LOPINAVIR/RITONAVIR ACCORD 200 mg/50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg asociat în aceeaşi formulă farmaceutică cu
ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele Lopinavir/Ritonavir Accord sunt comprimate filmate de culoare galbenă, ovale,
biconvexe, cu lungimea aproximativă de 19 mm lungime și 10,2 mm grosime, marcate cu „H“ pe o
faţă şi cu “L3” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lopinavir/Ritonavir Accord este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV-1).
Alegerea Lopinavir/Ritonavir Accord pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 şi trataţi
anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea rezistenţei virale pentru fiecare pacient
în parte şi antecedentele privind tratamentele efectuate de către pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu
HIV.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte
sau sfârâmate.
Doze
Administrare la adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de Lopinavir/Ritonavir Accord
comprimate este de 400/100 mg (două comprimate de 200/50 mg) de două ori pe zi, administrate cu
2
sau fără alimente. La pacienţii adulţi, în cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră
necesară pentru tratamentul pacientului, comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord pot fi
administrate în doză de 800/200 mg (patru comprimate de 200/50 mg) o dată pe zi, cu sau fără
alimente. Comparativ cu administrarea dozei standard recomandate de două ori pe zi, administrarea
dozei o dată pe zi trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii
asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor
studiilor clinice, vezi pct. 5.1. pentru descrierea completă a populaţiei) şi trebuie avut în vedere riscul
unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi
pct. 4.8). O soluție orală este disponibilă pe piață pentru pacienții care prezintă dificultăți la înghițire.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste): Doza de Lopinavir/Ritonavir Accord comprimate
(400/100 mg de două ori pe zi) pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare
de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m
2. Comprimatele de 200/500 mg nu sunt
potrivite pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală cuprinsă între 0,5
şi 1,4 m
2 . Lopinavir/ritonarvir Accord administrat o dată pe zi nu a fost evaluat la copii şi adolescenţi.
* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:
SC (m
2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)
Copii cu vârsta sub 2 ani: siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavir Accord la copii cu vârsta
sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate
face nicio recomandare privind dozele.
Tratamentul concomitent: Efavirenz sau nevirapină
Următorul tabel conţine recomandări privind dozele de Lopinavir/ritonavir Accord comprimate în
funcţie de SC, atunci când este utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină la copii.
Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi în cazul administrării concomitente cu
efavirenz sau nevirapină
Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două
ori pe zi
≥0,5 şi <0,8 200/50 mg
≥0,8 şi <1,2 300/75 mg*
≥1,2 şi <1,4 400/100 mg
≥1,4 500/125 mg*
Lopinavir/ ritonavir Accord comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.
Pentru această doză, se recomandă administrarea concentrației de 100/25 mg. Această
concentrație de lopinavir/ritonavir 100/25 mg este disponibilă pe piață de la alți producători.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată,
s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă
relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Lopinavir/ ritonavir Accord nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie
eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Sarcina și postpartum
3
Nu este necesară ajustarea dozei pentru lopinavir/ ritonavir în timpul sarcinii și a perioadei
postpartum.
Administrarea o dată pe zi de lopinavir/ ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide din
cauza lipsei de date farmacocinetice și clinice.
Mod de administrare
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi
şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate. Comprimatele de Lopinavir/ritonavir Accord pot fi
administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Lopinavir/ ritonavir Accord nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu
clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt
asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:
Grupa medicamentului Medicamentele din
cadrul grupei Raţionament
Creştere a concentraţiilor de medicament administrat concomitent
Antagonist al receptorilor
alfa
1-adrenergici Alfuzosin Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosinului, ceea ce poate duce la
hipotensiune arterială severă. Este
contraindicată administrarea concomitentă
cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii sau de alte reacţii adverse grave.
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
acidului fusidic. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu acid fusidic
în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenadinei. Ca urmare,
creşte riscul de aritmii grave în cazul
administrării acestor medicamente.
Antipsihotice / Neuroleptice Pimozidă
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
pimozidei. Ca urmare, creşte riscul de
tulburări hematologice grave sau de alte
reacţii adverse grave în cazul administrării
acestui medicament.
Quetiapină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei poate duce la comă.
Administrarea concomitentă de quetiapină
este contraindicată (vezi pct. 4.5.).
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină, Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergot, ceea ce determină
4
ergotamină,
metilergonovină toxicitate acută legată de derivaţii de ergot,
inclusiv vasospasm şi ischemie.
Medicamente care
acţionează asupra motilităţii
gastro-intestinale Cisapridă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii grave în cazul administrării acestui
medicament.
Inhibitori de HMG Co-A
reductază Lovastatină,
simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; ca urmare,
creşte riscul de miopatie, inclusiv
rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de fosfodiesterază
(PDE5) Avanafil
Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
avanafilului.
Sildenafil Contraindicat atunci când este utilizat numai
pentru treatmentul hipertensiunii arteriale
pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale sildenafilului. Ca urmare,
creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor
adverse asociate sildenafilului (care includ
hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea
concomitentă de sildenafil la pacienţii cu
disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Midazolam pe cale
orală, triazolam Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
midazolamului administrat pe cale orală şi
ale triazolamului. Ca urmare, creşte riscul de
sedare extremă şi deprimare respiratorie în
cazul administrării acestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea
parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5
Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir
Medicamente pe bază de
plante Sunătoare Preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), ca urmare a
riscului de scădere a concentraţiilor
plasmatice şi a eficacităţii clinice a
lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficienţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavir Accord la
pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ ritonavir Accord este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care
urmează tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse
hepatice severe şi cu risc vital. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă
rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a
tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi
5
conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea
afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La 7 zile de la începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor, cu sau fără creşterea bilirubinemiei,
atât la pacienţii monoinfectaţi cu HIV-1, cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru
profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.
Trebuie efectuate analize de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.
Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea
să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Hemofilie: au existat raportări privind creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi
hemartroză, la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B cărora li s-a administrat tratament cu inhibitori de
protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile
raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost
continuat sau a fost reluat. A fost sugerată o relaţie de cauzalitate, chiar dacă mecanismul de acţiune nu
a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi cu privire la posibilitatea creşterii
sângerărilor.
Creşteri ale concentraţiei lipidelor
Tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Accord a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei
de colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuată
înainte de începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi la intervale periodice în timpul
tratamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente
de tulburări ale metabolismului lipidic. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător
din punct de vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre interacţiunile posibile
cu inhibitori de HMG-CoA reductază).
Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la
cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în
antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina
pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei.
Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta un risc de creştere a trigliceridelor şi pancreatită.
Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri
abdominale) sau modificări ale valorilor analizelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei
sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau
simptome trebuie evaluaţi iar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavi Accord trebuie întrerupt dacă se
confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).
Hiperglicemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s-au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie,
sau agravare a diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă
şi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în
unele cazuri fiind necesar tratamentul cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia
diabetului zaharat sau hiperglicemiei.
6
Redistribuţia ţesutului adipos şi tulburări metabolice
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S-au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi
inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT).
Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată
şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi
tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea, în condiţii de repaus
alimentar, a concentraţiilor lipidelor serice şi glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie
tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Sindrom de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul începerii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali, care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea
simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de
la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie
evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.
De asemenea, a fost raportată apariția tulburărilor autoimune (cum este boala Graves) în contextul de
reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat al debutului este mai variabil și poate avea loc in
mai multe luni de la inițierea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la
tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate de mişcare.
Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea
uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi
care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care
utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt
verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atriventricular de gradul 2 sau 3.
Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu medicamente
Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Este posibil ca administrarea Lopinavir/Ritonavir Accord să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent pot determina
creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 şi 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct 4.5) în special la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.5)
7
Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu:
- tadalafil, indicat pentru tratmentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată
(vezi pct. 4.5);
- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
- salmeterol nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
- rivaroxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
Nu se recomandă asocierea Lopinavir/Ritonavir Accord cu atorvastatină. Dacă se consideră strict
necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de
atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi
trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Lopinavir/Ritonavir Accord
concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază,
se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai PDE5: la pacienţii care se administrează Lopinavir/Ritonavir Accord se recomandă
precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei
erectile. Se anticipează că administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu
aceste medicamente va determina o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora, ceea
ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate, cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări
de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de
vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi sildenafil, prescris pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare
(vezi pct. 4.3).
Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Accord concomitent cu
medicamente despre care se cunoaşte faptul că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt
clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Lopinavir/Ritonavir Accord poate
creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate
creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile non-clinice s-au raportat evenimente
cardiace în timpul tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Accord; prin urmare, în prezent nu se pot
exclude posibilele efecte cardiace determinate de Lopinavir/ ritonavir Accord (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu rifampicină.
Rifampicina în asociere cu Lopinavir/Ritonavir Accord poate provoca scăderi importante ale
concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot scădea semnificativ efectul terapeutic al
lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză
mai mare de Lopinavir/Ritonavir Accord, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a
efectelor toxice hepatice şi gastro-intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord cu fluticazonă sau alţi
glucocorticoizi, cum este budesonida, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de
corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Alte interacţiuni
Lopinavir/ ritonavir Accord nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. În timp ce supresia virală eficace cu
terapia antiretrovirală a fost dovedit a reduce în mod substanțial riscul de transmitere sexuală, un risc
rezidual nu poate fi exclus. Trebuie luate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele cărora li se
administrează Lopinavir/ritonavir Accord pot prezenta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate
cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
8
Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord şi
medicamente metabolizate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale celorlalte medicamente, ceea ce ar putea creşte sau prelungi efectele terapeutice şi
reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir Accord nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic (vezi
pct. 4.3).
S-a demonstrat că, in vivo, Lopinavir/ritonavir Accord îşi induce propria metabolizare şi creşte
metabolizarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv
CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice
scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.
Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza
riscului posibil de apariţie a evenimentelor adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.
Toate studiile de interacţiune, cu excepţia cazului în care s-a stabilit într-un mod diferit, s-au efectuat
utilizându-se Lopinavir/Ritonavir Accord capsule, ceea ce determină o expunere cu aproximativ 20%
mai mică comparativ cu lopinavir 200/50 mg comprimate.
Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu
medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul următor.
Tabel privind interacţiunile
Interacţiunile dintre Lopinavir/Ritonavir Accord şi medicamentele administrate concomitent sunt
enumerate în tabelul următor (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea este indicată prin „
”,
nemodificat prin „↔”, o dată pe zi prin „QD”, de două ori pe zi prin „BID” de trei ori pe zi prin
„TID”).
Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod diferit, studiile enumerate în continuare s-au
efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).
Medicament administrat
concomitent în funcţie de
aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei
plasmatice a
medicamentului
Modificarea mediei
geometrice (%) a ASC, C
max,
C
min
Mecanism de interacţiune Recomandare clinică privind
administrarea concomitentă
de lopinavir/ritonavir
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei
9
Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a creşterii
glucuronoconjugării induse de
către Lopinavir/Ritonavir
Accord Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a scăderii
concentraţiilor plasmatice de
abacavir şi zidovudină.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 51%
Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Concentraţiile plasmatice
crescute ale tenofovir pot
exacerba reacţiile adverse
asociate administrării
tenofovirului, inclusiv tulburări
renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir:
ASC:
20%
Cmax:
13%
Cmin :
42% Atunci când se administrează
concomitent cu efavirenz, doza
de lopinavir/ritonavir trebuie
crescută la 500/125 mg de două
ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu efavirenz.
Efavirenz, 600 mg QD
(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID) Lopinavir: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID administrat
în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg BID Lopinavir:
ASC:
27%
Cmax:
19%
Cmin :
51% Atunci când se administrează
concomitent cu nevirapină,
doza de lopinavir/ritonavir
trebuie crescută la 500/125 mg
de două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu nevirapină.
Etravirină
(Lopinavir/ritonavir
comprimate 400/100 mg de
două ori pe zi) Etravirină:
ASC: ↓ 35%
Cmin: ↓ 45%
Cmax: ↓ 30%
Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Rilpivirină
(Lopinavir/ritonavir capsule
400/100 mg de două ori pe zi) Rilpivirină:
ASC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
Lopinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔ Utilizarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
rilpivirină determină creştere a
concentraţiilor plasmatice ale
rilpivirinei, dar nu este
necesară ajustarea dozei.
10
(inhibiţia enzimelor CYP3A)
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc
ASC: ↑ 295%
C
max: ↑ 97%
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir În timpul utilizării
concomitente cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
400 mg/100 mg de două ori pe
zi, doza de maraviroc trebuie
scăzută la 150 mg de două ori
pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu
inhibitori de protează.
Fosamprenavir/ritonavir
(700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
sau
Fosamprenavir (1400 mg
BID)
(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg BID) Fosamprenavir:
Concentraţiile plasmatice de
amprenavir scad semnificativ. Administrarea concomitentă de
fosamprenavir în doze crescute
(1400 mg, de două ori pe zi) cu
lopinavir/ritonavir (533/133 mg
de două ori pe zi), la pacienţi
trataţi anterior cu inhibitori de
protează, comparativ cu
administrarea dozelor standard
de fosamprenavir/ritonavir a
determinat creşterea incidenţei
reacţiilor adverse gastro-
intestinale şi creşterea
trigliceridelor fără creşterea
eficacităţii virologice în cazul
administrării schemei de
tratament combinat.
Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID Indinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↑ 3,5 ori
Cmax:
(comparativ cu indinavir, 800
mg TID în monoterapie)
Lopinavir: ↔
(comparativ cu datele deja
cunoscute) Nu au fost stabilite doze
adecvate pentru această
asociere terapeutică, în ceea ce
priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
11
Saquinavir
1000 mg BID Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID) Lopinavir:
ASC:
55%
Cmin :
70%
Cmax:
47% Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină (150 mg doză
unică) Ranitidine: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor
Alfuzosin Alfuzosin:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
anticipează creşterea
concentraţiilor de alfuzosin. Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi alfuzosin
este contraindicată (vezi
pct. 4.3) din cauza creşterii
posibile a toxicităţii legată de
de alfuzosin, inclusiv
hipotensiune arterială.
Analgezice
Fentanil Fentanil:
Creşte riscul apariţiei
reacţiilor adverse (deprimare
respiratorie, sedare) datorită
concentraţiilor plasmatice
crescute ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
Lopinavir/ritonavir Accord Se recomandă monitorizarea
atentă a reacţiilor adverse (în
special a deprimării respiratorii,
dar, şi a sedării) atunci când
fentanil se administrează
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Antiaritmice
Digoxină Digoxină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării glicoproteinei P de
către Lopinavir/ritonavir
Accord. Creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
digoxinei poate diminua în
timp, datorită apariţiei
inducţiei gp-P. Se impune precauţie şi se
recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice de
digoxină, dacă este posibil, în
cazul administrării
concomitente de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
digoxină. Este necesară
prudenţă deosebită atunci când
se prescrie Lopinavir/ritonavir
Accord pacienţilor trataţi cu
digoxină, deoarece se
anticipează ca efectul inhibitor
acut al ritonavirului asupra gp-
P să crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
digoxinei. Este posibil ca
începerea tratamentului cu
di
goxină la pacienţii cărora li
12
s-a administrat deja
Lopinavir/Ritonavir Accord să
determine creşteri ale
concentraţiilor plasmatice de
digoxină inferioare celor
anticipate.
Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică
şi chinidină Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică,
chinidină:
Concentraţiile plasmatice pot
să crească atunci când sunt
administrate concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord. Se impune precauţie şi, atunci
când este posibil, se recomandă
monitorizarea concentraţiei
plasmatice a medicamentului.
Antibiotice
Claritromicină Claritromicină:
Se anticipează creşteri
moderate ale ASC a
claritromicinei ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. La pacienţii cu insuficienţă
renală (ClCr <30 ml/min)
trebuie luată în considerare
scăderea dozei de
claritromicină (vezi pct. 4.4).
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
concomitent claritromicină şi
Lopinavir/Ritonavir Accord la
pacienţi cu insuficienţă
hepatică sau renală.
Medicamente antineoplazice
Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib,
vincristină, vinblastină Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib, de
asemenea vincristină şi
vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor
adverse din cauza
concentraţiilor plasmatice mai
mari, ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
Lopinavir/Ritonavir Accord Monitorizare atentă a toleranţei
la aceste medicamente
antineoplazice.
Anticoagulante
Warfarin Warfarin:
Concentraţiile plasmatice pot
fi influenţate în cazul
administrării concomitente cu
Lopinavir/ritonavir Accord ca
urmare a inducţiei CYP2C9. Se recomandă monitorizarea
INR (raportul internaţional
standardizat).
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg de două ori
pe zi) Rivaroxaban:
ASC: ↑ 153%
C
max: ↑ 55%
Ca urmare a inhibării CYP3A
şi gp-P de către
lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de
rivaroxaban şi
Lopinavir/Ritonavir Accord
poate creşte expunerea la
rivaroxaban, care poate creşte
riscul de sângerare.
13
Nu se recomandă utilizarea de
rivaroxaban la pacienţii care
utilizează tratament
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
(vezi pct. 4.4)
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină:
Concentraţiile plasmatice de
fenitoină la starea de echilibru
au scăzut moderat ca urmare a
inducţiei CYP2C9 şi
CYP2C19 de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice scad
moderat ca urmare a inducţiei
CYP3A de către fenitoină. Este necesară prudenţă atunci
când se administrează fenitoină
împreună cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Concentraţia fenitoinei trebuie
monitorizată atunci când se
administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir
Accord.Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
lopinavir/ritonavir atunci când
se administrează concomitent
cu fenitoină. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu fenitoină.
Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/ritonavir Accord.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
carbamazepină şi fenobarbital. Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
carbamazepină şi fenobarbital
împreună cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Concentraţiile plasmatice de
carbamazepină şi fenobarbital
trebuie monitorizate atunci
când se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Accord
atunci când se administrează
concomitent cu carbamazepină
sau fenobarbital. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu carbamazepină şi
fenobarbital.
Lamotrigină şi valproat Lamotrigină:
ASC: ↓ 50%
C
max: ↓ 46%
Cmin : ↓ 56% Atunci când lopinavir/ritonavir
şi acidul valproic sau valproatul
sunt administrate concomitent,
pacienţii trebuie atent
14
Ca urmare a inducerii
glucuronoconjugării
lamotriginei.
Valproat: ↓ monitorizaţi în vederea
identificării unui efect scăzut al
AVP.
La pacienţii care încep sau
opresc tratamentul cu
lopinavir/ritonavir în timp ce
utilizează doza de întreţinere de
lamotrigină:
Poate fi necesar să se crească
doza de lamotrigină dacă se
adaugă lopinavir/ritonavir sau
să se scadă doza dacă se
întrerupe Lopinavir/Ritonavir
Accord; prin urmare, pentru a
vedea dacă este necesară
ajustarea dozei de lamotrigină,
trebuie să se monitorizeze
concentraţia plasmatică a
lamotriginei, în special înainte
şi timp de 2 săptămâni de la
începerea sau întreruperea
tratamentului cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
La pacienţii cărora li se
administrează deja
Lopinavir/ritonavir Accord şi
încep tratamentul cu
lamotrigină:
nu este necesară altă ajustare a
dozei de lamotrigină în afară de
creşterea dozei recomandate.
Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică
(Ritonavir, 200 mg BID) Trazodonă:
ASC: ↑ 2,4 ori
S-au observat reacţii adverse
cum sunt greaţă, ameţeli,
hipotensiune arterială şi
sincopă în cazul administrării
concomitente de trazodonă şi
ritonavir. Nu se cunoaşte dacă asocierea
lopinavir/ritonavir determină o
creştere similară a expunerii la
trazodonă. Administrarea
concomitentă trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie luată în
considerare utilizarea unei doze
mai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord Nu se recomandă doze mari de
ketoconazol şi itraconazol
(>200 mg pe zi).
Voriconazol Voriconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă. Administrarea concomitentă de
voriconazol cu doze mici de
ritonavir (100 mg de două ori
15
pe zi), ca şi cele conţinute în
Lopinavir/Ritonavir Accord,
trebuie evitată, cu excepţia
cazurilor în care evaluarea
raportului beneficiu/risc pentru
pacient justifică utilizarea
voriconazolului.
Medicamente antigutoase
Colchicină doză unică
(Ritonavir 200 mg de două ori
pe zi) Colchicină:
ASC: ↑ 3 ori
C
max: ↑ 1,8 ori
Ca urmare a inhibării gp-P
şi/sau a CYP3A4 de către
ritonavir. Administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
colchicină nu este recomandată
din cauza creşterii posibile a
toxicităţii neuromusculare a
colchicinei (inclusiv
rabdomioliză), mai ales la
pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinfecţioase
Acid fusidic Acid fusidic:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. Este contraindicată
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
acid fusidic în infecţiile
dermatologice din cauza
riscului crescut de reacţii
adverse legate de acidul
fusidic, în special rabdomioliză
(vezi pct. 4.3). Atunci când
acesta se utilizează pentru
infecţiile osteo-articulare, în
cazul în care administrarea
concomitentă este inevitabilă,
se recomandă monitorizarea
clinică atentă a reacţiilor
adverse musculare (vezi pct.
4.4).
Antimicobacteriene
Rifabutină, 150 mg QD Rifabutină (substanţa activă şi
metabolitul activ 25-O-
deacetil):
ASC: ↑ 5,7 ori
C
max: ↑ 3,5 ori
Atunci când se utilizează în
asociere Lopinavir/Ritonavir
Accord, doza recomandată de
rifabutină este de 150 mg de 3
ori pe săptămână în zile
stabilite (de exemplu luni-
miercuri-vineri). Se impune
monitorizarea atentă a reacţiilor
adverse asociate rifabutinei,
inclusiv neutropenie şi uveită,
din cauza unei creşteri
anticipate a expunerii la
rifabutină. La pacienţii la care
doza de 150 mg de 3 ori pe
săptămână nu este tolerată, se
16
recomandă reducerea
suplimentară a dozei de
rifabutină la 150 mg de 2 ori pe
săptămână în zilele stabilite.
Trebuie avut în vedere faptul că
doza de 150 mg administrată de
două ori pe săptămână nu oferă
o expunere optimă la
rifabutină, determinând un risc
de apariţie a rezistenţei la
rifampicină şi eşecul terapeutic.
Nu este necesară ajustarea
dozei de Lopinavir/Ritonavir
Accord
Rifampicină Lopinavir:
S-au observat scăderi
importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir ca
urmare a inducţiei CYP3A de
către rifampicină. Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
rifampicină, deoarece poate
determina scăderi importante
ale concentraţiilor plasmatice
de lopinavir, care la rândul lor
pot să reducă semnificativ
efectul terapeutic al
lopinavirului. Ajustarea dozei
de Lopinavir/Ritonavir Accord
la 400 mg/400 mg (de exemplu
Lopinavir/Ritonavir Accord
400/100 mg + ritonavir
300 mg) de două ori pe zi a
permis compensarea efectului
inductor al rifampicinei asupra
CYP 3A4. Cu toate acestea,
această ajustare a dozei poate fi
asociată cu o creştere a
ALT/AST şi cu o creştere a
tulburărilor gastro-intestinale.
De aceea, administrarea
concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care este
considerată absolut necesară.
Dacă se consideră că această
administrare concomitentă nu
poate fi evitată, o doză mai
mare de Lopinavir/Ritonavir
Accord, de 400 mg/400 mg de
două ori pe zi, poate fi
administrată concomitent cu
rifampicina cu monitorizarea
atentă a siguranţei şi a efectului
terapeutic ale medicamentului.
Doza de lopinavir/ritonavir
trebuie crescută treptat numai
după iniţierea tratamentului cu
17
rifampicină (vezi pct. 4.4).
Antipsihotice
Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
aşteaptă creşterea
concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
quetiapină, deoarece poate
creşte efectele toxice ale
quetiapinei
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam pe cale orală:
ASC: ↑ 13%
Midazolam sub formă
parenterală:
ASC: ↑ 4 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie utilizat concomitent cu
midazolam sub formă orală
(vezi pct. 4.3), în timp ce
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
midazolam sub formă
parenterală trebuie efectuată cu
prudenţă. Dacă se
administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord
concomitent cu midazolam sub
formă parenterală, această
administrare trebuie făcută în
secţia de terapie intensivă
(ATI) sau în secţii similare care
asigură monitorizare clinică şi
abordare medicală adecvată în
caz de deprimare respiratorie
şi/sau sedare prelungită.
Trebuie avută în vedere
ajustarea dozei de midazolam
în special dacă se administrează
mai mult decât o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
anticipează creşterea
concentraţiilor. Administrarea concomitentă
poate determina creşterea
riscului de reacţii adverse
cardiovasculare asociate cu
salmeterol, inclusiv prelungirea
intervalului QT, palpitaţii şi
tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă
administrarea concomitentă de
Lopinavir/ritonavir Accord cu
salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocanţi ai canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi
nicardipină Felodipină, nifedipină,
nicardipină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a Se recomandă monitorizarea
clinică a efectelor terapeutice şi
a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se
18
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a
inducţiei CYP3A de către
dexametazonă. Se recomandă monitorizarea
clinică a eficacităţii antivirale
atunci când aceste
medicamente se administrează
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Fluticazonă propionat, 50 μg
intranasal de 4 ori pe zi
(100 mg ritonavir BID) Fluticazonă propionat:
Concentraţii plasmatice ↑
Concentraţiile cortizolului
86% Efecte mai intense se
anticipează în cazul
administrării pe cale inhalatorie
a propionatului de fluticazonă.
S-au raportat efecte
corticosteroide sistemice,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenală la
pacienţii care au utilizat
concomitent ritonavir şi
propionat de fluticazonă pe cale
intranazală sau inhalatorie;
acest lucru se constată şi în
cazul altor corticosteroizi
metabolizaţi de către izoenzima
CYP3A a citocromului P450,
de exemplu budesonidă.
În consecinţă, nu se recomandă
administrarea concomitentă de
Lopinavir/ritonavir Accord cu
aceşti corticosteroizi, decât
dacă beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
efectelor corticosteroide
sistemice (vezi pct. 4.4).
Trebuie luată în considerare fie
scăderea dozei de
corticosteroid şi monitorizarea
atentă a efectelor locale şi
sistemice, fie administrarea
unui corticosteroid care nu este
metabolizat de către CYP3A4
(de exemplu beclometazonă).
În plus, în cazul întreruperii
administrării corticosteroizilor,
este posibil ca scăderea
progresivă a dozelor să necesite
o perioadă mai lungă de timp.
Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Tadalafil Tadalafil:
ASC: ↑ 2 ori
Ca urmare a inhibării Pentru tratmentul hipertensiunii
arteriale pulmonare:
Administrarea concomitentă de
19
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Accord cu
sildenafil este contraindicată
(vezi pct. 4.3). Nu se
recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
tadalafil.
Pentru disfuncţia erectilă:
Este necesară atenţie deosebită
atunci când se prescrie
sildenafil sau tadalafil la
pacienţii cărora li se
administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
monitorizarea atentă a reacţiilor
adverse cum sunt hipotensiune
arterială, sincopă, tulburări de
vedere şi erecţie prelungită
(vezi pct. 4.4).
Atunci când se administrează
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord,
dozele de sildenafil nu trebuie
să depăşească 25 mg în 48 ore,
iar dozele de tadalafil nu
trebuie să depăşească 10 mg la
interval de 72 ore.
Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ 11 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Vardenafil Vardenafil:
ASC: ↑ 49 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir Este contraindicată
administrarea concomitentă de
vardenafil cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct.
4.3).
Inhibitori ai proteazei VHC
Boceprevir 800 mg
de trei ori pe zi Boceprevir:
ASC: ↓ 45%
C
max: ↓ 50%
C
min: ↓ 57%
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
C
max: ↓ 30%
C
min: ↓ 43%
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
boceprevir.
Telaprevir 750 mg
de trei ori pe zi Telaprevir:
ASC: ↓ 54%
C
max: ↓ 53%
C
min: 52%
Lopinavir: ↔ Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
telaprevir.
Preparate pe bază de plante
20
Sunătoare
(Hypericum perforatum) Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă ca urmare a inhibării
CYP3A de către preparatele
din plante medicinale care
conţin sunătoare. Preparatele din plante
medicinale care conţin
sunătoare nu trebuie asociate cu
lopinavir şi ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja
sunătoare, administrarea
acesteia trebuie întreruptă şi,
dacă este posibil, se verifică
încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir şi ritonavir pot să
crească după întreruperea
administrării preparatelor
conţinând sunătoare. Este
posibil ca doza de
Lopinavir/Ritonavir Accord să
necesite ajustare. Efectul
inductor poate persista cel puţin
2 săptămâni după oprirea
tratamentului cu sunătoare
(vezi pct. 4.3). Prin urmare,
tratamentul cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
poate fi început în condiţii de
siguranţă la 2 săptămâni după
oprirea utilizării sunătoarei.
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină) şi tacrolimus Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină), tacrolimus:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. Se recomandă monitorizarea
mai frecventă a concentraţiilor
terapeutice, până când
concentraţiile plasmatice ale
acestor medicamente se
stabilizează.
Medicamente hipolipidemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină:
Creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice ca
urmare a inhibării CYP3A de
către Lopinavir/Ritonavir
Accord. Deoarece concentraţiile
plasmatice crescute ale
inhibitorilor de HMG-CoA
reductază pot determina
miopatie, inclusiv
rabdomioliză, asocierea acestor
medicamente cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Atorvastatină Atorvastatină:
ASC: ↑ 5,9 ori
C
max: ↑ 4,7 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir Nu se recomandă asocierea
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
atorvastatină. Dacă se
consideră strict necesară
utilizarea atorvastatinei, trebuie
să se administreze cea mai
mică doză posibilă de
21
atorvastatină cu monitorizarea
atentă a siguranţei (vezi pct.
4.4).
Rosuvastatină, 20 mg QD Rosuvastatină
ASC: ↑ 2 ori
C
max: ↑ 5 ori
Deşi rosuvastatina este
metabolizată în proporţie mică
de CYP3A4, s-a observat o
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale acesteia.
Mecanismul acestei
interacţiuni se poate datora
inhibării proteinelor
transportoare. De asemenea, este necesară
precauţie şi trebuie luată în
considerare reducerea dozei,
dacă se administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord
concomitent cu rosuvastatină
(vezi pct. 4.4).
Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină sau pravastatină:
Nu se anticipează interacţiuni
relevante clinic.
Pravastatina nu este
metabolizată de CYP450.
Fluvastatina este parţial
metabolizată de CYP2C9. Dacă este indicat tratamentul
cu un inhibitor de HMG-CoA
reductază, se recomandă
administrarea de fluvastatină
sau pravastatină (vezi pct. 4.5).
Opioide
Buprenorfină, 16 mg QD Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Metadonă Metadonă: Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de
metadonă.
Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: În cazul administrării
concomitente de
Lopinavir/ritonavir Accord cu
contraceptive care conţin
etinilestradiol (indiferent de
forma de prezentare a
contraceptivului, de exemplu
cu administrare orală sau sub
formă de plasture), trebuie
utilizate metode suplimentare
de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Buproprionă şi metabolitul său
activ, hidroxibupropiona:
ASC şi C
max ~50%
Acest efect se poate datora
inducerii metabolizării
bupropionei. Dacă este absolut necesară
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
bupropionă, aceasta trebuie
făcută cu monitorizarea clinică
atentă în ceea ce priveşte
eficacitatea bupropionei, fără
depăşirea dozei recomandate,
22
în pofida efectului inductor
observat.
Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir/ritonavir:
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir/ritonavir pot să
scadă ca urmare a inducţiei
CYP3A4 de către bosentan.
Bosentan:
ASC: ↑ 5 ori
C
max: ↑ 6 ori
Iniţial, C
min a bosentanului: ↑
de aproximativ 48 ori.
Ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir. Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord
împreună cu bosentan.
Atunci când Lopinavir/ritonavir
Accord se administrează
concomitent cu bosentan,
trebuie controlată eficacitatea
tratamentului pentru HIV şi
pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru identificarea
efectelor toxice asociate
bosentanului, mai ales în prima
săptămână de administrare
concomitentă.
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între
Lopinavir/Ritonavir Accord şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau
fluconazol.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la
nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la
animale precum şi experienţa clinică la gravide.
Lopinavir/ ritonavir a fost evaluat la peste 3000 de femei în timpul sarcinii, inclusiv la peste 1000 în
timpul primului trimestru.
În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor,
iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavi în timpul
primului trimestru de sarcină nu s-a observat un risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după
expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este
comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală.
Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună.
Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza
datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om.
Alăptarea
În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV
să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date
privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.
23
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu
Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la care au participat peste
2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4
comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în
unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor clinice
au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Riscul de diaree poate fi
mai mare în cazul administrării unei doze zilnice unice de lopinavir/ritonavir. Diareea, greaţa şi
vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi
hipercolesterolemia pot să apară mai târziu. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de
tratament au dus la retragerea prematură din studiu la 7% dintre subiecţi.
Este important de reţinut faptul că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a
administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul
tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct
4.4).
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi,
adolescenţi şi copii:
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include
toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea
cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
foarte frecvente (
1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele notate ca având frecvenţă „necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii
după punerea pe piaţă.
Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Foarte
frecvente
Frecvente Infecţii ale tractului respirator superior
Infecţii ale tractului respirator inferior,
infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită
şi furuncul
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie,
24
limfadenopatie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi
angioedem
Sindrom de reactivare imună
Mai puţin
frecvente
Tulburări endocrine Mai puţin
frecventeHipogonadism
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
Mai puţin
frecvente Modificări ale glicemiei inclusiv diabet
zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, scădere ponderală,
scădere a apetitului alimentar
Creştere ponderală, creştere a apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente
Mai puţin
frecvente Anxietate
Coşmaruri, scădere a libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin
frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie
(inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,
insomnie
Accident vascular cerebral, convulsii,
disgeuzie, ageuzie, tremor
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus, vertij
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente Ateroscleroză manifestată prin infarct
miocardic, bloc atrioventricular,
insuficienţă tricuspidiană
Tulburări vasculare Frecvente
Mai puţin
frecvente Hipertensiune arterială
Tromboză venoasă profundă
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente Diaree, greaţă
Pancreatită
1, vărsături, boală de reflux
gastroesofagian, gastroenterită şi colită,
dureri abdominale (regiunea superioară şi
inferioară), distensie abdominală,
dispepsie, hemoroizi, flatulenţă
Hemoragie gastrointestinală, inclusiv
ulcer gastro-duodenal, duodenită, gastrită
şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,
25
incontinenţă fecală, constipaţie,
xerostomie
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi
GGT
Steatoză hepatică, hepatomegalie,
colangită, hiperbilirubinemie
Icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută Lipodistrofie dobândită, inclusiv
lipoatrofie facială, erupţie cutanată
tranzitorie inclusiv erupţie cutanată
maculopapulară, dermatită/erupţie
cutanată inclusiv eczemă şi dermatită
seboreică, transpiraţii nocturne, prurit
Alopecie, capilarită, vasculită
Sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjuctiv Frecvente
Mai puţin
frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă
inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări
musculare cum sunt slăbiciune musculară
şi spasme muculare
Rabdomioliză, osteonecroză
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente Scădere a clearance-ului creatininei,
nefrită, hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale
sânului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări menstruale -
amenoree, menoragie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie
1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau
inhalatorie s-a raport sindrom Cushing; acest sindrom poate să apară şi în cazul administrării altor
26
corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă
(vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de
revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar,
rabdomioliză.
La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia
ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial,
creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofie a sânilor şi acumulare de ţesut adipos la
nivel cervical posterior („ceafă de bizon“).
Tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie până la infecţii asimptomatice
sau reziduale cu germeni patogeni oportunişti (vezi pct. 4.4). De asemenea, au fost raportate tulburări
autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat la debut este mai variabil și poate
avea loc în mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct 4.4).
S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc în general cunoscuţi, cu
boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC).
Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).
d. Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi
Tabelul de la pct. b).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.
Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La
şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie,
emaciere, deshidratare şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Lopinavir/Ritonavir Accord. Tratamentul
supradozajului cu Lopinavir/Ritonavir Accord constă în măsuri generale de susţinere, care includ
monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa
activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru
îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate administra cărbune activat. Deoarece
lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.
27
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu
HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10
Mecanism de acţiune: lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir
Accord. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne
scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature,
neinfecţioase.
Efecte asupra electrocardiogramei: Într-un studiu randomizat încrucişat, controlat cu placebo şi activ
(moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) la 39 adulţi sănătoşi, intervalul QTcF a fost evaluat prin 10
măsurători, timp de peste 12 ore, în ziua 3. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a
intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul cu placebo a fost de 3,6 (6,3) în
grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8)
în grupul la care s-a administrat o doză de lopinavir/ritonvir (LPR/r) superioară celei terapeutice, de
800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare
de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea intervalului QT. La
starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv
de 3 ori mai mari faţă de cele observate în cazul administrării de lopinavir/ritonavir la dozele
recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o creştere a intervalului QTcF
de 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de
500 msec.
În cadrul aceluiaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost
observată de asemenea o prelungire moderată a intervalului PR. Variaţiile medii faţă de valoarea
iniţială a intervalului PR au fost cuprinse între 11,6 ms şi 24,4 ms într-un interval de 12 ore după
administrarea dozei. Intervalul PR maxim a fost de 286 msec şi nu a fost observat niciun bloc cardiac
de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Activitatea antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de
laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe
limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului
împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa
serului uman 50%, valoarea medie CI
50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de
17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului a fost de 6.5
nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.
Rezistenţă
Selectarea rezistenţei in vitro:
S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro, s-au efectuat treceri
seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii
corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate prin tratamentul
cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri
seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă
măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir.
În general, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori
de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută
la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.
Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente ARV:
28
În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea
rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior, care nu au avut rezistenţă semnificativă la
inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor
clinice.
Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP):
În cadrul a două studii de fază II şi al unui studiu de fază III, selectarea rezistenţei la lopinavir la
pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin
analizarea tulpinilor longitudinale provenite de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează,
care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la
lopinavir/ritonavir şi care au demonstrat rezistenţă crescută in vitro între momentul iniţial şi recădere
(definită prin apariţia de noi mutaţii sau o modificare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir).
Creşterea rezistenţei a fost cel mai frecventă la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva
mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială,
mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au apărut cel mai frecvent. Au fost observate de
asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale izolate au demonstrat o
creştere de 4,3 ori a CI
50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul de tip
sălbatic).
Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi
inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112
tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori
de protează. În cadrul acestui set, următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu
sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE
50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu
0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi
44,0 ori mai mare decât CE
50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Cele 16 virusuri care au avut
modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82
şi/sau 84. În plus, acestea au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71
şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor
de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au utilizat tratament cu
lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A
şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.
Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în
funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a
rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.
Activitatea antivirală a lopinavir /ritonavir la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori
de protează: la 56 pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost
studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral
la tratamentul cu lopinavir /ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE
50 a
lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale a fost de 0,6-96 ori mai mare decât CE
50 împotriva
tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi inhibitori
de revers transcriptază nucleozidică, s-au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27),
73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91%
(21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV
asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi
anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale
a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir.
Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.
29
Rezistenţă încrucişată: Activitatea altor inhibitori de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat
rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu
inhibitori de protează: În 3 studii de fază II şi unul de fază III efectuate cu lopinavir/ritonavir la
pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de
protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir
Valoarea mediană a CI
50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini la momentul iniţial şi la recădere a
fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori mai mari comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de
recădere fie au menţinut (dacă prezentau rezistenţă încrucişată la momentul iniţial), fie au dezvoltat
rezistenţă încrucişată semnificativă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost observată o scădere
moderată a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI
50 cuprinsă între 3,7 şi 8 ori pentru
tulpinile virale la momentul iniţial şi, respectiv, la recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la
tipranavir cu o creştere medie a CI
50 a tulpinilor la momentul iniţial şi la recădere, de 1,9 şi, respectiv,
de 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea
tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului
genotipic, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.
Rezultate clinice
Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor
biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul de celule T CD4+) au fost investigate în studii
controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.
Administrare la adulţi:
Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior
Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi)
comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. numărul mediu iniţial
de celule T CD4+ a fost de 259 celule/mm
3 (interval cuprins între: 2 şi 949 celule/ mm3) iar valoarea
medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,9 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 2,6 şi 6,8
log
10 copii/ml).
Tabelul 1
Rezultate în săptămâna 48:Studiul M98-863
Lopinavir/Ritonavir (N=326)Nelfinavir (N=327)
ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm
3) la momentul
iniţial 207 195
*analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri
virologice
† p < 0,001
O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut
peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului între săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia,
30
tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au
putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită prin prezenţa
mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) dintre pacienţi. Rezistenţa
la lopinavir, definită prin prezenţa oricăror mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a
fost observată la 0/51 (0%) dintre pacienţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza
fenotipică.
Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină faţă de
tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi
emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. Având în vedere
interacţiunea farmacocinetică între lopinavir/ritonavir şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se
pot extrapola la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg lopinavir/ritonavir o dată
pe zi (n=333) sau 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară
în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate faţă de capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat
fie comprimate, fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat
comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi, în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a
administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-
inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, schema de tratament cu administrare o dată pe
zi, comparat cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi a fost demonstrată dacă
valoarea inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa dintre procentul subiecţilor
care au răspuns la tratament (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% în săptămâna 48.
Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval cuprins între: 19 şi 71); 75% au fost
caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de
216 celule/mm
3 (interval cuprins între: 20 şi 775 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la
momentul iniţial a fost de 5,0 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 7,0 log10 copii/ml).
Tabelul 2
Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
CN= Eşec 257/333
(77,2%)251/331
(75,8%)1,3%
[-5,1, 7,8]216/333
(64,9%)229/331
(69,2%) -4,3%
[-11,5, 2,8]
Date observate 257/295
(87,1%)250/280
(89,3%)-2,2%
[-7,4, 3,1]216/247
(87,4%)229/248
(92,3%) -4,9%
[-10,2, 0,4]
Creşterea medie faţă de numărul
de celule T CD4+ (celule/mm3)
la momentul iniţial 186 198 238 254
Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 26
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care nu au avut răspuns virologic complet, au fost
disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În cadrul studiului, în grupul QD, la
niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul BID, la 1 pacient care a avut
rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus
rezistenţă la lopinavir.
De asemenea, răspunsul virusologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitorii
nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică
31
amploare de fază II (M97-720), pe parcursul unei perioade de tratament de 360 săptămâni. În cadrul
acestui studiu, o sută de pacienţi au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir (incluzând 51 pacienţi
care au utilizat 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi care au utilizat fie 200/100 mg de două
ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămânile 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi
în studiul deschis în care s-a administrat lopinavir/ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe
zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt
studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a dus la deces. 61 pacienţi au terminat
studiul (35 pacienţi au utilizat doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul
studiului).
Tabelul 3
Rezultate în săptămâna 360:Studiul M97-720
Lopinavir/Ritonavir (N=100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml 59%
Creşterea medie faţă de numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul iniţial 501
Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată
cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă
mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi
90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.
Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior
Studiul M06-802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi
efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu
lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală
detectabilă pe parcursul tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au utilizat anterior tratament cu
lopinavir/ritonavir. Aceştia au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori
pe zi (n=299). Pacienţilor li s-au administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid
transcriptază selectaţi de către investigator. Pacienţii înrolaţi au fost expuşi anterior moderat la IP,
mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au utilizat niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ
80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor
înrolaţi a fost de 41 ani (interval cuprins între: 21 şi 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost
bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 254 celule/mm
3 (interval
cuprins între: 4 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de
4,3 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi
au avut încărcătura virală 95% IÎ]
CN= Eşec 171/300
(57%) 161/299
(53,8%) 3,2%
[-4,8%, 11,1%]
32
Date observate 171/225
(76,0%) 161/223
(72,2%) 3,8%
[-4,3%, 11,9%]
Creşterea medie faţă de numărul de
celule T CD4+ (celule/mm3) la
momentul iniţial 135 122
Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 75
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care au avut răspuns virologic incomplet, au fost
disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul QD,
şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul BID s-au observat mutaţii primare noi ale proteazei (codoni în
poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).
Administrare la copii şi adolescenţi
M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a utilizat forma farmaceutică lichidă de
lopinavir/ritonavir la 100 copii şi adolescenţi, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu
antiretrovirale. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu inhibitori non-nucleozidici ai revers
transcriptazei. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie 230 mg
lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la
pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-au administrat inhibitori non-nucleozidici ai revers
transcriptazei. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori
nucleozidici de revers transcriptază. La fiecare pacient au fost evaluate profilurile de siguranţă,
eficacitate şi farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice, după 3 săptămâni de tratament.
Ulterior, toţi pacienţii au continuat tratamentul cu o doză de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a
pacienţilor a fost de 5 ani (interval cuprins între 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi
6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T
CD4+ a fost de 838 şi 952 celule/ mm
3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost
de 4,7 log
10 copii/ml.
Tabelul 5
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-940
Pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale (N=44) Pacienţi trataţi anterior cu
antiretrovirale (N=56)
ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm
3) la momentul
iniţial 404 284
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la
voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între
cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea
lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a lopinavirului. În cadrul studiilor la pacienţii
infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a realizat o valoare
medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15-20 ori mai mare decât cele
realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost
mai mici decât 7% dintre cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE
50
33
antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Ca
urmare, activitatea antivirală a lopinaviuluir şi ritonavirului se datorează lopinavirului.
Absorbţie: Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir şi ritonavir de două ori pe zi timp
de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare
medie a concentraţiei plasmatice maxime ± DS pentru lopinavir (C
max) de 12,3 ± 5,4 μg/ml
Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de
8,1 ± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2 ± 60,5
μg•oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost
stabilită.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Administrarea unei doze unice de
400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate împreună cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56%
provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu
modificări semnificative ale C
max şi ale ASCinf. Prin urmare, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi
administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că lopinavir/ritonavir comprimate prezintă
o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu
lopinavir/ritonavir capsule moi.
Distribuţie: La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină,
totuşi, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine
rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate după administrarea de lopinavir şi ritonavir în
doză de 400/100 mg de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi, cât şi pentru cei
infectaţi cu HIV.
Metabolizare: Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că lopinavirul este supus în
principal metabolizării oxidative. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic
al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor
puternic al CYP3A, inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a
acestuia. Un studiu cu lopinavir
14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după
administrarea unei doze unice de Lopinavir şi Ritonavir 400/100 mg s-a datorat substanţei active de
origine. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi oxidativi ai lopinavirului. Perechile epimerice
4-oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte
mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a demonstrat faptul că induce enzime
metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului.
În timpul administrării repetate, concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat,
realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.
Eliminare: După o doză de
14C-lopinavir /ritonavir de 400/100 mg, aproximativ 10,4 ± 2,3% şi
82,6 ± 2,5% din cantitatea de 14C-lopinavir poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale.
Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub
formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se
excretă sub formă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului
(concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12
ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent al lopinavirului după administrare orală (CL/F)
este de 6-7 l/oră.
Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir, doza administrată o dată pe zi, la
pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. Lopinavir/ritonavir
800/200 mg a fost administrat în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a
tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de 800/200 mg lopinavir şi ritonavirg o dată pe zi
timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o
medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a lopinavirului de 14,8 ± 3,5 μg/ml Concentraţia
34
plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a
lopinavirului în intervalul de 24 ore între doze a fost în medie de 206,5 ± 89,7 μg·oră/ml.
Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor
C
min/Cmax cu aproximativ 50%.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinetica dozelor de
lopinavir/ritonavir soluţie orală de 300/75 mg şi m
2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi a fost studiată la un număr total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie
la starea de echilibru pentru lopinavir, C
max, şi Cmin au fost de 72,6 ± 31,1 μg•oră/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml şi
3,4 ± 2,1 μg/ml, respectiv după doza de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8 ± 36,9 μg·oră/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml şi 3,6 ± 3,5 μg/ml,
respectiv după doza de de 300/75 mg/m
2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5
mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au
determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un
regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină. Administrarea lopinavir/ritonavir o dată pe zi
nu a fost studiată la copii şi adolescenţi.
Sex, rasă şi vârstă:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat
nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe
farmacocinetice în funcţie de rasă.
Sarcina şi postpartum
Într-un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20
săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională
de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două
comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi până ce
gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost măsurate în
patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru,
înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea dozei (32
săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere
semnificativă a concentrației de lopinavir în plasmă.
Într-un alt studiu deschis privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul
sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral
combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a valorilor totale și a
valorilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge
înainte de administrare și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 și trimestrul 3, la
naștere și 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).
Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au utilizat lopinavir/ritonavir
comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vezi pct. 4.2).
Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la
gravide infectate cu HIV
35
Parametru
farmacocinetic Trimestrul 2 n =17* Trimestrul 3 n =23 Postpartum n = 17**
ASC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpredoză μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 pentru Cmax
** n = 16 pentru C
predoză
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate
acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală
nu se anticipează o scădere a clearance-lui total.
Insuficienţă hepatică:
Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost comparaţi cu cei pentru pacienţii infectaţi cu HIV
cu funcţie hepatică normală, în condiţiile administrării de doze repetate de lopinavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiilor totale de lopinavir cu
aproximativ 30%, dar nu se anticipează ca acest fapt să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă
majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au
indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări
a fost comparabilă sau inferioară expunerii clinice la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai
mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară
la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost
afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării
TSH, rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost
reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan,
dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan,
dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut
la rozătoare, dar nu la câine, în timp ce trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (HERG) au fost inhibate cu
30% la concentraţia maximă de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri totale la lopinavir de 7
ori şi de 15 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice libere realizate la om, în cazul administrării
dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţiile plasmatice similare de
lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje la câine.
Concentraţiile mai mici de lopinavir/ritonavir nu produc un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu
(HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă
semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC
plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu
fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.
36
La câine s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR
prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburări electrolitice.
Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse
potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitate (pierdere a sarcinii, viabilitate
redusă a fătului, scădere a greutăţii fătului, frecvenţă crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitate
în dezvoltarea postnatală (scădere a ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la
lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât
expunerea terapeutică la om.
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un
potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o
relevanţă mică la om.
Studiile privind carcinogenitatea la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul
nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au
inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la
şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Copovidonă
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Macrogol 3350
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și blistere PVC-PVdC/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
37
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă, închise cu capace din propilenă
(PP), conținând 2 grame silicagel ca desicant. Fiecare flacon conţine 120 comprimate.
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 1 flacon cu 120 comprimate
- 3 flacoane cu 120 comprimate (360 comprimate)
Ambalaje cu blistere
Sunt disponibile trei mărimi de ambalaj:
- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 60 comprimate filmate.
- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 120 comprimate filmate.
- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 3 x 40 comprimate filmate.
Fiecare pachet conține 3 cutii (120 comprimate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9800/2017/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg asociat în aceeaşi formulă farmaceutică cu
ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele Lopinavir/Ritonavir Accord sunt comprimate filmate de culoare galbenă, ovale,
biconvexe, cu lungimea aproximativă de 19 mm lungime și 10,2 mm grosime, marcate cu „H“ pe o
faţă şi cu “L3” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lopinavir/Ritonavir Accord este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru
tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV-1).
Alegerea Lopinavir/Ritonavir Accord pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 şi trataţi
anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea rezistenţei virale pentru fiecare pacient
în parte şi antecedentele privind tratamentele efectuate de către pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu
HIV.
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte
sau sfârâmate.
Doze
Administrare la adulţi şi adolescenţi: doza standard recomandată de Lopinavir/Ritonavir Accord
comprimate este de 400/100 mg (două comprimate de 200/50 mg) de două ori pe zi, administrate cu
2
sau fără alimente. La pacienţii adulţi, în cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră
necesară pentru tratamentul pacientului, comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord pot fi
administrate în doză de 800/200 mg (patru comprimate de 200/50 mg) o dată pe zi, cu sau fără
alimente. Comparativ cu administrarea dozei standard recomandate de două ori pe zi, administrarea
dozei o dată pe zi trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii
asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor
studiilor clinice, vezi pct. 5.1. pentru descrierea completă a populaţiei) şi trebuie avut în vedere riscul
unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie a diareei (vezi
pct. 4.8). O soluție orală este disponibilă pe piață pentru pacienții care prezintă dificultăți la înghițire.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste): Doza de Lopinavir/Ritonavir Accord comprimate
(400/100 mg de două ori pe zi) pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare
de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m
2. Comprimatele de 200/500 mg nu sunt
potrivite pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală cuprinsă între 0,5
şi 1,4 m
2 . Lopinavir/ritonarvir Accord administrat o dată pe zi nu a fost evaluat la copii şi adolescenţi.
* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:
SC (m
2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)
Copii cu vârsta sub 2 ani: siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavir Accord la copii cu vârsta
sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate
face nicio recomandare privind dozele.
Tratamentul concomitent: Efavirenz sau nevirapină
Următorul tabel conţine recomandări privind dozele de Lopinavir/ritonavir Accord comprimate în
funcţie de SC, atunci când este utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină la copii.
Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi în cazul administrării concomitente cu
efavirenz sau nevirapină
Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două
ori pe zi
≥0,5 şi <0,8 200/50 mg
≥0,8 şi <1,2 300/75 mg*
≥1,2 şi <1,4 400/100 mg
≥1,4 500/125 mg*
Lopinavir/ ritonavir Accord comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate.
Pentru această doză, se recomandă administrarea concentrației de 100/25 mg. Această
concentrație de lopinavir/ritonavir 100/25 mg este disponibilă pe piață de la alți producători.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată,
s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă
relevanţă clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă. Lopinavir/ ritonavir Accord nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie
eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Sarcina și postpartum
3
Nu este necesară ajustarea dozei pentru lopinavir/ ritonavir în timpul sarcinii și a perioadei
postpartum.
Administrarea o dată pe zi de lopinavir/ ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide din
cauza lipsei de date farmacocinetice și clinice.
Mod de administrare
Comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Accord se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi
şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfârâmate. Comprimatele de Lopinavir/ritonavir Accord pot fi
administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Insuficienţă hepatică severă.
Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Lopinavir/ ritonavir Accord nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu
clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt
asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:
Grupa medicamentului Medicamentele din
cadrul grupei Raţionament
Creştere a concentraţiilor de medicament administrat concomitent
Antagonist al receptorilor
alfa
1-adrenergici Alfuzosin Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosinului, ceea ce poate duce la
hipotensiune arterială severă. Este
contraindicată administrarea concomitentă
cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii sau de alte reacţii adverse grave.
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
acidului fusidic. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu acid fusidic
în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
astemizolului şi terfenadinei. Ca urmare,
creşte riscul de aritmii grave în cazul
administrării acestor medicamente.
Antipsihotice / Neuroleptice Pimozidă
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
pimozidei. Ca urmare, creşte riscul de
tulburări hematologice grave sau de alte
reacţii adverse grave în cazul administrării
acestui medicament.
Quetiapină Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei poate duce la comă.
Administrarea concomitentă de quetiapină
este contraindicată (vezi pct. 4.5.).
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină, Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergot, ceea ce determină
4
ergotamină,
metilergonovină toxicitate acută legată de derivaţii de ergot,
inclusiv vasospasm şi ischemie.
Medicamente care
acţionează asupra motilităţii
gastro-intestinale Cisapridă Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Ca urmare, creşte riscul de
aritmii grave în cazul administrării acestui
medicament.
Inhibitori de HMG Co-A
reductază Lovastatină,
simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; ca urmare,
creşte riscul de miopatie, inclusiv
rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de fosfodiesterază
(PDE5) Avanafil
Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
avanafilului.
Sildenafil Contraindicat atunci când este utilizat numai
pentru treatmentul hipertensiunii arteriale
pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale sildenafilului. Ca urmare,
creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor
adverse asociate sildenafilului (care includ
hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea
concomitentă de sildenafil la pacienţii cu
disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Sedative/hipnotice Midazolam pe cale
orală, triazolam Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
midazolamului administrat pe cale orală şi
ale triazolamului. Ca urmare, creşte riscul de
sedare extremă şi deprimare respiratorie în
cazul administrării acestor medicamente.
Pentru precauţii privind administrarea
parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5
Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir
Medicamente pe bază de
plante Sunătoare Preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), ca urmare a
riscului de scădere a concentraţiilor
plasmatice şi a eficacităţii clinice a
lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficienţă hepatică: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Lopinavir/Ritonavir Accord la
pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ ritonavir Accord este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care
urmează tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse
hepatice severe şi cu risc vital. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă
rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a
tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi
5
conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea
afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La 7 zile de la începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor, cu sau fără creşterea bilirubinemiei,
atât la pacienţii monoinfectaţi cu HIV-1, cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru
profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.
Trebuie efectuate analize de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu
lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.
Insuficienţă renală: deoarece clearance-ul renal al lopinavir/ ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece
lopinavir / ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea
să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.
Hemofilie: au existat raportări privind creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi
hemartroză, la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B cărora li s-a administrat tratament cu inhibitori de
protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile
raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost
continuat sau a fost reluat. A fost sugerată o relaţie de cauzalitate, chiar dacă mecanismul de acţiune nu
a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi cu privire la posibilitatea creşterii
sângerărilor.
Creşteri ale concentraţiei lipidelor
Tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Accord a determinat creşteri, uneori importante, ale concentraţiei
de colesterol total şi trigliceride. Determinarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie efectuată
înainte de începerea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi la intervale periodice în timpul
tratamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu valori iniţiale mari şi cu antecedente
de tulburări ale metabolismului lipidic. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate corespunzător
din punct de vedere clinic (vezi şi pct. 4.5, pentru informaţii suplimentare despre interacţiunile posibile
cu inhibitori de HMG-CoA reductază).
Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la
cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în
antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina
pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei.
Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta un risc de creştere a trigliceridelor şi pancreatită.
Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri
abdominale) sau modificări ale valorilor analizelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei
sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau
simptome trebuie evaluaţi iar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavi Accord trebuie întrerupt dacă se
confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).
Hiperglicemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează s-au raportat cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie,
sau agravare a diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă
şi în unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoză. Mulţi pacienţi au prezentat simptomatologie confuză, în
unele cazuri fiind necesar tratamentul cu medicamente a căror utilizare s-a asociat cu apariţia
diabetului zaharat sau hiperglicemiei.
6
Redistribuţia ţesutului adipos şi tulburări metabolice
La pacienţii infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată s-a asociat cu redistribuţia ţesutului
adipos (lipodistrofie). În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S-au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi
inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT).
Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată
şi cu factori legaţi de medicament, cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi
tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de
redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea, în condiţii de repaus
alimentar, a concentraţiilor lipidelor serice şi glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic trebuie
tratate corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Sindrom de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul începerii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti
asimptomatici sau reziduali, care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea
simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de
la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau
localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie
evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.
De asemenea, a fost raportată apariția tulburărilor autoimune (cum este boala Graves) în contextul de
reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat al debutului este mai variabil și poate avea loc in
mai multe luni de la inițierea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la
tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în
cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate de mişcare.
Prelungirea intervalului PR
La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea
uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi
care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care
utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt
verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atriventricular de gradul 2 sau 3.
Lopinavir/Ritonavir Accord trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu medicamente
Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a
citocromului P450. Este posibil ca administrarea Lopinavir/Ritonavir Accord să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent pot determina
creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct 4.3 şi 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de colchicină (vezi pct 4.5) în special la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.5)
7
Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu:
- tadalafil, indicat pentru tratmentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată
(vezi pct. 4.5);
- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
- salmeterol nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
- rivaroxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.5);
Nu se recomandă asocierea Lopinavir/Ritonavir Accord cu atorvastatină. Dacă se consideră strict
necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de
atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea, este necesară precauţie şi
trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Lopinavir/Ritonavir Accord
concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază,
se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai PDE5: la pacienţii care se administrează Lopinavir/Ritonavir Accord se recomandă
precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei
erectile. Se anticipează că administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu
aceste medicamente va determina o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora, ceea
ce poate duce la apariţia reacţiilor adverse asociate, cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări
de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de
vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi sildenafil, prescris pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare
(vezi pct. 4.3).
Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Accord concomitent cu
medicamente despre care se cunoaşte faptul că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt
clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Lopinavir/Ritonavir Accord poate
creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate
creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile non-clinice s-au raportat evenimente
cardiace în timpul tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Accord; prin urmare, în prezent nu se pot
exclude posibilele efecte cardiace determinate de Lopinavir/ ritonavir Accord (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord împreună cu rifampicină.
Rifampicina în asociere cu Lopinavir/Ritonavir Accord poate provoca scăderi importante ale
concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot scădea semnificativ efectul terapeutic al
lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză
mai mare de Lopinavir/Ritonavir Accord, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a
efectelor toxice hepatice şi gastro-intestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord cu fluticazonă sau alţi
glucocorticoizi, cum este budesonida, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de
corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).
Alte interacţiuni
Lopinavir/ ritonavir Accord nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. În timp ce supresia virală eficace cu
terapia antiretrovirală a fost dovedit a reduce în mod substanțial riscul de transmitere sexuală, un risc
rezidual nu poate fi exclus. Trebuie luate măsurile de precauţie adecvate. Persoanele cărora li se
administrează Lopinavir/ritonavir Accord pot prezenta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate
cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
8
Lopinavir/Ritonavir Accord conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei
CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Accord şi
medicamente metabolizate în principal de către CYP3A poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale celorlalte medicamente, ceea ce ar putea creşte sau prelungi efectele terapeutice şi
reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir Accord nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic (vezi
pct. 4.3).
S-a demonstrat că, in vivo, Lopinavir/ritonavir Accord îşi induce propria metabolizare şi creşte
metabolizarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv
CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice
scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.
Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza
riscului posibil de apariţie a evenimentelor adverse grave, sunt enumerate la pct. 4.3.
Toate studiile de interacţiune, cu excepţia cazului în care s-a stabilit într-un mod diferit, s-au efectuat
utilizându-se Lopinavir/Ritonavir Accord capsule, ceea ce determină o expunere cu aproximativ 20%
mai mică comparativ cu lopinavir 200/50 mg comprimate.
Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu
medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul următor.
Tabel privind interacţiunile
Interacţiunile dintre Lopinavir/Ritonavir Accord şi medicamentele administrate concomitent sunt
enumerate în tabelul următor (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea este indicată prin „
”,
nemodificat prin „↔”, o dată pe zi prin „QD”, de două ori pe zi prin „BID” de trei ori pe zi prin
„TID”).
Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod diferit, studiile enumerate în continuare s-au
efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).
Medicament administrat
concomitent în funcţie de
aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei
plasmatice a
medicamentului
Modificarea mediei
geometrice (%) a ASC, C
max,
C
min
Mecanism de interacţiune Recomandare clinică privind
administrarea concomitentă
de lopinavir/ritonavir
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei
9
Abacavir, Zidovudină Abacavir, Zidovudină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a creşterii
glucuronoconjugării induse de
către Lopinavir/Ritonavir
Accord Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a scăderii
concentraţiilor plasmatice de
abacavir şi zidovudină.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 51%
Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Concentraţiile plasmatice
crescute ale tenofovir pot
exacerba reacţiile adverse
asociate administrării
tenofovirului, inclusiv tulburări
renale.
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir:
ASC:
20%
Cmax:
13%
Cmin :
42% Atunci când se administrează
concomitent cu efavirenz, doza
de lopinavir/ritonavir trebuie
crescută la 500/125 mg de două
ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu efavirenz.
Efavirenz, 600 mg QD
(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID) Lopinavir: ↔
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID administrat
în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg BID Lopinavir:
ASC:
27%
Cmax:
19%
Cmin :
51% Atunci când se administrează
concomitent cu nevirapină,
doza de lopinavir/ritonavir
trebuie crescută la 500/125 mg
de două ori pe zi.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu nevirapină.
Etravirină
(Lopinavir/ritonavir
comprimate 400/100 mg de
două ori pe zi) Etravirină:
ASC: ↓ 35%
Cmin: ↓ 45%
Cmax: ↓ 30%
Lopinavir :
ASC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Rilpivirină
(Lopinavir/ritonavir capsule
400/100 mg de două ori pe zi) Rilpivirină:
ASC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
Lopinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔ Utilizarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
rilpivirină determină creştere a
concentraţiilor plasmatice ale
rilpivirinei, dar nu este
necesară ajustarea dozei.
10
(inhibiţia enzimelor CYP3A)
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc
ASC: ↑ 295%
C
max: ↑ 97%
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir În timpul utilizării
concomitente cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
400 mg/100 mg de două ori pe
zi, doza de maraviroc trebuie
scăzută la 150 mg de două ori
pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)
Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu
inhibitori de protează.
Fosamprenavir/ritonavir
(700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)
sau
Fosamprenavir (1400 mg
BID)
(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg BID) Fosamprenavir:
Concentraţiile plasmatice de
amprenavir scad semnificativ. Administrarea concomitentă de
fosamprenavir în doze crescute
(1400 mg, de două ori pe zi) cu
lopinavir/ritonavir (533/133 mg
de două ori pe zi), la pacienţi
trataţi anterior cu inhibitori de
protează, comparativ cu
administrarea dozelor standard
de fosamprenavir/ritonavir a
determinat creşterea incidenţei
reacţiilor adverse gastro-
intestinale şi creşterea
trigliceridelor fără creşterea
eficacităţii virologice în cazul
administrării schemei de
tratament combinat.
Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID Indinavir:
ASC: ↔
Cmin: ↑ 3,5 ori
Cmax:
(comparativ cu indinavir, 800
mg TID în monoterapie)
Lopinavir: ↔
(comparativ cu datele deja
cunoscute) Nu au fost stabilite doze
adecvate pentru această
asociere terapeutică, în ceea ce
priveşte eficacitatea şi
siguranţa.
11
Saquinavir
1000 mg BID Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID) Lopinavir:
ASC:
55%
Cmin :
70%
Cmax:
47% Administrarea concomitentă a
acestor medicamente nu este
recomandată.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔
Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină (150 mg doză
unică) Ranitidine: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor
Alfuzosin Alfuzosin:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
anticipează creşterea
concentraţiilor de alfuzosin. Administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir şi alfuzosin
este contraindicată (vezi
pct. 4.3) din cauza creşterii
posibile a toxicităţii legată de
de alfuzosin, inclusiv
hipotensiune arterială.
Analgezice
Fentanil Fentanil:
Creşte riscul apariţiei
reacţiilor adverse (deprimare
respiratorie, sedare) datorită
concentraţiilor plasmatice
crescute ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
Lopinavir/ritonavir Accord Se recomandă monitorizarea
atentă a reacţiilor adverse (în
special a deprimării respiratorii,
dar, şi a sedării) atunci când
fentanil se administrează
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Antiaritmice
Digoxină Digoxină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării glicoproteinei P de
către Lopinavir/ritonavir
Accord. Creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
digoxinei poate diminua în
timp, datorită apariţiei
inducţiei gp-P. Se impune precauţie şi se
recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice de
digoxină, dacă este posibil, în
cazul administrării
concomitente de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
digoxină. Este necesară
prudenţă deosebită atunci când
se prescrie Lopinavir/ritonavir
Accord pacienţilor trataţi cu
digoxină, deoarece se
anticipează ca efectul inhibitor
acut al ritonavirului asupra gp-
P să crească semnificativ
concentraţiile plasmatice ale
digoxinei. Este posibil ca
începerea tratamentului cu
di
goxină la pacienţii cărora li
12
s-a administrat deja
Lopinavir/Ritonavir Accord să
determine creşteri ale
concentraţiilor plasmatice de
digoxină inferioare celor
anticipate.
Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică
şi chinidină Bepridil, lidocaină
administrată pe cale sistemică,
chinidină:
Concentraţiile plasmatice pot
să crească atunci când sunt
administrate concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord. Se impune precauţie şi, atunci
când este posibil, se recomandă
monitorizarea concentraţiei
plasmatice a medicamentului.
Antibiotice
Claritromicină Claritromicină:
Se anticipează creşteri
moderate ale ASC a
claritromicinei ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. La pacienţii cu insuficienţă
renală (ClCr <30 ml/min)
trebuie luată în considerare
scăderea dozei de
claritromicină (vezi pct. 4.4).
Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
concomitent claritromicină şi
Lopinavir/Ritonavir Accord la
pacienţi cu insuficienţă
hepatică sau renală.
Medicamente antineoplazice
Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib,
vincristină, vinblastină Majoritatea inhibitorilor
tirozinkinazei, cum sunt
dasatinib şi nilotinib, de
asemenea vincristină şi
vinblastină:
Risc de creştere a reacţiilor
adverse din cauza
concentraţiilor plasmatice mai
mari, ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
Lopinavir/Ritonavir Accord Monitorizare atentă a toleranţei
la aceste medicamente
antineoplazice.
Anticoagulante
Warfarin Warfarin:
Concentraţiile plasmatice pot
fi influenţate în cazul
administrării concomitente cu
Lopinavir/ritonavir Accord ca
urmare a inducţiei CYP2C9. Se recomandă monitorizarea
INR (raportul internaţional
standardizat).
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg de două ori
pe zi) Rivaroxaban:
ASC: ↑ 153%
C
max: ↑ 55%
Ca urmare a inhibării CYP3A
şi gp-P de către
lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de
rivaroxaban şi
Lopinavir/Ritonavir Accord
poate creşte expunerea la
rivaroxaban, care poate creşte
riscul de sângerare.
13
Nu se recomandă utilizarea de
rivaroxaban la pacienţii care
utilizează tratament
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
(vezi pct. 4.4)
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină:
Concentraţiile plasmatice de
fenitoină la starea de echilibru
au scăzut moderat ca urmare a
inducţiei CYP2C9 şi
CYP2C19 de către
lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice scad
moderat ca urmare a inducţiei
CYP3A de către fenitoină. Este necesară prudenţă atunci
când se administrează fenitoină
împreună cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Concentraţia fenitoinei trebuie
monitorizată atunci când se
administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir
Accord.Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
lopinavir/ritonavir atunci când
se administrează concomitent
cu fenitoină. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu fenitoină.
Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/ritonavir Accord.
Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
carbamazepină şi fenobarbital. Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
carbamazepină şi fenobarbital
împreună cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Concentraţiile plasmatice de
carbamazepină şi fenobarbital
trebuie monitorizate atunci
când se administrează
concomitent cu
lopinavir/ritonavir.
Trebuie avută în vedere
creşterea dozei de
Lopinavir/Ritonavir Accord
atunci când se administrează
concomitent cu carbamazepină
sau fenobarbital. Nu există date
clinice în ceea ce priveşte
ajustarea dozei.
Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie administrat o dată pe zi
în asociere cu carbamazepină şi
fenobarbital.
Lamotrigină şi valproat Lamotrigină:
ASC: ↓ 50%
C
max: ↓ 46%
Cmin : ↓ 56% Atunci când lopinavir/ritonavir
şi acidul valproic sau valproatul
sunt administrate concomitent,
pacienţii trebuie atent
14
Ca urmare a inducerii
glucuronoconjugării
lamotriginei.
Valproat: ↓ monitorizaţi în vederea
identificării unui efect scăzut al
AVP.
La pacienţii care încep sau
opresc tratamentul cu
lopinavir/ritonavir în timp ce
utilizează doza de întreţinere de
lamotrigină:
Poate fi necesar să se crească
doza de lamotrigină dacă se
adaugă lopinavir/ritonavir sau
să se scadă doza dacă se
întrerupe Lopinavir/Ritonavir
Accord; prin urmare, pentru a
vedea dacă este necesară
ajustarea dozei de lamotrigină,
trebuie să se monitorizeze
concentraţia plasmatică a
lamotriginei, în special înainte
şi timp de 2 săptămâni de la
începerea sau întreruperea
tratamentului cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
La pacienţii cărora li se
administrează deja
Lopinavir/ritonavir Accord şi
încep tratamentul cu
lamotrigină:
nu este necesară altă ajustare a
dozei de lamotrigină în afară de
creşterea dozei recomandate.
Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică
(Ritonavir, 200 mg BID) Trazodonă:
ASC: ↑ 2,4 ori
S-au observat reacţii adverse
cum sunt greaţă, ameţeli,
hipotensiune arterială şi
sincopă în cazul administrării
concomitente de trazodonă şi
ritonavir. Nu se cunoaşte dacă asocierea
lopinavir/ritonavir determină o
creştere similară a expunerii la
trazodonă. Administrarea
concomitentă trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie luată în
considerare utilizarea unei doze
mai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord Nu se recomandă doze mari de
ketoconazol şi itraconazol
(>200 mg pe zi).
Voriconazol Voriconazol:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă. Administrarea concomitentă de
voriconazol cu doze mici de
ritonavir (100 mg de două ori
15
pe zi), ca şi cele conţinute în
Lopinavir/Ritonavir Accord,
trebuie evitată, cu excepţia
cazurilor în care evaluarea
raportului beneficiu/risc pentru
pacient justifică utilizarea
voriconazolului.
Medicamente antigutoase
Colchicină doză unică
(Ritonavir 200 mg de două ori
pe zi) Colchicină:
ASC: ↑ 3 ori
C
max: ↑ 1,8 ori
Ca urmare a inhibării gp-P
şi/sau a CYP3A4 de către
ritonavir. Administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
colchicină nu este recomandată
din cauza creşterii posibile a
toxicităţii neuromusculare a
colchicinei (inclusiv
rabdomioliză), mai ales la
pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinfecţioase
Acid fusidic Acid fusidic:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. Este contraindicată
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
acid fusidic în infecţiile
dermatologice din cauza
riscului crescut de reacţii
adverse legate de acidul
fusidic, în special rabdomioliză
(vezi pct. 4.3). Atunci când
acesta se utilizează pentru
infecţiile osteo-articulare, în
cazul în care administrarea
concomitentă este inevitabilă,
se recomandă monitorizarea
clinică atentă a reacţiilor
adverse musculare (vezi pct.
4.4).
Antimicobacteriene
Rifabutină, 150 mg QD Rifabutină (substanţa activă şi
metabolitul activ 25-O-
deacetil):
ASC: ↑ 5,7 ori
C
max: ↑ 3,5 ori
Atunci când se utilizează în
asociere Lopinavir/Ritonavir
Accord, doza recomandată de
rifabutină este de 150 mg de 3
ori pe săptămână în zile
stabilite (de exemplu luni-
miercuri-vineri). Se impune
monitorizarea atentă a reacţiilor
adverse asociate rifabutinei,
inclusiv neutropenie şi uveită,
din cauza unei creşteri
anticipate a expunerii la
rifabutină. La pacienţii la care
doza de 150 mg de 3 ori pe
săptămână nu este tolerată, se
16
recomandă reducerea
suplimentară a dozei de
rifabutină la 150 mg de 2 ori pe
săptămână în zilele stabilite.
Trebuie avut în vedere faptul că
doza de 150 mg administrată de
două ori pe săptămână nu oferă
o expunere optimă la
rifabutină, determinând un risc
de apariţie a rezistenţei la
rifampicină şi eşecul terapeutic.
Nu este necesară ajustarea
dozei de Lopinavir/Ritonavir
Accord
Rifampicină Lopinavir:
S-au observat scăderi
importante ale concentraţiilor
plasmatice de lopinavir ca
urmare a inducţiei CYP3A de
către rifampicină. Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
rifampicină, deoarece poate
determina scăderi importante
ale concentraţiilor plasmatice
de lopinavir, care la rândul lor
pot să reducă semnificativ
efectul terapeutic al
lopinavirului. Ajustarea dozei
de Lopinavir/Ritonavir Accord
la 400 mg/400 mg (de exemplu
Lopinavir/Ritonavir Accord
400/100 mg + ritonavir
300 mg) de două ori pe zi a
permis compensarea efectului
inductor al rifampicinei asupra
CYP 3A4. Cu toate acestea,
această ajustare a dozei poate fi
asociată cu o creştere a
ALT/AST şi cu o creştere a
tulburărilor gastro-intestinale.
De aceea, administrarea
concomitentă trebuie evitată, cu
excepţia cazului în care este
considerată absolut necesară.
Dacă se consideră că această
administrare concomitentă nu
poate fi evitată, o doză mai
mare de Lopinavir/Ritonavir
Accord, de 400 mg/400 mg de
două ori pe zi, poate fi
administrată concomitent cu
rifampicina cu monitorizarea
atentă a siguranţei şi a efectului
terapeutic ale medicamentului.
Doza de lopinavir/ritonavir
trebuie crescută treptat numai
după iniţierea tratamentului cu
17
rifampicină (vezi pct. 4.4).
Antipsihotice
Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
aşteaptă creşterea
concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
quetiapină, deoarece poate
creşte efectele toxice ale
quetiapinei
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam pe cale orală:
ASC: ↑ 13%
Midazolam sub formă
parenterală:
ASC: ↑ 4 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir Lopinavir/Ritonavir Accord nu
trebuie utilizat concomitent cu
midazolam sub formă orală
(vezi pct. 4.3), în timp ce
administrarea concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
midazolam sub formă
parenterală trebuie efectuată cu
prudenţă. Dacă se
administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord
concomitent cu midazolam sub
formă parenterală, această
administrare trebuie făcută în
secţia de terapie intensivă
(ATI) sau în secţii similare care
asigură monitorizare clinică şi
abordare medicală adecvată în
caz de deprimare respiratorie
şi/sau sedare prelungită.
Trebuie avută în vedere
ajustarea dozei de midazolam
în special dacă se administrează
mai mult decât o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol:
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir, se
anticipează creşterea
concentraţiilor. Administrarea concomitentă
poate determina creşterea
riscului de reacţii adverse
cardiovasculare asociate cu
salmeterol, inclusiv prelungirea
intervalului QT, palpitaţii şi
tahicardie sinusală.
Prin urmare, nu se recomandă
administrarea concomitentă de
Lopinavir/ritonavir Accord cu
salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocanţi ai canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi
nicardipină Felodipină, nifedipină,
nicardipină:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a Se recomandă monitorizarea
clinică a efectelor terapeutice şi
a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se
18
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. administrează concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
fi scăzute ca urmare a
inducţiei CYP3A de către
dexametazonă. Se recomandă monitorizarea
clinică a eficacităţii antivirale
atunci când aceste
medicamente se administrează
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord.
Fluticazonă propionat, 50 μg
intranasal de 4 ori pe zi
(100 mg ritonavir BID) Fluticazonă propionat:
Concentraţii plasmatice ↑
Concentraţiile cortizolului
86% Efecte mai intense se
anticipează în cazul
administrării pe cale inhalatorie
a propionatului de fluticazonă.
S-au raportat efecte
corticosteroide sistemice,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresie corticosuprarenală la
pacienţii care au utilizat
concomitent ritonavir şi
propionat de fluticazonă pe cale
intranazală sau inhalatorie;
acest lucru se constată şi în
cazul altor corticosteroizi
metabolizaţi de către izoenzima
CYP3A a citocromului P450,
de exemplu budesonidă.
În consecinţă, nu se recomandă
administrarea concomitentă de
Lopinavir/ritonavir Accord cu
aceşti corticosteroizi, decât
dacă beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
efectelor corticosteroide
sistemice (vezi pct. 4.4).
Trebuie luată în considerare fie
scăderea dozei de
corticosteroid şi monitorizarea
atentă a efectelor locale şi
sistemice, fie administrarea
unui corticosteroid care nu este
metabolizat de către CYP3A4
(de exemplu beclometazonă).
În plus, în cazul întreruperii
administrării corticosteroizilor,
este posibil ca scăderea
progresivă a dozelor să necesite
o perioadă mai lungă de timp.
Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Tadalafil Tadalafil:
ASC: ↑ 2 ori
Ca urmare a inhibării Pentru tratmentul hipertensiunii
arteriale pulmonare:
Administrarea concomitentă de
19
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Accord cu
sildenafil este contraindicată
(vezi pct. 4.3). Nu se
recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
tadalafil.
Pentru disfuncţia erectilă:
Este necesară atenţie deosebită
atunci când se prescrie
sildenafil sau tadalafil la
pacienţii cărora li se
administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
monitorizarea atentă a reacţiilor
adverse cum sunt hipotensiune
arterială, sincopă, tulburări de
vedere şi erecţie prelungită
(vezi pct. 4.4).
Atunci când se administrează
concomitent cu
Lopinavir/Ritonavir Accord,
dozele de sildenafil nu trebuie
să depăşească 25 mg în 48 ore,
iar dozele de tadalafil nu
trebuie să depăşească 10 mg la
interval de 72 ore.
Sildenafil Sildenafil:
ASC: ↑ 11 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir
Vardenafil Vardenafil:
ASC: ↑ 49 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir Este contraindicată
administrarea concomitentă de
vardenafil cu
lopinavir/ritonavir (vezi pct.
4.3).
Inhibitori ai proteazei VHC
Boceprevir 800 mg
de trei ori pe zi Boceprevir:
ASC: ↓ 45%
C
max: ↓ 50%
C
min: ↓ 57%
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
C
max: ↓ 30%
C
min: ↓ 43%
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
boceprevir.
Telaprevir 750 mg
de trei ori pe zi Telaprevir:
ASC: ↓ 54%
C
max: ↓ 53%
C
min: 52%
Lopinavir: ↔ Nu se recomandă administrarea
concomitentă de
Lopinavir/Ritonavir Accord şi
telaprevir.
Preparate pe bază de plante
20
Sunătoare
(Hypericum perforatum) Lopinavir:
Concentraţiile plasmatice pot
să scadă ca urmare a inhibării
CYP3A de către preparatele
din plante medicinale care
conţin sunătoare. Preparatele din plante
medicinale care conţin
sunătoare nu trebuie asociate cu
lopinavir şi ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja
sunătoare, administrarea
acesteia trebuie întreruptă şi,
dacă este posibil, se verifică
încărcătura virală.
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir şi ritonavir pot să
crească după întreruperea
administrării preparatelor
conţinând sunătoare. Este
posibil ca doza de
Lopinavir/Ritonavir Accord să
necesite ajustare. Efectul
inductor poate persista cel puţin
2 săptămâni după oprirea
tratamentului cu sunătoare
(vezi pct. 4.3). Prin urmare,
tratamentul cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
poate fi început în condiţii de
siguranţă la 2 săptămâni după
oprirea utilizării sunătoarei.
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină) şi tacrolimus Ciclosporină, sirolimus
(rapamicină), tacrolimus:
Concentraţiile plasmatice pot
fi crescute ca urmare a
inhibării CYP3A de către
Lopinavir/Ritonavir Accord. Se recomandă monitorizarea
mai frecventă a concentraţiilor
terapeutice, până când
concentraţiile plasmatice ale
acestor medicamente se
stabilizează.
Medicamente hipolipidemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină:
Creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice ca
urmare a inhibării CYP3A de
către Lopinavir/Ritonavir
Accord. Deoarece concentraţiile
plasmatice crescute ale
inhibitorilor de HMG-CoA
reductază pot determina
miopatie, inclusiv
rabdomioliză, asocierea acestor
medicamente cu
Lopinavir/Ritonavir Accord
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Atorvastatină Atorvastatină:
ASC: ↑ 5,9 ori
C
max: ↑ 4,7 ori
Ca urmare a inhibării CYP3A
de către lopinavir/ritonavir Nu se recomandă asocierea
Lopinavir/Ritonavir Accord cu
atorvastatină. Dacă se
consideră strict necesară
utilizarea atorvastatinei, trebuie
să se administreze cea mai
mică doză posibilă de
21
atorvastatină cu monitorizarea
atentă a siguranţei (vezi pct.
4.4).
Rosuvastatină, 20 mg QD Rosuvastatină
ASC: ↑ 2 ori
C
max: ↑ 5 ori
Deşi rosuvastatina este
metabolizată în proporţie mică
de CYP3A4, s-a observat o
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale acesteia.
Mecanismul acestei
interacţiuni se poate datora
inhibării proteinelor
transportoare. De asemenea, este necesară
precauţie şi trebuie luată în
considerare reducerea dozei,
dacă se administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord
concomitent cu rosuvastatină
(vezi pct. 4.4).
Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină sau pravastatină:
Nu se anticipează interacţiuni
relevante clinic.
Pravastatina nu este
metabolizată de CYP450.
Fluvastatina este parţial
metabolizată de CYP2C9. Dacă este indicat tratamentul
cu un inhibitor de HMG-CoA
reductază, se recomandă
administrarea de fluvastatină
sau pravastatină (vezi pct. 4.5).
Opioide
Buprenorfină, 16 mg QD Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
Metadonă Metadonă: Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de
metadonă.
Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: În cazul administrării
concomitente de
Lopinavir/ritonavir Accord cu
contraceptive care conţin
etinilestradiol (indiferent de
forma de prezentare a
contraceptivului, de exemplu
cu administrare orală sau sub
formă de plasture), trebuie
utilizate metode suplimentare
de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Buproprionă şi metabolitul său
activ, hidroxibupropiona:
ASC şi C
max ~50%
Acest efect se poate datora
inducerii metabolizării
bupropionei. Dacă este absolut necesară
administrarea concomitentă de
lopinavir/ritonavir cu
bupropionă, aceasta trebuie
făcută cu monitorizarea clinică
atentă în ceea ce priveşte
eficacitatea bupropionei, fără
depăşirea dozei recomandate,
22
în pofida efectului inductor
observat.
Medicamente vasodilatatoare
Bosentan Lopinavir/ritonavir:
Concentraţiile plasmatice de
lopinavir/ritonavir pot să
scadă ca urmare a inducţiei
CYP3A4 de către bosentan.
Bosentan:
ASC: ↑ 5 ori
C
max: ↑ 6 ori
Iniţial, C
min a bosentanului: ↑
de aproximativ 48 ori.
Ca urmare a inhibării
CYP3A4 de către
lopinavir/ritonavir. Este necesară prudenţă atunci
când se administrează
Lopinavir/Ritonavir Accord
împreună cu bosentan.
Atunci când Lopinavir/ritonavir
Accord se administrează
concomitent cu bosentan,
trebuie controlată eficacitatea
tratamentului pentru HIV şi
pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru identificarea
efectelor toxice asociate
bosentanului, mai ales în prima
săptămână de administrare
concomitentă.
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între
Lopinavir/Ritonavir Accord şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau
fluconazol.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la
nou-născut, pentru a stabili siguranţa pentru făt, trebuie luate în considerare studiile efectuate la
animale precum şi experienţa clinică la gravide.
Lopinavir/ ritonavir a fost evaluat la peste 3000 de femei în timpul sarcinii, inclusiv la peste 1000 în
timpul primului trimestru.
În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor,
iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavi în timpul
primului trimestru de sarcină nu s-a observat un risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după
expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este
comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală.
Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună.
Studiile efectuate la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza
datelor limitate menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om.
Alăptarea
În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest
medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV
să nu alăpteze în niciun caz, pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date
privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.
23
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu
Lopinavir/Ritonavir Accord (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată în studii clinice de fază II-IV la care au participat peste
2600 pacienţi, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4
comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în
unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în timpul studiilor clinice
au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Riscul de diaree poate fi
mai mare în cazul administrării unei doze zilnice unice de lopinavir/ritonavir. Diareea, greaţa şi
vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi
hipercolesterolemia pot să apară mai târziu. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de
tratament au dus la retragerea prematură din studiu la 7% dintre subiecţi.
Este important de reţinut faptul că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii cărora li s-a
administrat lopinavir/ ritonavir, inclusiv la cei care au prezentat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul
tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct
4.4).
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi,
adolescenţi şi copii:
Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include
toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea
cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
foarte frecvente (
1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele notate ca având frecvenţă „necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii
după punerea pe piaţă.
Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Foarte
frecvente
Frecvente Infecţii ale tractului respirator superior
Infecţii ale tractului respirator inferior,
infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită
şi furuncul
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie,
24
limfadenopatie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi
angioedem
Sindrom de reactivare imună
Mai puţin
frecvente
Tulburări endocrine Mai puţin
frecventeHipogonadism
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
Mai puţin
frecvente Modificări ale glicemiei inclusiv diabet
zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, scădere ponderală,
scădere a apetitului alimentar
Creştere ponderală, creştere a apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente
Mai puţin
frecvente Anxietate
Coşmaruri, scădere a libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin
frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie
(inclusiv neuropatie periferică), ameţeli,
insomnie
Accident vascular cerebral, convulsii,
disgeuzie, ageuzie, tremor
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente Tinitus, vertij
Tulburări cardiace Mai puţin
frecvente Ateroscleroză manifestată prin infarct
miocardic, bloc atrioventricular,
insuficienţă tricuspidiană
Tulburări vasculare Frecvente
Mai puţin
frecvente Hipertensiune arterială
Tromboză venoasă profundă
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente Diaree, greaţă
Pancreatită
1, vărsături, boală de reflux
gastroesofagian, gastroenterită şi colită,
dureri abdominale (regiunea superioară şi
inferioară), distensie abdominală,
dispepsie, hemoroizi, flatulenţă
Hemoragie gastrointestinală, inclusiv
ulcer gastro-duodenal, duodenită, gastrită
şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,
25
incontinenţă fecală, constipaţie,
xerostomie
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi
GGT
Steatoză hepatică, hepatomegalie,
colangită, hiperbilirubinemie
Icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută Lipodistrofie dobândită, inclusiv
lipoatrofie facială, erupţie cutanată
tranzitorie inclusiv erupţie cutanată
maculopapulară, dermatită/erupţie
cutanată inclusiv eczemă şi dermatită
seboreică, transpiraţii nocturne, prurit
Alopecie, capilarită, vasculită
Sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjuctiv Frecvente
Mai puţin
frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă
inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări
musculare cum sunt slăbiciune musculară
şi spasme muculare
Rabdomioliză, osteonecroză
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin
frecvente Scădere a clearance-ului creatininei,
nefrită, hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale
sânului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări menstruale -
amenoree, menoragie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Fatigabilitate incluzând astenie
1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
La pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau
inhalatorie s-a raport sindrom Cushing; acest sindrom poate să apară şi în cazul administrării altor
26
corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă
(vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de
revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar,
rabdomioliză.
La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia
ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial,
creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofie a sânilor şi acumulare de ţesut adipos la
nivel cervical posterior („ceafă de bizon“).
Tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului
antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie până la infecţii asimptomatice
sau reziduale cu germeni patogeni oportunişti (vezi pct. 4.4). De asemenea, au fost raportate tulburări
autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat la debut este mai variabil și poate
avea loc în mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct 4.4).
S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc în general cunoscuţi, cu
boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC).
Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).
d. Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi
Tabelul de la pct. b).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir.
Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La
şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie,
emaciere, deshidratare şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Lopinavir/Ritonavir Accord. Tratamentul
supradozajului cu Lopinavir/Ritonavir Accord constă în măsuri generale de susţinere, care includ
monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa
activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru
îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate administra cărbune activat. Deoarece
lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.
27
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu
HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10
Mecanism de acţiune: lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Lopinavir/Ritonavir
Accord. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne
scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature,
neinfecţioase.
Efecte asupra electrocardiogramei: Într-un studiu randomizat încrucişat, controlat cu placebo şi activ
(moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) la 39 adulţi sănătoşi, intervalul QTcF a fost evaluat prin 10
măsurători, timp de peste 12 ore, în ziua 3. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a
intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul cu placebo a fost de 3,6 (6,3) în
grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8)
în grupul la care s-a administrat o doză de lopinavir/ritonvir (LPR/r) superioară celei terapeutice, de
800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare
de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea intervalului QT. La
starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv
de 3 ori mai mari faţă de cele observate în cazul administrării de lopinavir/ritonavir la dozele
recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o creştere a intervalului QTcF
de 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de
500 msec.
În cadrul aceluiaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost
observată de asemenea o prelungire moderată a intervalului PR. Variaţiile medii faţă de valoarea
iniţială a intervalului PR au fost cuprinse între 11,6 ms şi 24,4 ms într-un interval de 12 ore după
administrarea dozei. Intervalul PR maxim a fost de 286 msec şi nu a fost observat niciun bloc cardiac
de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).
Activitatea antivirală in vitro: activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de
laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe
limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului
împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa
serului uman 50%, valoarea medie CI
50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de
17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CI
50 a lopinavirului a fost de 6.5
nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.
Rezistenţă
Selectarea rezistenţei in vitro:
S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir in vitro. In vitro, s-au efectuat treceri
seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii
corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate prin tratamentul
cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri
seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă
măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir.
În general, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori
de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitatea scăzută
la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.
Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente ARV:
28
În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea
rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior, care nu au avut rezistenţă semnificativă la
inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor
clinice.
Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează (IP):
În cadrul a două studii de fază II şi al unui studiu de fază III, selectarea rezistenţei la lopinavir la
pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin
analizarea tulpinilor longitudinale provenite de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează,
care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la
lopinavir/ritonavir şi care au demonstrat rezistenţă crescută in vitro între momentul iniţial şi recădere
(definită prin apariţia de noi mutaţii sau o modificare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir).
Creşterea rezistenţei a fost cel mai frecventă la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva
mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială,
mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au apărut cel mai frecvent. Au fost observate de
asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale izolate au demonstrat o
creştere de 4,3 ori a CI
50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 - 43 ori, comparativ cu virusul de tip
sălbatic).
Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi
inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112
tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori
de protează. În cadrul acestui set, următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu
sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,
A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE
50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu
0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi
44,0 ori mai mare decât CE
50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Cele 16 virusuri care au avut
modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82
şi/sau 84. În plus, acestea au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71
şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor
de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au utilizat tratament cu
lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A
şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.
Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în
funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a
rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.
Activitatea antivirală a lopinavir /ritonavir la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori
de protează: la 56 pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost
studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral
la tratamentul cu lopinavir /ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE
50 a
lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale a fost de 0,6-96 ori mai mare decât CE
50 împotriva
tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi inhibitori
de revers transcriptază nucleozidică, s-au observat ≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27),
73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91%
(21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV
asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi
anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale
a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir.
Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.
29
Rezistenţă încrucişată: Activitatea altor inhibitori de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat
rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu
inhibitori de protează: În 3 studii de fază II şi unul de fază III efectuate cu lopinavir/ritonavir la
pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de
protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir
Valoarea mediană a CI
50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini la momentul iniţial şi la recădere a
fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori mai mari comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de
recădere fie au menţinut (dacă prezentau rezistenţă încrucişată la momentul iniţial), fie au dezvoltat
rezistenţă încrucişată semnificativă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost observată o scădere
moderată a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI
50 cuprinsă între 3,7 şi 8 ori pentru
tulpinile virale la momentul iniţial şi, respectiv, la recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la
tipranavir cu o creştere medie a CI
50 a tulpinilor la momentul iniţial şi la recădere, de 1,9 şi, respectiv,
de 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea
tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului
genotipic, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.
Rezultate clinice
Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra markerilor
biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul de celule T CD4+) au fost investigate în studii
controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.
Administrare la adulţi:
Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior
Studiul M98-863, a fost un studiu randomizat, dublu-orb efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi)
comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. numărul mediu iniţial
de celule T CD4+ a fost de 259 celule/mm
3 (interval cuprins între: 2 şi 949 celule/ mm3) iar valoarea
medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de 4,9 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 2,6 şi 6,8
log
10 copii/ml).
Tabelul 1
Rezultate în săptămâna 48:Studiul M98-863
Lopinavir/Ritonavir (N=326)Nelfinavir (N=327)
ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm
3) la momentul
iniţial 207 195
*analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri
virologice
† p < 0,001
O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut
peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului între săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia,
30
tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au
putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită prin prezenţa
mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) dintre pacienţi. Rezistenţa
la lopinavir, definită prin prezenţa oricăror mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a
fost observată la 0/51 (0%) dintre pacienţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza
fenotipică.
Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină faţă de
tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi
emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. Având în vedere
interacţiunea farmacocinetică între lopinavir/ritonavir şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se
pot extrapola la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5).
Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg lopinavir/ritonavir o dată
pe zi (n=333) sau 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară
în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate faţă de capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat
fie comprimate, fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat
comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi, în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a
administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-
inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, schema de tratament cu administrare o dată pe
zi, comparat cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi a fost demonstrată dacă
valoarea inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa dintre procentul subiecţilor
care au răspuns la tratament (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% în săptămâna 48.
Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval cuprins între: 19 şi 71); 75% au fost
caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de
216 celule/mm
3 (interval cuprins între: 20 şi 775 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la
momentul iniţial a fost de 5,0 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 7,0 log10 copii/ml).
Tabelul 2
Răspuns virologic la pacienţi înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
QD BID Diferenţă
[95% IÎ]
CN= Eşec 257/333
(77,2%)251/331
(75,8%)1,3%
[-5,1, 7,8]216/333
(64,9%)229/331
(69,2%) -4,3%
[-11,5, 2,8]
Date observate 257/295
(87,1%)250/280
(89,3%)-2,2%
[-7,4, 3,1]216/247
(87,4%)229/248
(92,3%) -4,9%
[-10,2, 0,4]
Creşterea medie faţă de numărul
de celule T CD4+ (celule/mm3)
la momentul iniţial 186 198 238 254
Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 26
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care nu au avut răspuns virologic complet, au fost
disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În cadrul studiului, în grupul QD, la
niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul BID, la 1 pacient care a avut
rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus
rezistenţă la lopinavir.
De asemenea, răspunsul virusologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitorii
nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică
31
amploare de fază II (M97-720), pe parcursul unei perioade de tratament de 360 săptămâni. În cadrul
acestui studiu, o sută de pacienţi au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir (incluzând 51 pacienţi
care au utilizat 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi care au utilizat fie 200/100 mg de două
ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămânile 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi
în studiul deschis în care s-a administrat lopinavir/ritonavir în doză de 400/100 mg de două ori pe
zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt
studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a dus la deces. 61 pacienţi au terminat
studiul (35 pacienţi au utilizat doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul
studiului).
Tabelul 3
Rezultate în săptămâna 360:Studiul M97-720
Lopinavir/Ritonavir (N=100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml 59%
Creşterea medie faţă de numărul de celule T CD4+
(celule/mm3) la momentul iniţial 501
Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată
cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă
mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi
90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.
Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior
Studiul M06-802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi
efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu
lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală
detectabilă pe parcursul tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au utilizat anterior tratament cu
lopinavir/ritonavir. Aceştia au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie
lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori
pe zi (n=299). Pacienţilor li s-au administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid
transcriptază selectaţi de către investigator. Pacienţii înrolaţi au fost expuşi anterior moderat la IP,
mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au utilizat niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ
80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor
înrolaţi a fost de 41 ani (interval cuprins între: 21 şi 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost
bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T CD4+ a fost de 254 celule/mm
3 (interval
cuprins între: 4 şi 952 celule/ mm3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost de
4,3 log
10 copii/ml (interval cuprins între: 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi
au avut încărcătura virală 95% IÎ]
CN= Eşec 171/300
(57%) 161/299
(53,8%) 3,2%
[-4,8%, 11,1%]
32
Date observate 171/225
(76,0%) 161/223
(72,2%) 3,8%
[-4,3%, 11,9%]
Creşterea medie faţă de numărul de
celule T CD4+ (celule/mm3) la
momentul iniţial 135 122
Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul QD (o dată pe zi) şi la 75
pacienţi din grupul BID (de două ori pe zi) care au avut răspuns virologic incomplet, au fost
disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul QD,
şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul BID s-au observat mutaţii primare noi ale proteazei (codoni în
poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).
Administrare la copii şi adolescenţi
M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a utilizat forma farmaceutică lichidă de
lopinavir/ritonavir la 100 copii şi adolescenţi, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu
antiretrovirale. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu inhibitori non-nucleozidici ai revers
transcriptazei. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie 230 mg
lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la
pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-au administrat inhibitori non-nucleozidici ai revers
transcriptazei. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori
nucleozidici de revers transcriptază. La fiecare pacient au fost evaluate profilurile de siguranţă,
eficacitate şi farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice, după 3 săptămâni de tratament.
Ulterior, toţi pacienţii au continuat tratamentul cu o doză de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a
pacienţilor a fost de 5 ani (interval cuprins între 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi
6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului de celule T
CD4+ a fost de 838 şi 952 celule/ mm
3) iar valoarea medie a ARN HIV-1 la momentul iniţial a fost
de 4,7 log
10 copii/ml.
Tabelul 5
Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-940
Pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale (N=44) Pacienţi trataţi anterior cu
antiretrovirale (N=56)
ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%
Creşterea medie faţă de
numărul de celule T CD4+
(celule/mm
3) la momentul
iniţial 404 284
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la
voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între
cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea
lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a lopinavirului. În cadrul studiilor la pacienţii
infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a realizat o valoare
medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15-20 ori mai mare decât cele
realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost
mai mici decât 7% dintre cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE
50
33
antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului. Ca
urmare, activitatea antivirală a lopinaviuluir şi ritonavirului se datorează lopinavirului.
Absorbţie: Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir şi ritonavir de două ori pe zi timp
de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare
medie a concentraţiei plasmatice maxime ± DS pentru lopinavir (C
max) de 12,3 ± 5,4 μg/ml
Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de
8,1 ± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în intervalul de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2 ± 60,5
μg•oră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost
stabilită.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală: Administrarea unei doze unice de
400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate împreună cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56%
provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu
modificări semnificative ale C
max şi ale ASCinf. Prin urmare, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi
administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că lopinavir/ritonavir comprimate prezintă
o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu
lopinavir/ritonavir capsule moi.
Distribuţie: La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină,
totuşi, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine
rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate după administrarea de lopinavir şi ritonavir în
doză de 400/100 mg de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi, cât şi pentru cei
infectaţi cu HIV.
Metabolizare: Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că lopinavirul este supus în
principal metabolizării oxidative. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic
al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor
puternic al CYP3A, inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a
acestuia. Un studiu cu lopinavir
14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după
administrarea unei doze unice de Lopinavir şi Ritonavir 400/100 mg s-a datorat substanţei active de
origine. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi oxidativi ai lopinavirului. Perechile epimerice
4-oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte
mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a demonstrat faptul că induce enzime
metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului.
În timpul administrării repetate, concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat,
realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.
Eliminare: După o doză de
14C-lopinavir /ritonavir de 400/100 mg, aproximativ 10,4 ± 2,3% şi
82,6 ± 2,5% din cantitatea de 14C-lopinavir poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale.
Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub
formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se
excretă sub formă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului
(concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12
ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent al lopinavirului după administrare orală (CL/F)
este de 6-7 l/oră.
Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir, doza administrată o dată pe zi, la
pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. Lopinavir/ritonavir
800/200 mg a fost administrat în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a
tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de 800/200 mg lopinavir şi ritonavirg o dată pe zi
timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după admnistrare, o
medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a lopinavirului de 14,8 ± 3,5 μg/ml Concentraţia
34
plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a
lopinavirului în intervalul de 24 ore între doze a fost în medie de 206,5 ± 89,7 μg·oră/ml.
Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor
C
min/Cmax cu aproximativ 50%.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:
Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Farmacocinetica dozelor de
lopinavir/ritonavir soluţie orală de 300/75 mg şi m
2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi a fost studiată la un număr total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie
la starea de echilibru pentru lopinavir, C
max, şi Cmin au fost de 72,6 ± 31,1 μg•oră/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml şi
3,4 ± 2,1 μg/ml, respectiv după doza de lopinavir/ritonavir soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori
pe zi fară nevirapină (n=12) şi au fost de 85,8 ± 36,9 μg·oră/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml şi 3,6 ± 3,5 μg/ml,
respectiv după doza de de 300/75 mg/m
2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12). Regimul de 230/57,5
mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapina şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au
determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănatoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un
regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină. Administrarea lopinavir/ritonavir o dată pe zi
nu a fost studiată la copii şi adolescenţi.
Sex, rasă şi vârstă:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat
nicio diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe
farmacocinetice în funcţie de rasă.
Sarcina şi postpartum
Într-un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20
săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională
de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două
comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi până ce
gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost măsurate în
patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru,
înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea dozei (32
săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere
semnificativă a concentrației de lopinavir în plasmă.
Într-un alt studiu deschis privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul
sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral
combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a valorilor totale și a
valorilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge
înainte de administrare și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 și trimestrul 3, la
naștere și 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).
Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au utilizat lopinavir/ritonavir
comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vezi pct. 4.2).
Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la
gravide infectate cu HIV
35
Parametru
farmacocinetic Trimestrul 2 n =17* Trimestrul 3 n =23 Postpartum n = 17**
ASC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpredoză μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 pentru Cmax
** n = 16 pentru C
predoză
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate
acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală
nu se anticipează o scădere a clearance-lui total.
Insuficienţă hepatică:
Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost comparaţi cu cei pentru pacienţii infectaţi cu HIV
cu funcţie hepatică normală, în condiţiile administrării de doze repetate de lopinavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiilor totale de lopinavir cu
aproximativ 30%, dar nu se anticipează ca acest fapt să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă
majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au
indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări
a fost comparabilă sau inferioară expunerii clinice la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai
mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară
la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost
afectat la şobolan şi câine. La şobolan, scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării
TSH, rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost
reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan,
dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan,
dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut
la rozătoare, dar nu la câine, în timp ce trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.
În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (HERG) au fost inhibate cu
30% la concentraţia maximă de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri totale la lopinavir de 7
ori şi de 15 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice libere realizate la om, în cazul administrării
dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţiile plasmatice similare de
lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje la câine.
Concentraţiile mai mici de lopinavir/ritonavir nu produc un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu
(HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă
semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC
plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu
fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.
36
La câine s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR
prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburări electrolitice.
Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse
potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitate (pierdere a sarcinii, viabilitate
redusă a fătului, scădere a greutăţii fătului, frecvenţă crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitate
în dezvoltarea postnatală (scădere a ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la
lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât
expunerea terapeutică la om.
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un
potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o
relevanţă mică la om.
Studiile privind carcinogenitatea la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul
nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au
inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la
şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Copovidonă
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Macrogol 3350
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și blistere PVC-PVdC/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
37
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă, închise cu capace din propilenă
(PP), conținând 2 grame silicagel ca desicant. Fiecare flacon conţine 120 comprimate.
Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:
- 1 flacon cu 120 comprimate
- 3 flacoane cu 120 comprimate (360 comprimate)
Ambalaje cu blistere
Sunt disponibile trei mărimi de ambalaj:
- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 60 comprimate filmate.
- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 120 comprimate filmate.
- Blistere din PVC-PVdC/Al într-o cutie de carton care conține 3 x 40 comprimate filmate.
Fiecare pachet conține 3 cutii (120 comprimate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9800/2017/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
