TOBREX 3 mg/ml
Substanta activa: TOBRAMYCINUMClasa ATC: S01AA12Forma farmaceutica: PIC. OFT.,SOL.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flacon din PEJD, prevazut cu picurator din PEJD care contine 5 ml pic. oftalmice, sol.
Producator: ALCON COUVREUR NV - BELGIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tobrex 3 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie conţine tobramicină 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice soluție.
Soluţie incoloră până la slab galben-brun, limpede, fără particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infecţiilor externe ale ochiului şi anexelor sale, cauzate de microorganisme sensibile la
tobramicină la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru uz oftalmic.
Utilizarea la adolescenţi şi adulţi, inclusiv vârstnici
În afecţiunile uşoare şi moderate, doza este de una sau două picături instilate în sacul/sacii
conjunctival/conjunctivali al ochiului/ochilor afectat/afectaţi la interval de patru ore.
În afecţiunile severe, doza este de una sau două picături instilate în sacul/sacii conjunctival/conjunctivali al
ochiului/ochilor afectat/afectaţi din oră în oră, până se constată o ameliorare; apoi se reduc progresiv dozele.
Ca şi în cazul altor antibiotice, se va urmări în mod adecvat răspunsul la tratament.
Durata tratamentului este de regulă 7-10 zile.
După administrare, se recomandă închiderea uşoară a pleoapelor şi ocluzia nazolacrimală. Aceasta poate
reduce absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat scăderea reacţiilor
adverse sistemice.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente
trebuie administrate separat la interval de 10-15 minute.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
2
TOBREX picături oftalmice, soluţie poate fi utilizat la copii cu vârsta de 1 an sau peste, la aceeaşi doză ca la
adulţi. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1. Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârstă sub 1
an nu au fost stabilite şi nu există date disponibile.
Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală
TOBREX nu a fost studiat la aceste categorii de pacienţi. Totuşi, datorită absorbţiei sistemice scăzute a
tobramicinei după administrarea topică a acestui medicament, nu este necesară ajustarea dozelor.
Mod de administrare
Pentru a evita contaminarea picurătorului şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe
învecinate sau alte suprafeţe.
Dacă după îndepărtarea capacului sigiliul este desprins, îndepărtați-l înainte de a utiliza medicamentul.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor, care se
manifestă de obicei prin prurit al pleoapelor, edem, eritem conjunctival. Dacă apare o reacţie de
hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea produsului.
Poate apărea deasemenea sensibilitatea încrucișată la alte aminoglicozide. De asemenea, trebuie luată în
considerare posibilitatea ca pacienții care devin sensibili la tobramicină administrată topic să fie sensibili și
la alte aminoglicozide administrate topic și/sau sistemic.
În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic aminoglicozide au fost raportate reacții adverse severe,
inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate. Administrarea concomitentă trebuie realizată cu
precauție.
Ca şi în cazul altor antibiotice, administrarea îndelungată a tobramicinei poate duce la proliferarea
microorganismelor rezistente, inclusiv a fungilor. În caz de suprainfecție trebuie administrat tratament
adecvat.
Purtarea lentilelor de contact nu este recomandată în condiţiile existenţei unei infecţii oculare.
TOBREX conține clorură de benzalconiu, care poate cauza iritaţii oculare şi este ştiut faptul că poate
decolora lentilele de contact moi. Se recomandă evitarea contactului cu lentile de contact moi. În cazul în
care pacienților le este permis sa poarte lentile de contact, aceștia trebuie instruiți să îndepărteze lentilele de
contact înainte de administrarea acestui produs şi să aştepte cel puțin 15 minute înainte de a-şi reaplica
lentilele de contact.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacțiuni relevante din punct de vedere clinic în cazul administrării topice oftalmice.
Nu au fost realizate studii privind interacțiunea.
Au fost raportate interacţiuni după administrarea sistemică a tobramicinei. Totuşi, absorbţia sistemică a
tobramicinei după administrare topică oftalmică este atât de scăzută, încât riscul apariţiei interacţiunilor este
minim.
În cazul utilizării concomitente a mai multor medicamente cu administrare topică oftalmică, celelalte
medicamente trebuie administrate separat la interval de 5 minute. Unguentele oftalmice vor fi ultimele
administrate.
3
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării în timpul sarcinii şi în perioada alăptării la om.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectul administrării topice oftalmice a TOBREX asupra
fertilității la om.
Sarcina
Nu există sau există date limitate privind administrarea topică oftalmică a tobramicinei la femei în perioada
de sarcină. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductivă.
Un studiu în care au fost administrate aminoglicozide (inclusiv tobramicină) oral şi parenteral a arătat că nu
există un risc de afectare a fătului. Totuşi, aminoglicozidele traversează bariera placentară, iar efectele
asupra fătului şi nou-născutului trebuie luate în considerare dacă o aminoglicozidă se administrează în timpul
sarcinii. Deşi nu există dovezi concludente că aminoglicozidele prezintă risc teratogen, ototoxicitate sau
nefrotoxicitate asupra fătului, trebuie presupus faptul că aceste efecte sunt posibile (vezi pct. 5.3.).
TOBREX se poate administra în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial de
acţiune asupra fătului.
Alăptarea
Tobramicina administrată în tratament sistemic la om trece în lapte în cantităţi care pot duce la un risc de
afectare a sugarului. Nu se cunoaşte dacă tobramicina administrată topic oftalmic se excretă în laptele
matern. Existența unui risc de afectare a sugarului nu poate fi exclusă.
După administrarea topică a TOBREX, expunerea sistemică este scăzută, riscul este considerat scăzut, dar
acestea trebuie avute în vedere la prescrierea produsului la femei care alăptează.
Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman, se va considera întreruperea alăptatului pe perioada
administrării TOBREX.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TOBREX nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
Înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă după administrare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când
vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost hiperemia oculară și disconfortul
ocular, înregistrate la aproximativ 1,4% și 1,2% din pacienți.
Tabelul reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fort raportate în cadrul studiilor clinice cu TOBREX, acestea fiind clasificate
conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de
frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse
4
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente: cefalee
Tulburări oculare Frecvente: disconfort ocular, hiperemie oculară
Mai puțin frecvente: keratită, abraziune
corneeană, deteriorare a vederii, încețoșarea
vederii, eritem al pleoapei, edem conjunctival,
edem al pleoapei, durere oculară, xeroftalmie,
secreții oculare, prurit ocular, creșterea secreției
lacrimale,
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente: urticarie, dermatită,
madaroză, leucodermie, prurit, xerozis.
Alte reacții adverse identificate în perioada ulterioară comercializării sunt prezentate mai jos,
Frecvența lor nu poate fi estimată din datele disponibile.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse
Tulburări oculare iritație oculară, prurit al pleoapelor, alergie
oculară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat erupție cutanată
În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic tobramicină au fost raportate reacții adverse severe,
inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate (vezi pct. 4.4).
La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor (vezi pct.
4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datorită caracteristicilor acestui medicament, nu sunt de aşteptat efecte toxice în caz de supradozaj ocular
sau în cazul ingestiei accidentale a conținutului flaconului.
Semnele şi simptomele clinice aparente ale unei supradozări a TOBREX (keratită punctată, eritem, lăcrimare
intensă, edem şi prurit palpebral) pot fi similare cu reacţiile adverse observate la unii pacienţi.
O supradoză topică de TOBREX poate fi îndepărtată din ochi cu apă călduţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse oftalmologice; antiinfecţioase; antibiotice, codul ATC: S01AA12.
Tobramicina este o aminoglicozidă produsă de Streptomyces tenebrarius, cu proprietăţi similare
gentamicinei.
Tobramicina este un antibiotic bactericid care acţionează prin inhibarea agregării şi sintezei polipeptidelor în
ribozomi prin fixare de subunităţile ribozomale 30 S.
5
Spectrul de activitate antibacteriană
Pentru diferenţierea microrganismelor sensibile de cele moderat sensibile, şi a celor moderat sensibile de
cele rezistente, sunt propuse următoarele valorile critice ale CMI: S≤4 mg/ml, R≥8 mg/ml.
Prevalenţa rezistenţei dobândite a speciilor selectate poate varia geografic şi în funcţie de timp, fiind
recomandabilă accesarea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, în special în cazul tratamentului unor
infecţii grave. Aceste informaţii oferă o orientare aproximativă asupra probabilităţii ca un microorganism să
fie sau să nu fie sensibil la TOBREX X.
În cele ce urmează, sunt prezentate numai speciile bacteriene care sunt cel mai frecvent responsabile de
apariţia infecţiilor oculare externe, cum este conjunctivita.
Microorganismele patogene obţinuţi din infecţiile superficiale ale ochiului tratate cu succes în studiile clinice
sunt marcate cu un asterisc în tabelul de mai jos.
Categorii Frecvenţa rezistenţei dobândite la tobramicină în
Europa
a
SPECII SENSIBILE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus*(sensibil la meticilină)
Stafilococi, coagulazo-negativi*(sensibili la
meticilină)
12 %
20%
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae*
SPECII REZISTENTE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus species*
(rezistent la meticilină
b)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus species*
64%
a Procentul izolatelor cu rezistenţă dobândită întâlnite în Europa în studiile clinice cu TOBREX 2X.
b
Frecvenţa rezistenţei la meticilină în populaţia de stafilococi poate ajunge la 50% în unele ţări din Europa şi
apare în mod special în mediul spitalicesc.
Notă: după administrarea topică oftalmică, concentraţiile in situ sunt superioare celor plasmatice. Există
unele dubii referitoare la cinetica concentraţiilor in situ, referitoare la condiţiile fizico-chimice locale care
pot modifica activitatea antibiotică şi stabilitatea in situ a medicamentului.
Alte informaţii
Rezistenţa încrucişată cu alte aminoglicozide cum sunt gentamicină şi tobramicină se datorează posibilităţii
modificării acestora de către aceleaşi enzime, adeniltransferaza şi acetiltransferaza. Aminoglicozidele pot fi
totuşi sensibile şi la alte enzime modificatoare.
Cel mai frecvent mecanism al dobândirii rezistenţei la aminoglicozide este inactivarea antibioticului prin
intermediul enzimelor modificatoare plasmidice si a celor codate prin transpozoni.
Fenotipul rezistent la beta-lactamine (de exemplu meticilină, penicilină) nu este înrudit cu fenotipul rezistent
la aminoglicozide şi ambele nu sunt înrudite cu fenotipurile referitoare la virulenţă şi patogenie. Mulţi
stafilococi meticilino-rezistenţi au prezentat rezistenţă la tobramicină (şi la alte antibiotice aminoglicozide).
Totuşi, aceste izolate stafilococice rezistente (definite prin valorile CMI) sunt în general tratate topic cu
succes cu tobramicină.
6
Copii şi adolescenţi
Peste 600 de copii şi adolescenţi au fost înrolaţi în 10 studii clinice cu tobramicină picături oftalmice, soluţie
sau unguent pentru tratamentul conjunctivitei bacteriene, blefaritei sau blefaroconjunctivitei. Aceşti pacienţi
au avut vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani. În general, profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi a fost
comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. Datorită lipsei de date pentru copiii cu vârstă mai mică de 1 an, nu se
poate face nicio recomandare privind dozele.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tobramicina se absoarbe foarte puţin prin cornee şi conjunctivă şi cantităţi minime sunt absorbite în ochi
după administrarea sa topică.
Concentraţiile plasmatice le tobramicinei nu au fost cuantificabile la 9 din 12 pacienţi cărora li s-a
administrat o picătură de suspensie oftalmică conţinând tobramicină 0,3% şi dexametazonă 0,1% în fiecare
ochi, de patru ori pe zi, timp de două zile consecutiv. Concentraţia plasmatică maximă a fost de 0,25 g/ml,
valoare care este de opt ori mai mică decât concentraţia de 2 g/ml, cunoscută ca fiind sub pragul asociat cu
riscul de nefrotoxocitate.
Tobramicina se excretă rapid şi în cantităţi mari în urină prin filtrare glomerulară, în principal
nemetabolizată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ două ore cu un clearance de 0,04 l/oră
şi kg şi un volum de distribuţie de 0,26 l/kg. Legarea tobramicinei de proteinele plasmatice se realizează în
proporţie mică, mai puţin de 10%. Biodisponibilitatea orală a tobramicinei este scăzută (1%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de toxicitate sistemică al tobramicinei este bine stabilit. Expunerea sistemică la tobramicină în doze
toxice, cu mult mai mari decât cele asociate administrării oftalmice, poate fi asociată cu nefrotoxicitate şi
ototoxicitate.
Mutagenitate
Studiile efectuate in vitro şi in vivo cu tobramicină nu au arătat existenţa unui potenţial mutagen.
Teratogenitate
Tobramicina traversează bariera placentară în circulaţia fetală şi fluidul amniotic. În studiile efectuate la
animale gestante, la administrarea sistemică a unor doze mari de tobramicină în perioada organogenezei, s-a
constatat apariţia toxicităţii renale şi a ototoxicităţii la făt. Alte studii efectuate pe şobolani şi iepuri cărora li
s-a administrat parenteral tobramicină în doze de până la 100 mg/kg/zi (de 400 ori mai mari decât doza
clinică maximă) au demonstrat absenţa efectelor negative asupra fertilităţii sau fetusului.
TOBREX se va administra în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial de
acţiune asupra fătului.
Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen al tobramicinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid boric
Sulfat de sodiu anhidru
Clorură de sodiu
Tiloxapol
Clorură de benzalconiu
Acid sulfuric
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
7
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A se utiliza în maxim 28 zile de la prima deschidere a flaconului.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD, a 5 ml picături oftalmice, soluţie, prevăzut cu picurător din PEJD şi capac
securizat din PP
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.A. ALCON-COUVREUR N.V.
Rijksweg 14, 2870 Puurs,
Belgia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8412/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tobrex 3 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie conţine tobramicină 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice soluție.
Soluţie incoloră până la slab galben-brun, limpede, fără particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infecţiilor externe ale ochiului şi anexelor sale, cauzate de microorganisme sensibile la
tobramicină la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru uz oftalmic.
Utilizarea la adolescenţi şi adulţi, inclusiv vârstnici
În afecţiunile uşoare şi moderate, doza este de una sau două picături instilate în sacul/sacii
conjunctival/conjunctivali al ochiului/ochilor afectat/afectaţi la interval de patru ore.
În afecţiunile severe, doza este de una sau două picături instilate în sacul/sacii conjunctival/conjunctivali al
ochiului/ochilor afectat/afectaţi din oră în oră, până se constată o ameliorare; apoi se reduc progresiv dozele.
Ca şi în cazul altor antibiotice, se va urmări în mod adecvat răspunsul la tratament.
Durata tratamentului este de regulă 7-10 zile.
După administrare, se recomandă închiderea uşoară a pleoapelor şi ocluzia nazolacrimală. Aceasta poate
reduce absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat scăderea reacţiilor
adverse sistemice.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente
trebuie administrate separat la interval de 10-15 minute.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
2
TOBREX picături oftalmice, soluţie poate fi utilizat la copii cu vârsta de 1 an sau peste, la aceeaşi doză ca la
adulţi. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1. Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârstă sub 1
an nu au fost stabilite şi nu există date disponibile.
Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală
TOBREX nu a fost studiat la aceste categorii de pacienţi. Totuşi, datorită absorbţiei sistemice scăzute a
tobramicinei după administrarea topică a acestui medicament, nu este necesară ajustarea dozelor.
Mod de administrare
Pentru a evita contaminarea picurătorului şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe
învecinate sau alte suprafeţe.
Dacă după îndepărtarea capacului sigiliul este desprins, îndepărtați-l înainte de a utiliza medicamentul.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor, care se
manifestă de obicei prin prurit al pleoapelor, edem, eritem conjunctival. Dacă apare o reacţie de
hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea produsului.
Poate apărea deasemenea sensibilitatea încrucișată la alte aminoglicozide. De asemenea, trebuie luată în
considerare posibilitatea ca pacienții care devin sensibili la tobramicină administrată topic să fie sensibili și
la alte aminoglicozide administrate topic și/sau sistemic.
În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic aminoglicozide au fost raportate reacții adverse severe,
inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate. Administrarea concomitentă trebuie realizată cu
precauție.
Ca şi în cazul altor antibiotice, administrarea îndelungată a tobramicinei poate duce la proliferarea
microorganismelor rezistente, inclusiv a fungilor. În caz de suprainfecție trebuie administrat tratament
adecvat.
Purtarea lentilelor de contact nu este recomandată în condiţiile existenţei unei infecţii oculare.
TOBREX conține clorură de benzalconiu, care poate cauza iritaţii oculare şi este ştiut faptul că poate
decolora lentilele de contact moi. Se recomandă evitarea contactului cu lentile de contact moi. În cazul în
care pacienților le este permis sa poarte lentile de contact, aceștia trebuie instruiți să îndepărteze lentilele de
contact înainte de administrarea acestui produs şi să aştepte cel puțin 15 minute înainte de a-şi reaplica
lentilele de contact.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacțiuni relevante din punct de vedere clinic în cazul administrării topice oftalmice.
Nu au fost realizate studii privind interacțiunea.
Au fost raportate interacţiuni după administrarea sistemică a tobramicinei. Totuşi, absorbţia sistemică a
tobramicinei după administrare topică oftalmică este atât de scăzută, încât riscul apariţiei interacţiunilor este
minim.
În cazul utilizării concomitente a mai multor medicamente cu administrare topică oftalmică, celelalte
medicamente trebuie administrate separat la interval de 5 minute. Unguentele oftalmice vor fi ultimele
administrate.
3
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării în timpul sarcinii şi în perioada alăptării la om.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectul administrării topice oftalmice a TOBREX asupra
fertilității la om.
Sarcina
Nu există sau există date limitate privind administrarea topică oftalmică a tobramicinei la femei în perioada
de sarcină. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductivă.
Un studiu în care au fost administrate aminoglicozide (inclusiv tobramicină) oral şi parenteral a arătat că nu
există un risc de afectare a fătului. Totuşi, aminoglicozidele traversează bariera placentară, iar efectele
asupra fătului şi nou-născutului trebuie luate în considerare dacă o aminoglicozidă se administrează în timpul
sarcinii. Deşi nu există dovezi concludente că aminoglicozidele prezintă risc teratogen, ototoxicitate sau
nefrotoxicitate asupra fătului, trebuie presupus faptul că aceste efecte sunt posibile (vezi pct. 5.3.).
TOBREX se poate administra în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial de
acţiune asupra fătului.
Alăptarea
Tobramicina administrată în tratament sistemic la om trece în lapte în cantităţi care pot duce la un risc de
afectare a sugarului. Nu se cunoaşte dacă tobramicina administrată topic oftalmic se excretă în laptele
matern. Existența unui risc de afectare a sugarului nu poate fi exclusă.
După administrarea topică a TOBREX, expunerea sistemică este scăzută, riscul este considerat scăzut, dar
acestea trebuie avute în vedere la prescrierea produsului la femei care alăptează.
Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman, se va considera întreruperea alăptatului pe perioada
administrării TOBREX.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TOBREX nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
Înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă după administrare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când
vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost hiperemia oculară și disconfortul
ocular, înregistrate la aproximativ 1,4% și 1,2% din pacienți.
Tabelul reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fort raportate în cadrul studiilor clinice cu TOBREX, acestea fiind clasificate
conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de
frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse
4
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente: cefalee
Tulburări oculare Frecvente: disconfort ocular, hiperemie oculară
Mai puțin frecvente: keratită, abraziune
corneeană, deteriorare a vederii, încețoșarea
vederii, eritem al pleoapei, edem conjunctival,
edem al pleoapei, durere oculară, xeroftalmie,
secreții oculare, prurit ocular, creșterea secreției
lacrimale,
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente: urticarie, dermatită,
madaroză, leucodermie, prurit, xerozis.
Alte reacții adverse identificate în perioada ulterioară comercializării sunt prezentate mai jos,
Frecvența lor nu poate fi estimată din datele disponibile.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse
Tulburări oculare iritație oculară, prurit al pleoapelor, alergie
oculară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat erupție cutanată
În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic tobramicină au fost raportate reacții adverse severe,
inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate (vezi pct. 4.4).
La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor (vezi pct.
4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datorită caracteristicilor acestui medicament, nu sunt de aşteptat efecte toxice în caz de supradozaj ocular
sau în cazul ingestiei accidentale a conținutului flaconului.
Semnele şi simptomele clinice aparente ale unei supradozări a TOBREX (keratită punctată, eritem, lăcrimare
intensă, edem şi prurit palpebral) pot fi similare cu reacţiile adverse observate la unii pacienţi.
O supradoză topică de TOBREX poate fi îndepărtată din ochi cu apă călduţă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse oftalmologice; antiinfecţioase; antibiotice, codul ATC: S01AA12.
Tobramicina este o aminoglicozidă produsă de Streptomyces tenebrarius, cu proprietăţi similare
gentamicinei.
Tobramicina este un antibiotic bactericid care acţionează prin inhibarea agregării şi sintezei polipeptidelor în
ribozomi prin fixare de subunităţile ribozomale 30 S.
5
Spectrul de activitate antibacteriană
Pentru diferenţierea microrganismelor sensibile de cele moderat sensibile, şi a celor moderat sensibile de
cele rezistente, sunt propuse următoarele valorile critice ale CMI: S≤4 mg/ml, R≥8 mg/ml.
Prevalenţa rezistenţei dobândite a speciilor selectate poate varia geografic şi în funcţie de timp, fiind
recomandabilă accesarea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, în special în cazul tratamentului unor
infecţii grave. Aceste informaţii oferă o orientare aproximativă asupra probabilităţii ca un microorganism să
fie sau să nu fie sensibil la TOBREX X.
În cele ce urmează, sunt prezentate numai speciile bacteriene care sunt cel mai frecvent responsabile de
apariţia infecţiilor oculare externe, cum este conjunctivita.
Microorganismele patogene obţinuţi din infecţiile superficiale ale ochiului tratate cu succes în studiile clinice
sunt marcate cu un asterisc în tabelul de mai jos.
Categorii Frecvenţa rezistenţei dobândite la tobramicină în
Europa
a
SPECII SENSIBILE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus*(sensibil la meticilină)
Stafilococi, coagulazo-negativi*(sensibili la
meticilină)
12 %
20%
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae*
SPECII REZISTENTE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus species*
(rezistent la meticilină
b)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus species*
64%
a Procentul izolatelor cu rezistenţă dobândită întâlnite în Europa în studiile clinice cu TOBREX 2X.
b
Frecvenţa rezistenţei la meticilină în populaţia de stafilococi poate ajunge la 50% în unele ţări din Europa şi
apare în mod special în mediul spitalicesc.
Notă: după administrarea topică oftalmică, concentraţiile in situ sunt superioare celor plasmatice. Există
unele dubii referitoare la cinetica concentraţiilor in situ, referitoare la condiţiile fizico-chimice locale care
pot modifica activitatea antibiotică şi stabilitatea in situ a medicamentului.
Alte informaţii
Rezistenţa încrucişată cu alte aminoglicozide cum sunt gentamicină şi tobramicină se datorează posibilităţii
modificării acestora de către aceleaşi enzime, adeniltransferaza şi acetiltransferaza. Aminoglicozidele pot fi
totuşi sensibile şi la alte enzime modificatoare.
Cel mai frecvent mecanism al dobândirii rezistenţei la aminoglicozide este inactivarea antibioticului prin
intermediul enzimelor modificatoare plasmidice si a celor codate prin transpozoni.
Fenotipul rezistent la beta-lactamine (de exemplu meticilină, penicilină) nu este înrudit cu fenotipul rezistent
la aminoglicozide şi ambele nu sunt înrudite cu fenotipurile referitoare la virulenţă şi patogenie. Mulţi
stafilococi meticilino-rezistenţi au prezentat rezistenţă la tobramicină (şi la alte antibiotice aminoglicozide).
Totuşi, aceste izolate stafilococice rezistente (definite prin valorile CMI) sunt în general tratate topic cu
succes cu tobramicină.
6
Copii şi adolescenţi
Peste 600 de copii şi adolescenţi au fost înrolaţi în 10 studii clinice cu tobramicină picături oftalmice, soluţie
sau unguent pentru tratamentul conjunctivitei bacteriene, blefaritei sau blefaroconjunctivitei. Aceşti pacienţi
au avut vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani. În general, profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi a fost
comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. Datorită lipsei de date pentru copiii cu vârstă mai mică de 1 an, nu se
poate face nicio recomandare privind dozele.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tobramicina se absoarbe foarte puţin prin cornee şi conjunctivă şi cantităţi minime sunt absorbite în ochi
după administrarea sa topică.
Concentraţiile plasmatice le tobramicinei nu au fost cuantificabile la 9 din 12 pacienţi cărora li s-a
administrat o picătură de suspensie oftalmică conţinând tobramicină 0,3% şi dexametazonă 0,1% în fiecare
ochi, de patru ori pe zi, timp de două zile consecutiv. Concentraţia plasmatică maximă a fost de 0,25 g/ml,
valoare care este de opt ori mai mică decât concentraţia de 2 g/ml, cunoscută ca fiind sub pragul asociat cu
riscul de nefrotoxocitate.
Tobramicina se excretă rapid şi în cantităţi mari în urină prin filtrare glomerulară, în principal
nemetabolizată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ două ore cu un clearance de 0,04 l/oră
şi kg şi un volum de distribuţie de 0,26 l/kg. Legarea tobramicinei de proteinele plasmatice se realizează în
proporţie mică, mai puţin de 10%. Biodisponibilitatea orală a tobramicinei este scăzută (1%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de toxicitate sistemică al tobramicinei este bine stabilit. Expunerea sistemică la tobramicină în doze
toxice, cu mult mai mari decât cele asociate administrării oftalmice, poate fi asociată cu nefrotoxicitate şi
ototoxicitate.
Mutagenitate
Studiile efectuate in vitro şi in vivo cu tobramicină nu au arătat existenţa unui potenţial mutagen.
Teratogenitate
Tobramicina traversează bariera placentară în circulaţia fetală şi fluidul amniotic. În studiile efectuate la
animale gestante, la administrarea sistemică a unor doze mari de tobramicină în perioada organogenezei, s-a
constatat apariţia toxicităţii renale şi a ototoxicităţii la făt. Alte studii efectuate pe şobolani şi iepuri cărora li
s-a administrat parenteral tobramicină în doze de până la 100 mg/kg/zi (de 400 ori mai mari decât doza
clinică maximă) au demonstrat absenţa efectelor negative asupra fertilităţii sau fetusului.
TOBREX se va administra în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial de
acţiune asupra fătului.
Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen al tobramicinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid boric
Sulfat de sodiu anhidru
Clorură de sodiu
Tiloxapol
Clorură de benzalconiu
Acid sulfuric
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
7
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A se utiliza în maxim 28 zile de la prima deschidere a flaconului.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD, a 5 ml picături oftalmice, soluţie, prevăzut cu picurător din PEJD şi capac
securizat din PP
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.A. ALCON-COUVREUR N.V.
Rijksweg 14, 2870 Puurs,
Belgia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8412/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2017
