BENDAMUSTINA KABI 2,5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustină Kabi 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg.
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, după reconstituirea în conformitate cu
pct. 6.6.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată sau masă compactă de culoare albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie în leucemia limfocitară cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu
este indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent la pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în
decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.
Tratament de primă linie în mielomul multiplu (Durie-Salmon stadiul II cu progresie sau stadiul III),
în asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru
transplantul autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului,
ceea ce exclude tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de
chimioterapie. Tratamentul nu trebuie început, dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut
la <3000/µl sau, respectiv, <75000/µl (vezi pct. 4.3).
2
Monoterapie pentru leucemia limfocitară cronică
Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 şi 2, la intervale de 4
săptămâni.
Monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent, refractar la tratamentul cu rituximab
Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 şi 2, la intervale de 3
săptămâni.
Mielom multiplu
Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 şi 2, prednison i.v. sau per
os 60 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 până la 4, la intervale de 4 săptămâni.
Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au
scăzut la 4000/µl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori de >100000/µl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu
regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea
strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
În caz de toxicitate non-hematologică, scăderea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat
grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu
50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.
În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară (bilirubinemie 3,0
mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al
creatininei >10 ml/min (vezi pct. 5.2.). Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este
limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea bendamustinei la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici
Nu există nici o dovadă că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, diluarea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
3 În timpul alăptării
Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)
Icter
Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la 4000/µl sau, respectiv,
>100000/µl.
Infecţii
Au fost raportate infecţii, inclusiv pneumonie şi sepsis. În cazuri rare, infecţia a fost asociată cu
spitalizare, şoc septic şi deces. Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie, ca urmare a tratamentului cu
clorhidrat de bendamustină, sunt mai predispuşi la infecţii. Pacienţilor cu mielosupresie indusă de
tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie să li se recomande să se adreseze unui medic în
cazul în care prezintă simptome sau semne de infecţie, incluzând febră sau simptome respiratorii.
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii
cutanate toxice şi exantem bulos. Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de
bendamustină a fost administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia
directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot
creşte în severitate odată cu continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive,
tratamentul cu Bendamustină Kabi trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe,
suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie
întrerupt.
Pacienţi cu tulbur
ări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată, iar atunci când valoarea K
+ < 3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu.
De asemenea, trebuie să se efectueze investigaţii ECG.
Greaţă, vărsături
În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament
simptomatic.
4
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală asociat tratamentului cu bendamustină, a fost raportat la pacienţi în studiile
clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de
bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile
preventive includ menţinerea volemiei adecvate, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine,
în special concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric. Se poate lua în considerare administrarea de
alopurinol în timpul primelor două săptămâni de tratament cu bendamustină, dar nu neapărat ca
procedură standard. Cu toate acestea, au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul au fost administrate
concomitent.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să
conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind
conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de
infertilitate ireversibilă.
Extravazare
În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.
Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele
suplimentare, cum este utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Atunci când bendamustina este administrată în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul
bendamustinei şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi
potenţat. Toxicitatea bendamustinei poate fi crescută de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
Asocierea de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă,
cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate scădea formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele
care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir sau cimetidină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie/fertilitate
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în
timpul tratamentului cu Bendamustină Kabi.
Bărbaţii care urmează tratament cu Bendamustină Kabi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate
5 ireversibilă ca urmare a tratamentului cu Bendamustină Kabi.
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile non-
clinice clorhidratul de bendamustină a avut efect embrioletal şi fetoletal, teratogen şi genotoxic (vezi
pct. 5.3). Bendamustină Kabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu
Bendamustină Kabi este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul
tratamentului, pacienta trebuie informată cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie
monitorizată cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
Alăptarea
Nu se ştie dacă bendamustina trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu Bendamustină Kabi
este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu Bendamustină Kabi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie,
neuropatie periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă
aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome
constituţionale (febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidratul de
bendamustină.
Clasificare
MedDRA
pe aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii NOS*
Septicemie
Pneumonie
primară atipică
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecifica
te Sindrom de
liză tumorală
Tulburări
hematologi
ce şi
limfatice Leucopeni
e NOS*,
trombocitopen
ie Hemoragie,
anemie,
neutropenie Hemoliză
Tulburări Hipersensibilit Reacţie Şoc anafilactic
6 Clasificare
MedDRA
pe aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
ale
sistemului
imunitar ate NOS* anafilactică,
reacţie
anafilactoidă
Tulburări
ale
sistemului
nervos Insomnie
Somnolenţă,
afonie Disgeuzie,
parestezie,
neuropatie
senzorială
periferică,
sindrom
anticolinergic,
tulburări
neurologice,
ataxie,
encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncţii
cardiace cum
sunt palpitaţii,
angină
pectorală,
aritmii Efuziune
pericardică Tahicardie,
infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută
Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinal
e Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături Diaree,
constipaţie,
stomatită Esofagită
hemoragică,
hemoragie
gastro-
intestinală
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat Alopecie,
tulburări
cutanate NOS
* Eritem,
dermatită,
prurit, erupţii
cutanate
maculo-
papulare,
hiperhidroză
Tulburări
ale
aparatului
genital şi Amenoree Infertilitate
7 Clasificare
MedDRA
pe aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
sânului
Tulburări
hepatobilia
re Insuficiență
hepatică
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e Inflamare a
mucoaselor,
fatigabilitate,
febră Dureri,
frisoane,
deshidratare,
anorexie Insuficienţă
multiplă de
organe
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobine,
hipercreatinine
mie,
hiperuremie Creştere a
valorii
plasmatice a
AST,
creştere a
valorii
plasmatice a
ALT,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei
alcaline,
hiperbilirubine
mie,
hipopotase-
mie
NOS = nu se specifică altfel
La pacienţii care utilizează bendamustină în asociere cu alopurinol sau în asociere cu alopurinol şi
rituximab, s-a raportat un număr mic de cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o scădere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunodeprimare, riscul de infecţie (de exemplu, cu herpes zoster) poate fi crescut.
S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi necroză
epidermică toxică, sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.
Există raportări de tumori secundare, incluzând sindrom mielodisplazic, tulburări mieloproliferative,
leucemie mieloidă acută şi carcinom bronşic. Asocierea cu tratamentul cu bendamustină nu a fost
stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 02113 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 min cu bendamustină, la interval de 3 săptămâni,
doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m
2. Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC,
care au fost compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.
Într-un studiu ulterior, în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 min cu bendamustină
în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m
2. Toxicitatea care limitează doza a
fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul
acestei scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite,
concentrat eritrocitar) sau se pot administra factori de creştere hematologică, ca măsuri eficace pentru
a controla reacţiile adverse hematologice.
Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substanţă antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul
antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează, în esenţă, pe o înlănţuire
încrucişată a ADN-ului unic şi dublu, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului,
sinteza şi repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a
fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane
(neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi neoplasm pulmonar cu celule
mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite
modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom,
neoplasm mamar, sarcom, limfom, leucemie şi neoplasm pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune
diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a prezentat rezistenţă încrucişată foarte
redusă sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel
puţin parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice
s-a demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline,
substanţe alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfocitară cronică
9 Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfocitară cronică este susţinută de un singur studiu deschis
pentru evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric,
randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi
anterior, care necesită tratament. Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m
2
i.v., în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparat cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg, în zilele 1 şi 15
(CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi
alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală.
La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă
decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p IÎ 95% 22,1,
43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom
multiplu avansat (stadiul II-cu progresie sau stadiul III Durie-Salmon). Tratamentul de primă linie cu
clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparat cu tratamentul cu melfalan
şi prednison (MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au
fost luate în considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină
150 mg/m
2 i.v., în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m2 i.v., în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison.
Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi
de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii
trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata
medie până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul
10 tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni în cazul administrării de BP şi de 12 luni în
cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de
luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost
în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei
semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de
120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi, a fost de 28,2 minute.
În urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central a fost de 19,3 l. La starea
de echilibru, după injectarea în bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l.
Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin
metabolizare hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de
metabolizare a bendamustinei implică conjugarea cu glutation.
In vitro, bendamustina nu inhibă izoenzimele CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP
3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. a unei doze de 120 mg/m2 suprafaţă
corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi, a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza
administrată a fost regăsită în urină, în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în
ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină >
metabolitul oxidat > N-desmetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/min, incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi
funcţie renală normale, în ceea ce priveşte C
max, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu
influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale, la
valori de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea
clinică, au fost, după cum urmează:
11 Investigaţiile histologice efectuate la câini au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample
ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor,
precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.
Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În
studiile pe termen lung, efectuate la femelele de şoarece, bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Nedeschis: 3 ani
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la
25ºC/60%RH şi timp de 2 zile la temperaturi cuprinse între 2°C-8°C, în pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună de tip I, cu capacitatea de 20 ml sau 50 ml, cu dop din cauciuc clorobutilic şi
capsă detaşabilă din aluminiu.
Flacoanele cu capacitatea de 20 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii
a câte 1, 5, 10 şi 20 flacoane.
Flacoanele cu capacitatea de 50 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în
cutii cu câte 1 şi 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea Bendamustină Kabi, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu
mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie). Zonele c
orpului contaminate trebuie clătite atent
12 cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă
manipularea la bancuri speciale de lucru de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă
impermeabile, absorbabile. Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi, apoi, administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată tehnica aseptică.
1. Reconstituire
A se reconstitui fiecare flacon de Bendamustină Kabi care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg
cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare;
A se reconstitui fiecare flacon de Bendamustină Kabi care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg
cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede,
incoloră până la slab galbenă.
2. Diluare
Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), doza totală recomandată de
Bendamustină Kabi se diluează imediat cu o soluţie de NaCl 9 mg/ml (0,9%), pentru a se obţine un
volum final de aproximativ 500 ml.
Bendamustină Kabi trebuie diluat numai cu soluţie de NaCl 9 mg/ml (0,9%) şi nu trebuie diluat cu
nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 min.
Flacoanele sunt numai pentru o singură utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire, GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9853/2017/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustină Kabi 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg.
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, după reconstituirea în conformitate cu
pct. 6.6.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată sau masă compactă de culoare albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie în leucemia limfocitară cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu
este indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent la pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în
decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.
Tratament de primă linie în mielomul multiplu (Durie-Salmon stadiul II cu progresie sau stadiul III),
în asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru
transplantul autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului,
ceea ce exclude tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de
chimioterapie. Tratamentul nu trebuie început, dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut
la <3000/µl sau, respectiv, <75000/µl (vezi pct. 4.3).
2
Monoterapie pentru leucemia limfocitară cronică
Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 şi 2, la intervale de 4
săptămâni.
Monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent, refractar la tratamentul cu rituximab
Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 şi 2, la intervale de 3
săptămâni.
Mielom multiplu
Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 şi 2, prednison i.v. sau per
os 60 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 până la 4, la intervale de 4 săptămâni.
Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au
scăzut la 4000/µl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori de >100000/µl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu
regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea
strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
În caz de toxicitate non-hematologică, scăderea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat
grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu
50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.
În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară (bilirubinemie 3,0
mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al
creatininei >10 ml/min (vezi pct. 5.2.). Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este
limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea bendamustinei la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici
Nu există nici o dovadă că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, diluarea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
3 În timpul alăptării
Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)
Icter
Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor
leucocitelor şi/sau trombocitelor la 4000/µl sau, respectiv,
>100000/µl.
Infecţii
Au fost raportate infecţii, inclusiv pneumonie şi sepsis. În cazuri rare, infecţia a fost asociată cu
spitalizare, şoc septic şi deces. Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie, ca urmare a tratamentului cu
clorhidrat de bendamustină, sunt mai predispuşi la infecţii. Pacienţilor cu mielosupresie indusă de
tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie să li se recomande să se adreseze unui medic în
cazul în care prezintă simptome sau semne de infecţie, incluzând febră sau simptome respiratorii.
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii
cutanate toxice şi exantem bulos. Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de
bendamustină a fost administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia
directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot
creşte în severitate odată cu continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive,
tratamentul cu Bendamustină Kabi trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe,
suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie
întrerupt.
Pacienţi cu tulbur
ări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată, iar atunci când valoarea K
+ < 3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu.
De asemenea, trebuie să se efectueze investigaţii ECG.
Greaţă, vărsături
În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament
simptomatic.
4
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală asociat tratamentului cu bendamustină, a fost raportat la pacienţi în studiile
clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de
bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile
preventive includ menţinerea volemiei adecvate, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine,
în special concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric. Se poate lua în considerare administrarea de
alopurinol în timpul primelor două săptămâni de tratament cu bendamustină, dar nu neapărat ca
procedură standard. Cu toate acestea, au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul au fost administrate
concomitent.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să
conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind
conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de
infertilitate ireversibilă.
Extravazare
În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.
Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele
suplimentare, cum este utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Atunci când bendamustina este administrată în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul
bendamustinei şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi
potenţat. Toxicitatea bendamustinei poate fi crescută de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
Asocierea de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă,
cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate scădea formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu
virusuri vii şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele
care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir sau cimetidină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie/fertilitate
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în
timpul tratamentului cu Bendamustină Kabi.
Bărbaţii care urmează tratament cu Bendamustină Kabi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate
5 ireversibilă ca urmare a tratamentului cu Bendamustină Kabi.
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile non-
clinice clorhidratul de bendamustină a avut efect embrioletal şi fetoletal, teratogen şi genotoxic (vezi
pct. 5.3). Bendamustină Kabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu
Bendamustină Kabi este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul
tratamentului, pacienta trebuie informată cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie
monitorizată cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
Alăptarea
Nu se ştie dacă bendamustina trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu Bendamustină Kabi
este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu Bendamustină Kabi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie,
neuropatie periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă
aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome
constituţionale (febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidratul de
bendamustină.
Clasificare
MedDRA
pe aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii NOS*
Septicemie
Pneumonie
primară atipică
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecifica
te Sindrom de
liză tumorală
Tulburări
hematologi
ce şi
limfatice Leucopeni
e NOS*,
trombocitopen
ie Hemoragie,
anemie,
neutropenie Hemoliză
Tulburări Hipersensibilit Reacţie Şoc anafilactic
6 Clasificare
MedDRA
pe aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
ale
sistemului
imunitar ate NOS* anafilactică,
reacţie
anafilactoidă
Tulburări
ale
sistemului
nervos Insomnie
Somnolenţă,
afonie Disgeuzie,
parestezie,
neuropatie
senzorială
periferică,
sindrom
anticolinergic,
tulburări
neurologice,
ataxie,
encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncţii
cardiace cum
sunt palpitaţii,
angină
pectorală,
aritmii Efuziune
pericardică Tahicardie,
infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută
Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinal
e Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături Diaree,
constipaţie,
stomatită Esofagită
hemoragică,
hemoragie
gastro-
intestinală
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat Alopecie,
tulburări
cutanate NOS
* Eritem,
dermatită,
prurit, erupţii
cutanate
maculo-
papulare,
hiperhidroză
Tulburări
ale
aparatului
genital şi Amenoree Infertilitate
7 Clasificare
MedDRA
pe aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai
puţin
frecvente
≥1/1000
şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
sânului
Tulburări
hepatobilia
re Insuficiență
hepatică
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrar
e Inflamare a
mucoaselor,
fatigabilitate,
febră Dureri,
frisoane,
deshidratare,
anorexie Insuficienţă
multiplă de
organe
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobine,
hipercreatinine
mie,
hiperuremie Creştere a
valorii
plasmatice a
AST,
creştere a
valorii
plasmatice a
ALT,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei
alcaline,
hiperbilirubine
mie,
hipopotase-
mie
NOS = nu se specifică altfel
La pacienţii care utilizează bendamustină în asociere cu alopurinol sau în asociere cu alopurinol şi
rituximab, s-a raportat un număr mic de cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o scădere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunodeprimare, riscul de infecţie (de exemplu, cu herpes zoster) poate fi crescut.
S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi necroză
epidermică toxică, sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.
Există raportări de tumori secundare, incluzând sindrom mielodisplazic, tulburări mieloproliferative,
leucemie mieloidă acută şi carcinom bronşic. Asocierea cu tratamentul cu bendamustină nu a fost
stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 02113 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 min cu bendamustină, la interval de 3 săptămâni,
doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m
2. Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC,
care au fost compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.
Într-un studiu ulterior, în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 min cu bendamustină
în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m
2. Toxicitatea care limitează doza a
fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul
acestei scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite,
concentrat eritrocitar) sau se pot administra factori de creştere hematologică, ca măsuri eficace pentru
a controla reacţiile adverse hematologice.
Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substanţă antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul
antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează, în esenţă, pe o înlănţuire
încrucişată a ADN-ului unic şi dublu, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului,
sinteza şi repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a
fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane
(neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi neoplasm pulmonar cu celule
mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite
modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom,
neoplasm mamar, sarcom, limfom, leucemie şi neoplasm pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune
diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a prezentat rezistenţă încrucişată foarte
redusă sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel
puţin parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice
s-a demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline,
substanţe alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfocitară cronică
9 Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfocitară cronică este susţinută de un singur studiu deschis
pentru evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric,
randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi
anterior, care necesită tratament. Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m
2
i.v., în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparat cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg, în zilele 1 şi 15
(CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi
alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală.
La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă
decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p IÎ 95% 22,1,
43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom
multiplu avansat (stadiul II-cu progresie sau stadiul III Durie-Salmon). Tratamentul de primă linie cu
clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparat cu tratamentul cu melfalan
şi prednison (MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au
fost luate în considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină
150 mg/m
2 i.v., în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m2 i.v., în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison.
Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi
de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii
trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata
medie până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul
10 tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni în cazul administrării de BP şi de 12 luni în
cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de
luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost
în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei
semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de
120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi, a fost de 28,2 minute.
În urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central a fost de 19,3 l. La starea
de echilibru, după injectarea în bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l.
Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin
metabolizare hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de
metabolizare a bendamustinei implică conjugarea cu glutation.
In vitro, bendamustina nu inhibă izoenzimele CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP
3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. a unei doze de 120 mg/m2 suprafaţă
corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi, a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza
administrată a fost regăsită în urină, în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în
ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină >
metabolitul oxidat > N-desmetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/min, incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi
funcţie renală normale, în ceea ce priveşte C
max, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu
influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale, la
valori de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea
clinică, au fost, după cum urmează:
11 Investigaţiile histologice efectuate la câini au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample
ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor,
precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.
Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În
studiile pe termen lung, efectuate la femelele de şoarece, bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Nedeschis: 3 ani
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la
25ºC/60%RH şi timp de 2 zile la temperaturi cuprinse între 2°C-8°C, în pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună de tip I, cu capacitatea de 20 ml sau 50 ml, cu dop din cauciuc clorobutilic şi
capsă detaşabilă din aluminiu.
Flacoanele cu capacitatea de 20 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii
a câte 1, 5, 10 şi 20 flacoane.
Flacoanele cu capacitatea de 50 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în
cutii cu câte 1 şi 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea Bendamustină Kabi, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu
mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie). Zonele c
orpului contaminate trebuie clătite atent
12 cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă
manipularea la bancuri speciale de lucru de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă
impermeabile, absorbabile. Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi, apoi, administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată tehnica aseptică.
1. Reconstituire
A se reconstitui fiecare flacon de Bendamustină Kabi care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg
cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare;
A se reconstitui fiecare flacon de Bendamustină Kabi care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg
cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede,
incoloră până la slab galbenă.
2. Diluare
Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), doza totală recomandată de
Bendamustină Kabi se diluează imediat cu o soluţie de NaCl 9 mg/ml (0,9%), pentru a se obţine un
volum final de aproximativ 500 ml.
Bendamustină Kabi trebuie diluat numai cu soluţie de NaCl 9 mg/ml (0,9%) şi nu trebuie diluat cu
nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 min.
Flacoanele sunt numai pentru o singură utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire, GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9853/2017/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
