CARIVALAN 12,5 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carivalan 6,25 mg/5 mg comprimate filmate
[Carivalan 6,25 mg/7,5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 12,5 mg/5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 12,5 mg/7,5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 25 mg/5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 25 mg/7,5 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 6,25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 5,390 mg).
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 6,25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 8,085 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 12,5 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 5,390 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 12,5 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 8,085 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 5,390 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 8,085 mg)]
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (68,055 mg pentru Carivalan 6,25/5 mg, 65,360 mg pentru
Carivalan 6,25/7,5 mg, 78,710 mg pentru Carivalan 12,5/5 mg, 76,015 mg pentru Carivalan 12,5/7,5 mg,
85,530 mg pentru Carivalan 25/5 mg și 82,835 mg pentru Carivalan 25/7,5 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, hexagonale (6,25/5 mg) (cu diagonala cea mai lungă de 7,3 mm),
marcate cu CI2 pe o față și cu
pe cealaltă față.
[Comprimate filmate de culoare galbenă, hexagonale (6,25/7,5 mg) (cu diagonala cea mai lungă de 7,3 mm),
marcate cu CI3 pe o față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare albă, eliptice (12,5/5 mg) (cu dimensiuni de 10,6 mm x 5,3 mm), marcate cu
CI4 pe o față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare galbenă, eliptice (12,5/7,5 mg) (cu dimensiuni de 10,6 mm x 5,3 mm),
marcate cu CI5 pe o față și cu pe cealaltă față.]
2
[Comprimate filmate de culoare albă, octogonale (25/5 mg) (cu diametru de 7,8 mm), marcate cu CI6 pe o
față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare galbenă, octogonale (25/7,5 mg) (cu diametru de 7,8 mm), marcate cu CI7
pe o față și cu pe cealaltă față.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carivalan este indicat ca terapie de substituție la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este
deja controlată cu ivabradină și carvedilol administrate separate, în doze similare, pentru:
- tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți cu boală coronariană
- tratamentul insuficienței cardiace cronice (clasa II-IV NYHA) cu disfuncție sistolică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Carivalan este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa și o dată seara.
Carivalan trebuie utilizat doar la pacienţii a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor
administrate concomitent, cu carvedilol și ivabradină administrate în doză optimă.
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
componentelor carvedilol și ivabradină, asigurând pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină. Se
recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători
în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul
prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea
dozei trebuie realizată cu componentele carvedilol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o
doză optimă de carvedilol și ivabradină. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă (vezi
pct. 4.4).
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min (vezi pct. 5.2) și TA
sistolică > 100 mmHg nu este necesară ajustarea dozei.
Nu sunt disponibile date la pacienți cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Carivalan trebuie
utilizat cu precauție la pacienți cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și TA
sistolică < 100 mmHg.
Insuficiență hepatică
Poate fi necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct.
4.4 și 5.2).
Carivalan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Carivalan poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
3
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Carivalan la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date pentru
Carivalan. Datele pentru ivabradină sunt prezentate la punctul 5.1.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele de Carivalan trebuie administrate de două ori pe zi, în timpul meselor (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante sau la oricare dintre excipienții enumerați
la pct. 6.1;
- Insuficiență hepatică severă;
- Insuficiență cardiacă acută sau instabilă/decompensată;
- Angină pectorală instabilă;
- Angină Prinzmetal;
- Bloc AV de gradul 2 şi 3;
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial);
- Bradicardie simptomatică sau severă (<50 bpm);
- Infarct miocardic acut;
- Șoc cardiogen;
- Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker);
- Boală vasculară periferică severă (de exemplu, fenomen Raynaud);
- Hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg, tensiunea arterială diastolică
< 50 mmHg);
- Boală pulmonară obstructivă cronică asociată cu obstrucție bronșică;
- Antecedente de bronhospasm sau astm bronșic;
- Acidoză metabolică;
- Feocromocitom netratat;
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere
a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5);
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină,
telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2);
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi
pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă
Carivalan este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece
ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic
sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența
cardiacă în repaus la pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în
considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.
Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade
sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
4
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu, tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, Carivalan nu se recomandă la pacienţi cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii
cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilația
atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de
clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia
fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de
exemplu, în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați
asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea
apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu Carivalan trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de
ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Utilizarea la pacienți cu frecvență cardiacă mică
Tratamentul cu Carivalan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus înaintea
tratamentului mai mică de 50 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului cu Carivalan, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub
50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau
hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat utilizând componentele individuale și asigurând
pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină, sau tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea Carivalan cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil
sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea
ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea
suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă
stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu Carivalan. Nu este
recomandată administrarea Carivalan la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor
limitate pentru această grupă de pacienţi.
Carivalan trebuie utilizat cu precauție în asociere cu glicozide cardiace, deoarece aceste medicamente,
precum și carvedilol, pot încetini conducerea atrioventriculară (vezi pct. 4.5).
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea Carivalan imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există
date disponibile pentru ivabradină pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lungă
durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Trebuie lu
ată în considerare oprirea tratamentului dacă
apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită
pigmentară.
Precauții
Întreruperea tratamentului
Dacă este necesar, administrarea ivabradinei poate fi întreruptă, dar trebuie evitată întreruperea bruscă a
administrării beta-blocantelor, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică. Întreruperea tratamentului
cu Carivalan trebuie urmată imediat de administrarea carvedilolului în monoterapie, asigurând pacientului
doza optimă de carvedilol. Dozele de carvedilol administrate separat trebuie reduse treptat, de exemplu, prin
5
reducerea la jumătate a dozei la fiecare trei zile. Dacă este necesar, trebuie inițiată simultan terapia de
substituție, pentru a preveni exacerbarea simptomelor de angină pectorală. Dacă pacientul manifestă orice
simptome, dozele trebuie scăzute mai lent.
Funcția renală în insuficiența cardiacă congestivă
S-a observat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică cu tensiune arterială mică (TA sistolică < 100 mmHg), boală cardiacă ischemică
şi afecțiune vasculară difuză, şi/sau insuficienţă renală preexistentă.
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, prin urmare
ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Carivalan este contraindicat la pacienţii cu
hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg, tensiunea arterială diastolică
< 50 mmHg) (vezi pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date
mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de
Carivalan.
Utilizarea la pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc
intervalul QT
Utilizarea Carivalan la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care
prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie
efectuată o monitorizare cardiacă atentă. Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba
prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi cu hipertensiune arterială care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale
(7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la
scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul
tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat.
Pacienți cu diabet zaharat
Utilizarea Carvedilol poate masca semnele și simptomele hipoglicemiei acute. La pacienții cu diabet zaharat
și insuficiență cardiacă se poate manifesta ocazional controlul
deficitar al glicemiei, în corelație cu
administrarea carvedilolului. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu diabet zaharat
care utilizează Carivalan, prin monitorizarea regulată a glicemiei și ajustarea tratamentului antidiabetic, dacă
este cazul (vezi pct. 4.5).
Afecțiune vasculară periferică
Carivalan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu afecțiune vasculară periferică, deoarece beta-
blocantele pot precipita sau agrava simptomele bolii. Aceleași precauții se aplică și pacienților cu sindrom
Raynaud, deoarece poate apărea exacerbarea sau agravarea simptomelor. Carivalan este contraindicat în
afecțiunea vasculară periferică severă (vezi pct. 4.3).
Anestezie generală și intervenții chirurgicale majore
Beta-blocantele reduc riscul de aritmii în timpul anesteziei generale, dar pot crește riscul de hipotensiune
arterială. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea anumitor medicamente anestezice, din cauza
efectului inotrop sinergic negativ al carvedilolului și medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5).
Tireotoxicoză/hipertiroidism
Beta-blocantele, cum este carvedilolul, pot masca semnele hipertiroidismului și simptomele tireotoxicozei.
6
Lentile de contact
Pacienții care poartă lentile de contact și sunt tratați cu Carivalan trebuie avertizați cu privire la posibilitatea
scăderii secreției lacrimale din cauza componentei carvedilol.
Hipersensibilitate
Carivalan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate severe și
la cei care urmează tratament de desensibilizare, deoarece beta-bocantele, cum este carvedilol, pot crește atât
sensibilitatea la alergeni, cât și severitatea reacțiilor anafilactice.
Psoriazis
La pacienții cu antecedente personale sau familiale de psoriasis asociat cu tratamentul cu beta-blocante,
Carivalan trebuie administrat numai după evaluarea atentă a beneficiilor și riscurilor, deoarece beta-
blocantele pot agrava reacțiile cutanate.
Feocromocitom
La pacienții cu feocromocitom trebuie să se inițieze tratament cu alfa-blocante anterior administrării oricărui
beta-blocant. Deşi carvedilolul are activitate farmacologică alfa- şi beta-blocantă, nu există date privind
utilizarea carvedilolului în această situație. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea Carivalan la
pacienți cu suspiciune de feocromocitom.
Precauții suplimentare
Din cauza datelor clinice insuficiente, carvedilol nu trebuie administrat la pacienți cu hipertensiune arterială
oscilantă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, infarct miocardic acut, stenoză relevantă
hemodinamic a valvelor cardiace sau a tractului de ejecție al ventriculului stâng, boală arterială periferică în
stadiu terminal, sau pacienți care primesc tratament concomitent cu antagoniști ai receptorilor α1 sau cu
agoniști ai receptorilor α2.
Excipienți
Deoarece comprimatele conțin lactoză, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între carvedilol și ivabradină într-un studiu privind interacțiunile realizat la
voluntari sănătoși. Mai jos sunt prezentate informații privind interacțiunile cunoscute cu alte medicamente,
ale substanțelor active luate separat.
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi
de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu
ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica.
Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 cresc concentraţiile
plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot
asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Carvedilol este atât un substrat, cât şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare, biodisponibilitatea
medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută ca urmare a administrării în asociere cu
carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de inductori sau inhibitori ai
glicoproteinei P.
Inhibitorii, precum și inductorii izoenzimelor CYP2D6 și CYP2C9 pot modifica în mod stereoselectiv
metabolismul sistemic și presistemic a carvedilol, ceea ce poate duce la scăderea sau creșterea concentrației
plasmatice a R- și S-carvedilol (vezi pct. 5.2).
Unele dintre aceste tipuri de interacțiuni, care au fost observate la pacienți sau subiecți sănătoși, sunt
enumerate mai jos. Cu toate acestea, lista nu este completă.
7
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3):
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Inhibitori puternici ai CYP3A4
(antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol),
antibiotice macrolide
(claritromicină, eritromicină per
os, josamicină, telitromicină),
inhibitori de protează HIV
(nelfinavir, ritonavir) și
nefazodonă) Ivabradină
Asocieri
contraindicate Interacțiuni farmacocinetice: Este
contraindicată asocierea ivabradinei cu
inhibitorii puternici ai CYP3A4. Inhibitorii
puternici ai CYP3A4 ketoconazol (200 mg o
dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe
zi) au mărit expunerea plasmatică medie la
ivabradină de 7 până la 8 ori (vezi pct. 4.3).
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Pacienții tratați cu medicamente care inhibă
enzimele citocromului P450 (de exemplu,
cimetidină, fluoxetină, verapamil,
ketoconazol, haloperidol, eritromicină)
trebuie monitorizați atent în timpul
tratamentului concomitent cu carvedilol.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
(diltiazem, verapamil) Ivabradină
Asocieri
contraindicate Interacțiuni farmacocinetice și
farmacodinamice: Studii despre interacţiuni
specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi
au demonstrat că asocierea ivabradinei cu
medicamente care reduc frecvenţa cardiacă,
cum este diltiazem sau verapamil, a
determinat o creştere a expunerii la
ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC) şi la
o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace
cu 5 bpm (vezi pct. 4.3).
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție S-au observat cazuri izolate de tulburări de
conducere (rar cu afectare hemodinamică)
atunci când carvedilol a fost administrat
concomitent cu diltiazem, verapamil. Ca și în
cazul altor medicamente beta-blocante, se
recomandă monitorizarea ECG și a tensiunii
arteriale atunci când carvedilol se
administrează concomitent cu blocante ale
canalelor de calciu de tipul verapamilului sau
diltiazemului, deoarece administrarea
concomitentă a carvedilolului cu aceste
medicamente poate crește riscul de apariție a
tulburărilor de conducere atrioventriculară.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4):
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente care prelungesc
intervalul QT
Medicamente utilizate în
tratamentul unor afecțiuni
cardiovasculare și care
prelungesc intervalul QT (de
exemplu, chinidină,
disopiramidă, bepridil, sotalol,
ibutilidă, amiodaronă). Ivabradină
Asocieri
nerecomandate Asocierea medicamentelor care prelungesc
intervalul QT cu ivabradina trebuie evitată,
deoarece prelungirea intervalului QT poate
fi exacerbată prin reducerea frecvenței
cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte
necesară, trebuie efectuată o monitorizare
cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție (cu La pacienții cu insuficiență cardiacă,
amiodarone a scăzut clearance-ul S-
carvedilol, cel mai probabil prin inhibarea
8
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente utilizate în
tratamentul altor afecțiuni decât
cele cardiovasculare și care
prelungesc intervalul QT (de
exemplu, pimozidă, ziprasidonă,
sertindol, meflochină,
halofantrină, pentamidină,
cisapridă, eritromicină
administrată intravenos). amiodarona) CYP2C9. Concentrația plasmatică medie a
R-carvedilol a rămas nemodificată. Ca
urmare, există un risc potențial de beta-
blocare accentuată cauzată de creșterea
concentrației plasmatice a S-carvedilol. S-
au observant cazuri izolate de tulburări de
conducere (rar cu efecte hemodinamice)
atunci când carvedilol a fost asociat cu
amiodaronă. Asocierea carvedilol cu
amiodaronă (administrare orală) trebuie
monitorizată atent, deoarece au fost
raportate bradicardie, stop cardiac și
fibrilație ventriculară la scurt timp după
inițierea tratamentului în asociere dintre
beta-blocante (cum este carvedilol) și
amiodaronă.
Medicamente antiaritmice
administrate intravenos (altele
decât verapamil, diltiazem) Carvedilol
Asocieri
nerecomandate Există risc de apariție a insuficienței
cardiacă în cazul asocierii medicamentelor
antiaritmice clasa Ia sau Ic administrate
intravenos cu carvedilol. Administrarea
concomitentă a beta-blocantelor cu acest tip
de medicamente trebuie monitoizată atent.
Suc de grepfrut
Ivabradină
Asocieri
nerecomandate Expunerea la ivabradină a crescut de 2 ori
în urma asocierii cu suc de grepfrut. Prin
urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie
evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.
Asocieri care necesită precauție:
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Inhibitori moderați ai CYP3A4
(alții decât diltiazem, verapamil),
de exemplu, fluconazol Ivabradină
Asocieri care necesită
precauție Asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori
CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol)
se poate avea în vedere la doza de iniţiere
de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă
frecvenţa cardiacă de repaus este peste
70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei
cardiace.
Inductori ai izoenzimelor
citocromului P450 Ivabradină
Asocieri care necesită
precauție
Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4
(de exemplu: rifampicină, barbiturice,
fenitoină, Hypericum perforatum
(sunătoare)) pot scădea expunerea la
ivabradină și activitatea sa. Asocierea cu
medicamente care induc CYP3A4 poate
necesita o ajustare a dozei de ivabradină.
Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori
pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea
ASC a ivabradinei la jumătate.
Administrarea de sunătoare trebuie
restricţionată în timpul tratamentului cu
ivabradină.
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție (cu
rifampicină) Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi
sănătoşi, asocierea rifampicinei cu
carvedilol a scăzut concentrațiile plasmatice
ale carvedilol cu aproximativ 70%, cel mai
9
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
probabil prin efectul inductor al
rifampicinei asupra glicoproteinei P.
Aceasta a produs o scădere a absorbției
intestinale a carvedilol și a efectului
antihipertensiv.
Cimetidină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție
Cimetidina a crescut ASC a carvedilol cu
aproximativ 30%, dar nu modifică C
max. Se
recomandă precauție la pacienții care
utilizează inhibitori ai oxidazei mixte, de
exemplu cimetidină, deoarece pot crește
valorile concentrației serice a carvedilol. Cu
toate acestea, având în vedere efectul relativ
redus al cimetidinei asupra concentrației
carvedilol, probabilitatea apariției unui efect
clinic important este minimă.
Fluoxetină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție
Într-un studiu randomizat, încrucişat,
efectuat la 10 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă, administrarea concomitentă a
carvedilol cu fluoxetină, un inhibitor
puternic al CYP2D6, a dus la inhibiţia
stereoselectivă a metabolismului
carvedilolului, cu o creştere medie de 77% a
ASC a enantiometrului R(+).
Cu toate acestea, nu s-a observat nicio
diferenţă între grupurile de tratament în
ceea ce privește evenimentele adverse,
tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă.
Glicozide cardiace (digoxină,
digitoxină) Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Concentrațiile plasmatice ale digoxinei și
digitoxinei sunt crescute atunci când
digoxina se administrează concomitent cu
carvedilol. Digoxina, digitoxina și
carvedilolul prelungesc timpul de conducere
atrioventriculară; prin urmare, se recomandă
monitorizarea concentrației plasmatice a
digoxinei la începerea, ajustarea sau
întreruperea tratamentului cu Carivalan.
Ciclosporină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție În cadrul a două studii clinice, efectuate la
pacienţi cu transplant renal şi cardiac cărora
li s-a administrat ciclosporină oral, au fost
observate creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei după iniţierea
tratamentului cu carvedidol. S-a constatat că
administrarea carvedilolului crește absorbția
ciclosporinei administrată oral prin
inhibarea activității glicoproteinei P
intestinale. Pentru a menţine concentraţiile
ciclosporinei în limitele intervalului
terapeutic a fost necesară scăderea dozei de
ciclosporină la aproximativ 30% dintre
pacienți, în timp ce alți pacienți nu au
necesitat ajustarea dozei. În medie, doza a
fost scăzută la acești pacienți cu
aproximativ 20%. Din cauza variabilităţii
interindividuale mari, se recomandă
monitorizarea atentă a concentra
țiilor de
10
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
ciclosporină după inițierea tratamentului cu
Carivalan și ajustarea dozei de ciclosporină,
dacă este necesar. Nu se anticipează
interacțiuni cu carvedilolul în urma
administrării intravenoase a ciclosporinei.
Insulină sau antidiabetice orale
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Medicamentele cu proprietăți beta-blocante
pot crește efectul de reducere a glicemiei
exercitat de insulină și medicamente
antidiabetice orale. Simptomele
hipoglicemiei (în special tahicardia și
palpitațiile) pot fi mascate sau atenuate. Prin
urmare, glicemia trebuie monitorizată atent
la pacienții tratați cu insulină sau
antidiabetice orale.
Medicamente care produc
depleție de catecolamine Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Pacienții care utilizează concomitent un
beta-blocant (cum este carvedilol) și un
medicament care poate produce depleție de
catecolamine (de exemplu, rezerpină,
guanetidină, metildopa, guanfacină și
inhibitori de monoaminoxidază (cu excepția
inhibitorilor MAO-B)) trebuie monitorizați
atent pentru eventuale semne de
hipotensiune arterială și/sau bradicardie
severă.
Clonidină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Administrarea concomitentă a clonidinei cu
medicamente beta-blocante (cum este
carvedilol) poate potenţa efectele de scădere
a tensiunii arteriale şi frecvenței cardiace.
Când se decide întreruperea administrării
concomitente de beta-blocant cu clonidină,
beta-blocantul trebuie întrerupt primul.
Tratamentul cu clonidină poate fi întrerupt
după câteva zile, prin reducerea treptată a
dozei.
Dihidropiridine
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Administrarea concomitentă a
dihidropiridinelor cu carvedilol trebuie
monitorizată atent, deoarece s-au observat
cazuri de insuficiență cardiacă și
hipotensiune arterială severă în această
situație.
Medicamente anestezice
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție În timpul anesteziei generale se recomandă
monitorizarea atentă a semnelor vitale, din
cauza efectelor sinergice inotrop negativ şi
hipotensor ale carvedilolului şi
medicamentelor anestezice.
Bronhodilatatoare beta-agoniste
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Beta-blocantele non-cardioselective se opun
efectelor bronhodilatatoare ale
bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se
recomandă monitorizarea atentă a
pacienţilor.
Diuretice care elimină potasiul
(diuretice tiazidice și diuretice de
ansă)
Ivabradine
Asocieri care necesită
precauție Hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii.
Deoarece ivabradina poate produce
bradicardie, combinaţia rezultată de
hipokaliemie cu bradicardie este un factor
predispozant pentru apariţia aritmiilor
11
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
severe, în special la pacienţii cu sindrom
QT prelungit, fie congenital sau indus de
substanţă.
Asocieri care trebuie luate în considerare (determinate de carvedilol):
Interacțiuni cunoscute pentru medicament Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente antihipertensive Similar altor medicamente cu proprietăți beta-
blocante, carvedilolul poate potența efectul altor
medicamente administrate concomitent care au
efect antihipertensiv (de exemplu, antagoniști ai
receptorilor alpha1) sau al căror profil de siguranță
include hipotensiunea arterială ca reacție adversă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) Administrarea concomitentă a medicamentelor
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi a beta-
blocantelor poate determina o creştere a tensiunii
arteriale şi o afectare a controlului tensiunii
arteriale. Efectul antihipertensiv al carvedilolului
este scăzut ca urmare a retenției de apă și sodiu.
Estrogeni și corticosteroizi Acțiunea antihiperensivă a carvedilolului poate fi
redusă ca urmare a retenției de apă și sodiu la
pacienții cu tensiune arterială controlată, care
primesc suplimentar tratament cu estrogeni sau
corticosteroizi.
Nitrați Nitrații accentuează efectul hipotensor.
Medicamente simpatomimetice cu efecte alpha-
mimetice și beta-mimetice Medicamentele simpatomimetice cu efecte alpha-
mimetice și beta-mimetice cresc riscul de
hipotensiune arterială și bradicardie excesivă.
Ergotamină Efect vasoconstrictor crescut.
Medicamente blocante neuromuscular Blocare neuromusculară crescută.
Soluții oftalmice care conțin beta-blocante Administrarea concomitentă de carvedilol cu soluții
oftalmice care conțin alte beta-blocante poate
determina o creștere a reacțiilor adverse, în cazul
beta-blocantelor ce prezintă un risc specific de
bradicardie excesivă.
Barbiturice Administrarea concomitentă de carvedilol cu
barbiturice poate determina o eficacitate scăzută a
carvedilolului din cauza inducției enzimatice.
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative
clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente:
inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază
(simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi
warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei,
amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra
farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.
În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu ivabradina, fără
dovezi ale afectării siguranţei administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai
angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi
lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid
acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.
12
Copii și adolescenți
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi
pct. 4.3).
Sarcina
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Carivalan este contraindicată
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din utilizarea carvedilol la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale au
demonstrat apariţia toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu
este cunoscut. Medicamentele beta-blocante reduc perfuzia placentară, putând determina moartea intrauterină
a fătului sau naşteri imature şi premature. În plus, reacţiile adverse (în special hipoglicemia şi bradicardia,
hipotensiunea arterială, detresa respiratorie și hipotermia) pot apărea la făt şi nou-născut. La nou-născut în
perioada post-natală poate exista un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare.
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile cu ivabradină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste
studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Carivalan este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Studiile la animale au demonstrat excreția carvedilol și a metaboliților săi în lapte. Nu există informații
privind excreția carvedilol în laptele uman.
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Femeile care necesită tratament cu
ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentare a copilului.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind fertilitatea în cazul utilizării Carivalan.
Studiile cu carvedilol au evidențiat afectarea fertilității la femelele adulte de șobolan. Studiile cu ivabradină
efectuate la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Carivalan poate afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Datorită variabilității reacțiilor individuale la administrarea carvedilol (de exemplu, amețeli, oboseală sau
scădere a vigilenție), capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Aceasta se
aplică în special la începutul tratamentului, la creșterea dozei, în timpul schimbării cu un alt tratament sau în
asociere cu alcool etilic.
Ivabradina poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule. Pacienții trebuie avertizați că
ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constând în special în fosfene). Fenomenele
luminoase se pot produce în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în
cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare
a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.
4.8 Reacții adverse
13
Rezumatul profilului de siguranţă
În cazul carvedilol, frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelii, tulburărilor
de vedere şi bradicardiei.
În cazul ivabradinei, reacţiile adverse cele mai frecvente, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt
dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu carvedilol și ivabradină administrate
separat, şi clasificate după frecvență conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme și
organe Reacții adverse Frecvență
Carvedilol Ivabradină
Infecții și infestări Bronșită Frecvente -
Pneumonie Frecvente -
Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente -
Infecții ale căilor urinare Frecvente -
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie Frecvente -
Eozinofilie - Mai puțin
frecvente
Trombocitopenie Rare -
Leucopenie Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacții alergice (hipersensibilitate) Foarte rare -
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipercolesterolemie Frecvente -
Deteriorare a controlului glicemic
(hiperglicemie sau hipoglicemie) la pacienți
cu diabet zaharat preexistent Frecvente -
Diabet zaharat Frecvente -
Hiperuricemie - Mai puțin
frecvente
Tulburări psihice Dispoziție depresivă, depresie Frecvente -
Tulburări ale somnului, coșmaruri Mai puțin
frecvente -
Confuzie Mai puțin
frecvente -
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente Frecvente
Amețeli Foarte frecvente Frecvente
Sincope Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Presincope Mai puțin
frecvente -
Parestezii Mai puțin
frecvente -
Tulburări oculare Reducere a secreției lacrimale Frecvente -
Fenomene luminoase (fosfene) - Foarte frecvente
Afectare a vederii Frecvente Mai puțin
frecvente
Iritaţii oculare Frecvente -
Vedere înceţoşată - Frecvente
14
Clasificarea Reacții adverse Frecvență
Diplopie - Mai puțin
frecvente
Tulburări acustice
şi vestibulare Vertij - Mai puțin
frecvente
Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă Foarte frecvente -
Bradicardie Frecvente Frecvente
Edem pulmonar Frecvente -
Edem (inclusiv edem generalizat și sistemic,
inflamare a zonei genitale și a picioarelor,
hipervolemie și retenție de lichide) Frecvente -
Bloc AV Mai puțin
frecvente -
Bloc AV de gradul 1 (prelungirea
intervalului PQ pe ECG) - Frecvente
Bloc AV de gradul 2 - Foarte rare
Bloc AV de gradul 3 - Foarte rare
Extrasistole ventriculare - Frecvente
Fibrilație atrială - Frecvente
Angina pectorală Mai puțin
frecvente -
Palpitații - Mai puțin
frecvente
Extrasistole supraventriculare - Mai puțin
frecvente
Sindromul sinusului bolnav - Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte frecvente Mai puțin
frecvente (posibil
legate de
bradicardie)
Hipotensiune arterială posturală Frecvente -
Tulburări ale circulației periferice
(extremități reci, boală vasculară periferică,
exacerbare a simptomelor la pacienții cu
claudicație intermitentă și fenomen
Raynaud) Frecvente -
Tensiune arterială necontrolată - Frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Frecvente Mai puțin
frecvente
Astm la pacienții cu predispoziție Frecvente -
Congestie nazală Rare -
Respirație șuierătoare Rare -
Tulburări gastro-
intestinale Greață Frecvente Mai puțin
frecvente
Constipație Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Diaree Frecvente Mai puțin
frecvente
Dureri abdominale Frecvente Mai puțin
frecvente*
Vărsături Frecvente -
Xerostomie Rare -
15
Clasificarea Reacții adverse Frecvență
Dispepsie Frecvente -
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Reacții cutanate (de exemplu, exantem
alergic, dermatită, urticarie, prurit și
transpirație accentuată) Mai puțin
frecvente -
Reacții asemănătoare lichenului plan,
psoriazis sau exantem psoriazic (care apare
după câteva săptămâni până la ani de la
începerea tratamentului). Leziunile existente
se pot a
grava. Mai puțin
frecvente -
Alopecie Mai puțin
frecvente -
Angioedem - Mai puțin
frecvente
Erupții - Mai puțin
frecvente
Eritem - Rare
Reacții cutanate severe skin reactions (de
exemplu, eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică) Foarte rare -
Prurit - Rare
Urticarie - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dureri la nivelul extremităților Frecvente -
Gută Frecvente -
Crampe musculare - Mai puțin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Insuficiență renală și tulburări funcționale
renale la pacienții cu boală vasculară difuză
și/sau insuficiență renala preexistentă Frecvente -
Tulburări de micțiune Frecvente -
Incontinență urinară la femei Foarte rare -
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie, fatigabilitate Foarte frecvente Mai puțin
frecvente
Durere Frecvente -
Stare generală de rău (posibil legată de
bradicardie) - Rare
Investigaţii
diagnostice Creștere a greutății corporale Frecvente -
Creştere a creatininemiei - Mai puțin
frecvente
Prelungirea intervalului QT pe ECG - Mai puțin
frecvente
Creșterea transaminazelor ALT, AST și
GGT Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotență, disfuncție erectilă Mai puțin
frecvente -
* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Carvedilol
Ameţelile, sincopele, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare ca severitate şi este mai probabil ca acestea să
apară la începutul tratamentului.
16
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo, cât şi la cei
trataţi cu carvedilol (14,5% și, respectiv,15,4%, la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct
miocardic acut).
S-a observat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi afecțiune vasculară
difuză şi/sau insuficienţă renală preexistentă (vezi pct. 4.4).
Beta-blocantele neselective, în special, pot determina manifestarea unui diabet zaharat latent, agravarea
diabetului zaharat existent și afectarea controlului glicemic. Echilibrul glucozei poate fi, de asemenea, ușor
perturbat în timpul tratamentului cu carvedilol, dar aceasta nu se întâmplă des.
Carvedilol poate determina incontinență urinară la femei. Problema se rezolvă după întreruperea
tratamentului.
Ivabradină
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire
intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de
variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a
imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă
(persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după
care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la
moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre
ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile
zilnice sau au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit ivabradină,
comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de
fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000
pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină comparativ cu
4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Carivalan la om.
Simptome:
Determinate de carvedilol
În caz de supradozaj pot apărea hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficiență cardiacă, șoc
cardiogen și stop cardiac. Pot apărea, de asemenea, detresă respiratorie, bronhospasm, vărsături, afectarea
stării de conștiență și convulsii generalizate.
17
Determinate de ivabradină
Supradozajul poate determina bradicardie severă și prelungită (vezi pct. 4.8).
Tratament:
În plus față de măsurile cu caracter general, parametrii vitali trebuie monitorizați și corectați, dacă este
necesar, în cadrul unei unități specializate de primiri urgențe. În primele 4 ore după ingestie, absorbția
carvedilolului în tractul gastro-intestinal poate fi redusă prin lavaj gastric, administrare de cărbune activat și
provocarea vărsăturilor.
Pacienții trebuie așezați în clinostatism. În cazul bradicardiei severe, care trebuie tratată într-o unitate
specializată, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă atropină 0,5 - 2 mg administrată
intravenos și/sau glucagon 1 - 10 mg administrat intravenos (urmat de o perfuzie lentă cu 2 – 5 mg/oră, dacă
este necesar. Pentru menținerea funcției ventriculare se recomandă administrarea intravenos de glucagon sau
medicamente simpatomimetice (de exemplu, dobutamină, izoprenalină, orciprenalină, adrenalină, în funcție
de greutatea corporală și de efect). În cazul bradicardiei cu toleranță hemodinamică redusă se poate recurge
la un tratament simptomatic care să includă medicamente beta-adrenergice administrate intravenos, de
exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
Hipotensiunea arterială prelungită poate fi tratată prin administrarea fluide intravenos.
Dacă este necesar un efect inotrop pozitiv, pot fi luați în considerare inhibitori ai fosfodiesterazei, de
exemplu, milrinonă. În cazul bradicardiei rezistente la tratament poate fi necesară instituirea terapiei de
stimulare cardiacă. Atunci când vasodilatația periferică predomină în cadrul profilului toxic, se recomandă
administrarea de norfenefrină sau noradrenalină, cu monitorizarea continuă a circulației, fie în doze de 5 – 10
mg administrate intravenos și repetate în funcție de răspunsul tensiunii arteriale, fie în doză de 5 micrograme
pe minut administrată în perfuzie și ajustată în funcție de valoare tensiunii arteriale.
În caz de bronhospasm trebuie administrate medicamente beta-simpatomimetice (aerosoli sau intravenos) sau
aminofilină administrată intravenos prin injecție lentă sau perfuzie.
În eventualitatea apariției convulsiilor, se recomandă diazepam sau clonazepam administrate intravenos prin
injecție lentă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de șoc, tratamentul de susținere trebuie continuat o perioadă
suficientă de timp, deoarece se anticipează prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și
redistribuirea carvedilolului din teritoriile mai profunde. Prin urmare, tratamentul de susținere trebuie
continuat până la stabilizarea stării pacientului. Durata tratamentului depinde de severitatea supradozajului.
Carvedilolul nu se elimină prin dializă, deoarece substanța activă nu este dializabilă, probabil din cauza
legării puternice de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante, alte combinații.
Cod ATC: C07FX06.
Carvedilol
Mecanism de acţiune
Carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin
blocarea selectivă a receptorilor alfa 1 și realizează supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin
beta-blocare neselectivă.
Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară.
18
Carvedilolul nu are activitate simpatomimetică intrinsecă. Similar propranololului, are proprietăţi de
stabilizare a membranei.
Carvedilolul este un compus racemic din doi stereoizomeri. În cadrul experimentelor la animale s-a observat
că ambii enantiomeri au proprietăți de blocare alfa-adrenergică. Blocarea neselectivă a receptorilor beta1- și
beta2-adrenergici este atribuită în special enantiomerului S(-).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo în
cadrul studiilor la animale şi in vitro la un număr de tipuri de celule umane.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere
concomitentă a rezistenţei vasculare periferice, aşa cum a fost observat la beta-blocantele pure. Frecvența
cardiacă este ușor scăzută. Volumul-bătaie rămâne nemodificat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală sunt
menţinute, la fel și fluxul sanguin periferic; prin urmare, extremităţile reci, observate adesea după
administrarea medicamentelor cu acţiune beta-blocantă, sunt raportate rar. La pacienții cu hipertensiune
arterială, carvedilolul crește concentrația plasmatică a noradrenalinei.
În tratamentul de lungă durată al pacienților cu angină pectorală, carvedilolul a demonstrat efect antiischemic
și de atenuare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat reducerea pre- și post-sarcinii ventriculare cu
carvedilol.
La pacienții cu disfuncție ventriculară stângă sau insuficiență cardiacă congestivă, carvedilolul are efecte
favorabile asupra hemodinamicii și asupra fracției de ejecție și dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilolul reduce mortalitatea și spitalizarea de cauze cardiovasculare la pacienții cu insuficiență cardiacă.
Carvedilolul nu are efecte negative asupra profilului lipidelor serice și electroliților. Raportul dintre
lipoproteinele cu densitate mare și lipoproteinele cu densitate mică se menține în limite normale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat că echilibrul între vasodilatație și efectul beta-blocant al carvedilolului
determină următoarele efecte hemodinamice și metabolice:
La pacienții cu hipertensiune arterială, reducerea tensiunii arteriale nu este asociată cu creşterea
rezistenţei vasculare periferice.
Frecvența cardiacă rămâne nemodificată sau poate scădea ușor.
Circulație la nivel renal și filtrarea glomerulară nu se modifică.
Carvedilolul menține circulația periferică, astfel încât extremitățile reci pot fi observate doar în cazuri
excepționale.
Se menține un raport normal între HDL și LDL.
Valorile serice ale electroliților nu se modifică.
Carvedilolul nu stimulează sistemul renină-angiotensină; de fapt, renina plasmatică se reduce. Retenția
de lichide apare rar.
La pacienții cu insuficiență cardiacă, carvedilolul a demonstrat efecte favorabile asupra hemodinamicii
și o ameliorare a fracției de ejecție și dimensiunilor ventriculului stâng. La pacienții cu boală cardiacă
ischemică, carvedilolul a demonstrat proprietăți antiischemice și antianginoase. Carvedilolul reduce
pre- și post-sarcina ventriculară.
Într-un studiu clinic extins, multicentric, dublu orb, controlat cu placebo, asupra mortalităţii
(COPERNICUS), 2289 de pacienţi cu insuficiență cardiacă cronică stabilă severă, de origine ischemică sau
non-ischemică, aflaţi sub terapia standard, au fost randomizaţi să primească fie carvedilol (1156 pacienţi), fie
placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, cu o fracţie de ejecţie medie
mai mică de 20%. Mortalitatea de orice cauză a fost redusă cu 35%, de la -19,7% în grupul placebo până la -
19
12,8% în grupul cu carvedilol (analiza Cox de regresie proporţională a riscului, p = 0,00013). Beneficiul
carvedilolului asupra scăderii mortalității a fost constant la toate sub-grupele studiate. Decesul subit s-a redus
cu 41% în grupul tratat cu carvedilol (4,2% comparativ cu 7,8%). Toate obiectivele secundare combinate,
respectiv mortalitatea sau spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, mortalitatea sau spitalizarea pentru cauze
cardiovasculare, mortalitatea sau spitalizarea de orice cauză, au fost îmbunătățite semnificativ în grupul tratat
cu carvedilol, comparativ cu grupul care a primit placebo (reduceri de 31%, 27% și, respectiv, 24%,
p=0,00004). Incidența evenimentelor adverse grave în timpul studiului a fost mai scăzută în grupul tratat cu
carvedilol (39% comparativ cu 45,4%). La începutul tratamentului, incidența insuficienței cardiace agravate
a fost similară în ambele grupuri. Incidența insuficienței cardiace agravate în timpul studiului a fost mai
scăzută în grupul tratat cu carvedilol (14,5 % comparativ cu 21,1%).
Ivabradină
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în
nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte
asupra timpului de conducere intraatrială, atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii
miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte asemănător
curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei
la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii),
inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de
pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă tranzitorie într-o zonă limitată a
câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a
frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o
tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct.
4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi
în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic.
Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau
repolarizarea ventriculară:
‐ în studiile clinice de electrofiziologie nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de
conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi
45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb
(trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au
inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au primit tratament cu
ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3-4
săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular,
beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu un
medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de
administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit
în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei
la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost
20
confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani și peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două
ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului,
timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a
segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase.
Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol
50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte
de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect
suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de
la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a
manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei 5 mg o
dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă
statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3 crize anginoase pe
săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de
secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12
ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-
1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare
ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă
(după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile
de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul
tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase
şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de
scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul
efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi
nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin
un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un
profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind
beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare
pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul
placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat
niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau
insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05). Din acest
subgrup, o analiză ulterioară efectuată la pacienții care primeau carvedilol la includere (n=254) a arătat
rezultate similare (8,4% pentru ivabradină comparativ cu 17,9%
pentru placebo, HR: 0,40, IÎ 95%
[0,19;0,83]).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă
terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori
pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a
21
eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a
evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină,
comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată
de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre
pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu
angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu
2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină
pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu
placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa
NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥
70 bpm în repaus.
Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai
angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul cu ivabradină,
67% dintre pacienţi au foat trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata medie de urmărire a fost de 22,9 luni.
Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o
valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu
grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte
rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea
insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90] - p95% IÎ] Valoarea p
Criteriul de evaluare primar
compozit 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,092
0,014
0,003
0,0002
Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa NYHA,
etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat
sau hipertensiunea arterială.
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre
pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo (p=0,001).
22
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte
criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166). În acest
subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul
total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ [0,76; 0,94]). În
subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un
beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc:
0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea
insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; 95%IÎ [0,56; 1,10]) sau decesul din cauza insuficienţei cardiace (rata
de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).
În subgrupul pacienților care primeau carvedilol la includere (n=2596) s-a observat o reducere semnificativă
a riscului relativ în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare compus, în grupul tratat cu ivabradină
comparativ cu grupul placebo (HR: 0,80, IÎ 95% [0,68;0,94]). În subgrupul pacienților cu FC ≥ 75bpm care
primeau carvedilol la includere (n=1654) s-a observat o tendință similar (HR: 0,79, IÎ 95% [0,65;0,95]).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul
investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice,
vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și
a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală stabilă,
nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.
Copii şi adolescenţi
Ivabradină
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17
cu vârsta cuprinsă între [6-12[ luni, 36 cu vârsta între [1-3[ ani și 63 cu vârsta între [3-18[ ani) cu insuficiență
cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de bază optimă. 74 pacienți au
primit ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă
[6-12[ luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă [1-3[ ani și [3-18[ ani cu greutatea 3-18[ ani și ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de
răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și,
respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid
sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost
demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți
sănătoși.
O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul
cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul placebo, pe durata perioadei de titrare de 2 până la 8 săptămâni
(OR:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).
Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ± 0,04 mg/kg
de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de
vârstă [1-3[ ani, [3-18[ ani și 3-18[ ani și ≥ 40 kg.
Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ cu o
creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7%
dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo. Aceste
îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris
la pacienții adulți cu ICC.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale,
și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și
mortalității cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
23
Rata și gradul absorbției ivabradinei și carvedilolului din carivalan nu sunt diferite semnificativ de rata și
gradul absorbției ivabradinei și metoprololului administrate separat în monoterapie.
Carvedilol
Absorbție
După administrare orală, biodisponibilitatea absolută a carvedilolului este de aproximativ 25%. Concentrația
plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 1 oră de la administrare. Există o relație liniară între doză și
concentrațiile plasmatice. La pacienții cu metabolizare lentă prin hidroxilare a debrisochinei, concentrația
plasmatică a carvedilolului a crescut de 2 până la 3 ori, comparativ cu pacienții cu metabolizare rapidă a
debrisochinei. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea, cu toate că se prelungeşte timpul până la
atingerea concentraţiei plasmatice maxime.
Distribuție
Carvedilolul este puternic lipofil. Proporția legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 98- 99%.
Volumul de distribuție este aproximativ 2 l/kg. După administrare orală, efectul primului pasaj hepatic este
de aproximativ 60-75%.
Metabolizare
Carvedilolul este metabolizat intens în diverși metaboliți, care sunt eliminați în principal pe cale biliară.
După administrare orală, efectul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60-75%. Circulaţia
enterohepatică a substanţei de bază a fost demonstrată la animale.
Carvedilolul este metabolizat hepatic, în principal prin oxidarea inelului aromatic și glucuroconjugare.
Demetilarea şi hidroxilarea la nivelul inelului fenol produc trei metaboliţi cu activitate beta-blocantă. Acești
trei metaboliți activi au un efect vasodilatator slab, comparativ cu carvedilolul. Conform studiilor pre-clinice,
activitatea beta-blocantă a metabolitului 4-hidroxifenol este de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a
carvedilolului. Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice ale metabolitului la om sunt de aproximativ 10 ori
mai mici decât ale carvedilolului. Doi dintre metaboliții carbazol-hidroxi ai carvedilolului sunt antioxidanți
extrem de puternici, ceea ce îi face de 30-80 ori mai puternici decât carvedilolul.
Metabolismul oxidativ al carvedilolului este stereoselectiv. Enantiomerul R este metabolizat predominant
prin CYP2D6 și CYP1A2, în timp ce enantiomerul S este metabolizat în principal prin CYP2C9 și mai puțin
prin CYP2D6. Alte izoenzime ale CYP450 implicate în metabolismul carvedilolului sunt CYP3A4, CYP2E1
și CYP2C19. Concentrația plasmatică maximă a R-carvedilol este de aproximativ două ori mai mare dacât
cea a S-carvedilol. Enantiomerul R este metabolizat în principal prin hidroxilare. La persoanele cu
metabolizare lentă prin CYP2D6 poate apărea o creștere a concentrației plasmatice a carvedilolului, în
special a enantiomerului R, ceea ce determină o creștere a activității alfa-blocante.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a carvedilolului variază între 6 și 10 ore. Clearance-
ul plasmatic este de aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se realizează predominat pe cale biliară, iar excreția
în principal prin materii fecale. O proporție minoră se elimină pe cale renală, sub formă de metaboliți.
Grupe speciale de pacienți
- Vârstnici: Proprietățile farmacocinetice ale carvedilolului sunt dependente de vârstă. Valorile plasmatice
ale carvedilolului sunt cu aproximativ 50% mai mari la vârstnici comparativ cu populația tânără.
- Insuficiență hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienți cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea
carvedilolului a fost de patru ori mai mare, concentrația plasmatică maximă de cinci ori mai mare și
volumul de distribuție de trei ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși.
- Insuficiență renală: La unii pacienți cu hipertensiune arterială și însuficiență renală moderată (clearance-
ul creatininei 20-30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min) s-a observat o creștere a
concentrațiilor plasmatice ale carvedilolului de aproximativ 40-55%, comparativ cu pacienții cu funcție
renală normal. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare a rezultatelor.
Ivabradină
24
În condiţii fiziologice, ivabradina este eliberată rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare
(>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-demetilat al
ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrare orală, cu o concentraţie plasmatică
maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a
comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până
la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea
intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de
echilibru este de aproape 100l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a
dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este
de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul
citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), cu
expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de
asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare
sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului
CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta
substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu
un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi
clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară
prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină.
Linearitate/Non-linearitate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienți
- Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65
ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra
farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ
20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi
pct. 4.2).
-
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maximum 7), ASC
a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari
decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu
există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
- Copii și adolescenți: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul
farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de titrare a dozei bazată pe vârstă și greutate.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor
doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale
25
ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se
administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei
cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu
insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii pre-clinice cu Carivalan.
Carvedilol:
Studiile non-clinice farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea și carcinogenitatea nu au evidențiat niciun risc special pentru om. În studiile de toxicitate
asupra funcției de reproducere, la administrarea de doze mari s-au observat afectarea fertilității,
embriotoxicitate (pierdere post-implantare crescută, greutate fetală scăzută și întârziere a dezvoltării
scheletului) și mortalitate neonatală crescută după o săptămână de la naștere.
Ivabradină:
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la
şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice, la animale gestante în
perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un
număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine s-au observat
modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste
date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu I
h, curentul
activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului I
f de pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări
relevante clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Glicerol
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172) (pentru 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg și 25/7,5 mg)
Macrogol 6000
26
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al ambalate în cutii de carton:
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9781/2017/01-05
9782/2017/01-05
9783/2017/01-05
9784/2017/01-05
9785/2017/01-05
9786/2017/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carivalan 6,25 mg/5 mg comprimate filmate
[Carivalan 6,25 mg/7,5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 12,5 mg/5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 12,5 mg/7,5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 25 mg/5 mg comprimate filmate]
[Carivalan 25 mg/7,5 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 6,25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 5,390 mg).
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 6,25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 8,085 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 12,5 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 5,390 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 12,5 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 8,085 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 5,390 mg)]
[Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de
ivabradină 8,085 mg)]
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (68,055 mg pentru Carivalan 6,25/5 mg, 65,360 mg pentru
Carivalan 6,25/7,5 mg, 78,710 mg pentru Carivalan 12,5/5 mg, 76,015 mg pentru Carivalan 12,5/7,5 mg,
85,530 mg pentru Carivalan 25/5 mg și 82,835 mg pentru Carivalan 25/7,5 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, hexagonale (6,25/5 mg) (cu diagonala cea mai lungă de 7,3 mm),
marcate cu CI2 pe o față și cu
pe cealaltă față.
[Comprimate filmate de culoare galbenă, hexagonale (6,25/7,5 mg) (cu diagonala cea mai lungă de 7,3 mm),
marcate cu CI3 pe o față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare albă, eliptice (12,5/5 mg) (cu dimensiuni de 10,6 mm x 5,3 mm), marcate cu
CI4 pe o față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare galbenă, eliptice (12,5/7,5 mg) (cu dimensiuni de 10,6 mm x 5,3 mm),
marcate cu CI5 pe o față și cu pe cealaltă față.]
2
[Comprimate filmate de culoare albă, octogonale (25/5 mg) (cu diametru de 7,8 mm), marcate cu CI6 pe o
față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare galbenă, octogonale (25/7,5 mg) (cu diametru de 7,8 mm), marcate cu CI7
pe o față și cu pe cealaltă față.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carivalan este indicat ca terapie de substituție la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este
deja controlată cu ivabradină și carvedilol administrate separate, în doze similare, pentru:
- tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți cu boală coronariană
- tratamentul insuficienței cardiace cronice (clasa II-IV NYHA) cu disfuncție sistolică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Carivalan este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa și o dată seara.
Carivalan trebuie utilizat doar la pacienţii a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor
administrate concomitent, cu carvedilol și ivabradină administrate în doză optimă.
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
componentelor carvedilol și ivabradină, asigurând pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină. Se
recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători
în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul
prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea
dozei trebuie realizată cu componentele carvedilol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o
doză optimă de carvedilol și ivabradină. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă (vezi
pct. 4.4).
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min (vezi pct. 5.2) și TA
sistolică > 100 mmHg nu este necesară ajustarea dozei.
Nu sunt disponibile date la pacienți cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Carivalan trebuie
utilizat cu precauție la pacienți cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și TA
sistolică < 100 mmHg.
Insuficiență hepatică
Poate fi necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct.
4.4 și 5.2).
Carivalan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Carivalan poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
3
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Carivalan la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date pentru
Carivalan. Datele pentru ivabradină sunt prezentate la punctul 5.1.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele de Carivalan trebuie administrate de două ori pe zi, în timpul meselor (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante sau la oricare dintre excipienții enumerați
la pct. 6.1;
- Insuficiență hepatică severă;
- Insuficiență cardiacă acută sau instabilă/decompensată;
- Angină pectorală instabilă;
- Angină Prinzmetal;
- Bloc AV de gradul 2 şi 3;
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial);
- Bradicardie simptomatică sau severă (<50 bpm);
- Infarct miocardic acut;
- Șoc cardiogen;
- Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker);
- Boală vasculară periferică severă (de exemplu, fenomen Raynaud);
- Hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg, tensiunea arterială diastolică
< 50 mmHg);
- Boală pulmonară obstructivă cronică asociată cu obstrucție bronșică;
- Antecedente de bronhospasm sau astm bronșic;
- Acidoză metabolică;
- Feocromocitom netratat;
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere
a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5);
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină,
telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2);
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi
pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă
Carivalan este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece
ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic
sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența
cardiacă în repaus la pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în
considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.
Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade
sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
4
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu, tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, Carivalan nu se recomandă la pacienţi cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii
cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilația
atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de
clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia
fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de
exemplu, în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați
asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea
apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu Carivalan trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de
ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Utilizarea la pacienți cu frecvență cardiacă mică
Tratamentul cu Carivalan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus înaintea
tratamentului mai mică de 50 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului cu Carivalan, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub
50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau
hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat utilizând componentele individuale și asigurând
pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină, sau tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea Carivalan cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil
sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea
ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea
suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă
stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu Carivalan. Nu este
recomandată administrarea Carivalan la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor
limitate pentru această grupă de pacienţi.
Carivalan trebuie utilizat cu precauție în asociere cu glicozide cardiace, deoarece aceste medicamente,
precum și carvedilol, pot încetini conducerea atrioventriculară (vezi pct. 4.5).
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea Carivalan imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există
date disponibile pentru ivabradină pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lungă
durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Trebuie lu
ată în considerare oprirea tratamentului dacă
apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită
pigmentară.
Precauții
Întreruperea tratamentului
Dacă este necesar, administrarea ivabradinei poate fi întreruptă, dar trebuie evitată întreruperea bruscă a
administrării beta-blocantelor, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică. Întreruperea tratamentului
cu Carivalan trebuie urmată imediat de administrarea carvedilolului în monoterapie, asigurând pacientului
doza optimă de carvedilol. Dozele de carvedilol administrate separat trebuie reduse treptat, de exemplu, prin
5
reducerea la jumătate a dozei la fiecare trei zile. Dacă este necesar, trebuie inițiată simultan terapia de
substituție, pentru a preveni exacerbarea simptomelor de angină pectorală. Dacă pacientul manifestă orice
simptome, dozele trebuie scăzute mai lent.
Funcția renală în insuficiența cardiacă congestivă
S-a observat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică cu tensiune arterială mică (TA sistolică < 100 mmHg), boală cardiacă ischemică
şi afecțiune vasculară difuză, şi/sau insuficienţă renală preexistentă.
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, prin urmare
ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Carivalan este contraindicat la pacienţii cu
hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg, tensiunea arterială diastolică
< 50 mmHg) (vezi pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date
mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de
Carivalan.
Utilizarea la pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc
intervalul QT
Utilizarea Carivalan la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care
prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie
efectuată o monitorizare cardiacă atentă. Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba
prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi cu hipertensiune arterială care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale
(7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la
scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul
tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat.
Pacienți cu diabet zaharat
Utilizarea Carvedilol poate masca semnele și simptomele hipoglicemiei acute. La pacienții cu diabet zaharat
și insuficiență cardiacă se poate manifesta ocazional controlul
deficitar al glicemiei, în corelație cu
administrarea carvedilolului. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu diabet zaharat
care utilizează Carivalan, prin monitorizarea regulată a glicemiei și ajustarea tratamentului antidiabetic, dacă
este cazul (vezi pct. 4.5).
Afecțiune vasculară periferică
Carivalan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu afecțiune vasculară periferică, deoarece beta-
blocantele pot precipita sau agrava simptomele bolii. Aceleași precauții se aplică și pacienților cu sindrom
Raynaud, deoarece poate apărea exacerbarea sau agravarea simptomelor. Carivalan este contraindicat în
afecțiunea vasculară periferică severă (vezi pct. 4.3).
Anestezie generală și intervenții chirurgicale majore
Beta-blocantele reduc riscul de aritmii în timpul anesteziei generale, dar pot crește riscul de hipotensiune
arterială. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea anumitor medicamente anestezice, din cauza
efectului inotrop sinergic negativ al carvedilolului și medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5).
Tireotoxicoză/hipertiroidism
Beta-blocantele, cum este carvedilolul, pot masca semnele hipertiroidismului și simptomele tireotoxicozei.
6
Lentile de contact
Pacienții care poartă lentile de contact și sunt tratați cu Carivalan trebuie avertizați cu privire la posibilitatea
scăderii secreției lacrimale din cauza componentei carvedilol.
Hipersensibilitate
Carivalan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate severe și
la cei care urmează tratament de desensibilizare, deoarece beta-bocantele, cum este carvedilol, pot crește atât
sensibilitatea la alergeni, cât și severitatea reacțiilor anafilactice.
Psoriazis
La pacienții cu antecedente personale sau familiale de psoriasis asociat cu tratamentul cu beta-blocante,
Carivalan trebuie administrat numai după evaluarea atentă a beneficiilor și riscurilor, deoarece beta-
blocantele pot agrava reacțiile cutanate.
Feocromocitom
La pacienții cu feocromocitom trebuie să se inițieze tratament cu alfa-blocante anterior administrării oricărui
beta-blocant. Deşi carvedilolul are activitate farmacologică alfa- şi beta-blocantă, nu există date privind
utilizarea carvedilolului în această situație. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea Carivalan la
pacienți cu suspiciune de feocromocitom.
Precauții suplimentare
Din cauza datelor clinice insuficiente, carvedilol nu trebuie administrat la pacienți cu hipertensiune arterială
oscilantă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, infarct miocardic acut, stenoză relevantă
hemodinamic a valvelor cardiace sau a tractului de ejecție al ventriculului stâng, boală arterială periferică în
stadiu terminal, sau pacienți care primesc tratament concomitent cu antagoniști ai receptorilor α1 sau cu
agoniști ai receptorilor α2.
Excipienți
Deoarece comprimatele conțin lactoză, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între carvedilol și ivabradină într-un studiu privind interacțiunile realizat la
voluntari sănătoși. Mai jos sunt prezentate informații privind interacțiunile cunoscute cu alte medicamente,
ale substanțelor active luate separat.
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi
de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu
ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica.
Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 cresc concentraţiile
plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot
asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Carvedilol este atât un substrat, cât şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare, biodisponibilitatea
medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută ca urmare a administrării în asociere cu
carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de inductori sau inhibitori ai
glicoproteinei P.
Inhibitorii, precum și inductorii izoenzimelor CYP2D6 și CYP2C9 pot modifica în mod stereoselectiv
metabolismul sistemic și presistemic a carvedilol, ceea ce poate duce la scăderea sau creșterea concentrației
plasmatice a R- și S-carvedilol (vezi pct. 5.2).
Unele dintre aceste tipuri de interacțiuni, care au fost observate la pacienți sau subiecți sănătoși, sunt
enumerate mai jos. Cu toate acestea, lista nu este completă.
7
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3):
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Inhibitori puternici ai CYP3A4
(antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol),
antibiotice macrolide
(claritromicină, eritromicină per
os, josamicină, telitromicină),
inhibitori de protează HIV
(nelfinavir, ritonavir) și
nefazodonă) Ivabradină
Asocieri
contraindicate Interacțiuni farmacocinetice: Este
contraindicată asocierea ivabradinei cu
inhibitorii puternici ai CYP3A4. Inhibitorii
puternici ai CYP3A4 ketoconazol (200 mg o
dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe
zi) au mărit expunerea plasmatică medie la
ivabradină de 7 până la 8 ori (vezi pct. 4.3).
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Pacienții tratați cu medicamente care inhibă
enzimele citocromului P450 (de exemplu,
cimetidină, fluoxetină, verapamil,
ketoconazol, haloperidol, eritromicină)
trebuie monitorizați atent în timpul
tratamentului concomitent cu carvedilol.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
(diltiazem, verapamil) Ivabradină
Asocieri
contraindicate Interacțiuni farmacocinetice și
farmacodinamice: Studii despre interacţiuni
specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi
au demonstrat că asocierea ivabradinei cu
medicamente care reduc frecvenţa cardiacă,
cum este diltiazem sau verapamil, a
determinat o creştere a expunerii la
ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC) şi la
o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace
cu 5 bpm (vezi pct. 4.3).
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție S-au observat cazuri izolate de tulburări de
conducere (rar cu afectare hemodinamică)
atunci când carvedilol a fost administrat
concomitent cu diltiazem, verapamil. Ca și în
cazul altor medicamente beta-blocante, se
recomandă monitorizarea ECG și a tensiunii
arteriale atunci când carvedilol se
administrează concomitent cu blocante ale
canalelor de calciu de tipul verapamilului sau
diltiazemului, deoarece administrarea
concomitentă a carvedilolului cu aceste
medicamente poate crește riscul de apariție a
tulburărilor de conducere atrioventriculară.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4):
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente care prelungesc
intervalul QT
Medicamente utilizate în
tratamentul unor afecțiuni
cardiovasculare și care
prelungesc intervalul QT (de
exemplu, chinidină,
disopiramidă, bepridil, sotalol,
ibutilidă, amiodaronă). Ivabradină
Asocieri
nerecomandate Asocierea medicamentelor care prelungesc
intervalul QT cu ivabradina trebuie evitată,
deoarece prelungirea intervalului QT poate
fi exacerbată prin reducerea frecvenței
cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte
necesară, trebuie efectuată o monitorizare
cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție (cu La pacienții cu insuficiență cardiacă,
amiodarone a scăzut clearance-ul S-
carvedilol, cel mai probabil prin inhibarea
8
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente utilizate în
tratamentul altor afecțiuni decât
cele cardiovasculare și care
prelungesc intervalul QT (de
exemplu, pimozidă, ziprasidonă,
sertindol, meflochină,
halofantrină, pentamidină,
cisapridă, eritromicină
administrată intravenos). amiodarona) CYP2C9. Concentrația plasmatică medie a
R-carvedilol a rămas nemodificată. Ca
urmare, există un risc potențial de beta-
blocare accentuată cauzată de creșterea
concentrației plasmatice a S-carvedilol. S-
au observant cazuri izolate de tulburări de
conducere (rar cu efecte hemodinamice)
atunci când carvedilol a fost asociat cu
amiodaronă. Asocierea carvedilol cu
amiodaronă (administrare orală) trebuie
monitorizată atent, deoarece au fost
raportate bradicardie, stop cardiac și
fibrilație ventriculară la scurt timp după
inițierea tratamentului în asociere dintre
beta-blocante (cum este carvedilol) și
amiodaronă.
Medicamente antiaritmice
administrate intravenos (altele
decât verapamil, diltiazem) Carvedilol
Asocieri
nerecomandate Există risc de apariție a insuficienței
cardiacă în cazul asocierii medicamentelor
antiaritmice clasa Ia sau Ic administrate
intravenos cu carvedilol. Administrarea
concomitentă a beta-blocantelor cu acest tip
de medicamente trebuie monitoizată atent.
Suc de grepfrut
Ivabradină
Asocieri
nerecomandate Expunerea la ivabradină a crescut de 2 ori
în urma asocierii cu suc de grepfrut. Prin
urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie
evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.
Asocieri care necesită precauție:
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
Inhibitori moderați ai CYP3A4
(alții decât diltiazem, verapamil),
de exemplu, fluconazol Ivabradină
Asocieri care necesită
precauție Asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori
CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol)
se poate avea în vedere la doza de iniţiere
de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă
frecvenţa cardiacă de repaus este peste
70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei
cardiace.
Inductori ai izoenzimelor
citocromului P450 Ivabradină
Asocieri care necesită
precauție
Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4
(de exemplu: rifampicină, barbiturice,
fenitoină, Hypericum perforatum
(sunătoare)) pot scădea expunerea la
ivabradină și activitatea sa. Asocierea cu
medicamente care induc CYP3A4 poate
necesita o ajustare a dozei de ivabradină.
Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori
pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea
ASC a ivabradinei la jumătate.
Administrarea de sunătoare trebuie
restricţionată în timpul tratamentului cu
ivabradină.
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție (cu
rifampicină) Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi
sănătoşi, asocierea rifampicinei cu
carvedilol a scăzut concentrațiile plasmatice
ale carvedilol cu aproximativ 70%, cel mai
9
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
probabil prin efectul inductor al
rifampicinei asupra glicoproteinei P.
Aceasta a produs o scădere a absorbției
intestinale a carvedilol și a efectului
antihipertensiv.
Cimetidină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție
Cimetidina a crescut ASC a carvedilol cu
aproximativ 30%, dar nu modifică C
max. Se
recomandă precauție la pacienții care
utilizează inhibitori ai oxidazei mixte, de
exemplu cimetidină, deoarece pot crește
valorile concentrației serice a carvedilol. Cu
toate acestea, având în vedere efectul relativ
redus al cimetidinei asupra concentrației
carvedilol, probabilitatea apariției unui efect
clinic important este minimă.
Fluoxetină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție
Într-un studiu randomizat, încrucişat,
efectuat la 10 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă, administrarea concomitentă a
carvedilol cu fluoxetină, un inhibitor
puternic al CYP2D6, a dus la inhibiţia
stereoselectivă a metabolismului
carvedilolului, cu o creştere medie de 77% a
ASC a enantiometrului R(+).
Cu toate acestea, nu s-a observat nicio
diferenţă între grupurile de tratament în
ceea ce privește evenimentele adverse,
tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă.
Glicozide cardiace (digoxină,
digitoxină) Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Concentrațiile plasmatice ale digoxinei și
digitoxinei sunt crescute atunci când
digoxina se administrează concomitent cu
carvedilol. Digoxina, digitoxina și
carvedilolul prelungesc timpul de conducere
atrioventriculară; prin urmare, se recomandă
monitorizarea concentrației plasmatice a
digoxinei la începerea, ajustarea sau
întreruperea tratamentului cu Carivalan.
Ciclosporină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție În cadrul a două studii clinice, efectuate la
pacienţi cu transplant renal şi cardiac cărora
li s-a administrat ciclosporină oral, au fost
observate creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei după iniţierea
tratamentului cu carvedidol. S-a constatat că
administrarea carvedilolului crește absorbția
ciclosporinei administrată oral prin
inhibarea activității glicoproteinei P
intestinale. Pentru a menţine concentraţiile
ciclosporinei în limitele intervalului
terapeutic a fost necesară scăderea dozei de
ciclosporină la aproximativ 30% dintre
pacienți, în timp ce alți pacienți nu au
necesitat ajustarea dozei. În medie, doza a
fost scăzută la acești pacienți cu
aproximativ 20%. Din cauza variabilităţii
interindividuale mari, se recomandă
monitorizarea atentă a concentra
țiilor de
10
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
ciclosporină după inițierea tratamentului cu
Carivalan și ajustarea dozei de ciclosporină,
dacă este necesar. Nu se anticipează
interacțiuni cu carvedilolul în urma
administrării intravenoase a ciclosporinei.
Insulină sau antidiabetice orale
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Medicamentele cu proprietăți beta-blocante
pot crește efectul de reducere a glicemiei
exercitat de insulină și medicamente
antidiabetice orale. Simptomele
hipoglicemiei (în special tahicardia și
palpitațiile) pot fi mascate sau atenuate. Prin
urmare, glicemia trebuie monitorizată atent
la pacienții tratați cu insulină sau
antidiabetice orale.
Medicamente care produc
depleție de catecolamine Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Pacienții care utilizează concomitent un
beta-blocant (cum este carvedilol) și un
medicament care poate produce depleție de
catecolamine (de exemplu, rezerpină,
guanetidină, metildopa, guanfacină și
inhibitori de monoaminoxidază (cu excepția
inhibitorilor MAO-B)) trebuie monitorizați
atent pentru eventuale semne de
hipotensiune arterială și/sau bradicardie
severă.
Clonidină
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Administrarea concomitentă a clonidinei cu
medicamente beta-blocante (cum este
carvedilol) poate potenţa efectele de scădere
a tensiunii arteriale şi frecvenței cardiace.
Când se decide întreruperea administrării
concomitente de beta-blocant cu clonidină,
beta-blocantul trebuie întrerupt primul.
Tratamentul cu clonidină poate fi întrerupt
după câteva zile, prin reducerea treptată a
dozei.
Dihidropiridine
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Administrarea concomitentă a
dihidropiridinelor cu carvedilol trebuie
monitorizată atent, deoarece s-au observat
cazuri de insuficiență cardiacă și
hipotensiune arterială severă în această
situație.
Medicamente anestezice
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție În timpul anesteziei generale se recomandă
monitorizarea atentă a semnelor vitale, din
cauza efectelor sinergice inotrop negativ şi
hipotensor ale carvedilolului şi
medicamentelor anestezice.
Bronhodilatatoare beta-agoniste
Carvedilol
Asocieri care necesită
precauție Beta-blocantele non-cardioselective se opun
efectelor bronhodilatatoare ale
bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se
recomandă monitorizarea atentă a
pacienţilor.
Diuretice care elimină potasiul
(diuretice tiazidice și diuretice de
ansă)
Ivabradine
Asocieri care necesită
precauție Hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii.
Deoarece ivabradina poate produce
bradicardie, combinaţia rezultată de
hipokaliemie cu bradicardie este un factor
predispozant pentru apariţia aritmiilor
11
Interacțiuni cunoscute pentru
medicament Componentă Interacțiuni cu alte medicamente
severe, în special la pacienţii cu sindrom
QT prelungit, fie congenital sau indus de
substanţă.
Asocieri care trebuie luate în considerare (determinate de carvedilol):
Interacțiuni cunoscute pentru medicament Interacțiuni cu alte medicamente
Medicamente antihipertensive Similar altor medicamente cu proprietăți beta-
blocante, carvedilolul poate potența efectul altor
medicamente administrate concomitent care au
efect antihipertensiv (de exemplu, antagoniști ai
receptorilor alpha1) sau al căror profil de siguranță
include hipotensiunea arterială ca reacție adversă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) Administrarea concomitentă a medicamentelor
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi a beta-
blocantelor poate determina o creştere a tensiunii
arteriale şi o afectare a controlului tensiunii
arteriale. Efectul antihipertensiv al carvedilolului
este scăzut ca urmare a retenției de apă și sodiu.
Estrogeni și corticosteroizi Acțiunea antihiperensivă a carvedilolului poate fi
redusă ca urmare a retenției de apă și sodiu la
pacienții cu tensiune arterială controlată, care
primesc suplimentar tratament cu estrogeni sau
corticosteroizi.
Nitrați Nitrații accentuează efectul hipotensor.
Medicamente simpatomimetice cu efecte alpha-
mimetice și beta-mimetice Medicamentele simpatomimetice cu efecte alpha-
mimetice și beta-mimetice cresc riscul de
hipotensiune arterială și bradicardie excesivă.
Ergotamină Efect vasoconstrictor crescut.
Medicamente blocante neuromuscular Blocare neuromusculară crescută.
Soluții oftalmice care conțin beta-blocante Administrarea concomitentă de carvedilol cu soluții
oftalmice care conțin alte beta-blocante poate
determina o creștere a reacțiilor adverse, în cazul
beta-blocantelor ce prezintă un risc specific de
bradicardie excesivă.
Barbiturice Administrarea concomitentă de carvedilol cu
barbiturice poate determina o eficacitate scăzută a
carvedilolului din cauza inducției enzimatice.
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative
clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente:
inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază
(simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi
warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei,
amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra
farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.
În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu ivabradina, fără
dovezi ale afectării siguranţei administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai
angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi
lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid
acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.
12
Copii și adolescenți
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi
pct. 4.3).
Sarcina
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Carivalan este contraindicată
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din utilizarea carvedilol la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale au
demonstrat apariţia toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu
este cunoscut. Medicamentele beta-blocante reduc perfuzia placentară, putând determina moartea intrauterină
a fătului sau naşteri imature şi premature. În plus, reacţiile adverse (în special hipoglicemia şi bradicardia,
hipotensiunea arterială, detresa respiratorie și hipotermia) pot apărea la făt şi nou-născut. La nou-născut în
perioada post-natală poate exista un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare.
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile cu ivabradină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste
studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Carivalan este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Studiile la animale au demonstrat excreția carvedilol și a metaboliților săi în lapte. Nu există informații
privind excreția carvedilol în laptele uman.
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Femeile care necesită tratament cu
ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentare a copilului.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind fertilitatea în cazul utilizării Carivalan.
Studiile cu carvedilol au evidențiat afectarea fertilității la femelele adulte de șobolan. Studiile cu ivabradină
efectuate la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Carivalan poate afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Datorită variabilității reacțiilor individuale la administrarea carvedilol (de exemplu, amețeli, oboseală sau
scădere a vigilenție), capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Aceasta se
aplică în special la începutul tratamentului, la creșterea dozei, în timpul schimbării cu un alt tratament sau în
asociere cu alcool etilic.
Ivabradina poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule. Pacienții trebuie avertizați că
ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constând în special în fosfene). Fenomenele
luminoase se pot produce în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în
cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare
a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.
4.8 Reacții adverse
13
Rezumatul profilului de siguranţă
În cazul carvedilol, frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelii, tulburărilor
de vedere şi bradicardiei.
În cazul ivabradinei, reacţiile adverse cele mai frecvente, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt
dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu carvedilol și ivabradină administrate
separat, şi clasificate după frecvență conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme și
organe Reacții adverse Frecvență
Carvedilol Ivabradină
Infecții și infestări Bronșită Frecvente -
Pneumonie Frecvente -
Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente -
Infecții ale căilor urinare Frecvente -
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie Frecvente -
Eozinofilie - Mai puțin
frecvente
Trombocitopenie Rare -
Leucopenie Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacții alergice (hipersensibilitate) Foarte rare -
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipercolesterolemie Frecvente -
Deteriorare a controlului glicemic
(hiperglicemie sau hipoglicemie) la pacienți
cu diabet zaharat preexistent Frecvente -
Diabet zaharat Frecvente -
Hiperuricemie - Mai puțin
frecvente
Tulburări psihice Dispoziție depresivă, depresie Frecvente -
Tulburări ale somnului, coșmaruri Mai puțin
frecvente -
Confuzie Mai puțin
frecvente -
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente Frecvente
Amețeli Foarte frecvente Frecvente
Sincope Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Presincope Mai puțin
frecvente -
Parestezii Mai puțin
frecvente -
Tulburări oculare Reducere a secreției lacrimale Frecvente -
Fenomene luminoase (fosfene) - Foarte frecvente
Afectare a vederii Frecvente Mai puțin
frecvente
Iritaţii oculare Frecvente -
Vedere înceţoşată - Frecvente
14
Clasificarea Reacții adverse Frecvență
Diplopie - Mai puțin
frecvente
Tulburări acustice
şi vestibulare Vertij - Mai puțin
frecvente
Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă Foarte frecvente -
Bradicardie Frecvente Frecvente
Edem pulmonar Frecvente -
Edem (inclusiv edem generalizat și sistemic,
inflamare a zonei genitale și a picioarelor,
hipervolemie și retenție de lichide) Frecvente -
Bloc AV Mai puțin
frecvente -
Bloc AV de gradul 1 (prelungirea
intervalului PQ pe ECG) - Frecvente
Bloc AV de gradul 2 - Foarte rare
Bloc AV de gradul 3 - Foarte rare
Extrasistole ventriculare - Frecvente
Fibrilație atrială - Frecvente
Angina pectorală Mai puțin
frecvente -
Palpitații - Mai puțin
frecvente
Extrasistole supraventriculare - Mai puțin
frecvente
Sindromul sinusului bolnav - Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte frecvente Mai puțin
frecvente (posibil
legate de
bradicardie)
Hipotensiune arterială posturală Frecvente -
Tulburări ale circulației periferice
(extremități reci, boală vasculară periferică,
exacerbare a simptomelor la pacienții cu
claudicație intermitentă și fenomen
Raynaud) Frecvente -
Tensiune arterială necontrolată - Frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Frecvente Mai puțin
frecvente
Astm la pacienții cu predispoziție Frecvente -
Congestie nazală Rare -
Respirație șuierătoare Rare -
Tulburări gastro-
intestinale Greață Frecvente Mai puțin
frecvente
Constipație Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Diaree Frecvente Mai puțin
frecvente
Dureri abdominale Frecvente Mai puțin
frecvente*
Vărsături Frecvente -
Xerostomie Rare -
15
Clasificarea Reacții adverse Frecvență
Dispepsie Frecvente -
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Reacții cutanate (de exemplu, exantem
alergic, dermatită, urticarie, prurit și
transpirație accentuată) Mai puțin
frecvente -
Reacții asemănătoare lichenului plan,
psoriazis sau exantem psoriazic (care apare
după câteva săptămâni până la ani de la
începerea tratamentului). Leziunile existente
se pot a
grava. Mai puțin
frecvente -
Alopecie Mai puțin
frecvente -
Angioedem - Mai puțin
frecvente
Erupții - Mai puțin
frecvente
Eritem - Rare
Reacții cutanate severe skin reactions (de
exemplu, eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică) Foarte rare -
Prurit - Rare
Urticarie - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dureri la nivelul extremităților Frecvente -
Gută Frecvente -
Crampe musculare - Mai puțin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Insuficiență renală și tulburări funcționale
renale la pacienții cu boală vasculară difuză
și/sau insuficiență renala preexistentă Frecvente -
Tulburări de micțiune Frecvente -
Incontinență urinară la femei Foarte rare -
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie, fatigabilitate Foarte frecvente Mai puțin
frecvente
Durere Frecvente -
Stare generală de rău (posibil legată de
bradicardie) - Rare
Investigaţii
diagnostice Creștere a greutății corporale Frecvente -
Creştere a creatininemiei - Mai puțin
frecvente
Prelungirea intervalului QT pe ECG - Mai puțin
frecvente
Creșterea transaminazelor ALT, AST și
GGT Foarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotență, disfuncție erectilă Mai puțin
frecvente -
* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Carvedilol
Ameţelile, sincopele, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare ca severitate şi este mai probabil ca acestea să
apară la începutul tratamentului.
16
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo, cât şi la cei
trataţi cu carvedilol (14,5% și, respectiv,15,4%, la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct
miocardic acut).
S-a observat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi afecțiune vasculară
difuză şi/sau insuficienţă renală preexistentă (vezi pct. 4.4).
Beta-blocantele neselective, în special, pot determina manifestarea unui diabet zaharat latent, agravarea
diabetului zaharat existent și afectarea controlului glicemic. Echilibrul glucozei poate fi, de asemenea, ușor
perturbat în timpul tratamentului cu carvedilol, dar aceasta nu se întâmplă des.
Carvedilol poate determina incontinență urinară la femei. Problema se rezolvă după întreruperea
tratamentului.
Ivabradină
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire
intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de
variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a
imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă
(persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după
care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la
moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre
ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile
zilnice sau au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit ivabradină,
comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de
fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000
pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină comparativ cu
4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Carivalan la om.
Simptome:
Determinate de carvedilol
În caz de supradozaj pot apărea hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficiență cardiacă, șoc
cardiogen și stop cardiac. Pot apărea, de asemenea, detresă respiratorie, bronhospasm, vărsături, afectarea
stării de conștiență și convulsii generalizate.
17
Determinate de ivabradină
Supradozajul poate determina bradicardie severă și prelungită (vezi pct. 4.8).
Tratament:
În plus față de măsurile cu caracter general, parametrii vitali trebuie monitorizați și corectați, dacă este
necesar, în cadrul unei unități specializate de primiri urgențe. În primele 4 ore după ingestie, absorbția
carvedilolului în tractul gastro-intestinal poate fi redusă prin lavaj gastric, administrare de cărbune activat și
provocarea vărsăturilor.
Pacienții trebuie așezați în clinostatism. În cazul bradicardiei severe, care trebuie tratată într-o unitate
specializată, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă atropină 0,5 - 2 mg administrată
intravenos și/sau glucagon 1 - 10 mg administrat intravenos (urmat de o perfuzie lentă cu 2 – 5 mg/oră, dacă
este necesar. Pentru menținerea funcției ventriculare se recomandă administrarea intravenos de glucagon sau
medicamente simpatomimetice (de exemplu, dobutamină, izoprenalină, orciprenalină, adrenalină, în funcție
de greutatea corporală și de efect). În cazul bradicardiei cu toleranță hemodinamică redusă se poate recurge
la un tratament simptomatic care să includă medicamente beta-adrenergice administrate intravenos, de
exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
Hipotensiunea arterială prelungită poate fi tratată prin administrarea fluide intravenos.
Dacă este necesar un efect inotrop pozitiv, pot fi luați în considerare inhibitori ai fosfodiesterazei, de
exemplu, milrinonă. În cazul bradicardiei rezistente la tratament poate fi necesară instituirea terapiei de
stimulare cardiacă. Atunci când vasodilatația periferică predomină în cadrul profilului toxic, se recomandă
administrarea de norfenefrină sau noradrenalină, cu monitorizarea continuă a circulației, fie în doze de 5 – 10
mg administrate intravenos și repetate în funcție de răspunsul tensiunii arteriale, fie în doză de 5 micrograme
pe minut administrată în perfuzie și ajustată în funcție de valoare tensiunii arteriale.
În caz de bronhospasm trebuie administrate medicamente beta-simpatomimetice (aerosoli sau intravenos) sau
aminofilină administrată intravenos prin injecție lentă sau perfuzie.
În eventualitatea apariției convulsiilor, se recomandă diazepam sau clonazepam administrate intravenos prin
injecție lentă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de șoc, tratamentul de susținere trebuie continuat o perioadă
suficientă de timp, deoarece se anticipează prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și
redistribuirea carvedilolului din teritoriile mai profunde. Prin urmare, tratamentul de susținere trebuie
continuat până la stabilizarea stării pacientului. Durata tratamentului depinde de severitatea supradozajului.
Carvedilolul nu se elimină prin dializă, deoarece substanța activă nu este dializabilă, probabil din cauza
legării puternice de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante, alte combinații.
Cod ATC: C07FX06.
Carvedilol
Mecanism de acţiune
Carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin
blocarea selectivă a receptorilor alfa 1 și realizează supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin
beta-blocare neselectivă.
Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară.
18
Carvedilolul nu are activitate simpatomimetică intrinsecă. Similar propranololului, are proprietăţi de
stabilizare a membranei.
Carvedilolul este un compus racemic din doi stereoizomeri. În cadrul experimentelor la animale s-a observat
că ambii enantiomeri au proprietăți de blocare alfa-adrenergică. Blocarea neselectivă a receptorilor beta1- și
beta2-adrenergici este atribuită în special enantiomerului S(-).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo în
cadrul studiilor la animale şi in vitro la un număr de tipuri de celule umane.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere
concomitentă a rezistenţei vasculare periferice, aşa cum a fost observat la beta-blocantele pure. Frecvența
cardiacă este ușor scăzută. Volumul-bătaie rămâne nemodificat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală sunt
menţinute, la fel și fluxul sanguin periferic; prin urmare, extremităţile reci, observate adesea după
administrarea medicamentelor cu acţiune beta-blocantă, sunt raportate rar. La pacienții cu hipertensiune
arterială, carvedilolul crește concentrația plasmatică a noradrenalinei.
În tratamentul de lungă durată al pacienților cu angină pectorală, carvedilolul a demonstrat efect antiischemic
și de atenuare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat reducerea pre- și post-sarcinii ventriculare cu
carvedilol.
La pacienții cu disfuncție ventriculară stângă sau insuficiență cardiacă congestivă, carvedilolul are efecte
favorabile asupra hemodinamicii și asupra fracției de ejecție și dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilolul reduce mortalitatea și spitalizarea de cauze cardiovasculare la pacienții cu insuficiență cardiacă.
Carvedilolul nu are efecte negative asupra profilului lipidelor serice și electroliților. Raportul dintre
lipoproteinele cu densitate mare și lipoproteinele cu densitate mică se menține în limite normale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat că echilibrul între vasodilatație și efectul beta-blocant al carvedilolului
determină următoarele efecte hemodinamice și metabolice:
La pacienții cu hipertensiune arterială, reducerea tensiunii arteriale nu este asociată cu creşterea
rezistenţei vasculare periferice.
Frecvența cardiacă rămâne nemodificată sau poate scădea ușor.
Circulație la nivel renal și filtrarea glomerulară nu se modifică.
Carvedilolul menține circulația periferică, astfel încât extremitățile reci pot fi observate doar în cazuri
excepționale.
Se menține un raport normal între HDL și LDL.
Valorile serice ale electroliților nu se modifică.
Carvedilolul nu stimulează sistemul renină-angiotensină; de fapt, renina plasmatică se reduce. Retenția
de lichide apare rar.
La pacienții cu insuficiență cardiacă, carvedilolul a demonstrat efecte favorabile asupra hemodinamicii
și o ameliorare a fracției de ejecție și dimensiunilor ventriculului stâng. La pacienții cu boală cardiacă
ischemică, carvedilolul a demonstrat proprietăți antiischemice și antianginoase. Carvedilolul reduce
pre- și post-sarcina ventriculară.
Într-un studiu clinic extins, multicentric, dublu orb, controlat cu placebo, asupra mortalităţii
(COPERNICUS), 2289 de pacienţi cu insuficiență cardiacă cronică stabilă severă, de origine ischemică sau
non-ischemică, aflaţi sub terapia standard, au fost randomizaţi să primească fie carvedilol (1156 pacienţi), fie
placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, cu o fracţie de ejecţie medie
mai mică de 20%. Mortalitatea de orice cauză a fost redusă cu 35%, de la -19,7% în grupul placebo până la -
19
12,8% în grupul cu carvedilol (analiza Cox de regresie proporţională a riscului, p = 0,00013). Beneficiul
carvedilolului asupra scăderii mortalității a fost constant la toate sub-grupele studiate. Decesul subit s-a redus
cu 41% în grupul tratat cu carvedilol (4,2% comparativ cu 7,8%). Toate obiectivele secundare combinate,
respectiv mortalitatea sau spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, mortalitatea sau spitalizarea pentru cauze
cardiovasculare, mortalitatea sau spitalizarea de orice cauză, au fost îmbunătățite semnificativ în grupul tratat
cu carvedilol, comparativ cu grupul care a primit placebo (reduceri de 31%, 27% și, respectiv, 24%,
p=0,00004). Incidența evenimentelor adverse grave în timpul studiului a fost mai scăzută în grupul tratat cu
carvedilol (39% comparativ cu 45,4%). La începutul tratamentului, incidența insuficienței cardiace agravate
a fost similară în ambele grupuri. Incidența insuficienței cardiace agravate în timpul studiului a fost mai
scăzută în grupul tratat cu carvedilol (14,5 % comparativ cu 21,1%).
Ivabradină
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în
nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte
asupra timpului de conducere intraatrială, atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii
miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte asemănător
curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei
la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii),
inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de
pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă tranzitorie într-o zonă limitată a
câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a
frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o
tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct.
4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi
în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic.
Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau
repolarizarea ventriculară:
‐ în studiile clinice de electrofiziologie nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de
conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi
45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb
(trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au
inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au primit tratament cu
ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3-4
săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular,
beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu un
medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de
administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit
în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei
la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost
20
confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani și peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două
ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului,
timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a
segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase.
Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol
50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte
de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect
suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de
la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a
manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei 5 mg o
dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă
statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3 crize anginoase pe
săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de
secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12
ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-
1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare
ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă
(după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile
de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul
tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase
şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de
scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul
efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi
nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin
un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un
profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind
beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare
pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul
placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat
niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau
insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05). Din acest
subgrup, o analiză ulterioară efectuată la pacienții care primeau carvedilol la includere (n=254) a arătat
rezultate similare (8,4% pentru ivabradină comparativ cu 17,9%
pentru placebo, HR: 0,40, IÎ 95%
[0,19;0,83]).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă
terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori
pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a
21
eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a
evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină,
comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată
de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre
pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu
angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu
2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină
pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu
placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa
NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥
70 bpm în repaus.
Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai
angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul cu ivabradină,
67% dintre pacienţi au foat trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata medie de urmărire a fost de 22,9 luni.
Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o
valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu
grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte
rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea
insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90] - p95% IÎ] Valoarea p
Criteriul de evaluare primar
compozit 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,092
0,014
0,003
0,0002
Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa NYHA,
etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat
sau hipertensiunea arterială.
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre
pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo (p=0,001).
22
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte
criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166). În acest
subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul
total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ [0,76; 0,94]). În
subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un
beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc:
0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea
insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; 95%IÎ [0,56; 1,10]) sau decesul din cauza insuficienţei cardiace (rata
de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).
În subgrupul pacienților care primeau carvedilol la includere (n=2596) s-a observat o reducere semnificativă
a riscului relativ în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare compus, în grupul tratat cu ivabradină
comparativ cu grupul placebo (HR: 0,80, IÎ 95% [0,68;0,94]). În subgrupul pacienților cu FC ≥ 75bpm care
primeau carvedilol la includere (n=1654) s-a observat o tendință similar (HR: 0,79, IÎ 95% [0,65;0,95]).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul
investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice,
vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și
a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală stabilă,
nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.
Copii şi adolescenţi
Ivabradină
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17
cu vârsta cuprinsă între [6-12[ luni, 36 cu vârsta între [1-3[ ani și 63 cu vârsta între [3-18[ ani) cu insuficiență
cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de bază optimă. 74 pacienți au
primit ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă
[6-12[ luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă [1-3[ ani și [3-18[ ani cu greutatea 3-18[ ani și ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de
răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și,
respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid
sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost
demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți
sănătoși.
O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul
cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul placebo, pe durata perioadei de titrare de 2 până la 8 săptămâni
(OR:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).
Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ± 0,04 mg/kg
de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de
vârstă [1-3[ ani, [3-18[ ani și 3-18[ ani și ≥ 40 kg.
Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ cu o
creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7%
dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo. Aceste
îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris
la pacienții adulți cu ICC.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale,
și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și
mortalității cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
23
Rata și gradul absorbției ivabradinei și carvedilolului din carivalan nu sunt diferite semnificativ de rata și
gradul absorbției ivabradinei și metoprololului administrate separat în monoterapie.
Carvedilol
Absorbție
După administrare orală, biodisponibilitatea absolută a carvedilolului este de aproximativ 25%. Concentrația
plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 1 oră de la administrare. Există o relație liniară între doză și
concentrațiile plasmatice. La pacienții cu metabolizare lentă prin hidroxilare a debrisochinei, concentrația
plasmatică a carvedilolului a crescut de 2 până la 3 ori, comparativ cu pacienții cu metabolizare rapidă a
debrisochinei. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea, cu toate că se prelungeşte timpul până la
atingerea concentraţiei plasmatice maxime.
Distribuție
Carvedilolul este puternic lipofil. Proporția legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 98- 99%.
Volumul de distribuție este aproximativ 2 l/kg. După administrare orală, efectul primului pasaj hepatic este
de aproximativ 60-75%.
Metabolizare
Carvedilolul este metabolizat intens în diverși metaboliți, care sunt eliminați în principal pe cale biliară.
După administrare orală, efectul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60-75%. Circulaţia
enterohepatică a substanţei de bază a fost demonstrată la animale.
Carvedilolul este metabolizat hepatic, în principal prin oxidarea inelului aromatic și glucuroconjugare.
Demetilarea şi hidroxilarea la nivelul inelului fenol produc trei metaboliţi cu activitate beta-blocantă. Acești
trei metaboliți activi au un efect vasodilatator slab, comparativ cu carvedilolul. Conform studiilor pre-clinice,
activitatea beta-blocantă a metabolitului 4-hidroxifenol este de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a
carvedilolului. Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice ale metabolitului la om sunt de aproximativ 10 ori
mai mici decât ale carvedilolului. Doi dintre metaboliții carbazol-hidroxi ai carvedilolului sunt antioxidanți
extrem de puternici, ceea ce îi face de 30-80 ori mai puternici decât carvedilolul.
Metabolismul oxidativ al carvedilolului este stereoselectiv. Enantiomerul R este metabolizat predominant
prin CYP2D6 și CYP1A2, în timp ce enantiomerul S este metabolizat în principal prin CYP2C9 și mai puțin
prin CYP2D6. Alte izoenzime ale CYP450 implicate în metabolismul carvedilolului sunt CYP3A4, CYP2E1
și CYP2C19. Concentrația plasmatică maximă a R-carvedilol este de aproximativ două ori mai mare dacât
cea a S-carvedilol. Enantiomerul R este metabolizat în principal prin hidroxilare. La persoanele cu
metabolizare lentă prin CYP2D6 poate apărea o creștere a concentrației plasmatice a carvedilolului, în
special a enantiomerului R, ceea ce determină o creștere a activității alfa-blocante.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a carvedilolului variază între 6 și 10 ore. Clearance-
ul plasmatic este de aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se realizează predominat pe cale biliară, iar excreția
în principal prin materii fecale. O proporție minoră se elimină pe cale renală, sub formă de metaboliți.
Grupe speciale de pacienți
- Vârstnici: Proprietățile farmacocinetice ale carvedilolului sunt dependente de vârstă. Valorile plasmatice
ale carvedilolului sunt cu aproximativ 50% mai mari la vârstnici comparativ cu populația tânără.
- Insuficiență hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienți cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea
carvedilolului a fost de patru ori mai mare, concentrația plasmatică maximă de cinci ori mai mare și
volumul de distribuție de trei ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși.
- Insuficiență renală: La unii pacienți cu hipertensiune arterială și însuficiență renală moderată (clearance-
ul creatininei 20-30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min) s-a observat o creștere a
concentrațiilor plasmatice ale carvedilolului de aproximativ 40-55%, comparativ cu pacienții cu funcție
renală normal. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare a rezultatelor.
Ivabradină
24
În condiţii fiziologice, ivabradina este eliberată rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare
(>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-demetilat al
ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrare orală, cu o concentraţie plasmatică
maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a
comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până
la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea
intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de
echilibru este de aproape 100l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a
dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este
de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul
citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), cu
expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de
asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare
sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului
CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta
substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu
un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi
clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară
prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină.
Linearitate/Non-linearitate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienți
- Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65
ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra
farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ
20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi
pct. 4.2).
-
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maximum 7), ASC
a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari
decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu
există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
- Copii și adolescenți: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul
farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de titrare a dozei bazată pe vârstă și greutate.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor
doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale
25
ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se
administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei
cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu
insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii pre-clinice cu Carivalan.
Carvedilol:
Studiile non-clinice farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea și carcinogenitatea nu au evidențiat niciun risc special pentru om. În studiile de toxicitate
asupra funcției de reproducere, la administrarea de doze mari s-au observat afectarea fertilității,
embriotoxicitate (pierdere post-implantare crescută, greutate fetală scăzută și întârziere a dezvoltării
scheletului) și mortalitate neonatală crescută după o săptămână de la naștere.
Ivabradină:
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la
şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice, la animale gestante în
perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un
număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine s-au observat
modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste
date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu I
h, curentul
activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului I
f de pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări
relevante clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Glicerol
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172) (pentru 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg și 25/7,5 mg)
Macrogol 6000
26
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al ambalate în cutii de carton:
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9781/2017/01-05
9782/2017/01-05
9783/2017/01-05
9784/2017/01-05
9785/2017/01-05
9786/2017/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
