BORTEZOMIB SANDOZ 3,5 mg
Substanta activa: BORTEZOMIBUMClasa ATC: L01XX32Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 10 flac. din sticla, cu capacitatea de 10 ml, prevazut cu dop din cauciuc si capsa din Al tip flip-off, fara invelis protector din plastic, care contine pulb. pt. sol. inj.
Producator: LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Sandoz 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire cu 3,5 ml, 1 ml soluție pentru administrare intravenoasă conține bortezomib 1 mg.
După reconstituire cu 1,4 ml, 1 ml soluție pentru administrare subcutanată conține bortezomib 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
pH-ul soluției reconstituite: 4,0-7,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortezomib Sandoz administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată
sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la
care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Sandoz administrat în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în
doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Sandoz administrat în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este
indicat pentru iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care sunt
eligibili pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Sandoz administrat în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu
sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Sandoz trebuie reconstituit de un profesionist
în domeniul sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anterioară)
Monoterapie
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de
1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi
11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice
cu bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii
care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de
8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie
păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul
3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct.
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu
o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului
depăşeşte clar riscul.
Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică
Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de
bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie
severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului
risc/beneficiu.
Tabel 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a
reflexelor tendinoase profunde sau
parestezii) fără dureri sau pierderea
funcţiei Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 (simptome
moderate; limitarea activităţilor cotidiene (AC)
instrumentale**)) Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea schemei de tratament cu bortezomib
la 1,3 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 (simptome
severe; limitarea AC de autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la
remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele
toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu
bortezomib și se scade doza la 0,7 mg/m
2 o dată
pe săptămână
3 Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă
intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă
severă Se întrerupe tratamentul cu bortezomib
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
Tratamentul în asociere cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de
bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m² în ziua 4 a ciclului de
tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
bortezomib.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Tratamentul în asociere cu dexametazonă
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie
să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu bortezomib.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei
descrise mai sus în cazul monoterapiei.
4 Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Tratamentul în asociere cu melfalan şi prednison
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi
prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni
este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de
două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este
administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72
de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tabel 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2345 6
B (1,3 mg/m2) Ziua
1 -- -- Ziua
4 Ziua
8 Ziua
11 perioadă
de
pauză Ziua
22 Ziua
25 Ziua
29 Ziua
32 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- -- perioadă
de
pauză -- -- -- -- perioadă
de pauză
Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2345 6
B
(1.3 mg/m2) Ziua
1 -- -- -- Ziua 8 perioad
ă
de
pauză Ziua 22 Ziua 29 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- perioad
ă
de
pauză -- perioadă
de pauză
B = bortezomib; M = melfalan, P = prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison.
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 10
9/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥
1,0 x 109/l
Efectele toxice, altele decât cele hematologice, trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
iniţială
Tabel 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere cu
melfalan şi prednison
5 Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l sau
NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează bortezomib (alta decât ziua 1) Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt
• Dacă nu sunt administrate mai multe doze de
bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o
dată pe săptămână) Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul
≥ 3 Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până
când simptomele toxicităţii s-au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, tratamentul
cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un
nivel a dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de
la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere
neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate
cu bortezomib, se menţine şi/sau se modifică
bortezomib după cum este prezentat în Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Tratamentul în asociere cu dexametazonă
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie
păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tratamentul în asociere cu dexametazonă și talidomidă
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie
păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
6 Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată,
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic,
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au prezentat cel puţin un răspuns parţial.
Tabel 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna1 23
B
(1,3 mg/m²
)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna1 234
B
(1,3 mg/m²
)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioa
dă de pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B
(1,3 mg/m²
)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioa
dă de pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
B = bortezomib; Dx = dexametazonă; T = talidomidă
a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de
50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra până la 6 cicluri.
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de bortezomib în caz de neuropatie consultaţi Tabelul 1.
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP)
Bortezomib se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11,
urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în
cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două
7 cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de
bortezomib.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 și 5 ale fiecărui ciclu de
tratament cu bortezomib.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl și numărul absolut de neutrofile
(NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau cu sechestrare splenică
Hemoglobina ≥ 8 g/dl
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3
asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad
3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozelor, vezi Tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de
tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în
cazurile în care este clinic indicată.
Tabel 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţii cu limfom cu celule de mantă netratați
anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea administrării dozei
Toxicitate hematologică
• Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de
până la 2 săptămâni până când pacientul are NAN
≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite ≥
25000 celule/μl.
Dacă, după amânarea tratamentului cu
bortezomib toxicitatea nu se remite, aşa cum
este definit mai sus, atunci tratamentul cu
bortezomib trebuie întrerupt.
Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite
≥ 25000 celule/μl, tratamentul cu bortezomib se
poate reiniţia cu o doză scăzută cu o treaptă
(de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2).
• Dacă numărul de trambocite < 25000 celule/μl
sau NAN < 750 celule/μl în ziua de administare Terapia cu bortezomib trebuie amânată
8 a bortezomib (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind associate cu bortezomib Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2
sau mai puţin. Apoi, tratamentul cu bortezomib se
poate reiniţia cu o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie amânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind
doza.
Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4%
dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥75 de ani.
La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BR-CAP, precum și R-CHOP, au fost
mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).
Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat
tratamentul cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de
tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară
a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabel 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice* Valorile
bilirubinemiei Valorile serice ale
TGO (AST) Modificarea dozei iniţiale
Uşoară ≤ 1,0 x LSVN > LSVN Niciuna
> 1,0 x – 1,5 x
LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5 x - 3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se va lua în considerare
creşterea dozei la 1,0 mg/m
2 sau
Severă > 3 x LSVN Oricare
9 scăderea ulterioară a dozei la 0,5
mg/m
2 în următoarele cicluri
terapeutice în funcţie de
tolerabilitatea pacientului.
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN
= limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl
cr ] >
20 ml/min şi 1,73 m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti
pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este
influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de
dializă (Cl
cr < 20 ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de
bortezomib, acesta trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face
recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Bortezomib Sandoz este disponibil pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Vezi pct. 6.6
pentru instrucțiuni privind reconstituirea.
Bortezomib Sandoz nu trebuie folosit prin alte căi de administrare. Administrarea intratecală de
bortezomib a dus la deces.
Administrare intravenoasă
Soluția reconstituită de Bortezomib Sandoz se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în
bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare
cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea
dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Administrare subcutanată
Soluția reconstituită de bortezomib se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul
coapselor (dreaptă sau stângă) sau la nivelul abdomenului (pe partea stângă sau dreaptă). Soluția
trebuie injectată subcutanat, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie schimbat prin rotație
pentru injectările succesive.
Dacă apar reacții locale la nivelul locului de administrare ca urmare a injectării subcutanate a
bortezomib, se recomandă fie administrarea subcutanată a unei soluții mai puțin concentrate de
bortezomib (bortezomib 3,5 mg reconstituit la 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml), fie trecerea la
administrarea intravenoasă.
Atunci când Bortezomib Sandoz se administrează în asociere cu alte medicamente, vă rugăm să luaţi
în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni
de administrare.
4.3 Contraindicaţii
10
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să luaţi în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu
bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea
depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
se administrează numai pe cale intravenoasă. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu bortezomib. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea, pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice
(trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a
administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia
tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu
bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat
trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de
aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în
studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat
cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite
75000/l,
numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤ 25000/l.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BR-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce
priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament
BR-CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior
(BR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BR-CAP, 22,5%
dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de
tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
11 Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este
< 25000/μl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤ 30000/μl
(vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în
special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu BR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor
de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct. 4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednisone comparativ
cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu BR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatită B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului al rituximab pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
La pacienții tratați cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare, cu cauzalitate necunoscută, de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), care au determinat LMP și deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu
LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Majoritatea cazurilor de
LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib.
Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne
neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al
problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se
adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP.
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
12 periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul
la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul
s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita ajustarea dozei, modificarea schemei de tratament sau schimbarea căii de administrare
prin trecerea la administrarea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată prin terapie de
susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului.
În plus faţă de neuropatia periferică, în anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă
cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
Convulsiile au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La
pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib
(injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior
tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru
hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au
prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură
strânsă cu administrarea în bolus a bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o
componentă poate fi determinată de neuropatia vegetativă. Neuropatia vegetativă poate avea legătură
cu administrarea de bortezomib sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este
neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la
care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la
pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale
ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea
de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului
dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
13
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fost încheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Insuficiență renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficiență hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
14 Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ 90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a
ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului asocierii melfalan-
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat
15 mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib Sandoz nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu bortezomib. Dacă Bortezomib Sandoz se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta
devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre
riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
prevenire a sarcinii. Pacientele la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomidă trebuie
să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii
suplimentare, vă rugăm să luați în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib Sandoz.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib Sandoz poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Administrarea de Bortezomib Sandoz poate fi asociată foarte frecvent cu oboseală,
frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială
ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când
conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
16 vegetativă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt
greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia,
neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea,
erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgie.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5476 pacienţi, dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de
1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai
puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost
generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care
nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţa
Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări Frecvente
Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*,
Herpes simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis
(inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul
herpetic*, meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv
stafilococică), orjelet, gripă, celulită, infecţii asociate cu
dispozitivul, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie
stafilococică*, infecţie dentară*
Rare
Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virusul Epstein-
Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de
fatigabilitate postvirală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând chisturi
şi polipi) Rare
Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom
celular renal, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori
benigne*
Tulburări Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
17 hematologice şi
limfatice Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puțin
frecvente Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare
Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*,
sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare
nespecificate, purpură trombocitopenică, tulburări
hematologice nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat
limfocitar
Tulburări ale
sistemului Mai puțin
frecvente Angioedem#, hipersensibilitate*
Rare
Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine Mai puțin
frecvente Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente
Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori anormale
ale glicemiei*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puțin
frecvente Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,
hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, valori
anormale ale acidului uric*, diabet zaharat*,retenţie de lichide
Rare
Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al
complexului de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută,
creştere a apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente
Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulbu
rări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puțin
frecvente Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*, nelinişte
Rare
Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scădere a
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgii*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierdere a conştienţei (inclusiv
sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Mai puțin
frecvente Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*,
tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloasă*, pierdere a
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă
#, neurotoxicitate,
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*,
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
18 Rare
Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident vascular cerebral
ischemic tranzitoriu,
comă, distonie neuro- vegetativă, neuropatie vegetativă,
paralizie de nervi cranieni*,
paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral,
tulburare vasculară cerebrală, leziune a rădăcinii nervoase,
hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări
cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale
sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare,
hipotonie
Tulburări
oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puțin
frecvente Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii
oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri
oculare, creştere a secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare
Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări
oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite
grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Frecvente Vertij*
Mai puțin
frecvente Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare
Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*,
aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită
(inclusiv efuziune pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii
ventriculare*, bradicardie
Rare
Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*,
afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada
vârfurilor, angină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*,
insuficienţă coronariană, stop sinusal.
Tulburări
vasculare Frecvente
Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
hipertensiune arterială*
Mai puțin
frecvente Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii*, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţă
circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie (inclusiv
oculară)*
Rare
Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări Frecvente
Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
19 respiratorii,
toracice şi
mediastinale Mai puțin
frecvente Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară
#,
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare
Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie
acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune
pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee,
pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză
pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală
pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la
nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune la nivelul gâtului, secreţii
crescute la nivelul căilor respiratorii superioare, iritaţie
a
gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare
Tulburări
gastrointestinale Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente
Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*,
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri
gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*
,
flatulenţă
Mai puțin
frecvente Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţie a
buzelor*, ocluzie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la
nivelul intestinului subţire, ileus)*, disconfort abdominal,
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale,
boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită
cuClostridium difficile)*, colită ischemică
#, inflamaţie gastro-
intestinală*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-
intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate
gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*
Rare
Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită,
esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonie a sfincterului
anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*,
hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii rectale, pustule
orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită, fisuri
anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, materii
fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puțin
frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*,
colestază
Rare
Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Cytomegalovirus, hemoragie hepatică,
colelitiază
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
20 subcutanat Mai puțin
frecvente Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică
#,
sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale
părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură,
formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză,
transpiraţii nocturne, ulcer de decubit
#, acnee*, pustule*,
tulburări de pigmentare*
Rare
Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate,
livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate
nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente
Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor,
slăbiciune musculară
Mai puțin
frecvente Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*,
rigiditate a articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare
Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare,
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului,
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului
musculoscheletic şi con
junctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puțin
frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor
urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de
micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţie a vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mai puțin
frecvente Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare
Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la
femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine,
ulceraţii vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi genetice Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente
Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală
de rău*
Mai puțin
frecvente Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri
toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal,
extravazare*, complicaţii asociate cateterului*, modificări
ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de
modificare a temperaturii corporale*, dureri la locul
injectării*
21 Rare
Deces (inclusiv deces subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii
la locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*,
sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decât
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie
de corp străin
Investigaţii
diagnostice Frecvente Scădere ponderală
Mai puțin
frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*,
creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*,
proteina C-reactivă crescută
Rare
Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, modificări
pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului
QT)*, valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*,
scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare,
valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I,
modificări ale testelor de identificare şi serologice*, valori
anormale ale testelor de laborator ale
urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Mai puțin
frecvente Căderi, contuzii
Rare
Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale,
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri
cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de
radiaţie*
Proceduri medicale
şi chirurgicale Rare
Activare a macrofagelor
NOS=dacă nu se specifică altfel
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA.
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza
recomandată de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-
CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi
prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu,
diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar
în contextul utilizării terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi
ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament
au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu
bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din
studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice
(neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică,
hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului.
În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o
frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate
cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea
22 incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BR-CAP care au fost
considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu
bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10);
mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabel 8: Reacţii adverse la pacienţii cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BR-CAP
Aparate, sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster
(inclusiv diseminat şi oftalmic), infecț L H F X
Y L U X V X O K H U S H V
L Q I H Fții bacteriene*, infecţii ale
căilor respiratorii superioare / inferioare*,
infecț L H I X Q J L F
K H U S H V V L P S O H [
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H , Q I H F L H F X Y L U X V X O K H S D W L W L F %
E U R Q K R S Q H X P R Q L H
7 X O E X U U L K H P D W R O R J L F H L O L P I D W L F H ) R D U W H I U H F Y H Q W H 7 U R P E R F L W R S H Q L H
Q H X W U R S H Q L H I H E U L O
Q H X W U R S H Q L H
O H X F R S H Q L H
D Q H P L H
O L P I R S H Q L H
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 3 D Q F L W R S H Q L H
7 X O E X U U L D O H V L V W H P X O X L L P X Q L W D U ) U H F Y H Q W H + L S H U V H Q V L E L O L W D W H
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 5 H D F L H D Q D I L O D F W L F
7 X O E X U U L P H W D E R O L F H L G H Q X W U L L H ) R D U W H I U H F Y H Q W H 6 F G H U H D D S H W L W X O X L
) U H F Y H Q W H + L S R S R W D V H P L H
Y D O R U L D Q R U P D O H D O H J O L F H P L H L
K L S R Q D W U H P L H
G L D E H W ] D K D U D W
U H W H Q L H G H
O L F K L G H
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 6 L Q G U R P G H O L ] W X P R U D O
7 X O E X U U L S V L K L F H ) U H F Y H Q W H 7 X O E X U U L L G H U H J O U L D O H V R P Q X O X L
7 X O E X U U L D O H V L V W H P X O X L Q H U Y R V ) R D U W H I U H F Y H Q W H 1 H X U R S D W L H V H Q ] L W L Y S H U L I H U L F G L V H V W H ] L H
Q H Y U D O J L L
) U H F Y H Q W H 1 H X U R S D W L L
Q H X U R S D W L H P R W R U L H
S L H U G H U H D
F R Q W L H Q
H L L Q F O X V L Y V L Q F R S H Q F H I D O R S D W L H
Q H X U R S D W L H S H U L I H U L F V H Q ] L W L Y R P R W R U L H D P H
H O L
G L V J H X ] L H
Q H X U R S D W L H Y H J H W D W L Y
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H ' H ] H F K L O L E U X D O V L V W H P X O X L Q H U Y R V Y H J H W D W L Y
7 X O E X U U L R F X O D U H ) U H F Y H Q W H 7 X O E X U U L G H Y H G H U H
7 X O E X U U L D F X V W L F H
L Y H V W L E X O D U H ) U H F Y H Q W H ' L ] D F X ] L L L Q F O X V L Y W L Q L W X V
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 9 H U W L M
W X O E X U U L G H D X ] S k Q O D L L Q F O X V L Y
23
surditate)
Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*,
insuficienț F D U G L D F L Q F O X V L Y Y H Q W U L F X O D U V W k Q J D
și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncț L H
Y H Q W U L F X O D U
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 7 X O E X U U L F D U G L R Y D V F X O D U H L Q F O X V L Y R F
F D U G L R J H Q
7 X O E X U U L Y D V F X O D U H ) U H F Y H Q W H + L S H U W H Q V L X Q H D U W H U L D O
K L S R W H Q V L X Q H D U W H U L D O
K L S R W H Q V L X Q H D U W H U L D O R U W R V W D W L F
7 X O E X U U L U H V S L U D W R U L L W R U D F L F H L
P H G L D V W L Q D O H
) U H F Y H Q W H ' L V S Q H H
W X V H
V L Q J X O W X V
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 6 L Q G U R P G H G H W U H V U H V S L U D W R U L H D F X W H P E R O L V P
S X O P R Q D U S Q H X P R Q L W K L S H U W H Q V L X Q H S X O P R Q D U
H G H P S X O P R Q D U L Q F O X V L Y D F X W
7 X O E X U U L J D V W U R L Q W H V W L Q D O H ) R D U W H I U H F Y H Q W H 6 L P S W R P H G H J U H Dț și vărsături*, diaree*,
stomatită*, constipaț L H
) U H F Y H Q W H + H P R U D J L H J D V W U R L Q W H V W L Q D O L Q F O X V L Y O D Q L Y H O X O
P X F R D V H O R U
G L V W H Q V L H D E G R P L Q D O G L V S H S V L H
G X U H U H R U R I D U L Q J L D Q
J D V W U L W
X O F H U Dții orale*,
disconfort abdominal, disfagie, inflamație
gastro-intestinală*, durere abdominală (inclusiv
durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni
ale cavităţii bucale*
Mai puţin frecvente Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium
difficile)*
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*,
dureri la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la
locul de injectare*, stare de rău*
Investigaţii diagnostice Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale
proteinelor plasmatice*, scădere ponderală,
creştere ponderală
Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu B+M+P a fost de 17% pentru
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s-
a administrat profilaxie antivirală.
24 Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BR-
CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BR-CAP a fost de 10,7%
pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții
cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n = 2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n = 1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a
fost similară la pacienţii trataţi cu BR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
(N=239) BDx
(N=239) TDx
(N=126) BTDx
(N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) < 1 2 1 5
VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx = bortezomib, dexametazonă; TDx =
talidomidă, dexametazonă; BTDx = bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP = neuropatie
periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie
periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomibul s-a administrat concomitent cu ciclofosfamidă,
doxorubicină şi prednison (R-CAP), frecvenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este
prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BR-CAP
(N=240) R-CHOP
(N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
25
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza
NP (%) 2 < 1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, și prednison; R-CHOP =
rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, și prednison; NP = neuropatie periferică
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie
periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și respectiv,
cu vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastro-
intestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
prurit şi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacții adverse de toate gradele care au apărut la cel puțin
25% dintre pacienți au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%),
diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi
respectiv, neuropatie periferică de grad
≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
26 Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide, substanţe vasopresoare
şi/sau medicamente cu efect inotrop) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XX32
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifere. Proteazomul 26S este un complex
proteic mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-
proteazomală are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel
homeostazia în interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi
afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă niciunul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomib disociază de pe proteazom cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomib afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
27 Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (MMY-3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana
hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii
similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament B+M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu B+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu B+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=34M+P
n=338
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101
152 (45)
Medianăa
(IÎ 95%) 20,7
luni 15,0 luni
(14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,54
(0,42, 0,70)
Valoare pc 0,000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135
190 (56)
Medianăa
(IÎ 95%) 18,3
luni 14,0 luni
(11,1, 15,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,61
(0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală*
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Medianăa
(IÎ 95%) 56,4
luni 43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,695
(0,567, 0,852)
28 Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n = 668 n=33
7 n=331
RCf
n (%) 102 12 (4)
RPf
n (%) 136 103 (31)
nRC n (%) 5 0
RC+RPf
n (%) 238 115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populațieg n=667 n=336 n=331
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata mediană a răspunsului
CRf 24,0 luni 12,8 luni
RC+RPf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Medianăa
(IÎ 95%) 27,0 luni
(24,7, 31,1)19,2 luni
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001 a Estimare Kaplan-Meier.
b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare:
ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru
VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru
factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial
f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT
g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină-doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11), şi
29 dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din
grupurile de tratament cu VDDx și respectiv BDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial
au fost similare în cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de
ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.
Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru
grupul BDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.
Criteriul principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O
diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care
s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea
fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criterii finale BDx VDDx OR; ÎI 95%;
Valoare P
a
IFM-2005-01 N=240 (populaţia
în
intenţie de
tratament) N=242 (populaţia în
intenţie de
tratament)
RR (Post-inducţie)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%) 14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); <
0,001
RR (Post-transplant)b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%) 37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină,
dexametazonă; RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat.
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea
transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx și 52/242 [21%] la pacienții din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine bortezomib.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, și
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
30 Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
BTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile BTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament BTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post-
transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabel 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BTDx TDx OR; IÎ 95%; valoarea P
a
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de
tratament) N=127 (populaţia în
intenţie de
tratament)
*RR (Post-inducție)
CR+nCR
CR+nCR+PR % (IÎ 95%) 49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3) 17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9) 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (Post-transplant)
CR+nCR
CR+nCR+PR % (IÎ 95%) 55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5) 34,6 (26.4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă; PR=răspuns parțial; OR=risc relative estimat
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine bortezomib
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) au fost evaluate în 2 studii clinice cu
doza recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202
pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului
cel mai recent.
31 În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administrat bortezomib, indiferent de stadiul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s-a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme
1 ciclu anterior de
tratament ≥ 2 cicluri
anterioare
de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp B
n=333a Dex
n=336a B
n=132a Dex
n=119a B
n=200a Dex
n=217a B
n=202a
TTP, zile
[IÎ 95%] 189
b
[148, 211] 106
b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%] 80d
[74,85] 66d
[59,72] 89d
[82,95] 72d
[62,83] 73
[64,82] 62
[53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%) B
n=315c Dex
n=312c B
n=128 Dex
n=110 B
n=187 Dex
n=202 B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b8 (6)2 (2)12 (6)0 (0) (4)**
RC+nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13)4 (4)25 (13)1 (< 1) (10)**
RC+nRC+RP 121 (38)b 56 (18)b57 (45)d29 (26)d64 (34)b27 (13)b (27)**
32 RC+nRC+RP+R
M 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile) 43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după
istoricul terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studiu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să li se administreze 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă
pentru 8 cicluri. La pacienţii care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât
Răspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, s-a permis administrarea
de dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de utilizare şi după utilizarea bortezomibului. Au fost excluşi
pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de Grad ≥ 2 sau un număr de trombocite
<50000/μl.Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins criteriul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi cea intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, criteriul final secundar de eficacitate corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomib
33
Braţul de administrare
intravenoasă a bortezomib Braţul de
administrare
subcutanată a
bortezomib
Populaţia evaluabilă din
punct de vedere al
răspunsului n=73 n=145
Rata Răspunsului după 4
cicluri
n (%)
RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)
Valoarea pa 0.00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8
cicluri
n (%)
RRG (RC+RP) 38 (52) 76 (52)
Valoarea pa 0.0001
RC n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nRC n (%) 7 (10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de
tratament
b n=74 n=148
TPP, luni 9,4 10,4
(IÎ 95%) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)
Rata de risc (IÎ 95%)c
Valoarea pd 0,839 (0,564, 1,249)
0,38657
Supravieţuire în absenţa
progresiei
bolii, luni 8,0 10,2
(IÎ 95%) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)
Rata de risc (IÎ 95%)c
Valoarea pd 0,824 (0,574, 1,183)
0,295
Supravieţuirea globală 1-an
(%)
e 76,7 72,6
(IÎ 95%) (64,1, 85,4) (63,1,
80,0)
a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata
răspunsului pentru braţul IV.
b
au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c
Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de
linii terapeutice anterioare.
d
Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomibului plus doxorubicină lipozomală
34 pegylată comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a
administrat cel puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu
antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a
administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Analiza finală referitoare la ST realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a
înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce privește ST între cele două brațe de tratament. Valoarea
mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 – 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat
bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a
administrat tratamentul asociat Bortezomib cu doxorubicină lipozomală peghylată.
Asocierea terapeutică bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazonă) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698,
p=0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazonă comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. La o sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
schemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii.
A fost inițiat tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval
de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
35 administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib. Criteriul final
principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza
criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130
pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
Pacienţii din braţul de tratament cu BR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu
o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2
IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua
5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienţilor care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, li s-au administrat două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet
(RC/RCN), supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament iar 14% din subiecții din grupul BR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (IÎ
95%)=0,63
(0,50; 0,79)
Valoarea p
d
< 0,001
Medianac (IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (IÎ
95%)=1,688
(1,148;
2,481)
36 Valoarea
p
g=0,007
Răspuns global (RC+RCu+RP)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (IÎ
95%)=1,428
(0,749;
2,722)
Valoarea
p
g=0,275
a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiologice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul
bolii. O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de
stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR)
> 1 indică un avantaj în favoarea BR-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt
IPI şi stadiul bolii.
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în
funcţie de măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de
încredere, RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intenția de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BR-CAP
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu
semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de
tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie
a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BR-CAP , comparativ 18 luni în
grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul
de tratament cu BR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu
RCHOP). Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu
RCHOP și neatinsă în grupul de tratament cu BR-CAP) a favorizat grupul BR-CAP, (RR estimat =
0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului BR-
CAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în grupul
BR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
37 Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament, desfășurat de Grupul de Oncologie
Pediatrică pentru evaluarea activității, siguranței și farmacocineticii a evaluat efectul adăugării
bortezomib la chimioterapia de re-inducție cu medicamente multiple la pacienți copii și
adolescenți și tineri adulți cu tumori maligne ale țesutului limfoid (leucemie limfoblastică
acută [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule T, și limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un
regim eficient de chimioterapie de reinducție cu medicamente multiple a fost administrat în 3
blocuri. Bortezomib a fost administrat doar în Blocurile 1 și 2 pentru a evita eventualele
toxicități ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent în Blocul 3.
Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la încheierea Blocului 1. La pacienții cu LLA-B care au
recidivat în termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (IÎ 95%: 46,
84); rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (IÎ 95%: 26, 62). La
pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata
RC a fost de 79% (IÎ 95%: 61, 91) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a
fost de 73% (IÎ 95%: 54, 85). Rata RC la pacienții cu LLA cu celule T aflați la prima recidivă
(n = 22) a fost de 68% (IÎ 95%: 45, 86) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni
a fost de 67% (IÎ 95%: 42, 83). Datele raportate privind eficacitatea sunt considerate ca fiind
neconcludente (vezi pct. 4.2).
Un număr de 140 pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați și evaluați pentru siguranță; vârsta
medie a fost de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate preocupări noi legate de siguranță
în contextual asocierii bortezomib cu regimul standard de chimioterapie de bază la copii și
adolescenți cu LLA cu celule pre-B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate
cu o frecvență superioară pentru regimul terapeutic ce includea și bortezomid, în comparație cu
un studiu de control desfășurat anterior în care regimul de bază se administra ca monoterapie:
în Blocul 1 neuropatie senzitivă periferică (3% comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu
0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%). În acest studiu nu au fost disponibile informații privind
eventuale sechele sau incidenţele de rezolvare ale neuropatiilor periferice. De asemenea, a fost
observată o frecvență crescută a infecțiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 (24% comparativ cu
19% în Blocul 1 și 22% comparativ cu 11% în Blocul 2), valori serice crescute ale ALT (17%
comparativ cu 8% în Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în Blocul 1 și 21%
comparativ cu 12% în Blocul 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în Blocul 1 și 4%
comparative cu 0 în Blocul 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost de 57 ng/ml şi, respectiv, 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
Ca urmare a injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASC
last) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. C
max după administrare subcutanată
38 (20,4 ng/ml) a fost mai mică decât cea obţinută după administrarea IV (223 ng/ml). Raportul mediei
geometrice ASC
last a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze repetate de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într-un interval de concentraţii plasmatice de bortezomib de la 0,01 μg/ml până la 1,0
μg/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de
bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime ale citocromului P450 uman expresie a
ADNc indică faptul că bortezomibul este metabolizat prin oxidare în principal via enzimele 3A4,
2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi
metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai
bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) al bortezomibului după administrarea de
doze repetate a variat între 40-193 de ore. Bortezomibul este eliminat mai rapid după prima doză
administrată, în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0
mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi au variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficiență hepatică
Efectul insuficienţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de insuficiență hepatică trataţi cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, insuficiența hepatică uşoară nu a modificat ASC
a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii deteminate de administrarea
dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau
severă. O doză de iniţiere mai scăzută este recomandată la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată
sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Insuficiență renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de insuficiență renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (Cl Cr
> 60 ml/min şi 1,73 m², n=12), insuficiență renală uşoară (Cl Cr = 40-59 ml/min şi 1,73 m², n=10),
insuficiență renală moderată (Cl Cr = 20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficiență renală severă
(Cl Cr < 20 ml/min şi 1,73 m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau
dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat
bortezzomib intravenos în doză de 0,7-1,3 mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la
bortezomib (ASC şi Cmax corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile
(vezi pct. 4.2).
Vârsta
39 Farmacocinetica bortezomib a fost descrisă după administrarea de două ori pe săptămână în bolus
intravenos a unei doze de 1,3 mg/m
2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2-16 ani) cu
leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie granulocitară acută (LMA). Pe baza unei analize
farmacocinetice populaționale, clearance-ul bortezomibului crește proporțional cu aria suprafeței
corporale (ASC). Media geometrică (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) l/oră/m
2, volumul de
distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) l/m2, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea în funcție de efectul ASC, alte date demografice,
precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului
bortezomib. Clearance-ul bortezomib normalizat în funcție de ASC la pacienții copii și adolescenți a
fost similar cu cel observat la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomib
a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale).
Bortezomib nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul
Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6
luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în
mg/m
2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială
şi letalitate.
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a
observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
40 Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon sigilat
3 ani
Administrare intravenoasă
Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite la o concentrație de 1 mg/ml a fost demonstrată
pentru o durată de 7 zile la 20-25°C și pentru 7 zile la 2-8°C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o
seringă. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este
utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea
utilizatorului și nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore la 2-8°C, cu excepția situațiilor în
care reconstituirea/diluarea au loc în condiții aseptice controlate și validate.
Administrare subcutanată
Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite la o concentrație de 2,5 mg/ml a fost demonstrată
pentru o durată de 7 zile la 20-25°C păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă. Din punct de
vedere microbiologic medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul
şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să fie
în mod normal mai lung de 24 ore la 2-8°C, cu excepția situațiilor în care reconstituirea/diluarea au loc
în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură.
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I, cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare
gri închis şi o capsă din aluminiu, cu un capac albastru închis, ce conţine bortezomib 3,5 mg.
Mărimi de ambalaj: 1, 3, 5 sau 10 flacoane, cu sau fără înveliș protector de plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale:
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Sandoz trebuie manipulat şi preparat
cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector
pentru a preveni contactul cu pielea.
41 Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib Sandoz,
deoarece acesta nu conţine niciun conservant.
Bortezomib Sandoz 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau
subcutanat.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală.
Bortezomib Sandoz nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire:
Bortezomib Sandoz trebuie reconstituit de către un profesionist din domeniul sănătății.
Administrare intravenoasă
Fiecare flacon de Bortezomib Sandoz 3,5 mg cu capacitatea de 10 ml trebuie reconstituit cu 3,5 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon de Bortezomib Sandoz 3,5 mg cu capacitatea de 10 ml trebuie reconstituit cu 1,4 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte
de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată
orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortezomib Sandoz este numai pentru administrare unică, iar orice cantitate de soluție rămasă
neutilizată trebuie eliminată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale pentru medicamente citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureș,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9756/2017/01-08
42 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Sandoz 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire cu 3,5 ml, 1 ml soluție pentru administrare intravenoasă conține bortezomib 1 mg.
După reconstituire cu 1,4 ml, 1 ml soluție pentru administrare subcutanată conține bortezomib 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
pH-ul soluției reconstituite: 4,0-7,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortezomib Sandoz administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată
sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la
care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Sandoz administrat în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în
doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Sandoz administrat în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este
indicat pentru iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care sunt
eligibili pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Sandoz administrat în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu
sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Sandoz trebuie reconstituit de un profesionist
în domeniul sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anterioară)
Monoterapie
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de
1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi
11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice
cu bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii
care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de
8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie
păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul
3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct.
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu
o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului
depăşeşte clar riscul.
Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică
Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de
bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie
severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului
risc/beneficiu.
Tabel 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a
reflexelor tendinoase profunde sau
parestezii) fără dureri sau pierderea
funcţiei Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 (simptome
moderate; limitarea activităţilor cotidiene (AC)
instrumentale**)) Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea schemei de tratament cu bortezomib
la 1,3 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 (simptome
severe; limitarea AC de autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la
remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele
toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu
bortezomib și se scade doza la 0,7 mg/m
2 o dată
pe săptămână
3 Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă
intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă
severă Se întrerupe tratamentul cu bortezomib
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
Tratamentul în asociere cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de
bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m² în ziua 4 a ciclului de
tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
bortezomib.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Tratamentul în asociere cu dexametazonă
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie
să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu bortezomib.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei
descrise mai sus în cazul monoterapiei.
4 Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Tratamentul în asociere cu melfalan şi prednison
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi
prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni
este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de
două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este
administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72
de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tabel 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2345 6
B (1,3 mg/m2) Ziua
1 -- -- Ziua
4 Ziua
8 Ziua
11 perioadă
de
pauză Ziua
22 Ziua
25 Ziua
29 Ziua
32 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- -- perioadă
de
pauză -- -- -- -- perioadă
de pauză
Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2345 6
B
(1.3 mg/m2) Ziua
1 -- -- -- Ziua 8 perioad
ă
de
pauză Ziua 22 Ziua 29 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- perioad
ă
de
pauză -- perioadă
de pauză
B = bortezomib; M = melfalan, P = prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison.
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 10
9/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥
1,0 x 109/l
Efectele toxice, altele decât cele hematologice, trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
iniţială
Tabel 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere cu
melfalan şi prednison
5 Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l sau
NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează bortezomib (alta decât ziua 1) Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt
• Dacă nu sunt administrate mai multe doze de
bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o
dată pe săptămână) Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul
≥ 3 Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până
când simptomele toxicităţii s-au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, tratamentul
cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un
nivel a dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de
la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere
neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate
cu bortezomib, se menţine şi/sau se modifică
bortezomib după cum este prezentat în Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Tratamentul în asociere cu dexametazonă
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie
păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tratamentul în asociere cu dexametazonă și talidomidă
Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca
parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie
păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
6 Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată,
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic,
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au prezentat cel puţin un răspuns parţial.
Tabel 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna1 23
B
(1,3 mg/m²
)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna1 234
B
(1,3 mg/m²
)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioa
dă de pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B
(1,3 mg/m²
)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioa
dă de pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
B = bortezomib; Dx = dexametazonă; T = talidomidă
a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de
50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra până la 6 cicluri.
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de bortezomib în caz de neuropatie consultaţi Tabelul 1.
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP)
Bortezomib se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3
mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11,
urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în
cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două
7 cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de
bortezomib.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 și 5 ale fiecărui ciclu de
tratament cu bortezomib.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl și numărul absolut de neutrofile
(NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau cu sechestrare splenică
Hemoglobina ≥ 8 g/dl
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3
asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad
3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozelor, vezi Tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de
tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în
cazurile în care este clinic indicată.
Tabel 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţii cu limfom cu celule de mantă netratați
anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea administrării dozei
Toxicitate hematologică
• Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de
până la 2 săptămâni până când pacientul are NAN
≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite ≥
25000 celule/μl.
Dacă, după amânarea tratamentului cu
bortezomib toxicitatea nu se remite, aşa cum
este definit mai sus, atunci tratamentul cu
bortezomib trebuie întrerupt.
Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite
≥ 25000 celule/μl, tratamentul cu bortezomib se
poate reiniţia cu o doză scăzută cu o treaptă
(de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2).
• Dacă numărul de trambocite < 25000 celule/μl
sau NAN < 750 celule/μl în ziua de administare Terapia cu bortezomib trebuie amânată
8 a bortezomib (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind associate cu bortezomib Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2
sau mai puţin. Apoi, tratamentul cu bortezomib se
poate reiniţia cu o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie amânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind
doza.
Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4%
dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥75 de ani.
La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BR-CAP, precum și R-CHOP, au fost
mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).
Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat
tratamentul cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de
tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară
a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabel 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice* Valorile
bilirubinemiei Valorile serice ale
TGO (AST) Modificarea dozei iniţiale
Uşoară ≤ 1,0 x LSVN > LSVN Niciuna
> 1,0 x – 1,5 x
LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5 x - 3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se va lua în considerare
creşterea dozei la 1,0 mg/m
2 sau
Severă > 3 x LSVN Oricare
9 scăderea ulterioară a dozei la 0,5
mg/m
2 în următoarele cicluri
terapeutice în funcţie de
tolerabilitatea pacientului.
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN
= limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl
cr ] >
20 ml/min şi 1,73 m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti
pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este
influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de
dializă (Cl
cr < 20 ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de
bortezomib, acesta trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face
recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Bortezomib Sandoz este disponibil pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Vezi pct. 6.6
pentru instrucțiuni privind reconstituirea.
Bortezomib Sandoz nu trebuie folosit prin alte căi de administrare. Administrarea intratecală de
bortezomib a dus la deces.
Administrare intravenoasă
Soluția reconstituită de Bortezomib Sandoz se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în
bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare
cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea
dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Administrare subcutanată
Soluția reconstituită de bortezomib se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul
coapselor (dreaptă sau stângă) sau la nivelul abdomenului (pe partea stângă sau dreaptă). Soluția
trebuie injectată subcutanat, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie schimbat prin rotație
pentru injectările succesive.
Dacă apar reacții locale la nivelul locului de administrare ca urmare a injectării subcutanate a
bortezomib, se recomandă fie administrarea subcutanată a unei soluții mai puțin concentrate de
bortezomib (bortezomib 3,5 mg reconstituit la 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml), fie trecerea la
administrarea intravenoasă.
Atunci când Bortezomib Sandoz se administrează în asociere cu alte medicamente, vă rugăm să luaţi
în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni
de administrare.
4.3 Contraindicaţii
10
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să luaţi în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu
bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea
depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
se administrează numai pe cale intravenoasă. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu bortezomib. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea, pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice
(trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a
administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia
tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu
bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat
trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de
aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în
studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat
cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite
75000/l,
numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤ 25000/l.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BR-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce
priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament
BR-CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior
(BR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BR-CAP, 22,5%
dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de
tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
11 Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este
< 25000/μl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤ 30000/μl
(vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în
special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu BR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor
de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct. 4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednisone comparativ
cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu BR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatită B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului al rituximab pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
La pacienții tratați cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare, cu cauzalitate necunoscută, de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), care au determinat LMP și deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu
LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Majoritatea cazurilor de
LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib.
Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne
neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al
problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se
adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP.
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
12 periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul
la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul
s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita ajustarea dozei, modificarea schemei de tratament sau schimbarea căii de administrare
prin trecerea la administrarea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată prin terapie de
susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului.
În plus faţă de neuropatia periferică, în anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă
cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
Convulsiile au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La
pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib
(injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior
tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru
hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au
prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură
strânsă cu administrarea în bolus a bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o
componentă poate fi determinată de neuropatia vegetativă. Neuropatia vegetativă poate avea legătură
cu administrarea de bortezomib sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este
neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la
care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la
pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale
ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea
de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului
dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
13
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fost încheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Insuficiență renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficiență hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
14 Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ 90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a
ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului asocierii melfalan-
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat
15 mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib Sandoz nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu bortezomib. Dacă Bortezomib Sandoz se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta
devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre
riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
prevenire a sarcinii. Pacientele la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomidă trebuie
să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii
suplimentare, vă rugăm să luați în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib Sandoz.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib Sandoz poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Administrarea de Bortezomib Sandoz poate fi asociată foarte frecvent cu oboseală,
frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială
ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când
conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
16 vegetativă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt
greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia,
neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea,
erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgie.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5476 pacienţi, dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de
1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai
puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost
generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care
nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţa
Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări Frecvente
Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*,
Herpes simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis
(inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul
herpetic*, meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv
stafilococică), orjelet, gripă, celulită, infecţii asociate cu
dispozitivul, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie
stafilococică*, infecţie dentară*
Rare
Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virusul Epstein-
Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de
fatigabilitate postvirală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând chisturi
şi polipi) Rare
Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom
celular renal, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori
benigne*
Tulburări Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
17 hematologice şi
limfatice Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puțin
frecvente Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare
Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*,
sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare
nespecificate, purpură trombocitopenică, tulburări
hematologice nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat
limfocitar
Tulburări ale
sistemului Mai puțin
frecvente Angioedem#, hipersensibilitate*
Rare
Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine Mai puțin
frecvente Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente
Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori anormale
ale glicemiei*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puțin
frecvente Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,
hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, valori
anormale ale acidului uric*, diabet zaharat*,retenţie de lichide
Rare
Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al
complexului de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută,
creştere a apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente
Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulbu
rări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puțin
frecvente Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*, nelinişte
Rare
Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scădere a
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgii*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierdere a conştienţei (inclusiv
sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Mai puțin
frecvente Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*,
tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloasă*, pierdere a
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă
#, neurotoxicitate,
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*,
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
18 Rare
Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident vascular cerebral
ischemic tranzitoriu,
comă, distonie neuro- vegetativă, neuropatie vegetativă,
paralizie de nervi cranieni*,
paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral,
tulburare vasculară cerebrală, leziune a rădăcinii nervoase,
hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări
cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale
sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare,
hipotonie
Tulburări
oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puțin
frecvente Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii
oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri
oculare, creştere a secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare
Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări
oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite
grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Frecvente Vertij*
Mai puțin
frecvente Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare
Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări cardiace Mai puțin
frecvente Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*,
aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită
(inclusiv efuziune pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii
ventriculare*, bradicardie
Rare
Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*,
afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada
vârfurilor, angină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*,
insuficienţă coronariană, stop sinusal.
Tulburări
vasculare Frecvente
Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
hipertensiune arterială*
Mai puțin
frecvente Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii*, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţă
circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie (inclusiv
oculară)*
Rare
Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări Frecvente
Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
19 respiratorii,
toracice şi
mediastinale Mai puțin
frecvente Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară
#,
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare
Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie
acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune
pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee,
pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză
pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală
pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la
nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune la nivelul gâtului, secreţii
crescute la nivelul căilor respiratorii superioare, iritaţie
a
gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare
Tulburări
gastrointestinale Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente
Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*,
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri
gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*
,
flatulenţă
Mai puțin
frecvente Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţie a
buzelor*, ocluzie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la
nivelul intestinului subţire, ileus)*, disconfort abdominal,
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale,
boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită
cuClostridium difficile)*, colită ischemică
#, inflamaţie gastro-
intestinală*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-
intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate
gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*
Rare
Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită,
esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonie a sfincterului
anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*,
hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii rectale, pustule
orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită, fisuri
anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, materii
fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puțin
frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*,
colestază
Rare
Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Cytomegalovirus, hemoragie hepatică,
colelitiază
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
20 subcutanat Mai puțin
frecvente Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică
#,
sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale
părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură,
formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză,
transpiraţii nocturne, ulcer de decubit
#, acnee*, pustule*,
tulburări de pigmentare*
Rare
Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate,
livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate
nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente
Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor,
slăbiciune musculară
Mai puțin
frecvente Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*,
rigiditate a articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare
Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare,
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului,
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului
musculoscheletic şi con
junctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puțin
frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor
urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de
micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţie a vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mai puțin
frecvente Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare
Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la
femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine,
ulceraţii vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi genetice Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente
Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală
de rău*
Mai puțin
frecvente Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri
toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal,
extravazare*, complicaţii asociate cateterului*, modificări
ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de
modificare a temperaturii corporale*, dureri la locul
injectării*
21 Rare
Deces (inclusiv deces subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii
la locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*,
sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decât
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie
de corp străin
Investigaţii
diagnostice Frecvente Scădere ponderală
Mai puțin
frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*,
creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*,
proteina C-reactivă crescută
Rare
Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, modificări
pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului
QT)*, valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*,
scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare,
valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I,
modificări ale testelor de identificare şi serologice*, valori
anormale ale testelor de laborator ale
urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Mai puțin
frecvente Căderi, contuzii
Rare
Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale,
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri
cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de
radiaţie*
Proceduri medicale
şi chirurgicale Rare
Activare a macrofagelor
NOS=dacă nu se specifică altfel
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA.
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza
recomandată de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-
CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi
prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu,
diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar
în contextul utilizării terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi
ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament
au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu
bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din
studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice
(neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică,
hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului.
În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o
frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate
cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea
22 incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BR-CAP care au fost
considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu
bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10);
mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabel 8: Reacţii adverse la pacienţii cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BR-CAP
Aparate, sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster
(inclusiv diseminat şi oftalmic), infecț L H F X
Y L U X V X O K H U S H V
L Q I H Fții bacteriene*, infecţii ale
căilor respiratorii superioare / inferioare*,
infecț L H I X Q J L F
K H U S H V V L P S O H [
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H , Q I H F L H F X Y L U X V X O K H S D W L W L F %
E U R Q K R S Q H X P R Q L H
7 X O E X U U L K H P D W R O R J L F H L O L P I D W L F H ) R D U W H I U H F Y H Q W H 7 U R P E R F L W R S H Q L H
Q H X W U R S H Q L H I H E U L O
Q H X W U R S H Q L H
O H X F R S H Q L H
D Q H P L H
O L P I R S H Q L H
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 3 D Q F L W R S H Q L H
7 X O E X U U L D O H V L V W H P X O X L L P X Q L W D U ) U H F Y H Q W H + L S H U V H Q V L E L O L W D W H
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 5 H D F L H D Q D I L O D F W L F
7 X O E X U U L P H W D E R O L F H L G H Q X W U L L H ) R D U W H I U H F Y H Q W H 6 F G H U H D D S H W L W X O X L
) U H F Y H Q W H + L S R S R W D V H P L H
Y D O R U L D Q R U P D O H D O H J O L F H P L H L
K L S R Q D W U H P L H
G L D E H W ] D K D U D W
U H W H Q L H G H
O L F K L G H
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 6 L Q G U R P G H O L ] W X P R U D O
7 X O E X U U L S V L K L F H ) U H F Y H Q W H 7 X O E X U U L L G H U H J O U L D O H V R P Q X O X L
7 X O E X U U L D O H V L V W H P X O X L Q H U Y R V ) R D U W H I U H F Y H Q W H 1 H X U R S D W L H V H Q ] L W L Y S H U L I H U L F G L V H V W H ] L H
Q H Y U D O J L L
) U H F Y H Q W H 1 H X U R S D W L L
Q H X U R S D W L H P R W R U L H
S L H U G H U H D
F R Q W L H Q
H L L Q F O X V L Y V L Q F R S H Q F H I D O R S D W L H
Q H X U R S D W L H S H U L I H U L F V H Q ] L W L Y R P R W R U L H D P H
H O L
G L V J H X ] L H
Q H X U R S D W L H Y H J H W D W L Y
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H ' H ] H F K L O L E U X D O V L V W H P X O X L Q H U Y R V Y H J H W D W L Y
7 X O E X U U L R F X O D U H ) U H F Y H Q W H 7 X O E X U U L G H Y H G H U H
7 X O E X U U L D F X V W L F H
L Y H V W L E X O D U H ) U H F Y H Q W H ' L ] D F X ] L L L Q F O X V L Y W L Q L W X V
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 9 H U W L M
W X O E X U U L G H D X ] S k Q O D L L Q F O X V L Y
23
surditate)
Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*,
insuficienț F D U G L D F L Q F O X V L Y Y H Q W U L F X O D U V W k Q J D
și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncț L H
Y H Q W U L F X O D U
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 7 X O E X U U L F D U G L R Y D V F X O D U H L Q F O X V L Y R F
F D U G L R J H Q
7 X O E X U U L Y D V F X O D U H ) U H F Y H Q W H + L S H U W H Q V L X Q H D U W H U L D O
K L S R W H Q V L X Q H D U W H U L D O
K L S R W H Q V L X Q H D U W H U L D O R U W R V W D W L F
7 X O E X U U L U H V S L U D W R U L L W R U D F L F H L
P H G L D V W L Q D O H
) U H F Y H Q W H ' L V S Q H H
W X V H
V L Q J X O W X V
0 D L S X L Q I U H F Y H Q W H 6 L Q G U R P G H G H W U H V U H V S L U D W R U L H D F X W H P E R O L V P
S X O P R Q D U S Q H X P R Q L W K L S H U W H Q V L X Q H S X O P R Q D U
H G H P S X O P R Q D U L Q F O X V L Y D F X W
7 X O E X U U L J D V W U R L Q W H V W L Q D O H ) R D U W H I U H F Y H Q W H 6 L P S W R P H G H J U H Dț și vărsături*, diaree*,
stomatită*, constipaț L H
) U H F Y H Q W H + H P R U D J L H J D V W U R L Q W H V W L Q D O L Q F O X V L Y O D Q L Y H O X O
P X F R D V H O R U
G L V W H Q V L H D E G R P L Q D O G L V S H S V L H
G X U H U H R U R I D U L Q J L D Q
J D V W U L W
X O F H U Dții orale*,
disconfort abdominal, disfagie, inflamație
gastro-intestinală*, durere abdominală (inclusiv
durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni
ale cavităţii bucale*
Mai puţin frecvente Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium
difficile)*
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*,
dureri la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la
locul de injectare*, stare de rău*
Investigaţii diagnostice Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale
proteinelor plasmatice*, scădere ponderală,
creştere ponderală
Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu B+M+P a fost de 17% pentru
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s-
a administrat profilaxie antivirală.
24 Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BR-
CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BR-CAP a fost de 10,7%
pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții
cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n = 2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n = 1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a
fost similară la pacienţii trataţi cu BR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
(N=239) BDx
(N=239) TDx
(N=126) BTDx
(N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) < 1 2 1 5
VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx = bortezomib, dexametazonă; TDx =
talidomidă, dexametazonă; BTDx = bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP = neuropatie
periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie
periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomibul s-a administrat concomitent cu ciclofosfamidă,
doxorubicină şi prednison (R-CAP), frecvenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este
prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BR-CAP
(N=240) R-CHOP
(N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
25
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza
NP (%) 2 < 1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, și prednison; R-CHOP =
rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, și prednison; NP = neuropatie periferică
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie
periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și respectiv,
cu vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastro-
intestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
prurit şi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacții adverse de toate gradele care au apărut la cel puțin
25% dintre pacienți au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%),
diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi
respectiv, neuropatie periferică de grad
≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
26 Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide, substanţe vasopresoare
şi/sau medicamente cu efect inotrop) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XX32
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifere. Proteazomul 26S este un complex
proteic mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-
proteazomală are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel
homeostazia în interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi
afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă niciunul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomib disociază de pe proteazom cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomib afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
27 Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (MMY-3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana
hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii
similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament B+M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu B+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu B+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=34M+P
n=338
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101
152 (45)
Medianăa
(IÎ 95%) 20,7
luni 15,0 luni
(14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,54
(0,42, 0,70)
Valoare pc 0,000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135
190 (56)
Medianăa
(IÎ 95%) 18,3
luni 14,0 luni
(11,1, 15,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,61
(0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală*
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Medianăa
(IÎ 95%) 56,4
luni 43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,695
(0,567, 0,852)
28 Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n = 668 n=33
7 n=331
RCf
n (%) 102 12 (4)
RPf
n (%) 136 103 (31)
nRC n (%) 5 0
RC+RPf
n (%) 238 115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populațieg n=667 n=336 n=331
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata mediană a răspunsului
CRf 24,0 luni 12,8 luni
RC+RPf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Medianăa
(IÎ 95%) 27,0 luni
(24,7, 31,1)19,2 luni
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001 a Estimare Kaplan-Meier.
b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare:
ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru
VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru
factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial
f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT
g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină-doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11), şi
29 dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din
grupurile de tratament cu VDDx și respectiv BDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial
au fost similare în cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de
ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.
Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru
grupul BDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.
Criteriul principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O
diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care
s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea
fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criterii finale BDx VDDx OR; ÎI 95%;
Valoare P
a
IFM-2005-01 N=240 (populaţia
în
intenţie de
tratament) N=242 (populaţia în
intenţie de
tratament)
RR (Post-inducţie)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%) 14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); <
0,001
RR (Post-transplant)b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%) 37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină,
dexametazonă; RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat.
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea
transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx și 52/242 [21%] la pacienții din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine bortezomib.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, și
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
30 Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
BTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile BTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament BTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post-
transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabel 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BTDx TDx OR; IÎ 95%; valoarea P
a
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de
tratament) N=127 (populaţia în
intenţie de
tratament)
*RR (Post-inducție)
CR+nCR
CR+nCR+PR % (IÎ 95%) 49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3) 17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9) 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (Post-transplant)
CR+nCR
CR+nCR+PR % (IÎ 95%) 55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5) 34,6 (26.4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă; PR=răspuns parțial; OR=risc relative estimat
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine bortezomib
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) au fost evaluate în 2 studii clinice cu
doza recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202
pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului
cel mai recent.
31 În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administrat bortezomib, indiferent de stadiul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s-a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme
1 ciclu anterior de
tratament ≥ 2 cicluri
anterioare
de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp B
n=333a Dex
n=336a B
n=132a Dex
n=119a B
n=200a Dex
n=217a B
n=202a
TTP, zile
[IÎ 95%] 189
b
[148, 211] 106
b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%] 80d
[74,85] 66d
[59,72] 89d
[82,95] 72d
[62,83] 73
[64,82] 62
[53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%) B
n=315c Dex
n=312c B
n=128 Dex
n=110 B
n=187 Dex
n=202 B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b8 (6)2 (2)12 (6)0 (0) (4)**
RC+nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13)4 (4)25 (13)1 (< 1) (10)**
RC+nRC+RP 121 (38)b 56 (18)b57 (45)d29 (26)d64 (34)b27 (13)b (27)**
32 RC+nRC+RP+R
M 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile) 43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după
istoricul terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studiu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să li se administreze 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă
pentru 8 cicluri. La pacienţii care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât
Răspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, s-a permis administrarea
de dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de utilizare şi după utilizarea bortezomibului. Au fost excluşi
pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de Grad ≥ 2 sau un număr de trombocite
<50000/μl.Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins criteriul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi cea intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, criteriul final secundar de eficacitate corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomib
33
Braţul de administrare
intravenoasă a bortezomib Braţul de
administrare
subcutanată a
bortezomib
Populaţia evaluabilă din
punct de vedere al
răspunsului n=73 n=145
Rata Răspunsului după 4
cicluri
n (%)
RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)
Valoarea pa 0.00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8
cicluri
n (%)
RRG (RC+RP) 38 (52) 76 (52)
Valoarea pa 0.0001
RC n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nRC n (%) 7 (10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de
tratament
b n=74 n=148
TPP, luni 9,4 10,4
(IÎ 95%) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)
Rata de risc (IÎ 95%)c
Valoarea pd 0,839 (0,564, 1,249)
0,38657
Supravieţuire în absenţa
progresiei
bolii, luni 8,0 10,2
(IÎ 95%) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)
Rata de risc (IÎ 95%)c
Valoarea pd 0,824 (0,574, 1,183)
0,295
Supravieţuirea globală 1-an
(%)
e 76,7 72,6
(IÎ 95%) (64,1, 85,4) (63,1,
80,0)
a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata
răspunsului pentru braţul IV.
b
au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c
Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de
linii terapeutice anterioare.
d
Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomibului plus doxorubicină lipozomală
34 pegylată comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a
administrat cel puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu
antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a
administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Analiza finală referitoare la ST realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a
înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce privește ST între cele două brațe de tratament. Valoarea
mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 – 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat
bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a
administrat tratamentul asociat Bortezomib cu doxorubicină lipozomală peghylată.
Asocierea terapeutică bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazonă) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698,
p=0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazonă comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. La o sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
schemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii.
A fost inițiat tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval
de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
35 administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib. Criteriul final
principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza
criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130
pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
Pacienţii din braţul de tratament cu BR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu
o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2
IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua
5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienţilor care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, li s-au administrat două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet
(RC/RCN), supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament iar 14% din subiecții din grupul BR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (IÎ
95%)=0,63
(0,50; 0,79)
Valoarea p
d
< 0,001
Medianac (IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (IÎ
95%)=1,688
(1,148;
2,481)
36 Valoarea
p
g=0,007
Răspuns global (RC+RCu+RP)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (IÎ
95%)=1,428
(0,749;
2,722)
Valoarea
p
g=0,275
a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiologice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul
bolii. O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de
stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR)
> 1 indică un avantaj în favoarea BR-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt
IPI şi stadiul bolii.
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în
funcţie de măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de
încredere, RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intenția de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BR-CAP
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu
semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de
tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie
a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BR-CAP , comparativ 18 luni în
grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul
de tratament cu BR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu
RCHOP). Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu
RCHOP și neatinsă în grupul de tratament cu BR-CAP) a favorizat grupul BR-CAP, (RR estimat =
0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului BR-
CAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în grupul
BR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
37 Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament, desfășurat de Grupul de Oncologie
Pediatrică pentru evaluarea activității, siguranței și farmacocineticii a evaluat efectul adăugării
bortezomib la chimioterapia de re-inducție cu medicamente multiple la pacienți copii și
adolescenți și tineri adulți cu tumori maligne ale țesutului limfoid (leucemie limfoblastică
acută [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule T, și limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un
regim eficient de chimioterapie de reinducție cu medicamente multiple a fost administrat în 3
blocuri. Bortezomib a fost administrat doar în Blocurile 1 și 2 pentru a evita eventualele
toxicități ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent în Blocul 3.
Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la încheierea Blocului 1. La pacienții cu LLA-B care au
recidivat în termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (IÎ 95%: 46,
84); rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (IÎ 95%: 26, 62). La
pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata
RC a fost de 79% (IÎ 95%: 61, 91) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a
fost de 73% (IÎ 95%: 54, 85). Rata RC la pacienții cu LLA cu celule T aflați la prima recidivă
(n = 22) a fost de 68% (IÎ 95%: 45, 86) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni
a fost de 67% (IÎ 95%: 42, 83). Datele raportate privind eficacitatea sunt considerate ca fiind
neconcludente (vezi pct. 4.2).
Un număr de 140 pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați și evaluați pentru siguranță; vârsta
medie a fost de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate preocupări noi legate de siguranță
în contextual asocierii bortezomib cu regimul standard de chimioterapie de bază la copii și
adolescenți cu LLA cu celule pre-B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate
cu o frecvență superioară pentru regimul terapeutic ce includea și bortezomid, în comparație cu
un studiu de control desfășurat anterior în care regimul de bază se administra ca monoterapie:
în Blocul 1 neuropatie senzitivă periferică (3% comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu
0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%). În acest studiu nu au fost disponibile informații privind
eventuale sechele sau incidenţele de rezolvare ale neuropatiilor periferice. De asemenea, a fost
observată o frecvență crescută a infecțiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 (24% comparativ cu
19% în Blocul 1 și 22% comparativ cu 11% în Blocul 2), valori serice crescute ale ALT (17%
comparativ cu 8% în Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în Blocul 1 și 21%
comparativ cu 12% în Blocul 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în Blocul 1 și 4%
comparative cu 0 în Blocul 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost de 57 ng/ml şi, respectiv, 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
Ca urmare a injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASC
last) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. C
max după administrare subcutanată
38 (20,4 ng/ml) a fost mai mică decât cea obţinută după administrarea IV (223 ng/ml). Raportul mediei
geometrice ASC
last a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze repetate de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într-un interval de concentraţii plasmatice de bortezomib de la 0,01 μg/ml până la 1,0
μg/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de
bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime ale citocromului P450 uman expresie a
ADNc indică faptul că bortezomibul este metabolizat prin oxidare în principal via enzimele 3A4,
2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi
metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai
bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) al bortezomibului după administrarea de
doze repetate a variat între 40-193 de ore. Bortezomibul este eliminat mai rapid după prima doză
administrată, în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0
mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi au variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficiență hepatică
Efectul insuficienţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de insuficiență hepatică trataţi cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, insuficiența hepatică uşoară nu a modificat ASC
a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii deteminate de administrarea
dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau
severă. O doză de iniţiere mai scăzută este recomandată la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată
sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Insuficiență renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de insuficiență renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (Cl Cr
> 60 ml/min şi 1,73 m², n=12), insuficiență renală uşoară (Cl Cr = 40-59 ml/min şi 1,73 m², n=10),
insuficiență renală moderată (Cl Cr = 20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficiență renală severă
(Cl Cr < 20 ml/min şi 1,73 m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau
dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat
bortezzomib intravenos în doză de 0,7-1,3 mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la
bortezomib (ASC şi Cmax corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile
(vezi pct. 4.2).
Vârsta
39 Farmacocinetica bortezomib a fost descrisă după administrarea de două ori pe săptămână în bolus
intravenos a unei doze de 1,3 mg/m
2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2-16 ani) cu
leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie granulocitară acută (LMA). Pe baza unei analize
farmacocinetice populaționale, clearance-ul bortezomibului crește proporțional cu aria suprafeței
corporale (ASC). Media geometrică (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) l/oră/m
2, volumul de
distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) l/m2, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea în funcție de efectul ASC, alte date demografice,
precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului
bortezomib. Clearance-ul bortezomib normalizat în funcție de ASC la pacienții copii și adolescenți a
fost similar cu cel observat la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomib
a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale).
Bortezomib nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul
Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6
luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în
mg/m
2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială
şi letalitate.
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a
observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
40 Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon sigilat
3 ani
Administrare intravenoasă
Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite la o concentrație de 1 mg/ml a fost demonstrată
pentru o durată de 7 zile la 20-25°C și pentru 7 zile la 2-8°C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o
seringă. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este
utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea
utilizatorului și nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore la 2-8°C, cu excepția situațiilor în
care reconstituirea/diluarea au loc în condiții aseptice controlate și validate.
Administrare subcutanată
Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite la o concentrație de 2,5 mg/ml a fost demonstrată
pentru o durată de 7 zile la 20-25°C păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă. Din punct de
vedere microbiologic medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul
şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să fie
în mod normal mai lung de 24 ore la 2-8°C, cu excepția situațiilor în care reconstituirea/diluarea au loc
în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură.
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I, cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare
gri închis şi o capsă din aluminiu, cu un capac albastru închis, ce conţine bortezomib 3,5 mg.
Mărimi de ambalaj: 1, 3, 5 sau 10 flacoane, cu sau fără înveliș protector de plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale:
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Sandoz trebuie manipulat şi preparat
cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector
pentru a preveni contactul cu pielea.
41 Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib Sandoz,
deoarece acesta nu conţine niciun conservant.
Bortezomib Sandoz 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă se administrează intravenos sau
subcutanat.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală.
Bortezomib Sandoz nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire:
Bortezomib Sandoz trebuie reconstituit de către un profesionist din domeniul sănătății.
Administrare intravenoasă
Fiecare flacon de Bortezomib Sandoz 3,5 mg cu capacitatea de 10 ml trebuie reconstituit cu 3,5 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon de Bortezomib Sandoz 3,5 mg cu capacitatea de 10 ml trebuie reconstituit cu 1,4 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte
de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată
orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortezomib Sandoz este numai pentru administrare unică, iar orice cantitate de soluție rămasă
neutilizată trebuie eliminată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale pentru medicamente citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureș,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9756/2017/01-08
42 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2017
