BITINEX 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bitinex 10 mg capsule
Bitinex 18 mg capsule
Bitinex 25 mg capsule
Bitinex 40 mg capsule
Bitinex 60 mg capsule
Bitinex 80 mg capsule
Bitinex 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Bitinex 10 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 10 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 11,43 mg.
Bitinex 18 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 18 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 20,57 mg.
Bitinex 25 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 25 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 28,57 mg.
Bitinex 40 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 40 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 45,71 mg.
Bitinex 60 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 60 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 68,57 mg.
Bitinex 80 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 80 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 91,42 mg.
Bitinex 100 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 100 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 114,28 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Bitinex 10 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albă având marcat cu
cerneală neagră ”10” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
2
Bitinex 18 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare galbenă având marcat cu
cerneală neagră ”18” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
Bitinex 25 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu
cerneală neagră ”25” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
Bitinex 40 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu
cerneală neagră ”40” și corp opac de culoare albastru deschis având marcat cu cerneală neagră ”mg”
care conține o pulbere de culoare albă.
Bitinex 60 mg capsule
Capsulă mărimea nr. 2 (lungimea 17,6±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu
cerneală neagră ”60” și corp opac de culoare galbenă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care
conține o pulbere de culoare albă.
Bitinex 80 mg capsule
Capsulă mărimea nr. 2 (lungimea 17,6±0,4 mm) cu capacul opac de culoare brună având marcat cu
cerneală neagră ”80” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
Bitinex 100 mg capsule
Capsulă mărimea nr. 1 (lungimea 19,1±0,4 mm) cu capacul opac de culoare brună având marcat cu
cerneală neagră ”100” și corp opac de culoare maro având marcat cu cerneală neagră ”mg” care
conține o pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bitinex este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention-
Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca
parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul
ADHD, cum ar fi un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie.
Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM în vigoare sau cu ghidurile din ICD în
vigoare.
La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se
recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Bitinex nu trebuie iniţiat atunci
când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi
stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului
clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin moderată indicată prin
afectarea funcţională cel puţin moderată a minim două sfere ale vieţii (de exemplu performanţele
sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii
unei persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament:
Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca
scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include
antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate
emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi
3
modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării
acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi
gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bitinex poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea
Bitinex în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al
tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin
administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.
Copii și adolescenți
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu Bitinex trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu
răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg şi zi
(depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină pe capsulă disponibile). Nu s-a
demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg şi zi.
Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8
mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la
maturitate.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg
Tratamentul cu Bitinex trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu
răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg până la 100 mg
atomoxetină.
Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată sistematic
siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.
Adulți
Tratamentul cu Bitinex trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată
cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100
mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice
mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistematic.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening-ul pretratament:
Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale şi a se face o evaluare
iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi frecvența cardiacă
(vezi pct 4.3
şi 4.4).
Monitorizare regulată:
Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a frecvenței
cardiace pe o fişă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni. Pentru pacienţii
copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate
ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct.4.4).
Întreruperea tratamentului:
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor
4
reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul
poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.
Tratamentul cu Bitinex nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie
realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în
care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.
Insuficienţa hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi cele ţintă
trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie scăzute la 25% din doza
uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală:
Pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la atomoxetină mai mare
decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când
expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, Bitinex poate fi administrat la pacienţii cu
ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienţă renală,
folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime
CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul
CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ
cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă
un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator
cu activitate enzimatică lentă, cunoscut, se va lua în considerare administrarea unei doze iniţiale mai
mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.
Copii cu vârsta sub şase ani:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca
urmare, Bitinex nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Bitinex poate fi administrat cu sau fără alimente.
Capsulele nu trebuie deschise, iar conținutul capsulei nu trebuie îndepărtat și utilizat în oricare alte
moduri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina
nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu
IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.
În studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază şi, în consecinţă,
utilizarea ei nu este recomandată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe,
(vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune
arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angină, boală cardiacă cu impact
hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal şi canalopatii
5
(tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot fi
anevrismul şi accidentul vascular cerebral.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente
(vezi pct 4.4 - Efecte cardiovasculare).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi
ideație suicidară). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile
clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa
comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetinei şi administrarea de placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea
comportamentelor asociate suicidului.
Moarte subită şi anomalii preexistente ale structurii cardiace:
A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau
atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc
crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave
cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate influența frecvența cardiacă şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care
utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o
creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că
aproximativ 8-12% dintre copii și adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi prezintă modificări mai
pronunţate ale frecvenței cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20
mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre
copii şi adolescenţi şi 27-32% dintre adulţii care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale
şi frecvenței cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive.
Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe clinice cum este
hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li
se efectueze o anamneză şi o examinare obiectivă minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace,
iar pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în
antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog.
Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a frecvenței
cardiace pe o fişă de urmărire înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare
ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni pentru a evidenţia posibile creşteri, semnificative clinic.
Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi,
trebuie respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiunea arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct 4.3 - Afecțiuni Cardiovasculare şi Cerebrovasculare Severe).
Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se agraveze
prin creşterea tensiunii arteriale şi a pulsului, cum sunt pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie
sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
6
Pacienţii care au dezvoltat simptome cum ar fi palpitații, dureri în piept, sincopă inexplicabilă, dispnee
sau alte simptome sugestive ale bolii cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie
evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau
dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi
4.8).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în
orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată
cu modificări bruşte ale pulsului sau tensiunii arteriale.
Efecte cerebrovasculare:
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de
afecțiuni cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la
fiecare vizită pentru semnele şi simptomele neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice:
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice
crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost
raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu Bitinex
trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică
şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale:
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au antecedente de boală psihotică sau
maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţiile, gândirea
delirantă, mania sau agitaţia. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol
cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă
posibilitatea ca Bitinex să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională:
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a
administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.
Evenimente de hipersensibilitate posibile:
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând
reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.
Iritații oculare:
Capsulele nu trebuie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea în care conținutul
capsulei vine în contact cu ochii, ochii afectați trebuie clătiți imediat cu apă, și trebuie solicitat consult
medical. Mâinile și orice suprafață potențial contaminată trebuie spălată cât mai repede posibil.
Crize convulsive:
Crizele convulsive reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu
atomoxetină trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au antecedente de convulsii. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a
frecvenţei acestora, fără o cauză identificabilă.
Creştere şi dezvoltare:
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea neuropsihică a
copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la
copiii şi adolescenţii la care creşterea este insuficientă sau nu prezintă creștere ponderală
7
satisfăcătoare, trebuie luate în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a
maturizării sexuale, cu toate acestea, există informaţii limitate privind administrarea pe termen lung.
Prin urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată vor fi atent monitorizaţi.
Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide:
Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip
ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu
atomoxetină comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la
pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a
simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la
pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu
atomoxetină nu au avut o agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi
raportări foarte rare de ticuri la pacienți care au utilizat atomoxetină (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD ar trebui monitorizaţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor.
Copii cu vârsta sub şase ani:
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea
nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Altă utilizare terapeutică:
Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii,
deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat
niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO:
Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină]:
La pacienţii care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până
la 8 ori şi Cmax este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea
mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este
adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de
atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului
trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.
Se impune precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450,
altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă ai CYP2D6,
deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la concentrații crescute de
atomoxetină.
Salbutamol (sau alţi beta
2 agonişti):
Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze
mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta
2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul
asupra sistemului cardiovascular.
8
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a
salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg
de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi
atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore.
Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a
inclus metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei
cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate
de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5
zile).
În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a
prezentat modificări atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât
pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alt beta
2 agonist), în cazul administrării în asociere a
acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii
arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată
concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice,
antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele
tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în
cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum
sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mefloquină,
cloroquină, bupropionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este
întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potenţiale de întrerupere.
Medicamente antihipertensive:
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamentele antihipertensive. Din cauza
unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor
antihipertensive/ medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În cazul unor
modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor
fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială:
Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu
prudenţă în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea
tensiunii arteriale (cum este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii
arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente
vasopresoare.
Medicamente care influenţează farmacocinetica noradrenalinei:
Medicamentele care influenţează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenţă când
sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau
sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina,
venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.
Medicamente care influențează pH-ul gastric:
Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu
au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice:
In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte
medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice.
9
Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au influențat legarea atomoxetinei de
albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a influențaț legarea acestor medicamente de
albumina umană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea
atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei
asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina
şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial
pentru mamă justifică riscul potenţial la făt.
Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în lapte. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în
timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina are o mică influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ
cu placebo, în cazul pacienţilor copii și adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie
prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că
performanţa nu le este afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală
1 şi
scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind
raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rareori, întreruperea
tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0%
pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar
sunt tranzitorii.
În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la
începutul tratamentului atât în ceea priveşte cresterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime.
În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au
revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de
lungă durată.
Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa
2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în
special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare
până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi
ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).
În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau
atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost
raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu
10
prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările reacțiilor adverse şi investigaţiile diagnostice
din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la
copii și adolescenţi.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Estimarea frecvenței: Foarte frecvente (
≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(
≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Aparate
sisteme și
organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare
Tulburări
metabolice şi
de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar Anorexie
(pierdere a
apetitului
alimentar)
Tulburări
psihice Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3
agitație*,
anxietate,
depresie şi stare
depresivă*,
ticuri*. Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate,
labilitate
emoţională**
psihoză
(incluzând
halucinaţii)*
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
somnolență2 Amețeli Sincopă,
tremor,
migrenă
parestezie*,
hipoestezie*,
crize
convulsive**
Tulburări
oculare Midriază Vedere
încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitații,
tahicardie
sinusală.
Prelungirea
intervalului QT
**
Tulburări
vasculare Fenomen
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale1,
vărsături, greaţă Constipație,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare Concentraţii
crescute ale
bilirubinei
serice* Valori
anormale/crescute
ale testelor
funcţionale
11
hepatice, icter,
hepatită
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie Hiperhidroză,
reacții alergice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Ezitare la iniţierea
micţiunii, retenţie
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Priapism, durere
la
nivelul organelor
genitale
masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Fatigabilitate,
letargie, dureri în
piept (vezi pct.
4.4) Astenie
Investigaţii
diagnostice Creşterea
tensiunii
arteriale
4,
creșterea
frecvenţei
pulsului
4 Scădere ponderală 1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire
matinală precoce)
4Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
**Vezi pct. 4.4
***Vezi pct. 4.4 şi 4.5
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare enzimatică lentă
prin intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi,
comparativ cu pacienţii cu metabolizare enzimatică extensivă prin intermediul CYP2D6 (MR):
scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie,
insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% MR); depresie
combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5%
ML şi 4,1% MR); scădere ponderală (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor
(4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriaţii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0%
ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinală
(2,3% ML, 0,8% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte
criteriile enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi
0,1% MR).
Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai
pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la MI).
Adulţi:
Rezumatul profilului de siguranță
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea
12
mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastro-intestinal,
sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥5%) raportate au fost
reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie
(18,4%) şi greață (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau
moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața,
insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea.
Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o
potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse şi pe investigaţiile
diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Aparate sisteme
și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar
Tulburări
psihice Insomnie2 Agitaţie*,
libidou scăzut,
tulburări ale
somnului,
depresie şi stare
depresivă*,
anxietate. Evenimente
asociate
suicidului*,
agresivitate*,
ostilitate şi
labilitate
emoţională*,
nelinişte, ticuri* Psihoză
(incluzând
halucinații*)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli,
disgeuzie,
parestezie,
somnolenţă
(incluzând
sedare), tremor Sincopă, migrenă,
hipoestezie* Crize
convulsive**
Tulburări
oculare Vedere încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitații,
tahidardie Prelungirea
intervalului QT**
Tulburări
vasculare Roşeaţă, bufeuri Extremităţi reci Fenomen
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastro-intestinale Xerostomie,
greaţă Durere
abdominală1,
constipație,
dispepsie,
flatulență,
vărsături
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale/
crescute ale
testelor
funcţionale
hepatice, icter,
13
hepatită,
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută,
concentraţii
crescute ale
bilirubinei serice*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Reacții alergice4,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Spasme
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Disurie,
poliurie, ezitare la
iniţierea
micţiunii, retenţie
urinarăUrgență la urinat
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Dismenoree,
tulburări de
ejaculare,
disfuncţie
erectilă,
prostatită, durere
la nivelul
organelor
genitale
masculine Anorgasmie
masculină,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal Priapism
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie,
fatigabilitate,
letargie, frisoane,
stare de
nervozitate,
iritabilitate,
senzaţie de sete Senzaţie de frig,
durere în piept
(vezi pct 4.4)
Investigaţii
diagnostice Creştere a
tensiunii
arteriale
3,
Creştere a
Frecvenței
cardiace
3 Scădere ponderală 1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie
terminală (de trezire matinală precoce).
3Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
4Inclusiv reacții anafilatice și angioedem
*Vezi pct. 4.4
**Vezi pct. 4.4 şi 4.5
Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu
activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost mai frecvente şi semnificative din
14
punct de vedere statistic în cazul pacienţilor metabolizatori cu activitate enzimatică lentă comparativ
cu pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere
înceţoşată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipaţie (11,3% ML, 6,7%
ME), agitaţie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4%
ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME),
insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% ME),
retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9% ME), tulburări de
ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzaţie de frig periferică (3%
ML, 0,5% ME).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic,
non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care
au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastro-intestinale, somnolenţa, ameţelile,
tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De
asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a
sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie)
şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost
uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi,
foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut,
care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin a încă unui medicament.
Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.
Tratamentul
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă
pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se
recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de
susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece
atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC: N06BA09.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului pre-sinaptic al
noradrenalinei (presupusul său mecanism de acţiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei
sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi
transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi
15
prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu
atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest
metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi,
efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei
este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din
concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi 0,1% din
concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă). N-dimetilatomoxetina
are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât a atomoxetinei. Circulă în plasmă în
concentraţii mici la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi în concentraţii
comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă.
Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb,
randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul
căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip
de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii
clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea
tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu
atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina
a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu
placebo.
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic
placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în
principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de
tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat
recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de
tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost
mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au
întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%).
În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a
beneficiilor tratamentului.
Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate
dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a
demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie
cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.
Studii cu comparator activ:
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii şi adolescenţi, având durata de
6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de
metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de
atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superior
comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate
acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.
Adulți
Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit
criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în
cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo
16
controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au
fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii
trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii,
atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD,
comparativ cu placebo (Tabelul X).
Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de
vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă durată şi au
prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a
fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2
studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea
studiu (Tabelul X).
Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor
placebo controlate
Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare
succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare
CAARS-Inv:SV sau
AISRS
a
CGI-S AAQoL
Studiu Trata
ment N Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p
Studii în faza acută
LYAA ATX
PBO 133
134 ‐9,5
‐6,0 0,006‐0,8
‐0,4 0,011‐ ‐
LYAO ATX
PBO 124
124 ‐10,5
‐6,7 0,002‐0,9
‐0,5 0,002‐ ‐
LYBY ATX
PBO 72
75 ‐13,6
‐8,3 0,007‐1,0
‐0,7 0,048‐ ‐
LYDQ ATX
PBO 171
158 ‐8,7
‐5,6 <0,001‐0,8
‐0,6 0,02214,9
11,1 0,030
LYDZ ATX
PBO 192
198 ‐10,7
‐7,2 <0,001‐1,1
‐0,7 <0,00115,8
11,0 0,005
LYEE ATX
PBO 191
195 ‐14,3
‐8,8 <0,001‐1,3
‐0,8 <0,00112,83
8,20 <0,001
Studii pe termen lung
LYBV ATX
PBO 185
109 ‐11,6
‐11,5 0,412‐1,0
‐0,9 0,17313,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO 214
216 ‐13,2
‐10,2 0,005‐1,2
‐0,9 0,00113,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO 113
120 ‐14,3
‐8,3 <0,001‐1,2
‐0,7 <0,001‐ ‐
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima
observaţie reportată; PBO = placebo.
a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.
În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial
reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii
trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.
În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6
studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de
17
definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(Tabelul Y).
Tabelul Y Numărul (n) şi Procentul de Pacienţi care Întrunesc Criteriile de Răspuns în cadrul
Studiilor Grupate Placebo Controlate
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Grup
Tratament Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel
puţin 1 punct a CGI‐S Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu
40% a CAARS‐Inv:SV la momentul final
N n(%) Valoarea p N n(%) Valoarea p
Studii grupate de scurtă duratăa
ATX
PBO 640
652 401 (62,7%)
283 (43,4%) <0,001841
851 347 (41,3%)
215 (25,3%) <0,001
ATX
PBO 758
611 482 (63,6%)
301 (49,3%) <0,001663
557 292 (44,0%)
175 (31,4%) <0,001
aInclud toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S
exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a
răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY)
În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi etilism comorbid sau anxietate socială au fost
analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la
consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în
ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la
anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată
în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care
au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin
îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra
atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai
ridicate de pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ
din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună
menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ
cu pacienţii la care s-a administrat placebo, indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce
priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de
3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).
Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la
nivelul CYP2D6 (ML), la dozaje până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la
concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ
comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea
concentraţiei de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica
atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.
Studiile farmacocinetice au evidențiat bioechivalența dintre atomoxetina capsule și souție orală.
Absorbţie
18
După administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a
concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%,
depinzând de diferenţele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic.
Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.
Distribuţie
Atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în
principal de albumină.
Metabolizare
Atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450
(CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori
cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei
albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate
normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). La
metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai
mare, iar C
max la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor
cu activitate enzimatică extensivă. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4-
hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu
atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se
formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate enzimatică redusă a
CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450,
dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.
Enzimele citocromului P450: Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic
a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atomoxetinei, după
administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 ore la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în
principal în urină.
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori
cu activitate enzimatică extensivă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la
atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa
hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu
voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale
şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi,
evidenţiate prin C
max (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în
funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,
farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare.
19
Din cauza limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic
exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele
utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la
pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică
maximă recomandată.
A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în
dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi)
precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi
(≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei
reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.
La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în
timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale
numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale
incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste
modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor
modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din
efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de
100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism cu activitate
enzimatică rapidă prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism
cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4
mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este
echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dimeticonă (350)
Corpul capsulei
Bitinex 10 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Apă purificată
Bitinex 18 mg capule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Bitinex 25 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Apă purificată
20
Bitinex 40 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Apă purificată
Bitinex 60 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Bitinex 80 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Bitinex 100 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Cerneală pentru inscripţionare (neagră)
Shellac 45% (20% esterificat) în etanol
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC-PE-PCTFE/Al sau blistere OPA-AL-PVC/Al.
Mărimea ambalajului:
7, 14, 28 și 56 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
21
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9714/2017/01-08
9715/2017/01-08
9716/2017/01-08
9717/2017/01-08
9718/2017/01-08
9719/2017/01-08
9720/2017/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bitinex 10 mg capsule
Bitinex 18 mg capsule
Bitinex 25 mg capsule
Bitinex 40 mg capsule
Bitinex 60 mg capsule
Bitinex 80 mg capsule
Bitinex 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Bitinex 10 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 10 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 11,43 mg.
Bitinex 18 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 18 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 20,57 mg.
Bitinex 25 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 25 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 28,57 mg.
Bitinex 40 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 40 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 45,71 mg.
Bitinex 60 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 60 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 68,57 mg.
Bitinex 80 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 80 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 91,42 mg.
Bitinex 100 mg capsule
Fiecare capsulă conține atomoxetină 100 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 114,28 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Bitinex 10 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albă având marcat cu
cerneală neagră ”10” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
2
Bitinex 18 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare galbenă având marcat cu
cerneală neagră ”18” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
Bitinex 25 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu
cerneală neagră ”25” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
Bitinex 40 mg capsule
Capsulă mărimea 3 (lungimea 15,7±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu
cerneală neagră ”40” și corp opac de culoare albastru deschis având marcat cu cerneală neagră ”mg”
care conține o pulbere de culoare albă.
Bitinex 60 mg capsule
Capsulă mărimea nr. 2 (lungimea 17,6±0,4 mm) cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu
cerneală neagră ”60” și corp opac de culoare galbenă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care
conține o pulbere de culoare albă.
Bitinex 80 mg capsule
Capsulă mărimea nr. 2 (lungimea 17,6±0,4 mm) cu capacul opac de culoare brună având marcat cu
cerneală neagră ”80” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”mg” care conține
o pulbere de culoare albă.
Bitinex 100 mg capsule
Capsulă mărimea nr. 1 (lungimea 19,1±0,4 mm) cu capacul opac de culoare brună având marcat cu
cerneală neagră ”100” și corp opac de culoare maro având marcat cu cerneală neagră ”mg” care
conține o pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bitinex este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention-
Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca
parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul
ADHD, cum ar fi un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie.
Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM în vigoare sau cu ghidurile din ICD în
vigoare.
La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se
recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Bitinex nu trebuie iniţiat atunci
când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi
stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului
clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin moderată indicată prin
afectarea funcţională cel puţin moderată a minim două sfere ale vieţii (de exemplu performanţele
sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii
unei persoane.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament:
Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca
scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include
antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate
emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi
3
modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării
acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi
gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bitinex poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea
Bitinex în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al
tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin
administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.
Copii și adolescenți
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg
Tratamentul cu Bitinex trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu
răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg şi zi
(depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină pe capsulă disponibile). Nu s-a
demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg şi zi.
Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8
mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la
maturitate.
Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg
Tratamentul cu Bitinex trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu
răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg până la 100 mg
atomoxetină.
Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată sistematic
siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.
Adulți
Tratamentul cu Bitinex trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată
cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100
mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice
mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistematic.
Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament
Screening-ul pretratament:
Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale şi a se face o evaluare
iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi frecvența cardiacă
(vezi pct 4.3
şi 4.4).
Monitorizare regulată:
Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a frecvenței
cardiace pe o fişă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni. Pentru pacienţii
copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate
ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct.4.4).
Întreruperea tratamentului:
În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor
4
reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul
poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.
Tratamentul cu Bitinex nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie
realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în
care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.
Insuficienţa hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi cele ţintă
trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie scăzute la 25% din doza
uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală:
Pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la atomoxetină mai mare
decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când
expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, Bitinex poate fi administrat la pacienţii cu
ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienţă renală,
folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime
CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul
CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ
cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă
un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator
cu activitate enzimatică lentă, cunoscut, se va lua în considerare administrarea unei doze iniţiale mai
mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.
Copii cu vârsta sub şase ani:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca
urmare, Bitinex nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Bitinex poate fi administrat cu sau fără alimente.
Capsulele nu trebuie deschise, iar conținutul capsulei nu trebuie îndepărtat și utilizat în oricare alte
moduri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina
nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu
IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.
În studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază şi, în consecinţă,
utilizarea ei nu este recomandată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe,
(vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune
arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angină, boală cardiacă cu impact
hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal şi canalopatii
5
(tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot fi
anevrismul şi accidentul vascular cerebral.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente
(vezi pct 4.4 - Efecte cardiovasculare).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi
ideație suicidară). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile
clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa
comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetinei şi administrarea de placebo.
Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea
comportamentelor asociate suicidului.
Moarte subită şi anomalii preexistente ale structurii cardiace:
A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau
atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc
crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave
cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate influența frecvența cardiacă şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care
utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o
creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că
aproximativ 8-12% dintre copii și adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi prezintă modificări mai
pronunţate ale frecvenței cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20
mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre
copii şi adolescenţi şi 27-32% dintre adulţii care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale
şi frecvenței cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive.
Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe clinice cum este
hipertrofia miocardului.
Ca rezultat al acestor date, pacienţilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li
se efectueze o anamneză şi o examinare obiectivă minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace,
iar pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în
antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog.
Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a frecvenței
cardiace pe o fişă de urmărire înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare
ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni pentru a evidenţia posibile creşteri, semnificative clinic.
Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi,
trebuie respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiunea arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct 4.3 - Afecțiuni Cardiovasculare şi Cerebrovasculare Severe).
Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se agraveze
prin creşterea tensiunii arteriale şi a pulsului, cum sunt pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie
sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
6
Pacienţii care au dezvoltat simptome cum ar fi palpitații, dureri în piept, sincopă inexplicabilă, dispnee
sau alte simptome sugestive ale bolii cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie
evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau
dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi
4.8).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în
orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată
cu modificări bruşte ale pulsului sau tensiunii arteriale.
Efecte cerebrovasculare:
Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de
afecțiuni cardiovasculare, medicaţie concomitentă de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la
fiecare vizită pentru semnele şi simptomele neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice:
Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice
crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost
raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu Bitinex
trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică
şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale:
Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au antecedente de boală psihotică sau
maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţiile, gândirea
delirantă, mania sau agitaţia. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol
cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă
posibilitatea ca Bitinex să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională:
În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a
administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent
labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.
Evenimente de hipersensibilitate posibile:
Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând
reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.
Iritații oculare:
Capsulele nu trebuie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea în care conținutul
capsulei vine în contact cu ochii, ochii afectați trebuie clătiți imediat cu apă, și trebuie solicitat consult
medical. Mâinile și orice suprafață potențial contaminată trebuie spălată cât mai repede posibil.
Crize convulsive:
Crizele convulsive reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu
atomoxetină trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au antecedente de convulsii. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a
frecvenţei acestora, fără o cauză identificabilă.
Creştere şi dezvoltare:
În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea neuropsihică a
copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la
copiii şi adolescenţii la care creşterea este insuficientă sau nu prezintă creștere ponderală
7
satisfăcătoare, trebuie luate în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a
maturizării sexuale, cu toate acestea, există informaţii limitate privind administrarea pe termen lung.
Prin urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată vor fi atent monitorizaţi.
Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide:
Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip
ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu
atomoxetină comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la
pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a
simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la
pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu
atomoxetină nu au avut o agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienţii la care s-a
administrat placebo.
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi
raportări foarte rare de ticuri la pacienți care au utilizat atomoxetină (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD ar trebui monitorizaţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor.
Copii cu vârsta sub şase ani:
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea
nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Altă utilizare terapeutică:
Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii,
deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat
niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO:
Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină]:
La pacienţii care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până
la 8 ori şi Cmax este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul
CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea
mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este
adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de
atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului
trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.
Se impune precauţie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450,
altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă ai CYP2D6,
deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la concentrații crescute de
atomoxetină.
Salbutamol (sau alţi beta
2 agonişti):
Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze
mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta
2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul
asupra sistemului cardiovascular.
8
Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a
salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg
de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale.
Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi
atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore.
Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a
inclus metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei
cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate
de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5
zile).
În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a
prezentat modificări atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.
Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât
pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alt beta
2 agonist), în cazul administrării în asociere a
acestor medicamente atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii
arteriale.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată
concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice,
antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele
tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.
Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în
cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum
sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mefloquină,
cloroquină, bupropionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este
întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potenţiale de întrerupere.
Medicamente antihipertensive:
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamentele antihipertensive. Din cauza
unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor
antihipertensive/ medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În cazul unor
modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor
fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.
Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială:
Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu
prudenţă în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea
tensiunii arteriale (cum este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii
arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente
vasopresoare.
Medicamente care influenţează farmacocinetica noradrenalinei:
Medicamentele care influenţează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenţă când
sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau
sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina,
venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.
Medicamente care influențează pH-ul gastric:
Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu
au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice:
In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte
medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice.
9
Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au influențat legarea atomoxetinei de
albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a influențaț legarea acestor medicamente de
albumina umană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea
atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei
asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina
şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial
pentru mamă justifică riscul potenţial la făt.
Alăptarea
La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în lapte. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în
timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina are o mică influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală comparativ
cu placebo, în cazul pacienţilor copii și adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie
prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că
performanţa nu le este afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală
1 şi
scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind
raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rareori, întreruperea
tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0%
pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar
sunt tranzitorii.
În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la
începutul tratamentului atât în ceea priveşte cresterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime.
În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au
revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de
lungă durată.
Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa
2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în
special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare
până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi
ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).
În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau
atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizau atomoxetină, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost
raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu
10
prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările reacțiilor adverse şi investigaţiile diagnostice
din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la
copii și adolescenţi.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Estimarea frecvenței: Foarte frecvente (
≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(
≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Aparate
sisteme și
organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare
Tulburări
metabolice şi
de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar Anorexie
(pierdere a
apetitului
alimentar)
Tulburări
psihice Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3
agitație*,
anxietate,
depresie şi stare
depresivă*,
ticuri*. Evenimente
asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate,
labilitate
emoţională**
psihoză
(incluzând
halucinaţii)*
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
somnolență2 Amețeli Sincopă,
tremor,
migrenă
parestezie*,
hipoestezie*,
crize
convulsive**
Tulburări
oculare Midriază Vedere
încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitații,
tahicardie
sinusală.
Prelungirea
intervalului QT
**
Tulburări
vasculare Fenomen
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale1,
vărsături, greaţă Constipație,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare Concentraţii
crescute ale
bilirubinei
serice* Valori
anormale/crescute
ale testelor
funcţionale
11
hepatice, icter,
hepatită
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie Hiperhidroză,
reacții alergice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Ezitare la iniţierea
micţiunii, retenţie
urinară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Priapism, durere
la
nivelul organelor
genitale
masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Fatigabilitate,
letargie, dureri în
piept (vezi pct.
4.4) Astenie
Investigaţii
diagnostice Creşterea
tensiunii
arteriale
4,
creșterea
frecvenţei
pulsului
4 Scădere ponderală 1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire
matinală precoce)
4Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
**Vezi pct. 4.4
***Vezi pct. 4.4 şi 4.5
Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML)
Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare enzimatică lentă
prin intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi,
comparativ cu pacienţii cu metabolizare enzimatică extensivă prin intermediul CYP2D6 (MR):
scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie,
insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% MR); depresie
combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5%
ML şi 4,1% MR); scădere ponderală (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor
(4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriaţii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0%
ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinală
(2,3% ML, 0,8% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte
criteriile enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi
0,1% MR).
Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai
pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la MI).
Adulţi:
Rezumatul profilului de siguranță
În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea
12
mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastro-intestinal,
sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥5%) raportate au fost
reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie
(18,4%) şi greață (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau
moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața,
insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea.
Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o
potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse şi pe investigaţiile
diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Aparate sisteme
și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a
apetitului
alimentar
Tulburări
psihice Insomnie2 Agitaţie*,
libidou scăzut,
tulburări ale
somnului,
depresie şi stare
depresivă*,
anxietate. Evenimente
asociate
suicidului*,
agresivitate*,
ostilitate şi
labilitate
emoţională*,
nelinişte, ticuri* Psihoză
(incluzând
halucinații*)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli,
disgeuzie,
parestezie,
somnolenţă
(incluzând
sedare), tremor Sincopă, migrenă,
hipoestezie* Crize
convulsive**
Tulburări
oculare Vedere încețoșată
Tulburări
cardiace Palpitații,
tahidardie Prelungirea
intervalului QT**
Tulburări
vasculare Roşeaţă, bufeuri Extremităţi reci Fenomen
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastro-intestinale Xerostomie,
greaţă Durere
abdominală1,
constipație,
dispepsie,
flatulență,
vărsături
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale/
crescute ale
testelor
funcţionale
hepatice, icter,
13
hepatită,
afectare hepatică,
insuficienţă
hepatică acută,
concentraţii
crescute ale
bilirubinei serice*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Reacții alergice4,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Spasme
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Disurie,
poliurie, ezitare la
iniţierea
micţiunii, retenţie
urinarăUrgență la urinat
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Dismenoree,
tulburări de
ejaculare,
disfuncţie
erectilă,
prostatită, durere
la nivelul
organelor
genitale
masculine Anorgasmie
masculină,
menstruaţie
neregulată,
orgasm anormal Priapism
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie,
fatigabilitate,
letargie, frisoane,
stare de
nervozitate,
iritabilitate,
senzaţie de sete Senzaţie de frig,
durere în piept
(vezi pct 4.4)
Investigaţii
diagnostice Creştere a
tensiunii
arteriale
3,
Creştere a
Frecvenței
cardiace
3 Scădere ponderală 1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie
terminală (de trezire matinală precoce).
3Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării
semnelor vitale.
4Inclusiv reacții anafilatice și angioedem
*Vezi pct. 4.4
**Vezi pct. 4.4 şi 4.5
Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu
activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost mai frecvente şi semnificative din
14
punct de vedere statistic în cazul pacienţilor metabolizatori cu activitate enzimatică lentă comparativ
cu pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere
înceţoşată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipaţie (11,3% ML, 6,7%
ME), agitaţie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4%
ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME),
insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% ME),
retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9% ME), tulburări de
ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzaţie de frig periferică (3%
ML, 0,5% ME).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic,
non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care
au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastro-intestinale, somnolenţa, ameţelile,
tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De
asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a
sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie)
şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost
uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi,
foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut,
care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin a încă unui medicament.
Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.
Tratamentul
Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă
pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se
recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de
susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece
atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC: N06BA09.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului pre-sinaptic al
noradrenalinei (presupusul său mecanism de acţiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei
sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi
transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi
15
prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu
atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest
metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi,
efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei
este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din
concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi 0,1% din
concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă). N-dimetilatomoxetina
are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât a atomoxetinei. Circulă în plasmă în
concentraţii mici la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi în concentraţii
comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă.
Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb,
randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul
căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip
de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu
ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii
clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni.
Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea
tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu
atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina
a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu
placebo.
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic
placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în
principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de
tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat
recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de
tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost
mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au
întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%).
În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a
beneficiilor tratamentului.
Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate
dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a
demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie
cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.
Studii cu comparator activ:
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii şi adolescenţi, având durata de
6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de
metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de
atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superior
comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate
acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.
Adulți
Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit
criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în
cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo
16
controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au
fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii
trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii,
atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD,
comparativ cu placebo (Tabelul X).
Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de
vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă durată şi au
prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a
fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2
studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea
studiu (Tabelul X).
Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor
placebo controlate
Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare
succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF)
Scala de evaluare
CAARS-Inv:SV sau
AISRS
a
CGI-S AAQoL
Studiu Trata
ment N Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p Modificare
medie Valoarea
p
Studii în faza acută
LYAA ATX
PBO 133
134 ‐9,5
‐6,0 0,006‐0,8
‐0,4 0,011‐ ‐
LYAO ATX
PBO 124
124 ‐10,5
‐6,7 0,002‐0,9
‐0,5 0,002‐ ‐
LYBY ATX
PBO 72
75 ‐13,6
‐8,3 0,007‐1,0
‐0,7 0,048‐ ‐
LYDQ ATX
PBO 171
158 ‐8,7
‐5,6 <0,001‐0,8
‐0,6 0,02214,9
11,1 0,030
LYDZ ATX
PBO 192
198 ‐10,7
‐7,2 <0,001‐1,1
‐0,7 <0,00115,8
11,0 0,005
LYEE ATX
PBO 191
195 ‐14,3
‐8,8 <0,001‐1,3
‐0,8 <0,00112,83
8,20 <0,001
Studii pe termen lung
LYBV ATX
PBO 185
109 ‐11,6
‐11,5 0,412‐1,0
‐0,9 0,17313,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO 214
216 ‐13,2
‐10,2 0,005‐1,2
‐0,9 0,00113,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO 113
120 ‐14,3
‐8,3 <0,001‐1,2
‐0,7 <0,001‐ ‐
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima
observaţie reportată; PBO = placebo.
a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.
În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial
reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii
trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.
În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6
studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de
17
definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(Tabelul Y).
Tabelul Y Numărul (n) şi Procentul de Pacienţi care Întrunesc Criteriile de Răspuns în cadrul
Studiilor Grupate Placebo Controlate
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Grup
Tratament Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel
puţin 1 punct a CGI‐S Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu
40% a CAARS‐Inv:SV la momentul final
N n(%) Valoarea p N n(%) Valoarea p
Studii grupate de scurtă duratăa
ATX
PBO 640
652 401 (62,7%)
283 (43,4%) <0,001841
851 347 (41,3%)
215 (25,3%) <0,001
ATX
PBO 758
611 482 (63,6%)
301 (49,3%) <0,001663
557 292 (44,0%)
175 (31,4%) <0,001
aInclud toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S
exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a
răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY)
În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi etilism comorbid sau anxietate socială au fost
analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la
consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în
ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la
anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată
în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care
au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin
îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra
atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai
ridicate de pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ
din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo
(64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună
menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ
cu pacienţii la care s-a administrat placebo, indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce
priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de
3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).
Studiu asupra QT/QTc
Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la
nivelul CYP2D6 (ML), la dozaje până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la
concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ
comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea
concentraţiei de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica
atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.
Studiile farmacocinetice au evidențiat bioechivalența dintre atomoxetina capsule și souție orală.
Absorbţie
18
După administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a
concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%,
depinzând de diferenţele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic.
Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.
Distribuţie
Atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în
principal de albumină.
Metabolizare
Atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450
(CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori
cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei
albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate
normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). La
metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai
mare, iar C
max la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor
cu activitate enzimatică extensivă. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4-
hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu
atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se
formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate enzimatică redusă a
CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450,
dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.
Enzimele citocromului P450: Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic
a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atomoxetinei, după
administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 ore la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în
principal în urină.
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori
cu activitate enzimatică extensivă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la
atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa
hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu
voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale
şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi,
evidenţiate prin C
max (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în
funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST,
farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor
(vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare.
19
Din cauza limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic
exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele
utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la
pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică
maximă recomandată.
A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în
dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi)
precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi
(≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei
reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.
La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în
timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale
numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale
incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste
modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor
modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din
efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de
100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism cu activitate
enzimatică rapidă prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism
cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4
mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este
echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dimeticonă (350)
Corpul capsulei
Bitinex 10 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Apă purificată
Bitinex 18 mg capule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Bitinex 25 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu (E 487)
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Apă purificată
20
Bitinex 40 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Apă purificată
Bitinex 60 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Bitinex 80 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Bitinex 100 mg capsule
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Apă purificată
Cerneală pentru inscripţionare (neagră)
Shellac 45% (20% esterificat) în etanol
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC-PE-PCTFE/Al sau blistere OPA-AL-PVC/Al.
Mărimea ambalajului:
7, 14, 28 și 56 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
21
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9714/2017/01-08
9715/2017/01-08
9716/2017/01-08
9717/2017/01-08
9718/2017/01-08
9719/2017/01-08
9720/2017/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2017
