RITONAVIR ACCORD 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ritonavir Accord 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine stearil fumarat de sodiu 6,15 mg, echivalent cu sodiu 0,362 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, inscripționate cu
„H”, pe o față și „R9” pe cealaltă față cu dimensiuni de aproximativ 17,14 mm lungime și 9,13 mm
lățime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor
infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).
4.2 Doze şi mod de administrare
Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Ritonavir comprimate filmate se administrează pe cale orală şi trebuie administrat împreună cu
alimentele (vezi pct. 5.2).
Comprimatele filmate de Ritonavir Accord trebuie înghiţite întregi; nu trebuie mestecate, sparte sau
sfărâmate.
Ritonavir administrat ca potenţator farmacocinetic
Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de
protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează
respectiv.
S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca
potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.
Adulţi
Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
2
Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii care au
utilizat anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacienţii care nu au utilizat anterior tratament
antiretroviral, tratamentul se începe cu saquinavir 500 mg de două ori pe zi, cu ritonavir 100 mg
de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi saqinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de
două ori pe zi.
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (nu se utilizează
tipranavir cu ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral).
Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi
anterior cu TAR. La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir
800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind
doza administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului al darunavir.
Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi
anterior cu antiretrovirale.
Copii şi adolescenţi: Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii
suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre Inhibitorii de protează aprobaţi pentru a fi
administraţi concomitent cu ritonavir. Ritonavir Accord nu este recomandat pentru utilizare la copii
sub vârsta sub 2 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală: Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi
adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în
funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul
renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă
renală. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de protează pe care-l
administraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli
hepatice decompensate, (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă
atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic
depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la
acest grup populaţional, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului
de protează administrat concomitent.
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Adulţi: Doza recomandată de Ritonavir Accord comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de
două ori pe zi (doza totală de 1200 mg pe zi) pe cale orală.
Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţii toleranţa.
Tratamentul trebuie iniţiat cu 300 mg (3 comprimate) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi
crescut cu 100 mg (1comprimat) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o
perioadă de timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze
pacienţilor mai mult de 3 zile.
3
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste): Doza de ritonavir recomandată la copii este de
350 mg/m
2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu ritonavir trebuie iniţiat cu 250 mg/m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/m2 de două ori pe
zi la intervale de 2-3 zile (Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai adecvate pentru administrare
la această populație).
Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea comprimatelor ca doză de întreţinere, în locul
soluţiei orale.
Ritonavir nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta sub 2 ani din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală: În prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de
aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este
neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se
elimine semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele
farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii
vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
menţionaţi la pct. 6.1.
Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi punctul
Contraindicaţii din Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează care se
administrează concomitent.
Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral
pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.
Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor
mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Următoarele medicamente sunt
contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este
menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavirului de a inhiba metabolizarea
medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat
concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.
Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente,
contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci
când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutină şi voriconazol):
Clasa
medicamentoasă Medicament din
cadrul clasei
Raţionament
Creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent
Antagonişti ai
receptorilor α1-
adrener
gici Alfuzosin
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosin, ceea ce poate duce la hipotensiune
arterială severă (vezi pct. 4.5).
4
Analgezice Petidină, piroxicam,
propoxifen Creşterea concentraţiilor plasmatice de
norpetidină, piroxicam şi propoxifen. Astfel,
creşte riscul de deprimare respiratorie severă
sau al tulburărilor hematologice sau de apariţie
a altor reacţii adverse grave determinate de
aceste medicamente.
Antiaritmice Amiodaronă, bepridil,
encainidă, flecainidă,
propafenonă, chinidină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei, bepridilului, encainidei,
flecainidei, propafenonei, chinidinei. Astfel,
creşte riscul aritmiilor sau de apariţie a altor
reacţii adverse grave determinate de aceste
medicamente.
Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului
fusidic şi ale ritonavir.
Antifungice Voriconazol Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g de
două ori pe zi sau mai mult) şi voriconazol este
contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor
plasmatice ale voriconazol şi posibil pierderii
efectului acestuia (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
astemizol şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul
aritmiilor grave determinate de aceste
medicamente.
Antimicobacteriene Rifabutină Utilizarea concomitentă de ritonavir (600 mg de
două ori pe zi) în doză ca medicament
antiretroviral şi rifabutină, duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei şi la
apariţia riscului de reacţii adverse, inclusiv
uveită (vezi pct. 4.4).
Recomandările privind utilizarea ritonavir în
doză ca potenţator farmacocinetic în asociere cu
rifabutina sunt menţionate la pct. 4.5
Antipsihotice/Neurolept
ice Clozapină, pimozidă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clozapinei şi pimozidei. Astfel, creşte riscul
tulburărilor hematologice grave, sau a altor
reacţii adverse grave determinate de aceste
medicamente.
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei care pot duce la comă. Este
contraindicată administrarea concomitentă cu
quetiapină (vezi pct. 4.5).
Derivați de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină, ergotamină,
metilergonovină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergotamină conducând la
toxicitate acută de tip ergot, inclusiv spasm
vascular şi ischemie.
Medicamente cu efect
asupra motilităţii GI Cisapridă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Astfel, creşte riscul aritmiilor grave
determinate de acest medicament.
Inhibitori ai HMG Co-A
reductazei Lovastatină,
simvastatină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul
de miopatie inclusiv de rabdomioliză (vezi
pct. 4.5).
5
Inhibitori ai PDE5 Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
pulmonare. Creşterea concentraţiei plasmatice
de sildenafil. Prin urmare, creşte posibilitatea
apariţiei reacţiilor adverse asociate cu sildenafil
(care includ hipotensiune arterială şi sincopă).
Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru date privind
administrarea concomitentă a sildenafil la
pacienţi cu tulburări ale erecţiei.
Vardenafil Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
midazolam forma de
administrare orală şi
triazolam Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam,
midazolam forma de administrare orală şi
triazolam. Astfel, creşte riscul sedării
accentuate şi al apariţiei depresiei respiratorii
determinate de aceste medicamente (pentru
precauţii în cazul administrării formei
in
jectabile de midazolam, vezi pct. 4.5).
Scăderea concentraţiilor plasmatice ale ritonavir
Preparate pe bază de
plante medicinale Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza
riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi
reducerii eficacităţii clinice ale ritonavir (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt
tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate
infecţiei cu HIV-1.
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în
considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin
urmare trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP specific.
Doza de ritonavir folosită ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie: În cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare
suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate
compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii
complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot
compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se
monitorizeze funcţia renală.
Hemofilie: La pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat
accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a
administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu
inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de
6
cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie
trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.
Diabet zaharat și hiperglicemie: La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează (IP) s- au raportat cazuri
de diabet zaharat nou apărut, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele din
aceste cazuri hiperglicemia a fost severă, iar în unele a fost asociată şi cu cetoacidoza. Mulţi dintre
pacienţi aveau şi alte afecţiuni medicale, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror
utilizare a fost asociată cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.
Lipodistrofie: Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea țesutului adipos
(lipodistrofie) la pacienții cu HIV. Consecințele pe termen lung ale acestor evenimente sunt
necunoscute. Cunoștințele despre aceste mecanism sunt incomplete. Există doar ipoteza unei legături
între lipomatoza viscerală şi IP şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT).
Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali precum vârsta înaintată şi cu factori
legaţi de medicament cum este durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice
asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului
adipos. Trebuie acordată o atenţie deosebită măsurării lipidelor serice şi glicemiei în condiţii de repaus
alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct 4. 8).
Sindrom inflamator de reconstrucţie imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă
în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie
inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate
determina modificări grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste
reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple
relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi
pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit
tratament atunci când este necesar.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum este boala Graves) care apar în cadrul reconstrucţiei
imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe
luni după iniţierea tratamentului.
Boli hepatice: Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate.
În ceea ce
priveşte pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă stabilă (Grad C Child Pugh) fără decompensare, vezi
pct 4. 2. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează un tratament concomitent
antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial
ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau
C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.
La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice
sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în
conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.
Boli renale: Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a
clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului
(RCP) al inhibitorului de protează pe care-l administraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice
privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală. Vezi şi pct. 4.2.
În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, modificare a funcţiei renale, creştere a creatininei,
hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de
tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).
Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-
au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere
7
îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Prelungirea intervalului PR: La unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina
prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular
de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de
conducere preexistente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea
intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Ritonavir Accord trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu alte medicamente
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Următoarele atenţionări şi precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca
antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când
ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir
este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind
precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos
sunt aplicabile.
Inhibitori ai PDE5: La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă
prescrierea de sildenafil, tadalafil sau vardenafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă
ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a
concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi
erecţie prelungită (vezi pct. 4.5).
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir. Este contraindicată
utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi
pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatină şi lovastatină,
sunt dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea
ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv
rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când
ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină care este metabolizată într-o mai mică măsură de
CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea
expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei
interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează
împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie
administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi
fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează
împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se
recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Digoxină: Sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează
digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească
concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp
(vezi pct. 4.5).
În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza
de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent
decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir
cu digoxină.
8
În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina
trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest
timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice,
electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Etinilestradiol
Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive
nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir
reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se
administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.
Glucocorticoizi
Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi
de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct.
4.5).
Trazodonă
Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă
deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu
ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind
interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au observat
reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).
Rivaroxaban
Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la pacienţii care
primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în
doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv.
Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de
interacţiune ale inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor
produsului al inhibitorului de protează potenţat respectiv
Saquinavir
Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în evidenţă că
utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor adverse.
Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în
principal cetoacidoză diabetică şi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-
existente.
Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei
hepatotoxicităţii severe (manifestată prin creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) în
cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).
Tipranavir
Administrarea concomitentă a tipranavir cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor
cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu
hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece aceşti pacienţi au un
risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.
Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica
eficacitatea tratamentului concomitent.
9
Fosamprenavir
Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe
zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate
modifica profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.
Atazanavir
Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100
mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica
profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare
creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se
administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă.
Pentru informaţii suplimentare, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru Reyataz.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral
Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba
oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Ritonavir
Accord şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor
terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu
alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o
afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir
(cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu
digoxină şi fexofenadină–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-
antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8,
CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste
căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să
scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.
Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de
protează administrat concomitent.
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir
Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă
din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază
de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, trebuie să oprească administrarea acestora şi se
verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după
oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate
fi necesară ajustarea dozei de ritonavir.
Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare
(vezi pct. 4.3).
Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate
concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt
menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir
Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât
inhibitorii de protează şi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.
10
Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu inhibitori de protează
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent (m
g) Doza de
Ritonavir
(mg) Medicamentul
studiat ASC C
min
Amprenavir 600 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibiţiei
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză de
600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Ritonavir
soluţie orală nu trebuie administrat concomitent cu amprenavir soluţie orală la copii
din cauza riscului toxicităţii excipienţilor din cele două medicamente. Pentru
informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru Agenerase.
Atazanavir 300 la interval
de 24 ore 100 la
interval de
24 ore Atazanavir
Atazanavir
1 ↑ 86%
↑ 2 ori ↑ 11 ori
↑ 3-7 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibiţiei
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză de
300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi
anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru Reyataz.
Darunavir 600 în doză
unică 100 la
interval de
12 ore Darunavir ↑ 14 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării
CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a asigura
efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de două ori pe zi a unei doze mai
mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informaţii
suplimentare, trebuie să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Prezista.
Fosamprenavir 700 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Amprenavir ↑2,4 ori ↑ 11 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca
rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a
se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea
fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de
două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi
în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să
consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Telzir.
Indinavir 800 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Indinavir
3 ↑ 178% ND
Ritonavir ↑ 72% ND
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori
Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic
este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul administrării
concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800 mg de două ori
pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului de nefrolitiază.
11
Nelfinavir 1250 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Nelfinavir ↑ 20 până la
39% ND
750, doză unică 500 la
interval de
12 ore Nelfinavir
Ritonavir ↑ 152%
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator
farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.
Saquinavir 1000 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Saquinavir
4
Ritonavir ↑15 ori
↔ ↑5 ori
↔
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Saquinavir4
Ritonavir ↑17 ori
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Ritonavir 100
mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere
sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de
saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.
Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între
rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu creşterea valorilor
serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita superioară a valorii normale,
după 1 până la 5 zile după administrarea concomitentă. Saquinavir/ritonavir nu
trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza apariţiei riscului
hepatotoxicităţii severe.
Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru Invirase sau Fortovase.
Tipranavir 500 la interval
de 12 ore 200 la
interval de
12 ore Tipranavir ↑11 ori ↑29 ori
Ritonavir ↓40% ND
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se
asigura efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu
trebuie utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea
tratamentului combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Aptivus.
ND: Nedeterminat.
1. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în
monoterapie.
2. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 1200 mg de două ori pe zi
în monoterapie.
3. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
4.Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
12
Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu antiretrovirale altele decât inhibitorii de
protează
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent (mg) Doza de
Ritonavir
(mg) Medicamentul
studiat ASC C
min
Didanosine 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 ore,
după 2 ore Didanosine ↓13% ↔
Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi
didanozina trebuie administrată în condiții de repaus alimentar, dozele trebuie
administrate la interval de 2,5 ore una de cealaltă. Nu este necesară modificarea
dozelor.
Delavirdine 400 la interval
de 8 ore 600 la
interval de
12 ore Delavirdine
1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%
Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie
afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate
lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.
Efavirenz 600 la interval
de 24 ore 500 la
interval de
12 ore Efavirenz ↑ 21%
Ritonavir ↑ 17%
S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă,
parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci
când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament
antiretroviral.
Maraviroc 100 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 oreMaraviroc ↑ 161% ↑ 28%
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării
CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea
la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru Celsentri.
Nevirapine 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 oreNevirapine ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔
Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapină nu duce la
modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.
Raltegravir 400 doză unică 100 la
interval de
12 ore Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%
Administrarea concomitentă de ritonavir şi raltegravir are ca rezultat o scădere
minoră a concentraţiei de raltegravir.
Zidovudine 200 la interval
de 8 ore 300 la
interval de
6 ore Zidovudine ↓ 25% ND
Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a
concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe comparaţia a două grupuri paralele.
13
Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent
(mg) Doza de
Ritonavir
(mg) Efect asupra
ASC a
medicamentului
administrat
concomitentEfect asupra
C
max a
medicamentului
administrat
concomitent
Antagonişti ai receptorilor alfa1 adrenergici
Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Derivaţi de amfetamină
Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să
determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor săi. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci
când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în doze
antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Analgezice
Buprenorfină
Norbuprenorfină
Metaboliţi
glucuronoconjugaţi 16 la interval
de 24 ore 100 la
interval
de 12 ore ↑57%
↑33%
↔ ↑ 77%
↑108%
↔
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu
determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la
opioizi. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară
ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se
administrează concomitent cu un alt inhibitor de protează şi cu buprenorfină, trebuie
să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii
privind dozajul specific al medicamentului.
Petidină, piroxicam,
propoxifenă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4
şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de
fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci când fentanilul se administrează
concomitent cu ritonavir.
Metadonă
1 5, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓36% ↓38%
Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor
bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.
Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei
glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic.
Antiaritmice
Amiodaronă, bepridil,
encainidă,
flecainidă,
propafenonă,
quinidină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei şi
de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Digoxiă 0.5 doză unică
i.v. 300 la
interval de
12 ore, 3
zile ↑ 86% ND
14
0,4 doză unică
orală 200 la
interval de
12 ore, 13
zile ↑ 22% ↔
Această interacţiune poate avea loc din cauza modificărilor efluxului de digoxină
mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină
observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea
inducţiei (vezi pct. 4.4).
Antiastmatice
Teofilină1 3 mg/kg la
interval de 8
ore 500 la
interval de
12 ore ↓43% ↓32%
Poate fi necesară o creştere a dozei de teofilină atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei de CYP1A2.
Medicamente antineoplazice
Dasatinib, nilotinib,
vincristine,
vinblastine Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice ale
acestora pot creşte, având ca efect potenţiala creştere a reacţiilor adverse.
Anticoagulante
Rivaroxaban 10, doză unică 600 la
interval de
12 ore ↑153% ↑55%
Inhibarea CYP3A şi gp-P duce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectelor
farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina creşterea riscului de
sângerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandată la pacienţii
trataţi cu rivaroxaban.
Warfarină
Warfarină S 5, doză unică 400 la
interval
de 12 ore ↑9% ↓9%
Warfarină R ↓33% ↔
Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale
warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru
warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea
concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului
anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării
atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca
antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Anticonvulsante
Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4
şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci
când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.
Divalproex,
lamotrigină,
fenitoină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce oxidarea
şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea concentraţiilor
plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste
medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă
concentraţiile plasmatice ale ritonavir.
Antidepresive
Amitriptilină,
fluoxetină,
imipramină,
nortriptilină,
paroxetină,
sertralină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se aşteaptă
creșterea concentraţiilor plasmatice ale desipraminei, imipraminei, amitriptilinei,
nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea
atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente
se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
15
Desipramină 100 doză unică
orală 500 la
interval
de 12 ore ↑145% ↑22%
ASC şi Cmax ale metabolitului 2-hidroxi au fost diminuate cu 15 şi respectiv 67%.
Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu
ritonavir în doză ca antiretroviral.
Trazodonă 50, în doză
unică 200 la
interval de
12 ore ↑2,4 ori ↑34%
O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci
când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu
ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu administrarea
trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului clinic şi a
tolerabilităţii.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei
Colchicină Se anticipează creşterea concentraţiei de colchicină atunci când se utilizează
concomitent cu ritonavir.
Antihistaminice
Astemizol,
terfenadină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale astemizol şi ale terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fexofenadină
Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P
atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea
inducţiei.
Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă CYP3A
şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de loratadină. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a evenimentelor adverse
atunci când loratadina se administrează concomitent cu ritonavir.
Anti-infecțioase
Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Rifabutină1 150 zilnic 500 la
interval de
12 ore ↑4 ori ↑2,5 ori
Metabolitul
rifabutinei 25-
Odesacetil ↑38 ori ↑16 ori
Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a
rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată
pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca
potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului inhibitorului de protează administrat concomitent.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul
corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.
Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir,
date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de
ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al
rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze
crescute de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor
ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.
16
Voriconazol
200 la interval de 12
ore
400 la
interval de
12 ore
↓ 82%
↓ 66%
200 la interval de 12
ore 100 la
interval de
12 ore ↓ 39% ↓ 24%
Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este
contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol cu ritonavir în doză ca
potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Atovaquonă
Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce
glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale
atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a
efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu
ritonavir.
Claritromicină 500 la interval de 12
ore 200 la
interval de
8 ore ↑77% ↑31%
Metabolitul 14-OH
claritromicină ↓100% ↓99%
Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea
dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de
1g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în
considerare o scădere a dozei de claritromicină: la pacienţii cu un clearance al
creatininei de 30 până la 60 ml/min trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un
clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%.
Eritromicină,
itraconazol Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4
şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale eritromicinei şi ale
itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează concomitent cu
ritonavir.
Ketoconazol 200 zilnic
500 la
interval de
12 ore ↑3,4 ori ↑55%
Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată de CYP3A. Din cauza
creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale şi hepatice trebuie luată în
considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Sulfametoxazol/
Trimetoprim
2 800/160, în doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓20% /
↑20% ↔
Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul
administrării concomitente cu ritonavir.
Antipsihotice/Neuroleptice
Clozapină,
pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Haloperidol,
risperidonă,
tioridazină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să
determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi
tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir
în doze antiretrovirale.
17
Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea
concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de
ritonavir şi quetiapină, deoarece pot creşte efectele toxice ale quatiapinei.
Antagonişti β2 (cu acţiune prelungită)
Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă este de aşteptat creşterea accentuată a
concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea
concomitentă a celor două medicamente.
Antagonişti ai canalelor de calciu
Amlodipină,
diltiazem,
nifedipină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4
şi ca efect se aşteaptă să crească concentrațiile plasmatice ale antagoniştilor
canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu
ritonavir.
Antagonişti ai receptorilor endotelinici
Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan şi ritonavir poate să crească concentraţia
maximă la starea de echilibru (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a bosentan.
Derivaţi de ergot
Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale derivaţilor de tip ergot şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu efect asupra motilităţii GI
Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitor de protează VHC
Simeprevir 200 zilnic 100 la
interval de
12 ore ↑7,2 ori ↑4,7 ori
Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale simeprevir ca rezultat al inhibiției
CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ritonavir cu
simeprevir.
Inhibitori ai HMG Co-A reductazei
Atorvastatină,
Fluvastatină,
Lovastatină,
Pravastatină,
Rosuvastatină,
Simvastatină Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatină şi
simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor
plasmatice ale acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la
rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir
este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin
dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de
CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul
administrării concomitente de ritonavir. Nu este clar mecanismul acestei
interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se
utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca
antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau
rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă
de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este
indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă
utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.
Contraceptive hormonale
Etinilestradiol 50 μg în doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓ 40% ↓ 32%
18
Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode
contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive nonhormonale, din
cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinilestradiol. Probabil ritonavir
schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care
conţin estradiol (vezi pct. 4.4).
Imunosupresoare
Ciclosporină,
tacrolimus,
everolimus Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă
monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.
Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)
Avanafil 50, în doză unică 600 la
interval de
12 ore ↑ 13 ori ↑ 2,4 ori
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil cu ritonavir (vezi
pct 4.3).
Sildenafil 100, în doză
unică 500 la
interval de
12 ore ↑ 11 ori ↑4 ori
Nu se recomandă administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat
pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca
antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, trebuie să se facă cu
precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie să depăşească în nici un caz 25 mg
în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară
administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Tadalafil 20, în doză unică 200 la
interval de
12 ore ↑124% ↔
Administrarea concomitentă de tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie
făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la
fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Atunci când tadalafil se utilizează concomitent cu ritonavir la pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru tadalafil sau informațiile despre prescriere.
Vardenafil 5, în doză unică 600 la
interval de
12 ore ↑49 ori ↑13 ori
Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (vezi
pct. 4.3).
19
Sedative/hipnotice
Clorazepat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
midazolam forma de
administrare orală şi
injectabilă și
triazolam Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolamul este metabolizat în proporţie mare
prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă de ritonavir poate
determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine.
Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul
utilizării concomitente de ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare
datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale
midazolamului se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se
utilizează forma orală a acestuia. De aceea, ritonavir nu trebuie utilizat
concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea
concomitentă de ritonavir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu
prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile
de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4
ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administrează ritonavir
concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de
terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică
şi abordare medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau
sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai
ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.
Triazolam 0,125 în doză unică 200, 4 doze ↑>20 ori ↑87%
Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Petidină 50 în doză unică
orală 500 la
interval de
12 ore ↓62% ↓59%
Metabolitul
norpetidină ↑47% ↑87%
Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza
creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are
activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale normeperidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de
exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.
Alprazolam 1, în doză unică 200 la
interval de
12 ore, 2
zile ↑2,5 ori ↔
500 la
interval de
12 ore, 10
zile ↓12% ↓16%
Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După
utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat nici un efect de inhibiţie al
ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de
alprazolam.
Buspironă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de
buspironă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu
ritonavir.
20
Somnifere
Zolpidem 5 200, 4
doze ↑28% ↑22%
Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă
a efectelor sedative.
Încetarea fumatului
Bupropionă 150 100 la
interval de
12 ore ↓22% ↓21%
150 600 la
interval de
12 ore ↓66% ↓62%
Bupropiona este metabolizată iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea
concomitentă de bupropionă în asociere cu doze repetate de ritonavir să scadă
valorile serice de bupropionă. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte
inducţia metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in
vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de
bupropionă. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a
observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg
de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea
concentraţiilor de bupropionă poate avea loc la câteva zile după începerea
administrării concomitente cu ritonavir.
Corticosteroizi
Propionat de fluticason
spray nazal 200 μg o data pe zi 100 la
interval de
12 ore ↑~ 350 ori ↑~ 25 ori
Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia
corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile
plasmatice ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a
administrat ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale
intranazală; efecte similare pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi
metabolizați de către CYP3A de exemplu, budesonida. În consecinţă,
administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu
excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare
o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor
sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este
dependent de CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). Mai mult, în cazul
întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate
necesita o perioadă lungă de timp.
Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale
dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Prednison 20 200 la
interval de
12 ore ↑28% ↑9%
Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După
4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37
până la 28%.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe compararea cu un grup paralel
2. Sulfametoxazol s-a administrat în combinaţie cu trimetoprim.
21
Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazodonă s-au
raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor
medicamentoase.
În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice,
ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate
concomitent.
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine
informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic.
Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H2: Inhibitorii pompei de protoni şi
antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în
legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru inhibitorii de protează administraţi concomitent.
Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir,
atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică
semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă
a expunerii (aproximativ 6–18%).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Un număr limitat (>800) de gravide au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; un număr mic (<300)
a fost expus în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a fost
utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca
antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu
datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea Ritonavir Accord în timpul sarcinii
se poate lua în considerare numai dacă beneficiul depăşeşte riscul pentru făt.
Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului
trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.
Nu se cunoaşte dacă acest medicament se elimină în laptele matern. În studiile la animale nu s-a
determinat excreţia lactată; cu toate acestea, un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat anumite efecte
asupra dezvoltării puiului în timpul alăptării, care s-ar putea explica prin excreţia ritonavir în lapte la
această specie
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Somnolența și ameţeala sunt reacţii adverse cunoscute care trebuie luate în considerare atunci când se
conduc vehicule sau se folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
22
Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de
protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind
reacţiile adverse.
Ritonavir ca antiretroviral
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în perioada de după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburările gastrointestinale (inclusiv diaree,
greaţă, vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări
neurologice (inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.
S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil
sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (>1/10); frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10,000 şi <1/1,000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după
punerea pe piaţă.
Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Frecvență Reactie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente
Mai puţin
frecvente Scăderea numărului de leucocite, scăderea
hemoglobinei, scăderea numărului de
neutrofile, creşterea numărului de eozinofile,
trombocitopenie
Creşterea numărului de neutrofile
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente
Rare Hipersensibilitate, inclusiv urticarie, şi edem
facial
Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,
gută, lipodistrofie dobândită, edem şi edem
periferic, deshidratare
(de obicei asociată cu simptome
gastrointestinale)
Diabet zaharat
Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente
Frecvente Disgeuzie, parestezii orale şi periferice,
cefalee, ameţeli, neuropatie periferică
Insomnie, anxietate, confuzie, tulburări de
atenţie, sincopă, convulsii
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială inclusiv hipotensiune ortostatică,
extremităţi reci
23
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte frecvente Faringită, durere orofaringiană, tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Frecvente Durere abdominală (la nivelul etajului
superior şi inferior), greaţă, diaree (inclusiv
formă severă cu dezechilibru electrolitic),
vărsături, dispepsie
Anorexie, flatulenţă, hemoragie
gastrointestinală, boală de reflux
gastroesofagian, pancreatită
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită (inclusiv creştere a AST, ALT,
GGT), creştere a bilirubinemiei (inclusiv
icter)
Tulburări cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente
Frecvente
Rare Prurit, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv
eritematoasă şi maculopapulară)
Acnee
Sindrom Steven Johnson, necroliză
toxică
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente
Frecvente Artralgie şi durere de coloană vertebrală
Miozită, rabdomioliză, mialgie,
miopatie/valori crescute ale
creatininfosfokinazei (CPK)
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente
Mai puțin
frecvente Micţiuni frecvente, tulburări renale (de
exemplu oligurie, valori crescute ale
creatininei)
Insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Frecvente Menoragii
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Frecvente Fatigabilitate, inclusiv astenie, hiperemie
facială, senzaţie de cald
Febră, scădere ponderală
Investigaţii diagnostice Frecvente
Mai puțin
frecvente Creşterea valorilor amilazei, scăderea tiroxinei
totale şi libere
Creşterea glicemiei, creşterea magnezemiei,
creşterea fosfatazei alcaline
La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se
întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita
superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată la pacienţii cu HIV cu redistribuţia ţesutului adipos
(lipodistrofie), incluzând dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea adipozităţii
viscerale şi intra-abdominale, hipertrofia sânilor şi acumulare de grăsime dorso-cervicală (ceafă de
bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost însoţită de modificări metabolice, cum sunt
hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi
punctul 4. 4).
24
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie
raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi
pct. 4.4).
La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită.
Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală SIDA în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de
creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).
În special la pacienţii cu factori de risc cunoscut, cu boală avansată HIV sau expunere prelungită la
terapia antiretrovirală combinată (TARC) s-au raportat cazuri de osteonecroză. Nu se cunoaşte
frecvenţa cu care apare aceasta (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
București 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient
s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după
reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.
Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie,
dispnee şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir
constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării
clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării
transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea
de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în
eliminarea semnificativă a medicamentului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05AE03.
Ritonavir administrat ca potenţator farmacocinetic
Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare
puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică
a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de
protează respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de
protează administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic până la
200 mg de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent.
Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat
concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului inhibitor de
protează care se administrează concomitent.
25
Ritonavir administrat ca antiretroviral
Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală.
Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce
duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri
de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică
asupra aspartilproteazelor umane.
Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în
studii cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor ritonavir de inhibiţie a metabolizării, utilizarea
ca potenţator farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în
practica clinică (vezi pct. 4.2).
Efecte asupra electrocardiogramei
Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi
placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste
12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de
5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost
de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru.
Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o
depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.
În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o
prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a
modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul
maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi
pct. 4.4).
Rezistenţă
In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi care trataţi cu
doze terapeutice de ritonavir.
Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavirului este asociată în principal cu mutaţiile proteazei
V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20,
33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că
mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează
poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate
inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.
Date de farmacodinamie clinică
Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai
activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au
inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:
Utilizare la adulţi
Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1
trataţi anterior de extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/μl,
a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni,
modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de –0,79 log10
(media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,01 log10 în grupul
control. Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină,
didanozină şi zalcitabină.
26
Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu
mai puţin avansat (200-500 celule CD4/μl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu
zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor
CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a
fost de –0,88 log10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir
+ zidovudină şi faţă de – 0,42 log10 în grupul tratat cu zidovudină.
Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii
apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.
Utilizare la copii
Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică
stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a
concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).
Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani
infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la
care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m
2 la 12 ore concomitent cu zidovudină
160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36%
din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN
HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a
cuprins întregul interval de vârstă.
Într-un studiu încheiat în 2000, 76 copii infectaţi cu HIV-1 cu vârsta de 6 luni până la 12 ani care nu
au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir
în doză de 350 mg/m
2 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în
intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m2, respectiv
450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi
biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir
în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate în condiții de repaus alimentar. După
doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în
doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a
observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei
enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea
concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea
dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot
intervalul de dozaj.
Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în
monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir după
administrarea unei doze unice de 100 mg sunt similare pentru comprimatul filmat 100 mg şi capsula
moale 100 mg administrată cu alimente.
Doza de ritonavir
100 mg o
dată pe zi 100 mg
de două ori
pe zi
1 200 mg
o dată pe zi 200 mg
de două ori pe
zi 600 mg
de două ori
pe zi
27
Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Ctrough 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
AUC
12 sau 24
(µg·oră/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5
t
1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a
fost administrată după ingestia de alimente.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală
Alimentele scad uşor biodisponibilitatea ritonavir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice
de 100 mg ritonavir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal, 31%
calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (900 kca, 52% calorii
provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a Cmax ale ritonavir.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie (VB /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de
600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi
valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 μg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi
comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).
Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C14 au evidenţiat că în ficat,
glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir.
Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că
ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.
Metabolizare
S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special
de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile
efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir
este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir.
Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi
antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea
a ritonavir.
Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de
protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot
influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe
cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale,
din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a
fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la
animale.
Grupe speciale de pacienţi
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametrii
farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii
corporale. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză
de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează
sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari
sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al
28
subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori
pe zi).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate
acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-
ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii
Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste
2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La
copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu
cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul
ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu
vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.
Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu
vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m
2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În
acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute
la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m
2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj,
clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de
9,0 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de
4,4 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale
organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri
hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia
epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu
ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste
modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat
modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după
întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat modificarea
semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând
degenerescentă tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane
specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.
Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi
întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în
principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului,
scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice
materne.
Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind
Salmonella typhimurium şi Escherichia coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece
şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.
Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul
tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimat:
29
Copovidonă
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenofosfat de calciu, anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Macrogol 3350
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 120 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEID), închise cu capace albe din polipropilenă, cu
sistem de închidere securizat pentru copii (capac cu filet).
Mărimi de ambalaj: 30 și 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA I 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9768/2017/01-02
30
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ritonavir Accord 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine stearil fumarat de sodiu 6,15 mg, echivalent cu sodiu 0,362 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, inscripționate cu
„H”, pe o față și „R9” pe cealaltă față cu dimensiuni de aproximativ 17,14 mm lungime și 9,13 mm
lățime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor
infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).
4.2 Doze şi mod de administrare
Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Ritonavir comprimate filmate se administrează pe cale orală şi trebuie administrat împreună cu
alimentele (vezi pct. 5.2).
Comprimatele filmate de Ritonavir Accord trebuie înghiţite întregi; nu trebuie mestecate, sparte sau
sfărâmate.
Ritonavir administrat ca potenţator farmacocinetic
Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de
protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează
respectiv.
S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca
potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.
Adulţi
Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
2
Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.
Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii care au
utilizat anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacienţii care nu au utilizat anterior tratament
antiretroviral, tratamentul se începe cu saquinavir 500 mg de două ori pe zi, cu ritonavir 100 mg
de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi saqinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de
două ori pe zi.
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (nu se utilizează
tipranavir cu ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral).
Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi
anterior cu TAR. La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir
800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind
doza administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului al darunavir.
Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi
anterior cu antiretrovirale.
Copii şi adolescenţi: Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii
suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre Inhibitorii de protează aprobaţi pentru a fi
administraţi concomitent cu ritonavir. Ritonavir Accord nu este recomandat pentru utilizare la copii
sub vârsta sub 2 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală: Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi
adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în
funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul
renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă
renală. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de protează pe care-l
administraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli
hepatice decompensate, (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă
atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic
depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la
acest grup populaţional, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului
de protează administrat concomitent.
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Adulţi: Doza recomandată de Ritonavir Accord comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de
două ori pe zi (doza totală de 1200 mg pe zi) pe cale orală.
Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţii toleranţa.
Tratamentul trebuie iniţiat cu 300 mg (3 comprimate) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi
crescut cu 100 mg (1comprimat) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o
perioadă de timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze
pacienţilor mai mult de 3 zile.
3
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 ani şi peste): Doza de ritonavir recomandată la copii este de
350 mg/m
2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu ritonavir trebuie iniţiat cu 250 mg/m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/m2 de două ori pe
zi la intervale de 2-3 zile (Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai adecvate pentru administrare
la această populație).
Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea comprimatelor ca doză de întreţinere, în locul
soluţiei orale.
Ritonavir nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta sub 2 ani din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală: În prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de
aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este
neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se
elimine semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică: Ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele
farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici: Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii
vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
menţionaţi la pct. 6.1.
Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor IP, citiţi punctul
Contraindicaţii din Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează care se
administrează concomitent.
Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral
pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.
Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor
mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Următoarele medicamente sunt
contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este
menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavirului de a inhiba metabolizarea
medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat
concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.
Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente,
contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci
când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutină şi voriconazol):
Clasa
medicamentoasă Medicament din
cadrul clasei
Raţionament
Creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent
Antagonişti ai
receptorilor α1-
adrener
gici Alfuzosin
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
alfuzosin, ceea ce poate duce la hipotensiune
arterială severă (vezi pct. 4.5).
4
Analgezice Petidină, piroxicam,
propoxifen Creşterea concentraţiilor plasmatice de
norpetidină, piroxicam şi propoxifen. Astfel,
creşte riscul de deprimare respiratorie severă
sau al tulburărilor hematologice sau de apariţie
a altor reacţii adverse grave determinate de
aceste medicamente.
Antiaritmice Amiodaronă, bepridil,
encainidă, flecainidă,
propafenonă, chinidină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
amiodaronei, bepridilului, encainidei,
flecainidei, propafenonei, chinidinei. Astfel,
creşte riscul aritmiilor sau de apariţie a altor
reacţii adverse grave determinate de aceste
medicamente.
Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului
fusidic şi ale ritonavir.
Antifungice Voriconazol Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g de
două ori pe zi sau mai mult) şi voriconazol este
contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor
plasmatice ale voriconazol şi posibil pierderii
efectului acestuia (vezi pct. 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
astemizol şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul
aritmiilor grave determinate de aceste
medicamente.
Antimicobacteriene Rifabutină Utilizarea concomitentă de ritonavir (600 mg de
două ori pe zi) în doză ca medicament
antiretroviral şi rifabutină, duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei şi la
apariţia riscului de reacţii adverse, inclusiv
uveită (vezi pct. 4.4).
Recomandările privind utilizarea ritonavir în
doză ca potenţator farmacocinetic în asociere cu
rifabutina sunt menţionate la pct. 4.5
Antipsihotice/Neurolept
ice Clozapină, pimozidă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clozapinei şi pimozidei. Astfel, creşte riscul
tulburărilor hematologice grave, sau a altor
reacţii adverse grave determinate de aceste
medicamente.
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
quetiapinei care pot duce la comă. Este
contraindicată administrarea concomitentă cu
quetiapină (vezi pct. 4.5).
Derivați de ergot Dihidroergotamină,
ergonovină, ergotamină,
metilergonovină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
derivaţilor de ergotamină conducând la
toxicitate acută de tip ergot, inclusiv spasm
vascular şi ischemie.
Medicamente cu efect
asupra motilităţii GI Cisapridă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
cisapridei. Astfel, creşte riscul aritmiilor grave
determinate de acest medicament.
Inhibitori ai HMG Co-A
reductazei Lovastatină,
simvastatină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul
de miopatie inclusiv de rabdomioliză (vezi
pct. 4.5).
5
Inhibitori ai PDE5 Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
pulmonare. Creşterea concentraţiei plasmatice
de sildenafil. Prin urmare, creşte posibilitatea
apariţiei reacţiilor adverse asociate cu sildenafil
(care includ hipotensiune arterială şi sincopă).
Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru date privind
administrarea concomitentă a sildenafil la
pacienţi cu tulburări ale erecţiei.
Vardenafil Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale
vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
midazolam forma de
administrare orală şi
triazolam Creşterea concentraţiilor plasmatice ale
clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam,
midazolam forma de administrare orală şi
triazolam. Astfel, creşte riscul sedării
accentuate şi al apariţiei depresiei respiratorii
determinate de aceste medicamente (pentru
precauţii în cazul administrării formei
in
jectabile de midazolam, vezi pct. 4.5).
Scăderea concentraţiilor plasmatice ale ritonavir
Preparate pe bază de
plante medicinale Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza
riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi
reducerii eficacităţii clinice ale ritonavir (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt
tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate
infecţiei cu HIV-1.
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi IP, trebuie luate în
considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit IP, prin
urmare trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP specific.
Doza de ritonavir folosită ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie: În cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare
suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate
compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii
complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot
compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se
monitorizeze funcţia renală.
Hemofilie: La pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat
accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a
administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu
inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de
6
cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie
trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.
Diabet zaharat și hiperglicemie: La pacienţii trataţi cu inhibitori de protează (IP) s- au raportat cazuri
de diabet zaharat nou apărut, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele din
aceste cazuri hiperglicemia a fost severă, iar în unele a fost asociată şi cu cetoacidoza. Mulţi dintre
pacienţi aveau şi alte afecţiuni medicale, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror
utilizare a fost asociată cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei.
Lipodistrofie: Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea țesutului adipos
(lipodistrofie) la pacienții cu HIV. Consecințele pe termen lung ale acestor evenimente sunt
necunoscute. Cunoștințele despre aceste mecanism sunt incomplete. Există doar ipoteza unei legături
între lipomatoza viscerală şi IP şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (INRT).
Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali precum vârsta înaintată şi cu factori
legaţi de medicament cum este durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice
asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului
adipos. Trebuie acordată o atenţie deosebită măsurării lipidelor serice şi glicemiei în condiţii de repaus
alimentar. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct 4. 8).
Sindrom inflamator de reconstrucţie imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă
în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie
inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate
determina modificări grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste
reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple
relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi
pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit
tratament atunci când este necesar.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum este boala Graves) care apar în cadrul reconstrucţiei
imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe
luni după iniţierea tratamentului.
Boli hepatice: Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate.
În ceea ce
priveşte pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă stabilă (Grad C Child Pugh) fără decompensare, vezi
pct 4. 2. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează un tratament concomitent
antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial
ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau
C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.
La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice
sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în
conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.
Boli renale: Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a
clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului
(RCP) al inhibitorului de protează pe care-l administraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice
privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală. Vezi şi pct. 4.2.
În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, modificare a funcţiei renale, creştere a creatininei,
hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de
tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).
Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-
au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere
7
îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Prelungirea intervalului PR: La unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina
prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular
de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de
conducere preexistente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea
intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Ritonavir Accord trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni cu alte medicamente
Ritonavir ca medicament antiretroviral
Următoarele atenţionări şi precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca
antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când
ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir
este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind
precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume IP, de aceea trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos
sunt aplicabile.
Inhibitori ai PDE5: La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă
prescrierea de sildenafil, tadalafil sau vardenafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă
ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a
concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi
erecţie prelungită (vezi pct. 4.5).
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir. Este contraindicată
utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi
pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatină şi lovastatină,
sunt dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea
ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv
rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când
ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină care este metabolizată într-o mai mică măsură de
CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea
expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei
interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează
împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie
administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi
fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează
împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se
recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).
Digoxină: Sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează
digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească
concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp
(vezi pct. 4.5).
În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza
de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent
decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir
cu digoxină.
8
În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina
trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest
timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice,
electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Etinilestradiol
Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive
nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir
reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se
administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.
Glucocorticoizi
Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi
de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct.
4.5).
Trazodonă
Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă
deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu
ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind
interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au observat
reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).
Rivaroxaban
Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la pacienţii care
primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în
doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv.
Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de
interacţiune ale inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor
produsului al inhibitorului de protează potenţat respectiv
Saquinavir
Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în evidenţă că
utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor adverse.
Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în
principal cetoacidoză diabetică şi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-
existente.
Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei
hepatotoxicităţii severe (manifestată prin creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) în
cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).
Tipranavir
Administrarea concomitentă a tipranavir cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor
cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu
hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece aceşti pacienţi au un
risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.
Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica
eficacitatea tratamentului concomitent.
9
Fosamprenavir
Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe
zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate
modifica profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.
Atazanavir
Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100
mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica
profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare
creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se
administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă.
Pentru informaţii suplimentare, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru Reyataz.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral
Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba
oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Ritonavir
Accord şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor
terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu
alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o
afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir
(cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu
digoxină şi fexofenadină–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-
antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8,
CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste
căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să
scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.
Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de
protează administrat concomitent.
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir
Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă
din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază
de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un
pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, trebuie să oprească administrarea acestora şi se
verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după
oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate
fi necesară ajustarea dozei de ritonavir.
Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare
(vezi pct. 4.3).
Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate
concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt
menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir
Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât
inhibitorii de protează şi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos.
10
Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu inhibitori de protează
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent (m
g) Doza de
Ritonavir
(mg) Medicamentul
studiat ASC C
min
Amprenavir 600 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibiţiei
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză de
600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Ritonavir
soluţie orală nu trebuie administrat concomitent cu amprenavir soluţie orală la copii
din cauza riscului toxicităţii excipienţilor din cele două medicamente. Pentru
informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru Agenerase.
Atazanavir 300 la interval
de 24 ore 100 la
interval de
24 ore Atazanavir
Atazanavir
1 ↑ 86%
↑ 2 ori ↑ 11 ori
↑ 3-7 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibiţiei
CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză de
300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi
anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru Reyataz.
Darunavir 600 în doză
unică 100 la
interval de
12 ore Darunavir ↑ 14 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării
CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a asigura
efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de două ori pe zi a unei doze mai
mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informaţii
suplimentare, trebuie să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Prezista.
Fosamprenavir 700 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Amprenavir ↑2,4 ori ↑ 11 ori
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca
rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a
se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea
fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de
două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi
în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să
consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Telzir.
Indinavir 800 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Indinavir
3 ↑ 178% ND
Ritonavir ↑ 72% ND
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori
Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic
este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul administrării
concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800 mg de două ori
pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului de nefrolitiază.
11
Nelfinavir 1250 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Nelfinavir ↑ 20 până la
39% ND
750, doză unică 500 la
interval de
12 ore Nelfinavir
Ritonavir ↑ 152%
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte
siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator
farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.
Saquinavir 1000 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 ore Saquinavir
4
Ritonavir ↑15 ori
↔ ↑5 ori
↔
400 la interval
de 12 ore 400 la
interval de
12 ore Saquinavir4
Ritonavir ↑17 ori
↔ ND
↔
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Ritonavir 100
mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere
sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de
saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.
Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între
rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu creşterea valorilor
serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita superioară a valorii normale,
după 1 până la 5 zile după administrarea concomitentă. Saquinavir/ritonavir nu
trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza apariţiei riscului
hepatotoxicităţii severe.
Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru Invirase sau Fortovase.
Tipranavir 500 la interval
de 12 ore 200 la
interval de
12 ore Tipranavir ↑11 ori ↑29 ori
Ritonavir ↓40% ND
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al inhibării
CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se
asigura efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu
trebuie utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea
tratamentului combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Aptivus.
ND: Nedeterminat.
1. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 400 mg o dată pe zi în
monoterapie.
2. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 1200 mg de două ori pe zi
în monoterapie.
3. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
4.Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în
monoterapie.
12
Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu antiretrovirale altele decât inhibitorii de
protează
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent (mg) Doza de
Ritonavir
(mg) Medicamentul
studiat ASC C
min
Didanosine 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 ore,
după 2 ore Didanosine ↓13% ↔
Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi
didanozina trebuie administrată în condiții de repaus alimentar, dozele trebuie
administrate la interval de 2,5 ore una de cealaltă. Nu este necesară modificarea
dozelor.
Delavirdine 400 la interval
de 8 ore 600 la
interval de
12 ore Delavirdine
1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%
Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie
afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate
lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.
Efavirenz 600 la interval
de 24 ore 500 la
interval de
12 ore Efavirenz ↑ 21%
Ritonavir ↑ 17%
S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă,
parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci
când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament
antiretroviral.
Maraviroc 100 la interval
de 12 ore 100 la
interval de
12 oreMaraviroc ↑ 161% ↑ 28%
Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării
CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea
la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru Celsentri.
Nevirapine 200 la interval
de 12 ore 600 la
interval de
12 oreNevirapine ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔
Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapină nu duce la
modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.
Raltegravir 400 doză unică 100 la
interval de
12 ore Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%
Administrarea concomitentă de ritonavir şi raltegravir are ca rezultat o scădere
minoră a concentraţiei de raltegravir.
Zidovudine 200 la interval
de 8 ore 300 la
interval de
6 ore Zidovudine ↓ 25% ND
Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a
concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe comparaţia a două grupuri paralele.
13
Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent
Medicament
administrat
concomitent Doza
medicamentului
administrat
concomitent
(mg) Doza de
Ritonavir
(mg) Efect asupra
ASC a
medicamentului
administrat
concomitentEfect asupra
C
max a
medicamentului
administrat
concomitent
Antagonişti ai receptorilor alfa1 adrenergici
Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Derivaţi de amfetamină
Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să
determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor săi. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci
când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în doze
antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Analgezice
Buprenorfină
Norbuprenorfină
Metaboliţi
glucuronoconjugaţi 16 la interval
de 24 ore 100 la
interval
de 12 ore ↑57%
↑33%
↔ ↑ 77%
↑108%
↔
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu
determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la
opioizi. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară
ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se
administrează concomitent cu un alt inhibitor de protează şi cu buprenorfină, trebuie
să citiţi RCP-ul inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii
privind dozajul specific al medicamentului.
Petidină, piroxicam,
propoxifenă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4
şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de
fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci când fentanilul se administrează
concomitent cu ritonavir.
Metadonă
1 5, doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓36% ↓38%
Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor
bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.
Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei
glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic.
Antiaritmice
Amiodaronă, bepridil,
encainidă,
flecainidă,
propafenonă,
quinidină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale amiodaronei, bepridilului, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei şi
de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Digoxiă 0.5 doză unică
i.v. 300 la
interval de
12 ore, 3
zile ↑ 86% ND
14
0,4 doză unică
orală 200 la
interval de
12 ore, 13
zile ↑ 22% ↔
Această interacţiune poate avea loc din cauza modificărilor efluxului de digoxină
mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină
observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea
inducţiei (vezi pct. 4.4).
Antiastmatice
Teofilină1 3 mg/kg la
interval de 8
ore 500 la
interval de
12 ore ↓43% ↓32%
Poate fi necesară o creştere a dozei de teofilină atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei de CYP1A2.
Medicamente antineoplazice
Dasatinib, nilotinib,
vincristine,
vinblastine Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice ale
acestora pot creşte, având ca efect potenţiala creştere a reacţiilor adverse.
Anticoagulante
Rivaroxaban 10, doză unică 600 la
interval de
12 ore ↑153% ↑55%
Inhibarea CYP3A şi gp-P duce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectelor
farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina creşterea riscului de
sângerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandată la pacienţii
trataţi cu rivaroxaban.
Warfarină
Warfarină S 5, doză unică 400 la
interval
de 12 ore ↑9% ↓9%
Warfarină R ↓33% ↔
Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale
warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru
warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea
concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului
anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării
atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca
antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Anticonvulsante
Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4
şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci
când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.
Divalproex,
lamotrigină,
fenitoină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce oxidarea
şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi ca rezultat se aşteaptă scăderea concentraţiilor
plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste
medicamente se administrează concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate să scadă
concentraţiile plasmatice ale ritonavir.
Antidepresive
Amitriptilină,
fluoxetină,
imipramină,
nortriptilină,
paroxetină,
sertralină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca rezultat se aşteaptă
creșterea concentraţiilor plasmatice ale desipraminei, imipraminei, amitriptilinei,
nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea
atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente
se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
15
Desipramină 100 doză unică
orală 500 la
interval
de 12 ore ↑145% ↑22%
ASC şi Cmax ale metabolitului 2-hidroxi au fost diminuate cu 15 şi respectiv 67%.
Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu
ritonavir în doză ca antiretroviral.
Trazodonă 50, în doză
unică 200 la
interval de
12 ore ↑2,4 ori ↑34%
O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodonă s-a menţionat atunci
când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu
ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu administrarea
trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului clinic şi a
tolerabilităţii.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei
Colchicină Se anticipează creşterea concentraţiei de colchicină atunci când se utilizează
concomitent cu ritonavir.
Antihistaminice
Astemizol,
terfenadină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale astemizol şi ale terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fexofenadină
Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P
atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic
rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea
inducţiei.
Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă CYP3A
şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de loratadină. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a evenimentelor adverse
atunci când loratadina se administrează concomitent cu ritonavir.
Anti-infecțioase
Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Rifabutină1 150 zilnic 500 la
interval de
12 ore ↑4 ori ↑2,5 ori
Metabolitul
rifabutinei 25-
Odesacetil ↑38 ori ↑16 ori
Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a
rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată
pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca
potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi Rezumatul
caracteristicilor produsului inhibitorului de protează administrat concomitent.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul
corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.
Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir,
date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de
ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al
rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze
crescute de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor
ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.
16
Voriconazol
200 la interval de 12
ore
400 la
interval de
12 ore
↓ 82%
↓ 66%
200 la interval de 12
ore 100 la
interval de
12 ore ↓ 39% ↓ 24%
Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este
contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi
pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol cu ritonavir în doză ca
potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Atovaquonă
Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce
glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale
atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a
efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu
ritonavir.
Claritromicină 500 la interval de 12
ore 200 la
interval de
8 ore ↑77% ↑31%
Metabolitul 14-OH
claritromicină ↓100% ↓99%
Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea
dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de
1g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic. La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în
considerare o scădere a dozei de claritromicină: la pacienţii cu un clearance al
creatininei de 30 până la 60 ml/min trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un
clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%.
Eritromicină,
itraconazol Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4
şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale eritromicinei şi ale
itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează concomitent cu
ritonavir.
Ketoconazol 200 zilnic
500 la
interval de
12 ore ↑3,4 ori ↑55%
Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată de CYP3A. Din cauza
creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale şi hepatice trebuie luată în
considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează
concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.
Sulfametoxazol/
Trimetoprim
2 800/160, în doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓20% /
↑20% ↔
Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul
administrării concomitente cu ritonavir.
Antipsihotice/Neuroleptice
Clozapină,
pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Haloperidol,
risperidonă,
tioridazină Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să
determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi
tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir
în doze antiretrovirale.
17
Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea
concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de
ritonavir şi quetiapină, deoarece pot creşte efectele toxice ale quatiapinei.
Antagonişti β2 (cu acţiune prelungită)
Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă este de aşteptat creşterea accentuată a
concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea
concomitentă a celor două medicamente.
Antagonişti ai canalelor de calciu
Amlodipină,
diltiazem,
nifedipină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4
şi ca efect se aşteaptă să crească concentrațiile plasmatice ale antagoniştilor
canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu
ritonavir.
Antagonişti ai receptorilor endotelinici
Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan şi ritonavir poate să crească concentraţia
maximă la starea de echilibru (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a bosentan.
Derivaţi de ergot
Dihidroergotamină,
ergonovină,
ergotamină,
metilergonovină Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice
ale derivaţilor de tip ergot şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu efect asupra motilităţii GI
Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitor de protează VHC
Simeprevir 200 zilnic 100 la
interval de
12 ore ↑7,2 ori ↑4,7 ori
Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale simeprevir ca rezultat al inhibiției
CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ritonavir cu
simeprevir.
Inhibitori ai HMG Co-A reductazei
Atorvastatină,
Fluvastatină,
Lovastatină,
Pravastatină,
Rosuvastatină,
Simvastatină Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatină şi
simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în mare măsură de CYP3A
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic se aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor
plasmatice ale acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale
lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la
rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir
este contraindicată (vezi pct. 4.3). Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin
dependentă de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de
CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul
administrării concomitente de ritonavir. Nu este clar mecanismul acestei
interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se
utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca
antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau
rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă
de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este
indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă
utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.
Contraceptive hormonale
Etinilestradiol 50 μg în doză unică 500 la
interval de
12 ore ↓ 40% ↓ 32%
18
Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral
sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode
contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive nonhormonale, din
cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinilestradiol. Probabil ritonavir
schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care
conţin estradiol (vezi pct. 4.4).
Imunosupresoare
Ciclosporină,
tacrolimus,
everolimus Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă
monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când
aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.
Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)
Avanafil 50, în doză unică 600 la
interval de
12 ore ↑ 13 ori ↑ 2,4 ori
Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil cu ritonavir (vezi
pct 4.3).
Sildenafil 100, în doză
unică 500 la
interval de
12 ore ↑ 11 ori ↑4 ori
Nu se recomandă administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat
pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca
antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, trebuie să se facă cu
precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie să depăşească în nici un caz 25 mg
în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară
administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Tadalafil 20, în doză unică 200 la
interval de
12 ore ↑124% ↔
Administrarea concomitentă de tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie
făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la
fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Atunci când tadalafil se utilizează concomitent cu ritonavir la pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru tadalafil sau informațiile despre prescriere.
Vardenafil 5, în doză unică 600 la
interval de
12 ore ↑49 ori ↑13 ori
Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (vezi
pct. 4.3).
19
Sedative/hipnotice
Clorazepat, diazepam,
estazolam, flurazepam,
midazolam forma de
administrare orală şi
injectabilă și
triazolam Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Midazolamul este metabolizat în proporţie mare
prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă de ritonavir poate
determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine.
Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul
utilizării concomitente de ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare
datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale
midazolamului se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se
utilizează forma orală a acestuia. De aceea, ritonavir nu trebuie utilizat
concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea
concomitentă de ritonavir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu
prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile
de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4
ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administrează ritonavir
concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de
terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică
şi abordare medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau
sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai
ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.
Triazolam 0,125 în doză unică 200, 4 doze ↑>20 ori ↑87%
Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile
plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Petidină 50 în doză unică
orală 500 la
interval de
12 ore ↓62% ↓59%
Metabolitul
norpetidină ↑47% ↑87%
Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza
creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are
activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale normeperidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de
exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.
Alprazolam 1, în doză unică 200 la
interval de
12 ore, 2
zile ↑2,5 ori ↔
500 la
interval de
12 ore, 10
zile ↓12% ↓16%
Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După
utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat nici un efect de inhibiţie al
ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam
se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de
alprazolam.
Buspironă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de
buspironă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu
ritonavir.
20
Somnifere
Zolpidem 5 200, 4
doze ↑28% ↑22%
Se poate administra zolpidem concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă
a efectelor sedative.
Încetarea fumatului
Bupropionă 150 100 la
interval de
12 ore ↓22% ↓21%
150 600 la
interval de
12 ore ↓66% ↓62%
Bupropiona este metabolizată iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea
concomitentă de bupropionă în asociere cu doze repetate de ritonavir să scadă
valorile serice de bupropionă. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte
inducţia metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in
vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de
bupropionă. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a
observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg
de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea
concentraţiilor de bupropionă poate avea loc la câteva zile după începerea
administrării concomitente cu ritonavir.
Corticosteroizi
Propionat de fluticason
spray nazal 200 μg o data pe zi 100 la
interval de
12 ore ↑~ 350 ori ↑~ 25 ori
Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia
corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile
plasmatice ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a
administrat ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale
intranazală; efecte similare pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi
metabolizați de către CYP3A de exemplu, budesonida. În consecinţă,
administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca
potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu
excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare
o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor
sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este
dependent de CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). Mai mult, în cazul
întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate
necesita o perioadă lungă de timp.
Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă
CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale
dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a
reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu
ritonavir.
Prednison 20 200 la
interval de
12 ore ↑28% ↑9%
Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor
adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După
4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37
până la 28%.
ND: Nedeterminat
1. Bazat pe compararea cu un grup paralel
2. Sulfametoxazol s-a administrat în combinaţie cu trimetoprim.
21
Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazodonă s-au
raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor
medicamentoase.
În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice,
ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate
concomitent.
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine
informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca
potenţator farmacocinetic.
Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H2: Inhibitorii pompei de protoni şi
antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în
legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru inhibitorii de protează administraţi concomitent.
Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir,
atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică
semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă
a expunerii (aproximativ 6–18%).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Un număr limitat (>800) de gravide au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; un număr mic (<300)
a fost expus în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a fost
utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca
antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu
datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea Ritonavir Accord în timpul sarcinii
se poate lua în considerare numai dacă beneficiul depăşeşte riscul pentru făt.
Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului
trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.
Nu se cunoaşte dacă acest medicament se elimină în laptele matern. În studiile la animale nu s-a
determinat excreţia lactată; cu toate acestea, un studiu efectuat la şobolan a evidenţiat anumite efecte
asupra dezvoltării puiului în timpul alăptării, care s-ar putea explica prin excreţia ritonavir în lapte la
această specie
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Somnolența și ameţeala sunt reacţii adverse cunoscute care trebuie luate în considerare atunci când se
conduc vehicule sau se folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Ritonavir ca potenţator farmacocinetic
22
Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de
protează administrat concomitent. Citiţi RCP al IP administrat concomitent pentru informaţii privind
reacţiile adverse.
Ritonavir ca antiretroviral
Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în perioada de după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburările gastrointestinale (inclusiv diaree,
greaţă, vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări
neurologice (inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.
S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil
sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (>1/10); frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10,000 şi <1/1,000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după
punerea pe piaţă.
Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Frecvență Reactie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente
Mai puţin
frecvente Scăderea numărului de leucocite, scăderea
hemoglobinei, scăderea numărului de
neutrofile, creşterea numărului de eozinofile,
trombocitopenie
Creşterea numărului de neutrofile
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente
Rare Hipersensibilitate, inclusiv urticarie, şi edem
facial
Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,
gută, lipodistrofie dobândită, edem şi edem
periferic, deshidratare
(de obicei asociată cu simptome
gastrointestinale)
Diabet zaharat
Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente
Frecvente Disgeuzie, parestezii orale şi periferice,
cefalee, ameţeli, neuropatie periferică
Insomnie, anxietate, confuzie, tulburări de
atenţie, sincopă, convulsii
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune
arterială inclusiv hipotensiune ortostatică,
extremităţi reci
23
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte frecvente Faringită, durere orofaringiană, tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Frecvente Durere abdominală (la nivelul etajului
superior şi inferior), greaţă, diaree (inclusiv
formă severă cu dezechilibru electrolitic),
vărsături, dispepsie
Anorexie, flatulenţă, hemoragie
gastrointestinală, boală de reflux
gastroesofagian, pancreatită
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită (inclusiv creştere a AST, ALT,
GGT), creştere a bilirubinemiei (inclusiv
icter)
Tulburări cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente
Frecvente
Rare Prurit, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv
eritematoasă şi maculopapulară)
Acnee
Sindrom Steven Johnson, necroliză
toxică
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente
Frecvente Artralgie şi durere de coloană vertebrală
Miozită, rabdomioliză, mialgie,
miopatie/valori crescute ale
creatininfosfokinazei (CPK)
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente
Mai puțin
frecvente Micţiuni frecvente, tulburări renale (de
exemplu oligurie, valori crescute ale
creatininei)
Insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Frecvente Menoragii
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Frecvente Fatigabilitate, inclusiv astenie, hiperemie
facială, senzaţie de cald
Febră, scădere ponderală
Investigaţii diagnostice Frecvente
Mai puțin
frecvente Creşterea valorilor amilazei, scăderea tiroxinei
totale şi libere
Creşterea glicemiei, creşterea magnezemiei,
creşterea fosfatazei alcaline
La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se
întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita
superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată la pacienţii cu HIV cu redistribuţia ţesutului adipos
(lipodistrofie), incluzând dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea adipozităţii
viscerale şi intra-abdominale, hipertrofia sânilor şi acumulare de grăsime dorso-cervicală (ceafă de
bizon).
Terapia antiretrovirală combinată a fost însoţită de modificări metabolice, cum sunt
hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi
punctul 4. 4).
24
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste.
S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie
raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi
pct. 4.4).
La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită.
Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală SIDA în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de
creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).
În special la pacienţii cu factori de risc cunoscut, cu boală avansată HIV sau expunere prelungită la
terapia antiretrovirală combinată (TARC) s-au raportat cazuri de osteonecroză. Nu se cunoaşte
frecvenţa cu care apare aceasta (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
București 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient
s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după
reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.
Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie,
dispnee şi tremor.
Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir
constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării
clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării
transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea
de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în
eliminarea semnificativă a medicamentului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05AE03.
Ritonavir administrat ca potenţator farmacocinetic
Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare
puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică
a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de
protează respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de
protează administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic până la
200 mg de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent.
Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat
concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului inhibitor de
protează care se administrează concomitent.
25
Ritonavir administrat ca antiretroviral
Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală.
Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce
duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri
de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică
asupra aspartilproteazelor umane.
Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în
studii cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor ritonavir de inhibiţie a metabolizării, utilizarea
ca potenţator farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în
practica clinică (vezi pct. 4.2).
Efecte asupra electrocardiogramei
Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi
placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste
12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de
5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost
de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru.
Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o
depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.
În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o
prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a
modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul
maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi
pct. 4.4).
Rezistenţă
In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi care trataţi cu
doze terapeutice de ritonavir.
Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavirului este asociată în principal cu mutaţiile proteazei
V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20,
33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că
mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează
poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate
inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului a altor Inhibitori de Protează sau datele oficiale actualizate.
Date de farmacodinamie clinică
Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai
activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au
inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:
Utilizare la adulţi
Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1
trataţi anterior de extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/μl,
a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni,
modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de –0,79 log10
(media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,01 log10 în grupul
control. Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină,
didanozină şi zalcitabină.
26
Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu
mai puţin avansat (200-500 celule CD4/μl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu
zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor
CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a
fost de –0,88 log10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir
+ zidovudină şi faţă de – 0,42 log10 în grupul tratat cu zidovudină.
Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii
apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.
Utilizare la copii
Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică
stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a
concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).
Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani
infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la
care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m
2 la 12 ore concomitent cu zidovudină
160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36%
din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN
HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a
cuprins întregul interval de vârstă.
Într-un studiu încheiat în 2000, 76 copii infectaţi cu HIV-1 cu vârsta de 6 luni până la 12 ani care nu
au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir
în doză de 350 mg/m
2 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în
intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m2, respectiv
450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi
biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir
în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate în condiții de repaus alimentar. După
doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în
doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a
observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei
enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea
concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea
dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot
intervalul de dozaj.
Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în
monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir după
administrarea unei doze unice de 100 mg sunt similare pentru comprimatul filmat 100 mg şi capsula
moale 100 mg administrată cu alimente.
Doza de ritonavir
100 mg o
dată pe zi 100 mg
de două ori
pe zi
1 200 mg
o dată pe zi 200 mg
de două ori pe
zi 600 mg
de două ori
pe zi
27
Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Ctrough 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
AUC
12 sau 24
(µg·oră/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5
t
1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a
fost administrată după ingestia de alimente.
Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală
Alimentele scad uşor biodisponibilitatea ritonavir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice
de 100 mg ritonavir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal, 31%
calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (900 kca, 52% calorii
provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a Cmax ale ritonavir.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie (VB /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de
600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi
valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 μg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi
comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).
Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C14 au evidenţiat că în ficat,
glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir.
Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că
ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.
Metabolizare
S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special
de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile
efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir
este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir.
Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi
antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea
a ritonavir.
Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de
protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot
influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe
cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale,
din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a
fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la
animale.
Grupe speciale de pacienţi
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametrii
farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii
corporale. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză
de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează
sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari
sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al
28
subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori
pe zi).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate
acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-
ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii
Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste
2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La
copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu
cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul
ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu
vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.
Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu
vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m
2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În
acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute
la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m
2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj,
clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de
9,0 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de
4,4 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale
organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri
hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia
epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu
ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste
modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat
modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după
întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat modificarea
semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând
degenerescentă tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane
specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.
Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi
întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în
principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului,
scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice
materne.
Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind
Salmonella typhimurium şi Escherichia coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece
şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.
Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul
tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimat:
29
Copovidonă
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenofosfat de calciu, anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Macrogol 3350
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere a flaconului: 120 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEID), închise cu capace albe din polipropilenă, cu
sistem de închidere securizat pentru copii (capac cu filet).
Mărimi de ambalaj: 30 și 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA I 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9768/2017/01-02
30
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
