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml
** Dacă nu este disponibil flaconul de 70 mg, doza de 70 mg poate fi preparată din două flacoane de
50 mg.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
Prepararea perfuziei de 70 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 70 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabilea. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 7,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
19
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Prepararea perfuziei de 50 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 70 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru
pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabilea. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 7,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa
1). Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi. b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista
existenţa de particule sau decolorarea. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat. c. Caspofungină ratiopharm este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta
flaconului (70 mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3, Ulm, 89079
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9850/2017/01
9851/2017/01
9. DATAPRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caspofungină ratiopharm 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Caspofungină ratiopharm 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 50 mg conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat de caspofungină).
Fiecare flacon de 70 mg conţine caspofungină 70 mg (sub formă de acetat de caspofungină).
După reconstituire cu 10,5 ml apă pentru soluţii injectabile, 1 ml soluţie conţine caspofungină 5,2 sau
7,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMAFARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată, de culoare albă sau aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul candidozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi.
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau
au intoleranţă la amfotericină B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol.
Lipsa de răspuns la tratament este definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării după
administrarea unor doze terapeutice de tratament antifungic eficace, timp de minimum 7 zile.
Tratamentul empiric al infecţiilor fungice suspectate (cu specii cum ar fi Candida sau
Aspergillus) la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor
fungice invazive.
Doze
Adulţi
În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o singură doză de încărcare de 70 mg, urmată apoi de o
doză zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de
încărcare de 70 mg, se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este
necesară ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (de la 12 luni până la 17 ani)
2
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni şi până la 17 ani), dozarea trebuie în funcţie de suprafaţa
corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller1).
Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză unică de încărcare de 70 mg/m2 (fără a depăşi o doză
efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de 50
mg/m
2 (fără a depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine
tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (fără a
depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice
efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei
grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare administrarea caspofunginei în
doze zilnice de 25 mg/m
2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de 50 mg/m2 la
copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul
trebuie continuat pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile ≥500/mm3).
Pacienţii depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul trebuie
continuat cel puţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi
microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi
culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În
general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea
bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,
tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa, în cazul tratamentului mai lung de 4 săptămâni, sunt
limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până
la 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine
tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea
sistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste este limitată (vezi
pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-
6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), pe baza datelor
farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o
doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh >9) şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu oricare grad de insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.4).
Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)
3
Datele limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină, de până la 70 mg, după doza
iniţială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare la pacienţi adulţi, atunci când caspofungina
se administrează în asociere cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5). Atunci când
caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere
cu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică
de 70 mg/m
2 caspofungină (fără a depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe
durată de aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.
Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
În timpul administrării de caspofungină a fost raportată anafilaxia. În cazul apariţiei acesteia, trebuie
întreruptă administrarea caspofunginei şi trebuie administrat tratament corespunzător. Au fost
raportate reacţii adverse posibil mediate histaminic, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al
feţei, angioedem, prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau
administrarea unui tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi non-Aspergillus nu sunt
sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost
stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi
şi la pacienţi adulţi. Unii voluntari, adulţi sănătoşi, cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină
de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei
(ALAT) şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) egale cu sau de până la de 3 ori limita superioară a
valorilor normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un
studiu retrospectiv cu 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după punerea pe piaţă a
medicamentului, pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au
semnalat reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că caspofungina poate fi utilizată la
pacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul
potenţial. În cazul administrării concomitente de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă
monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 %
şi respectiv, 75 %. La adulţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice
la 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţii cu insuficienţa hepatică severă sau la copiii şi
adolescenţii cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să
fie mai mare decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosită
cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La voluntarii sănătoși și la pacienții adulți, adolescenţi și copii, tratați cu caspofungină, au fost
observate valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de
disfuncție hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți,
adolescenţi și copii cu afecțiuni grave concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe
medicamente împreună cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungina.
Pacienții care dezvoltă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu
caspofungină trebuie monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat
raportul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu caspofungină.
4
După punerea pe piață a caspofunginei, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și
necroliză epidermică toxică (NET). Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacție
alergică cutanată (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro arată că, caspofungina nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocromului
P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin intermediul
CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab pentru enzimele
citocromului P450. Însă în studii farmacologice şi clinice, s-a demonstrat interacţiunea caspofunginei
cu alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de
3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creşteri
ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina nu a
crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au
administrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT, mai
mici sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea
administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv, la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi
ciclosporină, după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru o perioadă de 1 până la 290 zile
(mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două
medicamente sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor
hepatice.
La adulţii, voluntari sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de
dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie
monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de
tacrolimus.
Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica caspofunginei nu este
afectată în proporţie relevantă clinic de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau
tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a
rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt
necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de
mofetil sunt administrate în asociere cu caspofungina.
Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi creşterea cu 170 % a concentraţiei plasmatice de
caspofungină de dinaintea dozei următoare, în prima zi de administrare în asociere, atunci când
începerea tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi.
Concentraţia plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări
repetate. După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar
nivelurile concentraţiei plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ
cu subiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune s-ar putea
datora unei inhibări iniţiale a proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de
aşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Datele limitate din studiile
populaţionale de farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea caspofunginei în asociere cu
inductorii efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară
micşorarea ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină în asociere cu inductori
enzimatici la pacienţii adulţi, după doza de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare creşterea
dozei zilnice la 70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi, descrise mai sus, au fost administrate doze
zilnice de 50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte
medicamente nu a fost studiată oficial.
5
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că
administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative
clinic ale concentraţiilor plasmatice de caspofungină, de dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate
pot indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor
observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de
12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, precum rifampicină,
efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză
zilnică de caspofungină de 70 mg/m
2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina nu
trebuie folosită în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Studiile la animale
au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat
traversarea barierei feto-placentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă caspofungina se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice
disponibile la animale au evidenţiat eliminarea caspofunginei în lapte. Femeile tratate cu caspofungină
nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cazul caspofunginei, nu au existat efecte asupra fertilităţii, în studiile efectuate la şobolanii masculi
şi femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice despre caspofungină pentru a evalua impactul asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu aspergiloză invazivă au fost raportate de asemenea, edem pulmonar, sindrom de
detresă respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.
Adulţi
În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină: 564
de pacienţi neutropenici febrili (studiul de terapie empirică), 382 de pacienţi cu candidoză invazivă,
228 de pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi
înrolaţi în studii de fază I. În studiul de terapie empirică, pacienţilor li s-a administrat chimioterapie
pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem (incluzând 39
transplante alogenice). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu Candida, majoritatea
pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli
hematologice sau alte boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au
necesitat numeroase tratamente asociate. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără
comparator, au prezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de exemplu transplant de
măduvă osoasă sau transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau
transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente concomitente.
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare.
Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.
6
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost
de regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe
piață:
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) Cu frecevență
necunoscută
(care nu poate
fi
estimată din
datele
dis
ponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice valoare scăzută a
hemoglobinei,
valoare scăzută a
hematocritului,
leuco
penie anemie, trombocitopenie, coagulopatie,
leucopenie, eozinofilie, număr scăzut de
trombocite, număr crescut de trombocite,
limfocitopenie, număr crescut de celule
albe, neutropenie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie hipokaliemie hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie,
dezechilibru electrolitic, hiperglicemie,
hipocalcemie, acidoză metabolică
Tulburări psihice anxietate, dezorientare, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee amețeală, disgeuzie, parestezie,
somnolență, tremor, hipoestezie
Tulburări oculare icter ocular, vedere încețoșată, edem
palpebral, hiperlacrimație
Tulburări cardiace palpitații, tahicardie, aritmie, fibrilație
atrială, insuficien
ță cardiacă congestivă
Tulburări
vasculare flebită tromboflebită, hiperemie cutanată
tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii, toracice
și mediastinale dispnee congestie nazală, durere faringo-
laringiană, tahipnee, bronchospasm, tuse,
dispnee paroxistică nocturnă, hipoxie,
raluri, respirație șuierătoare
Tulburări gastro-
intestinale greață, diaree,
vărsături durere abdominală, durere la nivelul
abdomenului superior, xerostomie,
dispepsie, disconfort stomacal, distensie
abdominală, ascită, constipație, disfagie,
flatulen
ță
Tulburări
hepatobiliare valori crescute ale
transaminazelor
(alanin
aminotransferază,
aspartat
aminotransferază,
fosfatază alcalină,
bilirubină conjugată,
bilirubină sanguină) colestază, hepatomegalie,
hiperbilirubinemie, icter, funcție hepatică
anormală, hepatotoxicitate, tulburări
hepatice, valoare crescută a gama-
glutamiltransferazei
7
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat erupție cutanată
tranzitorie, prurit,
eritem, hiperhidroză eritem multiform, erupție cutanată
maculară, erupție cutanată
maculopapulară, erupție cutanată
pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică,
prurit generalizat, erupție cutanată
eritematoasă, erup
ție cutanată generalizată,
erupție cutanată morbiliformă, leziuni
cutanate
Necroliză
epidermică
toxică și sindrom
Stevens-
Johnson (vezi
pct. 4.4)
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv artralgie durere de spate, durere la nivelul
extremităților, durere osoasă, slăbiciune
musculară, mialgie
Tulburări renale și
ale căilor urinare insuficiență renală, insuficiență renală
acută
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare pirexie, frisoane,
prurit la nivelul
locului de
administrare a
perfuziei durere, durere la nivelul locului de
introducere al cateterului, oboseală,
senzație de frig, senzație de cald, eritem la
nivelul locului de administrare a perfuziei,
indurație la nivelul locului de administrare
a perfuziei, durere la nivelul locului de
administrare a perfuziei, tumefiere la
nivelul locului de administare a perfuziei,
flebită la nivelul locului de injectare, edem
periferic, sensibilitate la atingere,
discomfort toracic, durere în piept, edem
facial, senzație de schimbare a
temperaturii corpului, indurație,
extravazare la nivelul locului de
administrare a perfuziei, iritație la nivelul
locului de administrare a perfuziei, flebită
la nivelul locului de administrare a
perfuziei, erupție cutanată la nivelul
locului de administrare a perfuziei,
urticarie la nivelul locului de administrare
a perfuziei, eritem la nivelul locului de
injectare, edem la nivelul locului de
injectare, durere la nivelul locului de
injectare, tumefiere la nivelul locului de
injectare, senzație de rău general, edem
8
Investigații
diagnostice hipokaliemie,
hipoalbuminemie hipercreatininemie, prezența hematiilor în
urină, hipoproteinemie, proteinurie,
prelungirea timpului de protrombină,
scurtarea timpului de protrombină,
hiponatremie, hipernatremie,
hipocalcemie, hipercalcemie,
hipocloremie, hiperglicemie,
hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hiperfosfatemie, uremie, prelungirea
timpului de tromboplastină activată parțial,
scăderea concentrației sanguine de
bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie,
hipertensiune arterială, scădere a
concentrației sanguine de acid uric,
hematurie, sunete respiratorii anormale,
scădere a concentrației de dioxid de
carbon, creșterea concentrației de
medicamente imunosupresoare, creștere a
raportului internațional normalizat,
prezenţă a cilindrilor în urină, leucociturie
și creștere a pH-ului urinar
Caspofungina a fost evaluată de asemenea, la doze zilnice de 150 mg (timp de până la 51 zile) la 100
pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată în doză zilnică de 50 mg
(după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu cea administrată în doză zilnică de 150 mg, în
tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în
doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de 50
mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii
adverse legate medicament, care au dus la întreruperea administrării caspofunginei, a fost comparabilă
în cele 2 grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a
reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li s-
a administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au
probabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate
de medicament, raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină, au fost: pirexie
(11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente
(≥ 1/10)Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Tulburări hematologice și
limfatice eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
Tulburări cardiace tahicardie
Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT)
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie, prurit
9
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare febră frisoane, durere la nivelul locului de introducere al
cateterului
Investigații diagnostice hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie,
hipofosfatemie şi hiperfosfatemie
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-a raportat administrarea necorespunzătoare de până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În
aceste situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este
dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04
Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un
produs de fermentaţie al Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza beta (1,3)-D-
glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip drojdie.
Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.
Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea la caspofungină a speciei de Aspergillus duce la
liza şi moartea capetelor apicale ale hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi
diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],
Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus
[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de
speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata
[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida
lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1]
şi Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele
cu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea
sensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de
Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde
Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea de Comitetul Naţional pentru
Standarde de Laborator Clinic [CNSLC]).
Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungii de
tip drojdie. Valorile critice de interpretare a sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite
10
de EUCAST datorită variației semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul
valorilor critice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la
anidulafungină precum și la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar,
izolatele de C. parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungină și micafungină pot fi considerate
intermediar-sensibile la caspofungină.
Mecanism de rezistență
Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de
pacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori
ale valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL).
Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru
C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.
A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul
experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă la
caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină a
diferitelor izolate clinice de Aspergillus este rară.
A fost observată rezistența la caspofungină a speciei Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție
de specie sau regiune.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la pacienţii adulţi: două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un
studiu iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive.
Douăzeci şi patru de pacienţi au prezentat neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii
sanguine (candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită,
osteomielită sau meningită produse de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina 50 mg o
dată pe zi, a fost administrată după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost
administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la
pacienţii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi
la 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât
remisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost
incluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de
terapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns
favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 %
[80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IÎ –0,7, 26)]. La pacienţii cu
candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile
pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) în analiza primară a eficacităţii
(analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IÎ –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu
altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii
neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu
amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului de terapie empirică.
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi
caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi pct.
4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de administrarea
obişnuită cu durata de 1 oră). Au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau
osteomielită produse de Candida. Deaorece acesta a fost un studiu cu tratament de primă intenţie, au
fost excluşi de asemenea şi pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior.
Numărul de pacienţi cu neutropenie înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). În
acest studiu, eficacitatea a fost criteriul final de evaluare secundar. Pacienţii care au îndeplinit criteriile
de intrare în studiu şi cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament
utilizat în studiu, au fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul
tratamentului cu caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru
grupul de tratament cu caspofungină 50 mg şi respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu
caspofungină 150 mg, (diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).
11
Aspergiloza invazivă la pacienţi adulţi: şaizeci şi nouă de pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu
aspergiloză invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea
siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente
antifungice (progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice
standard timp de cel puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente
antifungice standard (16 % dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor au prezentat afecţiuni de
fond (boli maligne hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule
stem [N=18], transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru
diagnosticul aspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil a necesitat
ameliorare clinică semnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit
definiţii riguroase adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a
tratamentului a fost de 33,7 zile cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a
determinat că 41 % (26/63) dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină
au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu
caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns
favorabil pentru pacienţii care au fost fie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de
36 % (19/53) şi respectiv 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5
pacienţi înrolaţi ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză
invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost
similară cu cea observată la pacienţii care au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de
răspuns pentru pacienţii care aveau boală pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) şi
respectiv 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă,
probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: un număr total de 1111 pacienţi cu febră
persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină
50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B
lipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni
maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie (38°C) care nu a răspuns la un tratament antibacterian parenteral
administrat timp de ≥96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o
durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică au
putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat şi
starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută
la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B
lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie
modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la
fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomală (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IÎ – 5,6 ,
6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ
următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 %
[14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pe
durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului
(caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în
viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556],
amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiu
datorită toxicităţii medicaţiei de studiu sau datorită lipsei de eficacitate (caspofungină 89,7 %
[499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioada
neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de
răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de
Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi respectiv 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de
Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi respectiv de 41,7 % (5/12). Pacienţi din grupul cu caspofungină au
prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii
rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de
3 luni şi până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriile de
12
diagnostic şi criteriile de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la
adulţi (vezi pct. 5.1).
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu
clinic randomizat, dublu-orb ce a comparat caspofungina (50 mg/m
2 i.v.o dată pe zi, după o doză
iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [fără a depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală
(3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu
amfotericină B lipozomală), ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi
neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost
după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B
lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi
eficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu
candidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci
şi nouă pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică
după o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (fără a depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au
fost incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat
aspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în
funcţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost
după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 %
(1/1) în candidoză esofagiană.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă
variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă
rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în
faza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare,
când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Este probabil ca numai o mică parte din caspofungina
preluată de ţesuturi să se reîntoarcă ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea
se produce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de
distribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea
ulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în
timpul degradării caspofunginei la acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu
proteinele plasmatice rezultând în concentraţie mică o legătură ireversibilă cu proteinele plasmatice.
Studiile in vitro au arătat că, caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2,
2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. În studiile clinice, caspofungina nu a indus sau inhibat metabolizarea
altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat al P-glicoproteinei şi este
un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile
plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice
intravenoase de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp
de înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore.
Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de
metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 %
în fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici.
13
Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate
mică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura
creşterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este
dependent de doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a
observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de
mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu
greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: în analiza populaţională privind farmacocinetica la pacienţii adulţi cu candidoză s-
a demonstrat că farmacocinetica caspofunginei este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile
plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu
greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate
corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută
cu aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă
hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze
multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică
moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care
sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica
caspofunginei la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80
ml/minut) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al
creatininei 31-49 ml/minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/minut) şi cea de fază
terminală (clearance al creatininei 50 mg, iar 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice de
caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu o doză zilnică
de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.
14
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maxim 70
mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii
trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină
(maxim 70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea
observată la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai
mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m
2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni
tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la
copii mai mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2şi respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6
luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.
La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m
2 caspofungină (corespunzând
unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C
1h) şi
concentraţia plasmatică de caspofungină de dinaintea dozei următoare (C
24h), după doze repetate, au
fost comparabile celor observate la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1,
C
1h era comparabilă şi C24h uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii.
Totuşi, variabilitatea a fost observată atât în cazul C
1h (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml,
interval 2,63 până la 22,05 µg/ml), cât şi în cazul C
24h (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml,
interval 0,13 până la 7,17 µg/ml). Determinările ASC
0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită
rarelor recoltări de probe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost
corespunzător cercetate în studii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă, în care s-au folosit doze de
până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolan şi
maimuţă, semne de eliberare histaminică la şobolan şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţă.
Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii
corporale a fătului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, a sternului şi a calotei
craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi
semnele de eliberare histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea
incidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la
caspofungină, precum şi testul cromozomial, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat
studii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra
fertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de
până la 5 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Manitol (E 421)
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
A nu se amesteca cu soluţii pentru diluţie care conţin glucoză, deoarece Caspofungină ratiopharm nu
este stabil în astfel de soluţii pentru diluţie. În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu
trebuie combinat cu alte medicamente.
15
6.3 Perioada de valabilitate
Caspofungină ratiopharm 50 mg: 2 ani
Caspofungină ratiopharm 70 mg: 2 ani
Caspofungină ratiopharm nu conţine conservanţi. Stabilitatea chimică şi fizică în uz, a soluţiei
reconstituite cu apă pentru preparate injectabile, a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de
25°C sau mai puţin şi la 5±3°C. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat
imediat cu excepţia cazului în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscul de
contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, timpii şi condiţiile de păstrare în uz, înainte
utilizării, sunt responsabilitatea utilizatorului.
Stabilitatea chimică şi fizică în uz, a soluţiei diluate ce se administrează pacientului, a fost
demonstrată pentru 48 ore la temperaturi de 2-8°C şi la la temperatura camerei (25°C), când diluarea
s-a efectuat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) sau 2,25
mg/ml (0,225%) sau cu soluţie injectabilă Ringer lactat.
Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpii şi condiţiile de păstrare în uz, înainte utilizării, sunt responsabilitatea utilizatorului şi
nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2-8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi
diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane nedeschise: a se păstra la frigider (2-8°C).
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Caspofungină ratiopharm 50 mg
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitate de 10 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic de
culoare gri şi sigiliu roşu din aluminiu cu capsă detaşabilă transparentă.
Caspofungină ratiopharm 70 mg
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitate de 10 ml, cu dopdin cauciuc bromobutilic de
culoare gri şi sigiliu portocaliu din aluminiu cu capsă detaşabilă transparentă.
Ambalaj cu 1 flacon
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea medicamentului Caspofungină ratiopharm
A NU SE UTILIZA SOLUŢII PENTRU DILUŢIE CARE CONŢIN GLUCOZĂ deoarece
Caspofungină ratiopharm nu este stabil în soluţii pentru diluţie care conţin glucoză. A NU SE
AMESTECA Caspofungină ratiopharm SAU A NU SE PERFUZA ÎMPREUNĂ CU NICIUN ALT
MEDICAMENT, deoarece nu există date referitoare la compatibilitatea Caspofungină ratiopharm cu
alte substanţe pentru administrare intravenoasă, aditivi sau medicamente. A se inspecta vizual soluţia
perfuzabilă pentru a se depista existenţa de particule sau decolorarea.
Orice soluţie antimicotică reziduală şi de asemenea toate materialele care au fost utilizate pentru
administrare trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Caspofungină ratiopharm 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
16
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice
10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 5,2 mg/ml.
Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii clare. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existenţa
de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la
25°C sau mai puţin sau la 5±3°C.
Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină ratiopharm în soluţia perfuzabilă a
pacientului
Soluţiile, pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie, sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu
sau soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea
cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml
de soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot
folosi volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.
A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI
DOZA* Volumul soluției
reconstituite de
Caspofungină
ratiopharm pentru
transferul în
flaconul sau punga
dfi
Prepararea
standard
(soluția reconstituită de
Caspofungină
ratiopharm adăugată la
250 ml)
tţifi lă
Perfuzie cu volum
redus
(soluția reconstituită de
Caspofungină ratiopharm
adăugată la 100 ml)
concentraţie finală
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg la volum redus 10 ml - 0,47mg/ml
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml -
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) la
volum redus 7 ml - 0,34 mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
Prepararea perfuziei de 70 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 50 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
17
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Prepararea perfuziei de 50 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 50 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru
pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa
1). Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi. b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista
existenţa de particule sau decolorarea. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat. c. Caspofungină ratiopharm este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta
flaconului (50 mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.
Caspofungină ratiopharm 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice
10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 7,2 mg/ml.
Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii clare. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existenţa
de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la
2-8°C sau la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C.
18
Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină ratiopharm în soluţia perfuzabilă a
pacientului
Soluţiile pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu sau
soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea
cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml
de soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot
folosi volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.
A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI
DOZA* Volumul soluției
reconstituite de
Caspofungină
ratiopharm pentru
transferul în
flaconul sau punga
dfi
Prepararea
standard
(soluția reconstituită de
Caspofungină
ratiopharm adăugată la
250 ml)
tţifi lă
Perfuzie cu volum
redus
(soluția reconstituită de
Caspofungină ratiopharm
adăugată la 100 ml)
concentraţie finală
70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nu este recomandat
70 mg
(din două flacoane de
50 mg)**
14 ml 0,28mg/ml Nu este recomandat
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 70 mg)
5 ml 0,14 mg/ml 0,34mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml
** Dacă nu este disponibil flaconul de 70 mg, doza de 70 mg poate fi preparată din două flacoane de
50 mg.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
Prepararea perfuziei de 70 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 70 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabilea. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 7,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
19
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Prepararea perfuziei de 50 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 70 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru
pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină ratiopharm păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabilea. Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C sau mai puţin sau la 5±3°C b.
Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 7,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa
1). Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină
ratiopharm într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură
de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul
(ml)c de soluție reconstituită de Caspofungină ratiopharm poate fi adăugat unui volum redus de
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer
lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie
utilizată în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C sau la temperatura camerei (25°C).
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi. b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista
existenţa de particule sau decolorarea. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat. c. Caspofungină ratiopharm este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta
flaconului (70 mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3, Ulm, 89079
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9850/2017/01
9851/2017/01
9. DATAPRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
