TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 220 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de migdală, biconvexe, de culoare albă, marcate cu 'H' pe o față și cu
'T11' pe cealaltă față cu dimensiuni 16 mm x 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecție cu HIV-1
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți infectați.
La adulți, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat în infecția cu HIV-1
se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, incluzând pacienţi cu o
încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml) şi a unor studii în care tenofovir disoproxil fumarat a fost
adăugat la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie) la pacienţi trataţi anterior cu
antiretrovirale care se confruntă cu eșec virusologic precoce (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor
având < 5000 copii/ml).
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul
adolescenţilor infectaţi cu HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de
medicamente de primă linie, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani.
2
Alegerea Tenofovir Disoproxil Sandoz în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe
antecedentele tratamentelor urmate de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B
cronice la adulţi cu:
• boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a
alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescută şi dovada histologică a inflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
• dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
• boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B
cronice la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani cu:
• boală hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, ca de exemplu replicare virală
activă, concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în
infecţia cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
Aduți
Doza de Tenofovir Disoproxil Sandoz recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru
tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi,
împreună cu alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare
după cum urmează:
• La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de
cel puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN
VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea
eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate
periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
• La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin
până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului
prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare
a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
Tenofovir disoproxil poate fi, de asemnea, disponibil sub alte forme pentru tratamentul infecției cu
HIV-1 și a hepatitei B cronice la adulți pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată.
Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru formulările farmaceutice
adecvate.
Copii şi adolescenţi
3
HIV-1: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani care cântăresc ≥ 35 kg, doza recomandată
de Tenofovir Disoproxil Sandoz este 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi,
împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate nu este adecvat pentru copiii care cântăresc
mai puțin de 35 kg. Alte formulări farmaceutice cu tenofovir disoproxil adecvate pot fi disponibile
pentru acești pacienți. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
formulările farmaceutice adecvate.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani, nu au
fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani şi care cântăresc ≥ 35 kg,
doza de Tenofovir Disoproxil Sandoz recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral,
o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pentru moment, nu se cunoaşte durata optimă
a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Tenofovir disoproxil poate fi disponibil, de asemnea sub formă de alte formulări farmaceutice pentru
tratamentul infecțiilor cu HIV-1 sau a hepatitei B cronice la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și
18 ani pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată. Vă rugăm să consultați Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru formulările farmaceutice adecvate.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir Disoproxil Sandoz şi trec mai puţin de 12 ore de la
momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Tenofovir Disoproxil Sandoz cât
mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient
omite o doză de Tenofovir Disoproxil Sandoz şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta
trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu
trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir Disoproxil Sandoz,
trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la
administrarea Tenofovir Disoproxil Sandoz, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu
vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie
renală.
Adulți
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu
insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat
datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei
50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie
utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc riscurile
4
potențiale. La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienți
hemodializați se recomandă administrarea altor formulări farmaceutice pentru a administra o doză
redusă de tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
formulările farmaceutice adecvate.
Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)
Datele limitate provenite din studii clinice susțin posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir
disoproxil fumarat o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)
Pentru pacienții care nu pot lua tenofovir disoproxil sub formă de granule, poate fi folosit un interval
de administrare a dozelor prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Administrarea de 245 mg
tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) la fiecare 48 ore poate fi utilizată pe baza modelelor
datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV
seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă
renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De
aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi hemodializați
Pentru pacienții care nu pot lua tenofovir disoproxil sub formă de granule și pentru care nu sunt
disponibile alte alternative de tratament, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea
comprimatelor filmate de 245 mg, după cum urmează:
Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore
(administrare de două ori pe săptămână).
Pacienți hemodializați: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 7 zile, după
terminarea şedinţei de hemodializă*.
Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează
faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg
comprimate filmate nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns
inadecvat. De aceea, trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe
săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de
hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu Tenofovir Disoproxil Sandoz la pacienţii cu hepatită B cronică,
cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a
detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).
5
Mod de administrare
Comprimatele de Tenofovir Disoproxil Sandoz trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi,
împreună cu alimente.
Pentru pacienții care au dificultăți la înghițirea comprimatelor filmate, este disponibilă o formulare
farmaceutică cu tenofovir disoproxil fumarate sub formă de granule. Va rugăm să vă referiţi la
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru formulări farmaceutice adecvate.
Totuși, în situaţii excepţionale Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate poate fi
administrat după dezintegrarea completă a comprimatului în cel puțin 100 ml de apă, suc de portocale
sau suc de struguri și administrat imediat.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV
trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi
virusul hepatitic B).
HIV-1
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală sau prin sânge infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni
transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Hepatită B cronică
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de
transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se
impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
Administrare concomitentă a altor medicamente
• Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care
conțin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.
• Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
• Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie
letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a
fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei
interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică a substanței active).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce iminentă a
rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată
pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.
6
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a
fost raportată insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, concentraţii crescute ale creatininei,
hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, în cazul tuturor pacienţilor, se recomandă
calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei
şi concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de
tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La
pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă
a funcţiei renale.
Conduita terapeutică renală
La oricare pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, dacă concentraţia plasmatică de fosfat este <
1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie
reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a
glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a
necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul
creatininei redus < 50 ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir
disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă
cauză.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente
a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată
săptămânal.
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate
de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu
factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează
tenofovir disoproxil concomitent cu un
AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir
disoproxil fumarat în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești
pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de
risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor
de protează potențat.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale
Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir,
medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi
răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi
cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul
aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt
administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor
7
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care
asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil fumarat a fost studiată numai în mica
măsură la pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).
Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă:
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil fumarate la pacienții cu
insuficiență renală. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că
potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se
recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative,
intervalul dintre doze trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
Efecte la nivelul osului
La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat
administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz,
la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici
reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele
grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor
osoşi, comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost
semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun
risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
În cadrul altor studii (prospective și încrucișate), cele mai importante scăderi ale DMO au fost
observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil fumarat ca parte a unei scheme de tratament care
conține un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut
de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie
renală proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi,
pacientul trebuie supus unui control adecvat.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolesce
nţi
Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel
renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal.
Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul
beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului
(inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte
medicamente.
Efecte la nivel renal
La pacienţii pediatrici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s-au raportat reacţii
adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic GS-US-104-0352
(vezi pct. 4.8 şi 5.1).
8
Monitorizare renală
La fel ca la adulţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance-ul
creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul
tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutică renală
În cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la
oricare dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu tenofovir disoproxil fumarat, funcţia renală
trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, potasemiei şi a
glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate
anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesităţii
opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat.
Trebuie luată în considerare, de asemenea, întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat
în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct.
4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
şi trebuie întrerupt la copiii şi adolescenţii care dezvoltă insuficienţă renală pe durata tratamentului cu
tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir Disoproxil Sandoz poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele
modificărilor DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a
sistemului osos şi riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi,
pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.
Afecţiuni hepatice
Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil fumarat la pacienţii infectaţi
cu VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti
pacienţi pot prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la
această grupă de pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametri hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente
şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei
antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală
hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o
creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică
pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi în consecinţă
trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
9
Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la
pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului
sunt de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi
autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia
hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de
cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul
hepatitei B poate fi justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală
hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la
decompensare hepatică.
La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi
uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir
la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,
tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală
combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică
preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei
hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform
practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută
în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat
faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în
timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.
Utilizarea împreună cu anumiți agenți antivirali împotriva virusului hepatitei C
S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir duce la
creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir, În special atunci când este utilizat împreună cu un un
regim de tratament pentru HIV ce conține tenofovir disoproxil și un (ritonavir sau cobicistat).
Siguranța tenofovir disoproxil fumarat în combinație cu ledipasvir/sofosbuvir și cu un potențator
farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare riscurile potențiale și beneficiile
asociate cu administrarea concomitentă de ledipasvir/sofosbuvir și tenofovir disoproxil fumarat
adminisrat în asociere cu un inhibitor de protează HIV potențat (de exemplu atazanavir sau darunavir),
În special la pacienții cu un risc crescut de disfuncție renală. Pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir
concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor de protează HIV potențat trebuie monitorizați
pentru reacțiile adverse determinate de tenofovir disoproxil.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei
lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii
şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor
plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru
tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţie mitocondrială ca urmare a expunerii in utero
Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcția mitocondrială într-o măsură variabilă, care este
mai pronunțată la stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate cazuri de disfuncţie
mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; aceste
cazuri au vizat predominant regimurile de tratament care au conținut zidovudină. Principalele reacţii
10
adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice
(hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele
tulburări neurologice cu debut tardive (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent,
nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări ar trebui să fie
luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care
prezintă semne clinice severe de etiologie necunoscută, în principal tulburări neurologice. Aceste
constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului
antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării immune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o
reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări
clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele
câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de
citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis
jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi dacă este necesar trebuie inițiat tratament.
De asemenea, în tabloul reactivării immune a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi
boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri
de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.
Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare
articulară sau dificultate la mişcare.
Vârstnici
Tenofovir disoproxil fumarat nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Pacienții vârstnici sunt
mult mai susceptibili la reducerea funcției renale; prin urmare, este necesară prudență la tratarea
pacienților vârstnici cu tenofovir disoproxil.
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate conține lactoză monohidrat. În consecinţă,
pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este
scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin
tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.
Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină
11
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi
Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renală
Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia
tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu
cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de tenofovir şi/sau ale medicamentelor
administrate concomitent.
Trebuie evitată utilizarea tenofovir disoproxil în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui
medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină
B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea atentă atunci când se
administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale,
altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin
“↑”,scăderea prin “↓”,nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.”, şi o dată pe zi prin
“q.d.”).
Tabelul 1: Interacțiuni între tenofovir disoproxil fumarat și alte medicamente
Medicamentul în funcţie de
clasa terapeutică
(doză în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie
a ASC, C
max, Cmin Recomandări privind
administrarea concomitentă cu
245 mg tenofovir disoproxil
(sub formă de fumarat)
ANTIINFECȚIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir:
ASC: ↓ 25%
C
max: ↓ 28%
C
min: ↓ 26%
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max: ↑ 34%
C
min: ↑ 29% Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir:
Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
C
max: ↔
C
min: ↑ 51% Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir Darunavir: Nu se recomandă ajustarea
12
(300/100 b.i.d./300 q.d.) Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37%
dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
INRT
Didanozină Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină
determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină
care poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică,
uneori cu evoluţie letală.
Rar, au fost raportate pancreatită
şi acidoză lactică, uneori cu
evoluţie letală. Administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză
de 400 mg pe zi a fost asociată cu
o reducere semnificativă a
numărului de celule CD4, posibil
datorată unei interacţiuni
intracelulare care creşte
concentraţia didanozinei
fosforilate (adică active).
Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină
în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec
al controlului virusologic pentru
mai multe combinații de testate
pentru tratamentul infecției cu
HIV-1. Administrarea concomitentă
tenofovir disoproxil fumarat și
didanozină nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
Adefovir dipivoxil ASC: ↔
C
max: ↔ Tenofovir disoproxil fumarat nu
trebuie administrat în acelaşi
timp cu adefovir dipivoxil (vezi
pct. 4.4).
Entecavir ASC: ↔
C
max: ↔ Nu au existat interacţiuni
farmacocinetice semnificative
din punct de vedere clinic când
tenofovir disoproxil a fost
administrat concomitent cu
entecavir.
Agenți antivirali ai virusului hepatitei C
13
edipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil fumarat (200
mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir:
ASC: ↑ 96%
C
max: ↑ 68%
C
min: ↑ 118%
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-3310072:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 42%
Atazanavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
Cmin: ↑ 63%
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 45%
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑ 47%
C
min: ↑ 47% Concentrațiile plasmatice
crescute de tenofovir
determinate de administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil fumarat,
ledipasvir/sofosbuvir și
atazanavir/ritonavir poate
duce la creșterea reacțiilor
adverse datorate tenofovir
disoproxil fumarat, inclusiv
tulburări renale. Siguranța
tenofovir disoproxil fumarate
atunci când este utilizat cu
ledipasvir/sofosbuvir și un
potențator farmacocinetic (de
exemplu ritonavir sau
cobicistat) nu a fost stabilită.
Această combinație trebuie
utilizată cu precauție și cu
monitorizare renală frecventă,
dacă nu sunt disponibile alte
alternative (vezi pct. 4.4).
14
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil fumarat (200
mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27%
C
max: ↓ 37%
GS-
3310072:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 48%
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 50%
C
max: ↑ 64%
C
min: ↑ 59%
Concentrațiile plasmatice
crescute de tenofovir
determinate de administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil /,
ledipasvir/sofosbuvir și
darunavir/ritonavir poate duce
la creșterea reacțiilor adverse
datorate tenofovir disoproxil
fumarat, inclusiv tulburări
renale. Siguranța tenofovir
disoproxil fumarat atunci
când este utilizat cu
ledipasvir/sofosbuvir și un
potențator farmacocinetic (de
exemplu ritonavir sau
cobicistat) nu a fost stabilită.
Această combinație trebuie
utilizată cu precauție și cu
monitorizare renală frecventă,
dacă nu sunt disponibile alte
alternative (vezi pct. 4.4).
15
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovi
r disoproxil fumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir:
ASC: ↓ 34%
C
max: ↓ 34%
C
min: ↓ 34%
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 98%
C
max: ↑ 79%
C
min: ↑ 163%
Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creșterea expunerii la
tenofovir poate potența
reacțiile adverse asociate cu
tenofovir disoproxil fumarat,
inclusiv tulburări renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu atenție (vezi
pct. 4.4).
16
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofo
vir disoproxil fumarate (200
mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Rilpivirine:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 40%
C
max: ↔
C
min: ↑ 91%
Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creșterea expunerii la
tenofovir poate potența
reacțiile adverse asociate cu
tenofovir disoproxil fumarat,
inclusiv tulburări renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu atenție (vezi
pct. 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovi
r disoproxil fumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↓ 19%
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↓ 23%
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑
25%
C
min: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
17
1 Date generate dedozări simultane cu ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea eșalonată (la
distanță de 12 ore) a furnizat informații similare.
2 Metabolitul predominant circulant al sofosbuvir.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când
tenofovir disoproxil fumarate a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir,
efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirin, rifampicină, tacrolimus, sau
contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea
tenofovir (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date referitoare la femeile gravide (între 300 și 1000 de sarcini expuse) nu au
indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil
fumarat. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este
necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că tenofovir se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la
efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. De aceea, Tenofovir Disoproxil Sandoz nu
trebuie utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB nu trebuie să-şi alăpteze copiii,
pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil fumarat asupra fertilităţii. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a
raportat ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
HIV-1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri
rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom
Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se
recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct.
4.4).
HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste
reacţii sunt de regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre
18
pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastro-
intestinale.
Administrarea concomitentă de tenofovir şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate
creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică,
uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile
clinice la pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil fumarat a
fost greața (5,4 %).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii
care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Rezumatul în format tabelar al reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil fumarat se bazează pe datele privind siguranţa
provenite din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt
prezentate în Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la
pacienţi cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa din două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi
anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n =
210) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe rezultatele unui studiu dublu-orb,
controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144
săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu
lamivudină şi efavirenz.
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu
infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un
comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată,
la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) zilnic (n =
426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate
în cursul tratamentului continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir
disoproxil. După un declin inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau
-3,9 ml/minut și 1,73 m
2 (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4
săptămâni de tratament, rata declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la
pacienții tratați cu tenofovir disoproxil fumarate a fost de -1,41 ml/minut pe an (utilizând ecuația
Cockroft-Gault) sau -0,74ml/minut și 1,73 m
2 pe an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală
[MDRD]).
Pacienţi cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil fumarat la
pacienţii cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu
un comparator activ (GS-US-174-0108) în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu
tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau
entecavir (n = 22) imp de 48 săptămâni.
În brațul de tratament cu disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a apariţiei
unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei ≥ 0.5
mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio
diferenţă semnificativă statistic între brațele cu tratament combinat conţinând tenofovir şi brațul de
tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de
19
tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină
în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir
au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil,
13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir
disoproxil și 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere
confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0.5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de
fosfat < 2 mg/dl.
Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13%
(6/45) în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) în grupul de tratatament cu
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 14% (3/22) în grupul de tratament cu entecavir.
Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) în grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil fumarat, 7% (3/45) în grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir
disoproxil fumarat și 9% (2/22) în grupul de tratament cu entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente
adverse (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat
(GSUS-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu
tenofovir disoproxil fumarat (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil fumarat (n = 139) timp
de 240 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,
clasificate în funcţie de aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 2: rezumatul tabular al reacțiilor adverse associate cu tenofovir disoproxil fumarat pe
baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Frecvenţă Tenofovir disoproxil fumarat
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Mai puţin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
20
Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1
Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)1, 2, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom
Fanconi)
Rare: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută, nefrită
(inclusiv nefrită interstiţială acută)2, diabet insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se
consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu
tenofovir disoproxil fumarat. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza
numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil fumarat, în studii clinice
randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV-1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală
Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau
s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat. Cu toate acestea, la unii
pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii
tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt
pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se
administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare
incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului tenofovir disoproxil fumarat (vezi pct.
4.4).
HIV-1:
Interacţiunea cu didanozină
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarate și didanozină nu este recomandată,
deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte
riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi
acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
21
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată
apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de
momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la
începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută
(vezi pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului
În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori
LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul
iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT
au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi,
în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log
10 copii/ml a încărcăturii virale care a
precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a
funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne
clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV-1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321
şi GS-US-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani)
infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau
placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de
48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la copiii şi adolescenţii cărora li s-a
administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu
tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8 Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse şi pct.
5.1).
La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile
scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele
observate la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO
observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât
cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În studiul GS-US-104-0352, 4 din 89 copii şi adolescenţi expuși la tenofovir disoproxil (valoarea
mediană a expunerii la tenofovir disoproxil fumarat fiind de 312 săptămâni) au întrerupt participarea
din cauza unor reacții adverse sugestive pentru tubulopatia renală proximală. Șapte pacienți au avut
valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m
2.
Dintre aceștia, la doi pacienți s-a manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG
estimate, care s-a ameliorat după întreruperea administrării tenofovir disoproxil.
Hepatită B cronică
22
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115)
efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a
administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) (n = 52) sau placebo (n =
54) timp de 72 săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu
tenofovir disoproxil au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi
(vezi pct. 4.8 Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse şi pct. 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO
observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Alte grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii
crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul
administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a
funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu
se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariția semnelor de toxicitate
(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de
tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin
dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de
reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog
nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare
23
exprimate constitutiv în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul.
Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine
mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă
reverstranscriptaza HIV-1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul
dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN.
Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro
tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid
lactic, la concentraţii de până la 300 μmol/l.
Date cu privire la HIV
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50%
(CE
50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV-1IIIB este de 1-6 µmol/l în liniile de celule limfoide și de
1,1 µmol/l pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovir este activ
asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIV
BaL în monocitele/macrofagele
primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o EC
50 de 4,9 µmol/l în celulele MT-4.
Rezistenţa: in vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), au fost selecţionate tulpini
de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi o mutaţie K65R la nivelul reverstranscriptazei.
Administrarea de tenofovir disoproxil fumarat trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovir
a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere
de proporții reduse a sensibilității la tenofovir.
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil
împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că
pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT),
incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns
scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.
În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg
tenofovir disoproxil, timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de
celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log
10
copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a
tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului
pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat
mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat
mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-
nucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a valorilor
plasmatice log
10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru
pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24,
a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir
disoproxil, în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule
CD4 (+13 celule/mm
3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru
placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a
48 săptămâni (DAVG48 a fost -0,57 log
10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400
24
sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir
disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.
Faza cu design dublu-orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului
GS-99-903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ
cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi
netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de
celule CD4 a fost de 279 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10
copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA.
Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la iniţierea studiului.
Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au
prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de tratament” (absenţa datelor şi modificarea terapiei
antiretrovirale (TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub
400 copii/ml şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la
grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% şi 80%, la grupul tratat cu stavudină.
După 144 săptămâni de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50
copii/ml a fost de 71% şi, respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ
cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi
numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log
10
copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de
fumarat) şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media
modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament
(- 3,07 şi -3,03 log
10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil
(sub formă de fumarat) şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). A fost observat un răspuns constant
la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), indiferent de valorile iniţiale ale
ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4.
Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la
efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt
pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care
şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în
săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat
cu tenofovir disoproxil s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor
genotipice şi fenotipice, nu s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală HBV in vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a fost
evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile EC
50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-
1,5 μmol/l, cu valori CC
50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 μmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi
Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii
rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o
sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V
asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9
ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu
25
rezistenţa la adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 2,9-10
ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au
rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi
decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B
cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior,
trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii
asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul
terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală
hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-US-
174-0102 şi GS-US-174-0103)
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de 48 săptămâni, din două studii
dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la
pacienţi adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienți
(randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375
pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte
criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valoriADN VHB < 400
copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte,
fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil
a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400
copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la
rezultate similar în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru
leziunile de necroinflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de
fibroză) la săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu
tenofovir disoproxil fumarat faţă de grupul tratat cu adefovir dipivoxil au avut valori normalizate ale
ALT şi au prezentat dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ şi Ag HBe pozitiv la săptămâna 48
Studiul 174-0102 (HBeAg
negativ)
Studiul 174-0103 (HBeAg pozitiv)
Parametru Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 250 Adefovir
dipivoxil
10 mg
n = 125 Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 176 Adefovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12
Histologie
Răspuns histologic (%)b 72 69 74 68
Scăderea mediană a -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
26
ADN VHB faţă de
valoarea iniţialăc
(log
10 copii/ml)
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALT (%)
ALT Normalizat
d
76
77
68*
54
Serologie (%)
Dispariţia Ag HBe
/seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0
* Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell
pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru
leziunile de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a
ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial. n/a = not applicable (nu este cazul).
Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN
VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas
Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102 91%, 56% şi respectiv
studiul GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu
tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu
nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.
Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu
lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre
pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre
pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au
obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul
iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN
VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174-
0102 şi GS-US-174-0103
În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului
timp de 48 săptămâni (fie cu 245 mg tenofovir disoproxil sau cu 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii
au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis. În
27
studiile GS-US-174-0102 şi GSUS-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la
studiu timp de 384 săptămâni.
Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi
serologice în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 4 şi 5 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat în regim deschis
Studiul 174-0102 (AgHBe negativ)
Parametrua Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 250 Trecere de la Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 125
Săptămâna 96b 144e 192g240i 288l 384o 96c 144f192h 240j 288m 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALT (%)
ALT Normalizat
d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologie (%)
Dispariţia Ag
HBe/seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
1/1
n
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0k
n/a
1/1n
n/a
1/1n
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi
pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil fumarat, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni,
urmat de administrare în regim deschis în următoarele 48 săptămâni
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi
28
participă în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară
s-a confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect.
l Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
m Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând
datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis (KMTDF).
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 336 săptămâni.
n/a = not applicable (nu este cazul).
Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat în regim deschis
Studiul 174-0103 (AgHBe pozitiv)
Parametrua Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 176 Trecere de la Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 90
Săptămâna 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
ALT (%)
ALT Normalizat
d 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologie (%)
Dispariţia AgHBe/
seroconversia
Dispariţia AgHBs/
seroconversia
26/
23
5/
4
29/
23
8/
6
g
34/
25
11/
8g
38/
30
11/
8l
37/
25
12/
8l
30/
20
15/
12l
24/
20
6/
5
33/
26
8/
7g
36/
30
8/
7g
38/
31
10/
10l
40/
31
11/
10l
35/
24
13/
11l a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi
pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
29
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis
(KMITT).
h Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
j Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
l Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat ăn regim
deschis (KMTDF).
m Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 336 săptămâni.
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna
240 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna
240 (vezi Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la
momentul iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio
modificare sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de
fibroză). Dintre cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-
6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72%
(68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru
leziunile de fibroză de cel puţin 2 puncte.
Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 250
c Trecere de la
Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 125d Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 176
c Trecere de la
Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 90d
Răspuns
histologica,b (%) 88
[130/148] 85
[63/74] 90
[63/70] 92
[36/39]
a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la
biopsia hepatică (date lipsă = excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea
30
emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii). b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat
245 mg tenofovir disoproxil la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică
trataţi anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la
momentul iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log
10 copii/ml (n =
27). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor
serice de ADN VHB de -5,74 log
10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care
au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori
normale ale ALT în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)
Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu
200 mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106),
la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale
ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24
săptămâni. La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi
tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu
tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (<
69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil
(p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori
ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche
Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir
disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de
interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină şi
tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea
raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi
doar cu VHB.
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-
174-0108)
Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de
evaluare a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu
tenofovir disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil fumarat, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2,
valori medii ale ADN VHB de 5,8 log10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la
momentul iniţial. Un procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp
de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45
pacienţi (20%) au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la
momentul iniţial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea
tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
31
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%
(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori
ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire
la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul
cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).
Tabelul 7: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în
săptămâna 48
Study 174-0108
Parametru Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45) Emtricitabină 200 mg/
tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45) Entecavir
(0,5 mg sau 1 mg)
(n = 22)
Intoleranţă (întreruperea
permanentă a
administrării
medicamentului de studiu
ca urmare a apariţiei unui
eveniment advers asociat
tratamentului)
n (%)
a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Creşterea confirmată a
valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5 mg/dl de
la momentul iniţial sau
concentraţii plasmatice
confirmate de fosfat de
< 2 mg/dl
n (%)
b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
Valori ADN VHB n (%)
< 400 copii/ml
n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
Valori ale ALT n (%)
Valori normale ale ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Scădere ≥ 2 puncte a CPT
de la momentul iniţial
n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
CPT -0,8 -0,9 -1,3
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
MELD [Modelul pentru -1,8 -2,3 -2,6
32
boală hepatică în stadiu
final]
a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 0,622,
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US-174-
0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate un
eşec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76%
(28/37) dintre subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi
52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale ADN VHB
< 400 copii/ml în săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)
Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-
orb, randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală
hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă
la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa
la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-
un grup tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu
tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două
grupuri de tratament: la momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau
Ag HBe pozitiv, concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log10 copii/ml şi, respectiv,
concentraţia medie a ALT era de 79 U/l.
După 240 săptămâni de tratament, 117 din 141 subiecți (83%) randomizați pentru tenofovir disoproxil
aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 51 din 79 subiecți (65%) apăruse normalizarea valorilor
ALT. După 240 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 115 din
139 subiecți (83%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 59 din 83 subiecți (71%) apăruse
normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru tenofovir
disoproxil fumarat, 16 din 65 subiecți (25%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 8 din 65 subiecți
(12%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv
randomizaţi pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 13 din 68 subiecți (19%) au
prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecți (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în
săptămâna 240. Doi subiecți randomizaţi pentru tenofovir disopr
oxil a prezentat dispariţia Ag HBs
până în săptămâna 240, dar nu și seroconversia anti-HBs. Cinci subiecți randomizați pentru
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil au prezentat dispariţia Ag HBs, iar 2 dintre acești 5
subiecți au prezentat prezentat seroconversia anti-HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe
pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir
disoproxil, administrat în regim dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil,
administrat în regim deschis, au 27 fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei
VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale
ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4),
288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii
asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
33
Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe
pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil,
administrat în regim dublu-orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
în regim deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB
comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN
VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n
= 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu
rezistenţa la tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la
lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil
fumarat timp de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele
VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB
> 400 copii/ml în săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi
asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din
grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor
substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.
În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la
momentul iniţial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 240 săptămâni. Cumulativ, au fost
4 pacienți care au prezentat un episod viremic (AND VHB > 400 copii/ml) la ultimul moment de
tratament din brațul TDF. Printre acestea, au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele
VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 2 din 4 pacienți. Nu a fost observată
existenţa unor substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil în aceste izolate.
Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la
72 săptămâni și apoi 51/52 pacienți au trecut la administrarea în regim deschis de tenofovir disoproxil
fumarat (grupul TDF-TDF). S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB
> 400 copii/ml în săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5), săptămâna 96 (n = 4), săptămâna
144 (n = 2), săptămâna 192 (n = 3). Cincizeci și patru de pacienți (incluzând și 2 pacienți cu mutații de
rezistență la lamivudine la momentul inițial) au primit initial tratament cu placebo în regim închis timp
de 72 săptămâni, iar 52/54 pacienți au urmat apoi tratament cu tenofovir disoproxil m (grup PLB-
TDF). S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în
săptămâna 96 (n = 17), săptămâna 144 (n = 7), și săptămâna 192 (n = 8). Nu a fost observată existenţa
unor substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil m în aceste izolate.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu
HIV-1, trataţi anterior, au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n
= 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza
limitărilor studiului, beneficiul tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza
nivelurilor valorilor ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu
pentru populaţia de adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de
farmacocinetică (vezi pct. 5.2).
La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea
medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul
iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -
0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv
-0,179 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi,
34
respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu
tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere
semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În
rândul a 28 pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni,
scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru
întregul corp.
În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu
supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost
randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie
pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În
săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre
pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au prezentat concentraţii ARN HIV-1 <
400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s-a menţinut o valoare < 400 copii/ml în
săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi ale participării în grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi 94% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau
zidovudină au avut concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml în săptămâna 48.
La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil,
respective cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare
a coloanei vertebrale a fost -1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a scorului Z al DMO la
nivelul întregului corp era -0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial. Modificările medii în
săptămâna 48 (sfârşitul fazei de randomizare) au fost de 0,032 şi respectiv 0,087 pentru scorul Z al
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,184 şi respectiv -0,027 pentru scorul Z la
nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi respectiv pentru grupurile
de tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a câştigului de masă osoasă la nivelul zonei
lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost similară între grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil şi grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul
întregului corp a fost mai redus în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de
tratament cu stavudină şi zidovudină. Un subiect tratat cu tenofovir disoproxil a prezentat o scădere
semnificativă (> 4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu
s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al
DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64
subiecţi trataţi cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni.
Valorile scorului Z al DMO nu au fost
ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 de copii şi adolescenţi expuşi la tenofovir disoproxil a fost
oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea
mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv,
cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml,
concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a
ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54)
timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să nu fi fost trataţi anterior cu tenofovir disoproxil, dar puteau
să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu
nucleozide/nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină tenofovir disoproxil (>
16 săptămâni înainte de selecţie). În săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori
ADN VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu
35
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31%
(13/42) în grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la
pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii
rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu
nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre
pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.
Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au primit anterior
tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori
ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu tenofovir
disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34%
(11/32) în grupul placebo.
După 72 săptămâni de tratament randomizat în regim închis, fiecare subiect a putut să treacă la
tratament cu tenofovir disoproxil administrat în regim deschis timp de până la 192 săptămâni. După
săptămâna 72, supresia virusologică a fost menținută pentru pacienții care au rpimit tratament cu
tenofovir disoproxil administrat în regim dublu-orb, urmat de tenofovir disoproxil administrat în regim
deschis (grupul TDF-TDF): 86,5% (45/52) dintre subiecții din grupul TDF-TDF au prezenta ADN
VHB < 400 copii/ml la săptămâna 192. Dintre subiecții care au primit tratament cu placebo în timpul
perioade de administrare în regim double-orb, proporția de subiecți cu ADN VHB < 400 copii/ml a
crescut brusc după ce aceștia au început tratamentul cu disoproxil administrat în regim deschis (grupul
PLB- TDF): 74,1% (40/54) dintre subiecții din grupul PLB-TDF a prezentat ADN VHB < 400
copies/ml la săptămâna 192. Proporția de subiecți valori normale ale ALT la săptămâna 192 în grupul
TDF-TDF a fost de 75,8% (25/33) din rândul celor care erau Aa HBe pozitivi la momentul inițial și
100.0% (2 din 2 subiecți) dintre cei care erau AgHBe negativi la momentul inițial. Procentaje similare
de subiecți din grupurile TDF-TDF și PLB-TDF (37,5% și respectiv 41,7%) au prezentat
seroconversia anti-HBs până la săptămâna 192.
Datele privind densitatea minerală osoasă (DMO) din Studiul GS-US-174-0115 sunt prezentat în
rezumat în Tabelul 8:
Tabelul 8: Evaluarea densității minerale osoase la momentul initial, săptămâna 72 și
săptămâna 192
Momentul inițialSăptămâna 72 Săptămâna 192
TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Valoarea medie
(DS) a scorului Z al
DMO la nivelul
zonei lombare a
coloanei
vertebrale
a −0,42
(0,762) -0,26
(0,806) -0,49
(0,852) -0,23
(0,893) -0,37
(0,946) -0,44
(0,920)
Modificarea medie
(DS) a scorului Z al
DMO la nivelul
zonei lombare a
coloanei vertebrale,
de la momentul
iniţial
a NA NA -0,06
(0,320) 0,10
(0,378) 0,02
(0,548) -0,10
(0,543)
valoarea medie a
scorului Z al DMO −0,19
(1,110) −0,23
(0,859) −0,36
(1,077) −0,12
(0,916) −0,38
(0,934) −0,42
(0,942)
36
la nivelul
întregului corpa
Modificarea medie a
scorului Z al DMO
la nivelul întregului
corp de la momentul
inițial
a NA NA −0,16
(0,355) 0,09
(0,349) -0,16
(0,521) -0,19
(0,504)
Scădere cu cel puțin
6% a DMO la
nivelul zonei
lombare a coloanei
vertebrale
b NA NA 1,9%
(1 subject)
0% 3,8%
(2 subjects) 3,7% (2
subjects)
Scădere cu cel puțin
6% a DMO la
nivelul întregului
corp
b NA NA 0% 0% 0% 1,9%
(1 subject)
Creşterea
procentuală medie a
DMO la nivelul
nivelul zonei
lombare a coloanei
vertebrale NA NA 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Creşterea
procentuală medie a
DMO la nivelul
întregului corp NA NA 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
NA = Not Applicable (Nu este cazul) a Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea b Obiectivul primar privind siguranța la săptămâna 72
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu tenofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în
infecţia cu HIV şi infecţia cronică cu virusul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la
tenofovir şi formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir
difosfat.
Absorbţie
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil
este absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze
repetate de tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%)
ale C
max, ASC şi Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml.
Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după
administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună
cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din fumaratul de tenofovir
37
disoproxil, în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%.
Administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a
crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C
max cu
aproximativ 14%. După prima doză de fumarat de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după
masă, valoarea mediană a C
max a fost cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea
de tenofovir disoproxil împreună cu o masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra
farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost
estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este
distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în
conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau
serice a fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 μg/ml.
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxil şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele
citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori)
decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de
principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare
(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100
μmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru
care s-a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului
izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic
semnificative între tenofovir disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.
Eliminare
Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie
tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub
formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg
(aproximativ 300 ml/minut). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg
(aproximativ 210 ml/minut), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că
secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor
tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi
printr-un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4,
multidrug resistant protein 4).
Linearitate/Non-linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de fumarat de tenofovir disoproxil
administrată, pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze
repetate, indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu au fost efectuate studii farmacocieticela pacienții vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente
de sex.
38
Origine etnică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi
infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile
medii (± DS) ale C
max şi ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea
la tenofovir obţinută la aceşti pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245
mg tenofovir disoproxil sau 6,5 mg/kg greutate corporală tenofovir disoproxil până la o doză maximă
de 245 mg, pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au administrat doze
de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu
VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg
tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au
administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu comprimate de 245 mg tenofovir disoproxil la copii cu
vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametri farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de
245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV, cu grade diferite de insuficienţă
renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală normală
la o valoare a ClCr > 80 ml/minut; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/minut;
insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru ClCr =
10-29 ml/minut). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la
tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/minut, la 3064
(30%) ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind
dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de
timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C
min la pacienţii cu
insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele
clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/minut), care necesită
hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de
48 ore, atingând o valoare medie a C
max de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857
ng·oră/ml.
Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi
cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi
pct. 4.2).
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii adulţi care nu efectuază şedinţe de dializă, având un
clearance al creatininei < 10 ml/minut, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte
forme de dializă nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii pediatrici cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt
disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
39
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV,
cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Valorile medii (VC%)
ale C
max şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2050 (50,8%)
ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%)
ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%)
ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
Celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a
tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP
stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la
şobolan, câine şi maimuţă, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă
relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a
concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la
maimuţă) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolan şi câine). Toxicitatea la nivel osos
la exemplarele adulte tinere de şobolan şi câine a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la
pacienţi (pacienţi pediatrici sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la
expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele
obţinute din studiile efectuate la şobolan şi maimuţă au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei
intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-
ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul
micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrarea orală a medicamentului, au
evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoarece, în cazul administrării unei doze
extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, fumaratul de tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii
puilor, în studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Substanţa activă, fumaratul de tenofovir disoproxil, şi produşii principali de metabolizare ai acesteia
persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
40
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă tip B
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 3mPas
Hipromeloză 6mPas
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a flaconului: 30 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere uni-doză din OPA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 30x1, 60x1 și 90x1 comprimate filmate.
Flacon din PEÎD, de culoare alb opac, ce conține un container cu silica gel ca agent desicant ş
i mătase
artificială purificată
, cu un capac cu filet, din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru
copii.
Mărimi de ambalaj: 30, 60 (2 flacoane x 30) și 90 (3 flacoane x 30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizată sau sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A
540472 Târgu Mureș
România
41
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9644/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 220 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de migdală, biconvexe, de culoare albă, marcate cu 'H' pe o față și cu
'T11' pe cealaltă față cu dimensiuni 16 mm x 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecție cu HIV-1
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți infectați.
La adulți, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat în infecția cu HIV-1
se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, incluzând pacienţi cu o
încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml) şi a unor studii în care tenofovir disoproxil fumarat a fost
adăugat la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie) la pacienţi trataţi anterior cu
antiretrovirale care se confruntă cu eșec virusologic precoce (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor
având < 5000 copii/ml).
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul
adolescenţilor infectaţi cu HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de
medicamente de primă linie, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani.
2
Alegerea Tenofovir Disoproxil Sandoz în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe
antecedentele tratamentelor urmate de pacienţi.
Infecţia cu virusul hepatitic B
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B
cronice la adulţi cu:
• boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a
alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescută şi dovada histologică a inflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
• dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
• boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B
cronice la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani cu:
• boală hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, ca de exemplu replicare virală
activă, concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei active
şi/sau fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în
infecţia cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
Aduți
Doza de Tenofovir Disoproxil Sandoz recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru
tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi,
împreună cu alimente.
Hepatită B cronică
Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare
după cum urmează:
• La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de
cel puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN
VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea
eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate
periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
• La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin
până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului
prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare
a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.
Tenofovir disoproxil poate fi, de asemnea, disponibil sub alte forme pentru tratamentul infecției cu
HIV-1 și a hepatitei B cronice la adulți pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată.
Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru formulările farmaceutice
adecvate.
Copii şi adolescenţi
3
HIV-1: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani care cântăresc ≥ 35 kg, doza recomandată
de Tenofovir Disoproxil Sandoz este 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi,
împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate nu este adecvat pentru copiii care cântăresc
mai puțin de 35 kg. Alte formulări farmaceutice cu tenofovir disoproxil adecvate pot fi disponibile
pentru acești pacienți. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
formulările farmaceutice adecvate.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani, nu au
fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Hepatită B cronică: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani şi care cântăresc ≥ 35 kg,
doza de Tenofovir Disoproxil Sandoz recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral,
o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Pentru moment, nu se cunoaşte durata optimă
a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Tenofovir disoproxil poate fi disponibil, de asemnea sub formă de alte formulări farmaceutice pentru
tratamentul infecțiilor cu HIV-1 sau a hepatitei B cronice la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și
18 ani pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată. Vă rugăm să consultați Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru formulările farmaceutice adecvate.
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir Disoproxil Sandoz şi trec mai puţin de 12 ore de la
momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Tenofovir Disoproxil Sandoz cât
mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient
omite o doză de Tenofovir Disoproxil Sandoz şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta
trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu
trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir Disoproxil Sandoz,
trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la
administrarea Tenofovir Disoproxil Sandoz, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu
vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie
renală.
Adulți
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu
insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat
datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei
50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie
utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc riscurile
4
potențiale. La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienți
hemodializați se recomandă administrarea altor formulări farmaceutice pentru a administra o doză
redusă de tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
formulările farmaceutice adecvate.
Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)
Datele limitate provenite din studii clinice susțin posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir
disoproxil fumarat o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)
Pentru pacienții care nu pot lua tenofovir disoproxil sub formă de granule, poate fi folosit un interval
de administrare a dozelor prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Administrarea de 245 mg
tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) la fiecare 48 ore poate fi utilizată pe baza modelelor
datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV
seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă
renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De
aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi hemodializați
Pentru pacienții care nu pot lua tenofovir disoproxil sub formă de granule și pentru care nu sunt
disponibile alte alternative de tratament, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea
comprimatelor filmate de 245 mg, după cum urmează:
Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore
(administrare de două ori pe săptămână).
Pacienți hemodializați: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 7 zile, după
terminarea şedinţei de hemodializă*.
Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează
faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg
comprimate filmate nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns
inadecvat. De aceea, trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe
săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.
Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de
hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu Tenofovir Disoproxil Sandoz la pacienţii cu hepatită B cronică,
cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a
detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).
5
Mod de administrare
Comprimatele de Tenofovir Disoproxil Sandoz trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi,
împreună cu alimente.
Pentru pacienții care au dificultăți la înghițirea comprimatelor filmate, este disponibilă o formulare
farmaceutică cu tenofovir disoproxil fumarate sub formă de granule. Va rugăm să vă referiţi la
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru formulări farmaceutice adecvate.
Totuși, în situaţii excepţionale Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate poate fi
administrat după dezintegrarea completă a comprimatului în cel puțin 100 ml de apă, suc de portocale
sau suc de struguri și administrat imediat.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Generale
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV
trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi
virusul hepatitic B).
HIV-1
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală sau prin sânge infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni
transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Hepatită B cronică
Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de
transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se
impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.
Administrare concomitentă a altor medicamente
• Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care
conțin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.
• Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
• Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie
letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a
fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei
interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică a substanței active).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce iminentă a
rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată
pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.
6
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a
fost raportată insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, concentraţii crescute ale creatininei,
hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renală
Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, în cazul tuturor pacienţilor, se recomandă
calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei
şi concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de
tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La
pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă
a funcţiei renale.
Conduita terapeutică renală
La oricare pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, dacă concentraţia plasmatică de fosfat este <
1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie
reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a
glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a
necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul
creatininei redus < 50 ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir
disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă
cauză.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente
a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată
săptămânal.
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate
de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu
factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează
tenofovir disoproxil concomitent cu un
AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir
disoproxil fumarat în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești
pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de
risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor
de protează potențat.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale
Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir,
medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi
răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi
cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul
aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt
administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor
7
medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care
asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil fumarat a fost studiată numai în mica
măsură la pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).
Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de
hemodializă:
Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil fumarate la pacienții cu
insuficiență renală. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că
potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se
recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative,
intervalul dintre doze trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
Efecte la nivelul osului
La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat
administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz,
la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici
reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele
grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor
osoşi, comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost
semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun
risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.
În cadrul altor studii (prospective și încrucișate), cele mai importante scăderi ale DMO au fost
observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil fumarat ca parte a unei scheme de tratament care
conține un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut
de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie
renală proximală (vezi pct. 4.8).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi,
pacientul trebuie supus unui control adecvat.
Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolesce
nţi
Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel
renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal.
Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul
beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului
(inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte
medicamente.
Efecte la nivel renal
La pacienţii pediatrici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s-au raportat reacţii
adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic GS-US-104-0352
(vezi pct. 4.8 şi 5.1).
8
Monitorizare renală
La fel ca la adulţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance-ul
creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul
tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutică renală
În cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la
oricare dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu tenofovir disoproxil fumarat, funcţia renală
trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, potasemiei şi a
glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate
anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesităţii
opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat.
Trebuie luată în considerare, de asemenea, întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat
în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.
Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală
Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct.
4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
şi trebuie întrerupt la copiii şi adolescenţii care dezvoltă insuficienţă renală pe durata tratamentului cu
tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir Disoproxil Sandoz poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele
modificărilor DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a
sistemului osos şi riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).
În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi,
pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.
Afecţiuni hepatice
Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil fumarat la pacienţii infectaţi
cu VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti
pacienţi pot prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la
această grupă de pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametri hepatobiliari şi renali.
Exacerbări ale hepatitei
Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente
şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei
antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală
hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o
creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică
pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi în consecinţă
trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.
9
Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la
pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului
sunt de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi
autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia
hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de
cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul
hepatitei B poate fi justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală
hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la
decompensare hepatică.
La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi
uneori letale.
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir
la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,
tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală
combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică
preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei
hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform
practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută
în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat
faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în
timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.
Utilizarea împreună cu anumiți agenți antivirali împotriva virusului hepatitei C
S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir duce la
creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir, În special atunci când este utilizat împreună cu un un
regim de tratament pentru HIV ce conține tenofovir disoproxil și un (ritonavir sau cobicistat).
Siguranța tenofovir disoproxil fumarat în combinație cu ledipasvir/sofosbuvir și cu un potențator
farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare riscurile potențiale și beneficiile
asociate cu administrarea concomitentă de ledipasvir/sofosbuvir și tenofovir disoproxil fumarat
adminisrat în asociere cu un inhibitor de protează HIV potențat (de exemplu atazanavir sau darunavir),
În special la pacienții cu un risc crescut de disfuncție renală. Pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir
concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor de protează HIV potențat trebuie monitorizați
pentru reacțiile adverse determinate de tenofovir disoproxil.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei
lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii
şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor
plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru
tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţie mitocondrială ca urmare a expunerii in utero
Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcția mitocondrială într-o măsură variabilă, care este
mai pronunțată la stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate cazuri de disfuncţie
mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; aceste
cazuri au vizat predominant regimurile de tratament care au conținut zidovudină. Principalele reacţii
10
adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice
(hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele
tulburări neurologice cu debut tardive (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent,
nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări ar trebui să fie
luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care
prezintă semne clinice severe de etiologie necunoscută, în principal tulburări neurologice. Aceste
constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului
antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării immune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o
reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări
clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele
câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de
citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis
jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi dacă este necesar trebuie inițiat tratament.
De asemenea, în tabloul reactivării immune a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi
boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri
de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.
Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare
articulară sau dificultate la mişcare.
Vârstnici
Tenofovir disoproxil fumarat nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Pacienții vârstnici sunt
mult mai susceptibili la reducerea funcției renale; prin urmare, este necesară prudență la tratarea
pacienților vârstnici cu tenofovir disoproxil.
Tenofovir Disoproxil Sandoz 245 mg comprimate filmate conține lactoză monohidrat. În consecinţă,
pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este
scăzută.
Utilizări concomitente nerecomandate
Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin
tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.
Tenofovir Disoproxil Sandoz nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină
11
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi
Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renală
Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia
tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu
cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de tenofovir şi/sau ale medicamentelor
administrate concomitent.
Trebuie evitată utilizarea tenofovir disoproxil în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui
medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină
B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea atentă atunci când se
administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale,
altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin
“↑”,scăderea prin “↓”,nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.”, şi o dată pe zi prin
“q.d.”).
Tabelul 1: Interacțiuni între tenofovir disoproxil fumarat și alte medicamente
Medicamentul în funcţie de
clasa terapeutică
(doză în mg) Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie
a ASC, C
max, Cmin Recomandări privind
administrarea concomitentă cu
245 mg tenofovir disoproxil
(sub formă de fumarat)
ANTIINFECȚIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir:
ASC: ↓ 25%
C
max: ↓ 28%
C
min: ↓ 26%
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max: ↑ 34%
C
min: ↑ 29% Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir:
Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 32%
C
max: ↔
C
min: ↑ 51% Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir Darunavir: Nu se recomandă ajustarea
12
(300/100 b.i.d./300 q.d.) Fără efecte semnificative asupra
parametrilor farmacocinetici ai
darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37%
dozei.
Creşterea expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile adverse
asociate tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
INRT
Didanozină Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină
determină o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină
care poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică,
uneori cu evoluţie letală.
Rar, au fost raportate pancreatită
şi acidoză lactică, uneori cu
evoluţie letală. Administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză
de 400 mg pe zi a fost asociată cu
o reducere semnificativă a
numărului de celule CD4, posibil
datorată unei interacţiuni
intracelulare care creşte
concentraţia didanozinei
fosforilate (adică active).
Administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil şi didanozină
în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec
al controlului virusologic pentru
mai multe combinații de testate
pentru tratamentul infecției cu
HIV-1. Administrarea concomitentă
tenofovir disoproxil fumarat și
didanozină nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
Adefovir dipivoxil ASC: ↔
C
max: ↔ Tenofovir disoproxil fumarat nu
trebuie administrat în acelaşi
timp cu adefovir dipivoxil (vezi
pct. 4.4).
Entecavir ASC: ↔
C
max: ↔ Nu au existat interacţiuni
farmacocinetice semnificative
din punct de vedere clinic când
tenofovir disoproxil a fost
administrat concomitent cu
entecavir.
Agenți antivirali ai virusului hepatitei C
13
edipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil fumarat (200
mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir:
ASC: ↑ 96%
C
max: ↑ 68%
C
min: ↑ 118%
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-3310072:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 42%
Atazanavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
Cmin: ↑ 63%
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 45%
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑ 47%
C
min: ↑ 47% Concentrațiile plasmatice
crescute de tenofovir
determinate de administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil fumarat,
ledipasvir/sofosbuvir și
atazanavir/ritonavir poate
duce la creșterea reacțiilor
adverse datorate tenofovir
disoproxil fumarat, inclusiv
tulburări renale. Siguranța
tenofovir disoproxil fumarate
atunci când este utilizat cu
ledipasvir/sofosbuvir și un
potențator farmacocinetic (de
exemplu ritonavir sau
cobicistat) nu a fost stabilită.
Această combinație trebuie
utilizată cu precauție și cu
monitorizare renală frecventă,
dacă nu sunt disponibile alte
alternative (vezi pct. 4.4).
14
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil fumarat (200
mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27%
C
max: ↓ 37%
GS-
3310072:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 48%
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 50%
C
max: ↑ 64%
C
min: ↑ 59%
Concentrațiile plasmatice
crescute de tenofovir
determinate de administrarea
concomitentă de tenofovir
disoproxil /,
ledipasvir/sofosbuvir și
darunavir/ritonavir poate duce
la creșterea reacțiilor adverse
datorate tenofovir disoproxil
fumarat, inclusiv tulburări
renale. Siguranța tenofovir
disoproxil fumarat atunci
când este utilizat cu
ledipasvir/sofosbuvir și un
potențator farmacocinetic (de
exemplu ritonavir sau
cobicistat) nu a fost stabilită.
Această combinație trebuie
utilizată cu precauție și cu
monitorizare renală frecventă,
dacă nu sunt disponibile alte
alternative (vezi pct. 4.4).
15
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovi
r disoproxil fumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir:
ASC: ↓ 34%
C
max: ↓ 34%
C
min: ↓ 34%
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 98%
C
max: ↑ 79%
C
min: ↑ 163%
Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creșterea expunerii la
tenofovir poate potența
reacțiile adverse asociate cu
tenofovir disoproxil fumarat,
inclusiv tulburări renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu atenție (vezi
pct. 4.4).
16
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofo
vir disoproxil fumarate (200
mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Rilpivirine:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 40%
C
max: ↔
C
min: ↑ 91%
Nu se recomandă ajustarea
dozei.
Creșterea expunerii la
tenofovir poate potența
reacțiile adverse asociate cu
tenofovir disoproxil fumarat,
inclusiv tulburări renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu atenție (vezi
pct. 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovi
r disoproxil fumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↓ 19%
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↓ 23%
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑
25%
C
min: ↔ Nu este necesară ajustarea
dozei.
17
1 Date generate dedozări simultane cu ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea eșalonată (la
distanță de 12 ore) a furnizat informații similare.
2 Metabolitul predominant circulant al sofosbuvir.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când
tenofovir disoproxil fumarate a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir,
efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirin, rifampicină, tacrolimus, sau
contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea
tenofovir (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date referitoare la femeile gravide (între 300 și 1000 de sarcini expuse) nu au
indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil
fumarat. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este
necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că tenofovir se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la
efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. De aceea, Tenofovir Disoproxil Sandoz nu
trebuie utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB nu trebuie să-şi alăpteze copiii,
pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.
Fertilitatea
Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil fumarat asupra fertilităţii. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a
raportat ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
HIV-1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri
rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom
Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se
recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct.
4.4).
HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste
reacţii sunt de regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre
18
pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastro-
intestinale.
Administrarea concomitentă de tenofovir şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate
creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică,
uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma
tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile
clinice la pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil fumarat a
fost greața (5,4 %).
Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii
care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).
Rezumatul în format tabelar al reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil fumarat se bazează pe datele privind siguranţa
provenite din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt
prezentate în Tabelul 2.
Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la
pacienţi cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa din două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi
anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n =
210) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe rezultatele unui studiu dublu-orb,
controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144
săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu
lamivudină şi efavirenz.
Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu
infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un
comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată,
la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) zilnic (n =
426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate
în cursul tratamentului continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir
disoproxil. După un declin inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau
-3,9 ml/minut și 1,73 m
2 (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4
săptămâni de tratament, rata declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la
pacienții tratați cu tenofovir disoproxil fumarate a fost de -1,41 ml/minut pe an (utilizând ecuația
Cockroft-Gault) sau -0,74ml/minut și 1,73 m
2 pe an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală
[MDRD]).
Pacienţi cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil fumarat la
pacienţii cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu
un comparator activ (GS-US-174-0108) în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu
tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau
entecavir (n = 22) imp de 48 săptămâni.
În brațul de tratament cu disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a apariţiei
unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei ≥ 0.5
mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio
diferenţă semnificativă statistic între brațele cu tratament combinat conţinând tenofovir şi brațul de
tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de
19
tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină
în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir
au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil,
13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir
disoproxil și 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere
confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0.5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de
fosfat < 2 mg/dl.
Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13%
(6/45) în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) în grupul de tratatament cu
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 14% (3/22) în grupul de tratament cu entecavir.
Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) în grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil fumarat, 7% (3/45) în grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir
disoproxil fumarat și 9% (2/22) în grupul de tratament cu entecavir.
Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente
adverse (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat
(GSUS-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu
tenofovir disoproxil fumarat (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil fumarat (n = 139) timp
de 240 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.
Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,
clasificate în funcţie de aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 2: rezumatul tabular al reacțiilor adverse associate cu tenofovir disoproxil fumarat pe
baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Frecvenţă Tenofovir disoproxil fumarat
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Mai puţin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: cefalee
Tulburări gastrointestinale:
Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
20
Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1
Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)1, 2, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom
Fanconi)
Rare: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută, nefrită
(inclusiv nefrită interstiţială acută)2, diabet insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se
consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost
observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu
tenofovir disoproxil fumarat. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza
numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil fumarat, în studii clinice
randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
HIV-1 şi hepatită B:
Insuficienţă renală
Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau
s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat. Cu toate acestea, la unii
pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii
tratamentului cu tenofovir disoproxil fumarat. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt
pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se
administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare
incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului tenofovir disoproxil fumarat (vezi pct.
4.4).
HIV-1:
Interacţiunea cu didanozină
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarate și didanozină nu este recomandată,
deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte
riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi
acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
21
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată
apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de
momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la
începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută
(vezi pct. 4.4).
Hepatită B:
Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului
În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori
LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul
iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT
au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi,
în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log
10 copii/ml a încărcăturii virale care a
precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a
funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului
După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne
clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
HIV-1
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321
şi GS-US-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani)
infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau
placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de
48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la copiii şi adolescenţii cărora li s-a
administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu
tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8 Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse şi pct.
5.1).
La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile
scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele
observate la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO
observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât
cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În studiul GS-US-104-0352, 4 din 89 copii şi adolescenţi expuși la tenofovir disoproxil (valoarea
mediană a expunerii la tenofovir disoproxil fumarat fiind de 312 săptămâni) au întrerupt participarea
din cauza unor reacții adverse sugestive pentru tubulopatia renală proximală. Șapte pacienți au avut
valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m
2.
Dintre aceștia, la doi pacienți s-a manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG
estimate, care s-a ameliorat după întreruperea administrării tenofovir disoproxil.
Hepatită B cronică
22
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115)
efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a
administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) (n = 52) sau placebo (n =
54) timp de 72 săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu
tenofovir disoproxil au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi
(vezi pct. 4.8 Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse şi pct. 5.1).
La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO
observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la
subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Alte grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii
crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul
administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a
funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu
se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariția semnelor de toxicitate
(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.
Conduită terapeutică
Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de
tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin
dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de
reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog
nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare
23
exprimate constitutiv în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul.
Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine
mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă
reverstranscriptaza HIV-1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul
dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN.
Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro
tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid
lactic, la concentraţii de până la 300 μmol/l.
Date cu privire la HIV
Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50%
(CE
50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV-1IIIB este de 1-6 µmol/l în liniile de celule limfoide și de
1,1 µmol/l pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovir este activ
asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIV
BaL în monocitele/macrofagele
primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o EC
50 de 4,9 µmol/l în celulele MT-4.
Rezistenţa: in vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), au fost selecţionate tulpini
de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi o mutaţie K65R la nivelul reverstranscriptazei.
Administrarea de tenofovir disoproxil fumarat trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovir
a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere
de proporții reduse a sensibilității la tenofovir.
Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil
împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că
pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT),
incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns
scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.
În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg
tenofovir disoproxil, timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de
celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log
10
copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a
tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului
pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat
mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat
mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-
nucleozidici de reverstranscriptază.
În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a valorilor
plasmatice log
10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru
pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24,
a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir
disoproxil, în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule
CD4 (+13 celule/mm
3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru
placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a
48 săptămâni (DAVG48 a fost -0,57 log
10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400
24
sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir
disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.
Faza cu design dublu-orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului
GS-99-903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ
cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi
netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de
celule CD4 a fost de 279 celule/mm
3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10
copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA.
Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la iniţierea studiului.
Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au
prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.
Analiza datelor în funcţie de „intenţia de tratament” (absenţa datelor şi modificarea terapiei
antiretrovirale (TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub
400 copii/ml şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la
grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% şi 80%, la grupul tratat cu stavudină.
După 144 săptămâni de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50
copii/ml a fost de 71% şi, respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ
cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu stavudină.
După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi
numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log
10
copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de
fumarat) şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media
modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament
(- 3,07 şi -3,03 log
10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil
(sub formă de fumarat) şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). A fost observat un răspuns constant
la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), indiferent de valorile iniţiale ale
ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4.
Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la
efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt
pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care
şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în
săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat
cu tenofovir disoproxil s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor
genotipice şi fenotipice, nu s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.
Date cu privire la VHB
Activitatea antivirală HBV in vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a fost
evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile EC
50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-
1,5 μmol/l, cu valori CC
50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 μmol/l.
Rezistenţa: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi
Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii
rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o
sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V
asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9
ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu
25
rezistenţa la adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 2,9-10
ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au
rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE
50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a
virusului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi
decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B
cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior,
trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii
asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul
terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală
hepatică compensată.
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-US-
174-0102 şi GS-US-174-0103)
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de 48 săptămâni, din două studii
dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la
pacienţi adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienți
(randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375
pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.
În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte
criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valoriADN VHB < 400
copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte,
fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil
a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400
copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la
rezultate similar în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru
leziunile de necroinflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de
fibroză) la săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu
tenofovir disoproxil fumarat faţă de grupul tratat cu adefovir dipivoxil au avut valori normalizate ale
ALT şi au prezentat dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).
Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ şi Ag HBe pozitiv la săptămâna 48
Studiul 174-0102 (HBeAg
negativ)
Studiul 174-0103 (HBeAg pozitiv)
Parametru Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 250 Adefovir
dipivoxil
10 mg
n = 125 Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 176 Adefovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12
Histologie
Răspuns histologic (%)b 72 69 74 68
Scăderea mediană a -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
26
ADN VHB faţă de
valoarea iniţialăc
(log
10 copii/ml)
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALT (%)
ALT Normalizat
d
76
77
68*
54
Serologie (%)
Dispariţia Ag HBe
/seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0
* Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell
pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru
leziunile de fibroză.
b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a
ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial. n/a = not applicable (nu este cazul).
Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN
VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas
Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102 91%, 56% şi respectiv
studiul GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu
tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu
nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.
Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu
lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre
pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre
pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au
obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul
iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN
VHB < 400 copii/ml.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174-
0102 şi GS-US-174-0103
În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului
timp de 48 săptămâni (fie cu 245 mg tenofovir disoproxil sau cu 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii
au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis. În
27
studiile GS-US-174-0102 şi GSUS-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la
studiu timp de 384 săptămâni.
Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi
serologice în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 4 şi 5 de mai jos).
Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat în regim deschis
Studiul 174-0102 (AgHBe negativ)
Parametrua Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 250 Trecere de la Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 125
Săptămâna 96b 144e 192g240i 288l 384o 96c 144f192h 240j 288m 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALT (%)
ALT Normalizat
d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologie (%)
Dispariţia Ag
HBe/seroconversie
Dispariţia Ag HBs
/seroconversie
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
1/1
n
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0
n/a
0/0k
n/a
1/1n
n/a
1/1n
a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi
pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil fumarat, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni,
urmat de administrare în regim deschis în următoarele 48 săptămâni
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu- orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi
28
participă în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară
s-a confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect.
l Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
m Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând
datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
deschis (KMTDF).
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 336 săptămâni.
n/a = not applicable (nu este cazul).
Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat în regim deschis
Studiul 174-0103 (AgHBe pozitiv)
Parametrua Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 176 Trecere de la Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir disoproxil
245 mg
n = 90
Săptămâna 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
ADN VHB (%)
< 400 copii/ml
(< 69 UI/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
ALT (%)
ALT Normalizat
d 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologie (%)
Dispariţia AgHBe/
seroconversia
Dispariţia AgHBs/
seroconversia
26/
23
5/
4
29/
23
8/
6
g
34/
25
11/
8g
38/
30
11/
8l
37/
25
12/
8l
30/
20
15/
12l
24/
20
6/
5
33/
26
8/
7g
36/
30
8/
7g
38/
31
10/
10l
40/
31
11/
10l
35/
24
13/
11l a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul
înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi
pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.
b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 48 săptămâni.
c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 48 săptămâni.
d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT
peste LSVN la momentul iniţial.
e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
29
f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.
g Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis
(KMITT).
h Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
i Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.
j Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
k Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
l Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele
colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat ăn regim
deschis (KMTDF).
m Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
n Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.
o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 336 săptămâni.
p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 336 săptămâni.
Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna
240 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna
240 (vezi Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la
momentul iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio
modificare sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de
fibroză). Dintre cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-
6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72%
(68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru
leziunile de fibroză de cel puţin 2 puncte.
Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe
negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial
Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)
Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 250
c Trecere de la
Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 125d Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 176
c Trecere de la
Adefovir dipivoxil
10 mg la Tenofovir
disoproxil
245 mg
n = 90d
Răspuns
histologica,b (%) 88
[130/148] 85
[63/74] 90
[63/70] 92
[36/39]
a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la
biopsia hepatică (date lipsă = excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea
30
emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii). b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără
agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.
c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
administrare în regim deschis în următoarele 192 săptămâni.
d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de
tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.
Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat
245 mg tenofovir disoproxil la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică
trataţi anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la
momentul iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log
10 copii/ml (n =
27). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor
serice de ADN VHB de -5,74 log
10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care
au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori
normale ale ALT în săptămâna 48.
Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)
Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu
200 mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106),
la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale
ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24
săptămâni. La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir
disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi
tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu
tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (<
69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil
(p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori
ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche
Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir
disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de
interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină şi
tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea
raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi
doar cu VHB.
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-
174-0108)
Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de
evaluare a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu
tenofovir disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată.
În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil fumarat, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2,
valori medii ale ADN VHB de 5,8 log10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la
momentul iniţial. Un procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp
de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45
pacienţi (20%) au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la
momentul iniţial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea
tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.
31
La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%
(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori
ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.
În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire
la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul
cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).
Tabelul 7: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în
săptămâna 48
Study 174-0108
Parametru Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45) Emtricitabină 200 mg/
tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45) Entecavir
(0,5 mg sau 1 mg)
(n = 22)
Intoleranţă (întreruperea
permanentă a
administrării
medicamentului de studiu
ca urmare a apariţiei unui
eveniment advers asociat
tratamentului)
n (%)
a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Creşterea confirmată a
valorilor serice ale
creatininei ≥ 0,5 mg/dl de
la momentul iniţial sau
concentraţii plasmatice
confirmate de fosfat de
< 2 mg/dl
n (%)
b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
Valori ADN VHB n (%)
< 400 copii/ml
n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
Valori ale ALT n (%)
Valori normale ale ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Scădere ≥ 2 puncte a CPT
de la momentul iniţial
n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
CPT -0,8 -0,9 -1,3
Modificare medie faţă de
momentul iniţial a scorului
MELD [Modelul pentru -1,8 -2,3 -2,6
32
boală hepatică în stadiu
final]
a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 0,622,
b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu
entecavir = 1,000.
Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US-174-
0108
Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate un
eşec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76%
(28/37) dintre subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi
52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale ADN VHB
< 400 copii/ml în săptămâna 168.
Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 96 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)
Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-
orb, randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală
hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă
la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa
la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-
un grup tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu
tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două
grupuri de tratament: la momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau
Ag HBe pozitiv, concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log10 copii/ml şi, respectiv,
concentraţia medie a ALT era de 79 U/l.
După 240 săptămâni de tratament, 117 din 141 subiecți (83%) randomizați pentru tenofovir disoproxil
aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 51 din 79 subiecți (65%) apăruse normalizarea valorilor
ALT. După 240 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 115 din
139 subiecți (83%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 59 din 83 subiecți (71%) apăruse
normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru tenofovir
disoproxil fumarat, 16 din 65 subiecți (25%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 8 din 65 subiecți
(12%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv
randomizaţi pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 13 din 68 subiecți (19%) au
prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecți (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în
săptămâna 240. Doi subiecți randomizaţi pentru tenofovir disopr
oxil a prezentat dispariţia Ag HBs
până în săptămâna 240, dar nu și seroconversia anti-HBs. Cinci subiecți randomizați pentru
emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil au prezentat dispariţia Ag HBs, iar 2 dintre acești 5
subiecți au prezentat prezentat seroconversia anti-HBs.
Rezistenţa clinică
Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe
pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir
disoproxil, administrat în regim dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil,
administrat în regim deschis, au 27 fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei
VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale
ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4),
288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii
asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.
33
Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe
pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil,
administrat în regim dublu-orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat
în regim deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB
comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN
VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n
= 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu
rezistenţa la tenofovir disoproxil.
În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la
lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil
fumarat timp de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele
VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB
> 400 copii/ml în săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi
asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din
grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor
substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.
În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la
momentul iniţial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 240 săptămâni. Cumulativ, au fost
4 pacienți care au prezentat un episod viremic (AND VHB > 400 copii/ml) la ultimul moment de
tratament din brațul TDF. Printre acestea, au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele
VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 2 din 4 pacienți. Nu a fost observată
existenţa unor substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil în aceste izolate.
Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu
rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la
72 săptămâni și apoi 51/52 pacienți au trecut la administrarea în regim deschis de tenofovir disoproxil
fumarat (grupul TDF-TDF). S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB
> 400 copii/ml în săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5), săptămâna 96 (n = 4), săptămâna
144 (n = 2), săptămâna 192 (n = 3). Cincizeci și patru de pacienți (incluzând și 2 pacienți cu mutații de
rezistență la lamivudine la momentul inițial) au primit initial tratament cu placebo în regim închis timp
de 72 săptămâni, iar 52/54 pacienți au urmat apoi tratament cu tenofovir disoproxil m (grup PLB-
TDF). S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în
săptămâna 96 (n = 17), săptămâna 144 (n = 7), și săptămâna 192 (n = 8). Nu a fost observată existenţa
unor substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil m în aceste izolate.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu
HIV-1, trataţi anterior, au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n
= 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza
limitărilor studiului, beneficiul tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza
nivelurilor valorilor ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu
pentru populaţia de adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de
farmacocinetică (vezi pct. 5.2).
La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea
medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul
iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -
0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv
-0,179 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi,
34
respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu
tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere
semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În
rândul a 28 pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni,
scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru
întregul corp.
În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu
supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost
randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie
pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În
săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre
pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au prezentat concentraţii ARN HIV-1 <
400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s-a menţinut o valoare < 400 copii/ml în
săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi ale participării în grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi 94% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau
zidovudină au avut concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml în săptămâna 48.
La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil,
respective cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare
a coloanei vertebrale a fost -1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a scorului Z al DMO la
nivelul întregului corp era -0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial. Modificările medii în
săptămâna 48 (sfârşitul fazei de randomizare) au fost de 0,032 şi respectiv 0,087 pentru scorul Z al
DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,184 şi respectiv -0,027 pentru scorul Z la
nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi respectiv pentru grupurile
de tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a câştigului de masă osoasă la nivelul zonei
lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost similară între grupul de tratament cu tenofovir
disoproxil şi grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul
întregului corp a fost mai redus în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de
tratament cu stavudină şi zidovudină. Un subiect tratat cu tenofovir disoproxil a prezentat o scădere
semnificativă (> 4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu
s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al
DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64
subiecţi trataţi cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni.
Valorile scorului Z al DMO nu au fost
ajustate cu înălţimea şi greutatea.
În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 de copii şi adolescenţi expuşi la tenofovir disoproxil a fost
oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea
mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 104 săptămâni).
Hepatită B cronică: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv,
cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml,
concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a
ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54)
timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să nu fi fost trataţi anterior cu tenofovir disoproxil, dar puteau
să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu
nucleozide/nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină tenofovir disoproxil (>
16 săptămâni înainte de selecţie). În săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de
tratament cu tenofovir disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori
ADN VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu
35
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31%
(13/42) în grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la
pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii
rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu
nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre
pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.
Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au primit anterior
tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori
ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu tenofovir
disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400
copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu
tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34%
(11/32) în grupul placebo.
După 72 săptămâni de tratament randomizat în regim închis, fiecare subiect a putut să treacă la
tratament cu tenofovir disoproxil administrat în regim deschis timp de până la 192 săptămâni. După
săptămâna 72, supresia virusologică a fost menținută pentru pacienții care au rpimit tratament cu
tenofovir disoproxil administrat în regim dublu-orb, urmat de tenofovir disoproxil administrat în regim
deschis (grupul TDF-TDF): 86,5% (45/52) dintre subiecții din grupul TDF-TDF au prezenta ADN
VHB < 400 copii/ml la săptămâna 192. Dintre subiecții care au primit tratament cu placebo în timpul
perioade de administrare în regim double-orb, proporția de subiecți cu ADN VHB < 400 copii/ml a
crescut brusc după ce aceștia au început tratamentul cu disoproxil administrat în regim deschis (grupul
PLB- TDF): 74,1% (40/54) dintre subiecții din grupul PLB-TDF a prezentat ADN VHB < 400
copies/ml la săptămâna 192. Proporția de subiecți valori normale ale ALT la săptămâna 192 în grupul
TDF-TDF a fost de 75,8% (25/33) din rândul celor care erau Aa HBe pozitivi la momentul inițial și
100.0% (2 din 2 subiecți) dintre cei care erau AgHBe negativi la momentul inițial. Procentaje similare
de subiecți din grupurile TDF-TDF și PLB-TDF (37,5% și respectiv 41,7%) au prezentat
seroconversia anti-HBs până la săptămâna 192.
Datele privind densitatea minerală osoasă (DMO) din Studiul GS-US-174-0115 sunt prezentat în
rezumat în Tabelul 8:
Tabelul 8: Evaluarea densității minerale osoase la momentul initial, săptămâna 72 și
săptămâna 192
Momentul inițialSăptămâna 72 Săptămâna 192
TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Valoarea medie
(DS) a scorului Z al
DMO la nivelul
zonei lombare a
coloanei
vertebrale
a −0,42
(0,762) -0,26
(0,806) -0,49
(0,852) -0,23
(0,893) -0,37
(0,946) -0,44
(0,920)
Modificarea medie
(DS) a scorului Z al
DMO la nivelul
zonei lombare a
coloanei vertebrale,
de la momentul
iniţial
a NA NA -0,06
(0,320) 0,10
(0,378) 0,02
(0,548) -0,10
(0,543)
valoarea medie a
scorului Z al DMO −0,19
(1,110) −0,23
(0,859) −0,36
(1,077) −0,12
(0,916) −0,38
(0,934) −0,42
(0,942)
36
la nivelul
întregului corpa
Modificarea medie a
scorului Z al DMO
la nivelul întregului
corp de la momentul
inițial
a NA NA −0,16
(0,355) 0,09
(0,349) -0,16
(0,521) -0,19
(0,504)
Scădere cu cel puțin
6% a DMO la
nivelul zonei
lombare a coloanei
vertebrale
b NA NA 1,9%
(1 subject)
0% 3,8%
(2 subjects) 3,7% (2
subjects)
Scădere cu cel puțin
6% a DMO la
nivelul întregului
corp
b NA NA 0% 0% 0% 1,9%
(1 subject)
Creşterea
procentuală medie a
DMO la nivelul
nivelul zonei
lombare a coloanei
vertebrale NA NA 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Creşterea
procentuală medie a
DMO la nivelul
întregului corp NA NA 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
NA = Not Applicable (Nu este cazul) a Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea b Obiectivul primar privind siguranța la săptămâna 72
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu tenofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în
infecţia cu HIV şi infecţia cronică cu virusul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la
tenofovir şi formaldehidă.
Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir
difosfat.
Absorbţie
După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil
este absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze
repetate de tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%)
ale C
max, ASC şi Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng•oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml.
Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după
administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună
cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din fumaratul de tenofovir
37
disoproxil, în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%.
Administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a
crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C
max cu
aproximativ 14%. După prima doză de fumarat de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după
masă, valoarea mediană a C
max a fost cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea
de tenofovir disoproxil împreună cu o masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra
farmacocineticii tenofovirului.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost
estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este
distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în
conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau
serice a fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 μg/ml.
Metabolizare
Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxil şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele
citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori)
decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de
principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare
(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100
μmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru
care s-a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului
izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic
semnificative între tenofovir disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.
Eliminare
Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie
tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub
formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg
(aproximativ 300 ml/minut). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg
(aproximativ 210 ml/minut), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că
secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor
tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi
printr-un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4,
multidrug resistant protein 4).
Linearitate/Non-linearitate
Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de fumarat de tenofovir disoproxil
administrată, pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze
repetate, indiferent de doza utilizată.
Vârstă
Nu au fost efectuate studii farmacocieticela pacienții vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).
Sex
Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente
de sex.
38
Origine etnică
Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
HIV-1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi
infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile
medii (± DS) ale C
max şi ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg•oră/ml. Expunerea
la tenofovir obţinută la aceşti pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245
mg tenofovir disoproxil sau 6,5 mg/kg greutate corporală tenofovir disoproxil până la o doză maximă
de 245 mg, pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au administrat doze
de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu
VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg
tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au
administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu comprimate de 245 mg tenofovir disoproxil la copii cu
vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.
Insuficienţă renală
Parametri farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de
245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV, cu grade diferite de insuficienţă
renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală normală
la o valoare a ClCr > 80 ml/minut; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/minut;
insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru ClCr =
10-29 ml/minut). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la
tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng•oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/minut, la 3064
(30%) ng•oră/ml, 6009 (42%) ng•oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng•oră/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind
dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de
timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C
min la pacienţii cu
insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele
clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/minut), care necesită
hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de
48 ore, atingând o valoare medie a C
max de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857
ng·oră/ml.
Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi
cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi
pct. 4.2).
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii adulţi care nu efectuază şedinţe de dializă, având un
clearance al creatininei < 10 ml/minut, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte
forme de dializă nu a fost studiată.
Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii pediatrici cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt
disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
39
O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV,
cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor. Valorile medii (VC%)
ale C
max şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2050 (50,8%)
ng•oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%)
ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%)
ng•oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Farmacocinetica intracelulară
Celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a
tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP
stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la
şobolan, câine şi maimuţă, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă
relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a
concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la
maimuţă) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolan şi câine). Toxicitatea la nivel osos
la exemplarele adulte tinere de şobolan şi câine a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la
pacienţi (pacienţi pediatrici sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la
expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele
obţinute din studiile efectuate la şobolan şi maimuţă au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei
intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-
ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul
micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrarea orală a medicamentului, au
evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoarece, în cazul administrării unei doze
extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, fumaratul de tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii
puilor, în studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Substanţa activă, fumaratul de tenofovir disoproxil, şi produşii principali de metabolizare ai acesteia
persistă în mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
40
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă tip B
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 3mPas
Hipromeloză 6mPas
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a flaconului: 30 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere uni-doză din OPA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 30x1, 60x1 și 90x1 comprimate filmate.
Flacon din PEÎD, de culoare alb opac, ce conține un container cu silica gel ca agent desicant ş
i mătase
artificială purificată
, cu un capac cu filet, din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru
copii.
Mărimi de ambalaj: 30, 60 (2 flacoane x 30) și 90 (3 flacoane x 30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizată sau sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A
540472 Târgu Mureș
România
41
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9644/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
