ARIADNE 125 micrograme/30 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARIADNE 125 micrograme/ 30 micrograme drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine levonorgestrel 125 micrograme şi etinilestradiol 30 micrograme.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare drajeu conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 31,35 mg şi sucroză (zahăr) 22,01 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri.
Drajeuri rotunde, biconvexe, de culoare galben-brun deschis, cu diametrul de aproximativ 5,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Ariadne trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Ariadne comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC), (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
Doze
Drajeurile trebuie administrate oral, în ordinea indicată pe ambalaj, în fiecare zi, aproximativ la
aceeași oră, cu puţin lichid, dacă este necesar. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi,
timp de 21 zile consecutiv. Fiecare blister următor trebuie început după o perioadă de pauză de 7 zile,
în care, de obicei, apare o sângerare de întrerupere. De obicei, aceasta începe în ziua 2-3 după ultimul
drajeu şi este posibil să nu se fi terminat înainte de începerea următorului blister.
Cum se iniţiază administrarea Ariadne
2 Nu s-au utilizat anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Utilizarea drajeurilor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural (prima zi a sângerării
menstruale). Este acceptată şi iniţierea administrării în ziua 2-5 a ciclului menstrual, dar este
recomandată utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive de tip barieră în primele 7 zile de
administrare a drajeurilor.
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal,
plasture transdermic)
Este de preferat ca femeia să înceapă administrarea Ariadne în prima zi după administrarea ultimului
comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţele active) al COC utilizat anterior, dar nu mai
târziu de prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC utilizat anterior. În cazul în
care a fost utilizat un inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea
Ariadne de preferat în ziua înlăturării acestora, dar cel mai târziu atunci când trebuia efectuată
următoarea aplicare.
Trecerea de la o metodă contraceptivă bazată numai pe progestogen (comprimat contraceptiv numai
cu progestogen, contraceptiv injectabil, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare
de progestogen
Femeia poate trece în orice zi de la un comprimat contraceptiv care conţine numai progestogen (poate
trece de la un implant sau DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, iar de la o formă injectabilă
atunci când trebuie administrată următoarea injecție). În toate aceste cazuri, este necesară utilizarea
concomitentă a unei metode contraceptive suplimentare în primele 7 zile de administrare a drajeurilor.
După avort în primul trimestru
Femeia poate începe să utilizeze imediat drajeurile. În acest caz, nu este necesară luarea de precauţii
contraceptive suplimentare.
După naştere sau avort în al doilea trimestru
Pentru femeile care alăptează – vezi pct. 4.6.
Femeia trebuie sfătuită să înceapă tratamentul în ziua 21-28 după naştere la femeile care nu alăptează
sau după avort în trimestrul al doilea, deoarece există un risc crescut de apariţie a unor tulburări
tromboembolice în perioada postpartum. Dacă se începe tratamentul mai târziu, ea trebuie sfătuită să
utilizeze concomitent o metodă contraceptivă tip barieră, în primele 7 zile de administrare a
drajeurilor. Dacă a avut deja un contact sexual neprotejat, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini,
înaintea iniţierii administrării drajeurilor, sau trebuie să aştepte până la prima sângerare menstruală.
Abordarea terapeutică în cazul drajeurilor omise
Ariadne conține o doză foarte mică din ambii hormoni și, ca urmare, intervalul de eficacitate
contraceptivă este foarte îngust atunci când a fost omis un drajeu.
Dacă femeia întârzie administrarea oricărui drajeu mai puţin de 12 ore, protecţia contraceptivă nu
este redusă. Femeia trebuie să utilizeze drajeul imediat ce îşi aduce aminte, iar restul drajeurilor
trebuie luate conform orarului obişnuit.
Dacă femeia întârzie administrarea oricărui drajeu mai mult de 12 ore, protecţia contraceptivă poate
fi diminuată. Există două reguli care trebuie urmate în cazul drajeurilor uitate:
1. Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile.
2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a medicamentului pentru a obţine
inhibarea adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
De aceea, următoarele recomandări pot fi utilizate în practică:
Săptămâna 1
Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. Ulterior, trebuie să continue să îşi administreze
drajeurile la ora obişnuită. Suplimentar, pentru următoarele 7 zile, trebuie să utilizeze o metodă
3 contraceptivă de tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile anterioare a avut loc un contact
sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de apariție a sarcinii este cu atât
mai mare cu cât au fost omise mai multe drajeuri şi cu cât omiterea administrării drajeurilor a fost mai
aproape de intervalul obișnuit de pauză, fără comprimate.
Săptămâna 2
Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. Ulterior, trebuie să continue să îşi administreze
drajeurile la ora obişnuită. Dacă în cele 7 zile ce au precedat primul drajeu omis femeia și-a
administrat drajeurile în mod corect, nu este necesară luarea de măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă nu s-a întâmplat aşa sau dacă a fost omis mai mult de un drajeu, femeia trebuie sfătuită să
utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră (cum este prezervativul) timp de 7 zile.
Săptămâna 3
Riscul de eşec al contracepţiei este major din cauza perioadei următoare, în care nu se administrează
drajeuri. Protecţia contraceptivă redusă poate fi totuşi prevenită prin ajustarea administrării drajeurilor.
Urmând una dintre următoarele două alternative, nu este necesară utilizarea altor măsuri de
contracepţie suplimentare, în condiţiile în care, în cele 7 zile anterioare drajeului omis, toate drajeurile
au fost administrate corect. Dacă nu a fost aşa, femeia trebuie să folosească prima dintre cele două
alternative. Suplimentar, pentru următoarele 7 zile trebuie utilizată concomitent o metodă
contraceptivă de tip barieră (de exemplu prezervativ).
1. Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. Ulterior, trebuie să continue să îşi
administreze drajeurile la ora obişnuită. Administrarea drajeurilor din următorul blister este
începută imediat după ce a terminat blisterul actual, adică fără perioada în care nu se
administrează drajeuri între blistere. Este improbabilă apariţia sângerării de întrerupere până la
terminarea celui de-al doilea blister, dar femeia poate prezenta pătare sau sângerări
intermenstruale în zilele în care se utilizează drajeurile.
2. De asemenea, femeia poate întrerupe imediat administrarea drajeurilor din blisterul actual. În
acest caz, trebuie să păstreze o perioadă de până la 7 zile în care să nu își administreze drajeuri,
incluzând zilele în care a uitat să utilizeze drajeuri şi apoi să continue cu următorul blister.
Dacă femeia a uitat să utilizeze câteva drajeuri şi nu prezintă sângerare de întrerupere în prima
perioadă normală de pauză în care nu își administrează drajeuri, trebuie luată în considerare
posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul simptomelor gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia
substanţelor active poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile sau diareea severă apar în interval de 3-4 ore după administrarea unui drajeu, femeia
trebuie să urmeze recomandările privind drajeurile omise. Dacă femeia nu doreşte să modifice schema
obişnuită de utilizare a drajeurilor, trebuie să utilizeze drajeurile suplimentare dintr-un alt blister.
Amânarea zilei de apariţie a sângerării de întrerupere menstruale și modificarea zilei din săptămână în
care începe sângerararea de întrerupere
Pentru a amâna apariţia unei sângerări de întrerupere, femeia trebuie să înceapă un nou blister de
Ariadne imediat după ziua în care a utilizat ultimul drajeu din blisterul actual, fără a mai păstra
intervalul fără drajeuri. Această prelungire poate fi făcută cât de mult se doreşte, până la terminarea
tuturor drajeurilor din cel de-al doilea blister. În timpul perioadei de prelungire, pot apare sângerări
intermenstruale sau pătare. Utilizarea normală a Ariadne drajeuri revine la orarul obişnuit după
perioada de 7 zile în care nu se administrează drajeuri.
Pentru a schimba ziua în care apar sângerările de întrerupere în altă zi a săptămânii, în timpul
administrării drajeurilor din blisterul actual, femeia poate reduce următorul interval în care nu
utilizează drajeuri cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai mic, cu atât este mai mare riscul să
4 nu apară sângerări de întrerupere şi să apară sângerări intermenstruale sau pătare pe parcursul
administrării blisterului următor (la fel ca în cazul amânării menstruaţiei). Intervalul în care nu se
utilizează drajeuri nu trebuie prelungit niciodată.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate dacă există oricare dintre afecţiunile
de mai jos. Dacă vreuna dintre aceste afecţiuni apare pentru prima dată în timpul administrării CHC,
administrarea acestora trebuie oprită imediat.
Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum sunt:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Pancreatită sau antecedente de pancreatită asociată cu hipertrigliceridemie severă;
- Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la
nivelul sânilor sau organelor genitale);
- Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă atât timp cât parametrii funcţiei hepatice nu
au revenit la normal;
- Prezenţă sau antecedente de tumori hepatice benigne sau maligne;
- Sângerare vaginală anormală de etiologie necunoscută;
- Amenoree de etiologie necunoscută;
-
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Ariadne.
În eventualitatea agravării, exacerbării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste
afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se
stabili dacă trebuie oprită utilizarea Ariadne.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creşterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de
5 contraceptiv.
Decizia de a utiliza Ariadne trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege:
riscul de TEV asociat cu Ariadne
modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc
şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată.
De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată
după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel, la aproximativ 6
1 femei va
apărea TEV în decurs de un an.
Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an în cazul utilizării CHC cu doză redusă este mai mic
decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
Număr de
evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente) CHC care conţin levonorgestrel
(5-7 evenimente)
6
Ariadne este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major.
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc. În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
comprimatului (în cazul intervenţiei chirurgicale de
elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi
nereluarea acesteia până la două săptămâni după
remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Ariadne.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie
falciformă.
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind Fertilitatea, sarcina şi alăptarea vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului;
senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
7 - tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeli severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Ariadne este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste
35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2). Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la vreunul
dintre părinţi, în special la o vârstă relativ
tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată
a utilizării acestuia.
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială,
dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
8 şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierdere a echilibrului sau coordonării;
- apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă lungă de timp CHC, dar încă există controverse privind măsura în care acest risc
poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum este virusul papiloma uman
(HPV).
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent CHC.
Riscul suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării CHC. Deoarece
neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul de cazuri de neoplasm mamar
diagnosticate suplimentar la femeile care utilizează CHC în mod curent şi recent este mic în
comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar.
Aceste studii nu aduc dovezi privind cauzalitatea.
Modelul observat al riscului crescut poate fi fin cauza unei diagnosticări precoce a neoplasmului
mamar la femeile care utilizează CHC, efectelor biologice ale CHC sau unei combinaţii a ambelor.
Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată CHC tinde să fie mai puţin
avansat clinic decât neoplasmul diagnosticat la femeile care nu au utilizat CHC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează CHC apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul în care utilizează CHC.
Cu toate că au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează CHC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. În aceste cazuri rare este justificată
întreruperea imediată a administrării CHC. Până în prezent nu există nicio dovadă privind o legătură
sistematică între utilizarea CHC și hipertensiunea arterială manifestă clinic. Dacă în timpul
tratamentului cu CHC apare hipertensiune arterială clinică persistentă sau o creștere semnificativă a
tensiunii arteriale la utilizatoarele care aveau hipertensiune arterială preexistentă, iar tratamentul
antihipertensiv nu este eficient, administrarea trebuie întreruptă. Când se consideră adecvat, utilizarea
9 CHC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii
arteriale.
A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
CHC, dar dovezile asocierii cu utilizarea CHC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic, litiază
biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes
gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză, tulburări depresive.
Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului la femeile cu angioedem
ereditar.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până atunci
când parametrii funcţiei hepatice revin la valorile normale. Reapariţia icterului colestatic și/sau a
pruritului legat de colestază care a apărut pentru prima dată în timpul sarcinii sau al utilizării
anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea utilizǎrii CHC.
Deşi CHC pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă a necesităţii de a modifica schema terapeutică la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează CHC cu doză mică (<50 micrograme etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat
trebuie monitorizate cu atenţie, în special la inițierea tratamentului cu CHC.
Agravarea depresiei majore, epilepsiei, bolii Crohn și a colitei ulcerative au fost raportate în timpul
utilizǎrii CHC.
Ocazional, în timpul utilizării CHC poate să apară cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de
cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la
radiaţii ultraviolete în timpul utilizării CHC.
Examen/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Ariadne, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Ariadne comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu
HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea CHC poate fi redusǎ în cazul omiterii drajeurilor, vărsăturilor sau diareei (vezi pct. 4.2)
sau administrării asociate cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Sângerări neregulate
Similar tuturor CHC, pot să apară sângerări neregulate (pătare sau sângerări intermenstruale) în special
în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este semnificativă
doar după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri. La mai mult de 50% dintre utilizatoarele
de contraceptive care conțin etinilestradiol/levonorgestrel au fost raportate sângerări neregulate (pătare
sau sângerări intermenstruale) în primele șase cicluri de administrare.
Dacă sângerarile neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
10 La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se administrează
drajeuri. Dacă drajeurile au fost administrate conform recomandărilor de la punctul 4.2, este puţin
probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă drajeurile nu au fost administrate conform acestor
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă douǎ sângerări de
întrerupere nu apar, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea CHC.
Acest medicament conţine lactozǎ și zahăr.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, intoleranţǎ la fructozǎ, deficit de
lactazǎ (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ sau insuficienţǎ a zaharazei-izomaltazei
nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie
consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni.
Efectele altor medicamente asupra Ariadne
Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale. Acestea pot avea ca rezultat
un clearance crescut al hormonilor sexuali și pot determina sângerări intermenstruale şi/sau scăderea
eficacităţii protecţiei contraceptive.
Abordare terapeutică
Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducția enzimatică maximă
este observată, în general, în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducția
enzimatică poate persista aproximativ 4 săptămâni.
Tratament de scurtă durată
Femeile tratate cu unul dintre aceste medicamente trebuie să utilizeze temporar o metodă de tip barieră
sau o altă metodă contraceptivă suplimentară COC. Metoda de tip barieră trebuie utilizată pe toată
durata tratamentului concomitent şi încă 28 de zile după întreruperea tratamentului. Dacă
administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte perioada de administrare a drajeurilor din
blisterul curent de COC, administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat, fără a
păstra intervalul de pauză obișnuit, fără drajeuri.
Tratament de lungă durată
Femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu medicamente cu efect inductor al
enzimelor hepatice, este recomandată o altă metodă de contracepţie non-hormonală, mai sigură.
Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate.
Medicamente care cresc clearance-ul COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de
exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente utilizate
pentru tratamentul HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și, de asemenea, posibil felbamat,
griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat și medicamente care conțin sunătoare (Hypericum
perforatum).
Medicamentele care cresc motilitatea gastro-intestinală pot determina reducerea absorbției
hormonilor, de exemplu:
Metoclopramid.
Medicamente cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și
inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori HCV, pot crește sau
reduce concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau progestativelor.
În unele cazuri, efectul acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.
11
De aceea, trebuie consultate informațiile privind prescrierea medicamentelor anti HIV/HCV
administrate concomitent pentru a identifica posibilele interacțiuni și orice recomandări legate de
acestea. Dacă există vreo îndoială, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei
sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă de barieră
suplimentară.
Medicamente care reduc clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Relevanța clinică a interacțiunilor potențiale cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A4 cum sunt
antimicotice de tip azoli (de exemplu: itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolide (de
exemplu: claritromicină, eritromicină), diltiazem și suc de grepfrut pot cauza creșterea concentrațiilor
plasmatice ale estrogenilor sau progestativelor sau a ambelor.
S-a demonstrat că etoricoxibul administrat în doze de 60-120 mg/zi cauzează creșterea concentrațiilor
plasmatice de etinilestradiol de 1,4-1,6 ori atunci când este administrat concomitent cu un CHC care
conține etinilestradiol în doze de 35 micrograme.
Efectele COC asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
Troleandromicina poate crește riscul de colestază intrahepatică pe parcursul administrării concomitente cu
COC.
In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al izoenzimelor CYP2C19, CYP1A1 și CYP1A2,
precum și un inhibitor bazat pe mecanism al izoenzimelor CYP3A4/5, CYP2C8 și CYP2J2. În cadrul
studiilor clinice, utilizarea unui contraceptiv hormonal care conține etinilestradiol nu a determinat o
creștere sau măcar o ușoară creștere a concentrațiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 (de
exemplu midazolam), în timp ce concentrațiile plasmatice ale substraturilor izoenzimei CYP1A2 pot fi
ușor crescute (de exemplu teofilină) sau moderat (de exemplu melatonină și tizanidină).
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale, precum și
concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), (de exemplu ale globulinei care leagă
corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice), parametrii metabolismului glucidic şi parametrii
coagulării şi fibrinolizei. Totuși, în general, modificările rămân în limitele normale de laborator.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este indicată administrarea Ariadne în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Ariadne, administrarea acesteia trebuie întreruptă imediat.
Totuşi, în majoritatea studiilor epidemiologice nu a fost observat nici un risc crescut de defecte la
naştere la copiii născuţi de femei care au utilizat COC înainte de apariţia sarcinii şi nici un efect
teratogen în cazul în care COC au fost administrate inadecvat în primele etape ale sarcinii.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Ariadne în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
12 Alăptarea poate fi influenţată de CHC deoarece acestea pot reduce cantitatea şi schimba compoziţia
laptelui matern. De aceea, în general, administrarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie
recomandată până când mama care alăptează nu şi-a înţărcat copilul. Cantităţi mici de steroizi
contraceptivi şi/sau metaboliţii lor se pot elimina în laptele matern. Aceste cantitǎţi pot afecta
sănătatea sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ariadne nu afecteazǎ sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de contraceptivele orale care conțin combinația
etinilestradiol/levonorgestrel sunt: cefalee, pătare și sângerări intermenstruale.
Alte reacții adverse au fost raportate de utilizatoarele CHC care conțin combinația
etinilestradiol/levonorgestrel, inclusiv Ariadne:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente
(≥1/100 şi<1/10) Mai puțin frecvente
(≥1/1.000 și <1/100) Rare
(≥1/10.000 și
<1/1.000)
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Retenţie hidricǎ
Tulburări psihice Stare depresivă
Modificări ale
dispoziţiei Scădere a libidoului Creștere a libidoului
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Migrene
Tulburări oculare Intoleranţă la purtarea
lentilelor de contact
Tulburări vasculare Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă
Durere abdominală Vărsături,
Diaree
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Urticarie Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Tensiune la nivelul
sânului
Mastodinie Mărire a sânilor Secreţii la nivelul
sânului
Secreţii la
nivelulvaginului
Investigaţii diagnostice Creștere ponderală Scădere ponderală
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La utilizatoarele de CHC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, vezi pct. 4.4:
- Afecţiuni tromboembolice venoase
- Afecţiuni tromboembolice arteriale
13 - Neoplasm de col uterin
- Hipertensiune arterială
- Hipertrigliceridemie
- Efecte asupra rezistenței periferice la insulină și toleranței la glucoză
- Tumori hepatice
- Tulburări ale funcţiei hepatice
- Cloasmă
- Boalǎ Crohn, colitǎ ulcerativǎ
- Epilepsie
- Migrene
- Endometrioză, miom uterin
- Porfirie
- Lupus eritematos sistemic
- Herpes gestaţional
- Coree Sydenham
- Sindrom hemolitic uremic
- Icter colestatic
- Otoscleroză.
Frecvenţa diagnosticǎrii neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de CHC.
Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numǎrul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a
neoplasmului mamar. Nu se cunoaște relaţia cauzală cu utilizarea de CHC. Pentru informaţii
suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, în special la femeile cu
angioedem ereditar.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate reacţii adverse grave în caz de supradozaj. Simptomele care pot fi cauzate de
supradozaj sunt: greaţă, vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA07
Efectul contraceptiv al CHC se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificări ale endometrului și mucoasei cervicale.
14 Au fost efectuate studii clinice la 2.498 femei cu vârste cuprinse între 18 și 40 de ani. Indicele Pearl
calculat a fost de 0,69 (Interval de Încredere 95% cuprins între 0,30-1,36) pe baza a 15.026 cicluri.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levonorgestrel
Absorbţie
Levonorgestrelul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice
maxime de levonorgestrel de aproximativ 2,3 ng/ml sunt atinse în decurs de 1,3 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea este de aproximativ 100%.
Distribuţie
Levonorgestrelul se leagă în proporţie mare de albumină şi de globulina care leagă hormonii sexuali
(SHBG, Sex Hormon Binding Globulin) din plasmă. Numai 1,1% din concentrațiile plasmatice totale
de susbtanță activă sunt prezente sub formă de steroid liber, aproximativ 65% fiind legate specific de
SHBG și aproximativ 35% fiind legate nespecific de albumină. Creșterea concentrațiilor de SHBG
indusă de etinilestradiol influențează distribuția relativă a levonorgestrelului pe diferitele fracțiuni
proteice. Inducerea proteinei de legare cauzează o creștere a fracțiunii legate de SHBG și o scădere a
fracțiunii legate de albumină. Volumul aparent de distribuție al levonorgestrelului este de 129 l după
administrarea unei doze.
Metabolizare
Levonorgestrelul este metabolizat complet pe căile bine cunoscute ale metabolismului steroidic.
Principalii metaboliți din plasmă sunt formele neconjugate și conjugate ale 3,5-tetrahidro-
levonorgestrelului. Conform studiilor in vitro și in vivo, CYP3A4 este principala enzimă implicată în
metabolizarea levonorgestrelului. Rata clearance-ului metabolic din plasmă este de aproximativ
1,0 ml/min/kg.
Eliminare
Concentrația plasmatică a levonorgestrelului scade în două faze. Faza de eliminare terminală este
marcată de un timp de înjumătățire de aproximativ 25 ore.
Levonorgestrelul nu este excretat sub formă nemodificată. A fost găsit un raport de 1:1 al excreției
metaboliților pe cale urinară și, respectiv, biliară. Timpul de înjumătățire al excreției metaboliților este
de aproximativ o zi.
Condiții la starea de echilibru
În timpul administrării continue a Ariadne, concentraţiile plasmatice de levonorgestrel cresc de
aproximativ 3 ori, atingând starea de echilibru în a doua jumătate a ciclului de administrare.
Farmacocinetica levonorgestrelului este influențată de concentrațiile plasmatice de SHBG, care sunt
de 1,5-1,6 ori mai mari atunci când se utilizează estradiol. Din acest motiv, rata clearance-ului din
plasmă și volumul de distribuție sunt ușor scăzute la starea de echilibru (0,7 ml/min/kg, sau
aproximativ 100 l).
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice
maxime (de aproximativ 50 pg/l) sunt atinse după 1-2 ore de la administrarea orală. În urma
reabsorbirii și a metabolizării extinse la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea orală medie
este de aproximativ 45% (cu o variabilitate interindividuală de aproximativ 20-65%).
Distribuţie
Etinilestradiolul se leagă aproape complet (aproximativ 98%), dar nespecific, de albumina plasmatică,
având ca rezultat o creștere a concentrațiilor plasmatice de SHBG. Volumul aparent de distribuție al
etinilestradiolului este 2,8-8,6 l/kg.
15 Metabolizare
Etinilestradiolul este conjugat presistemic, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi la nivel
hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, formându-se un
număr mare de metaboliți hidroxilați și metilați, care pot fi depistați în plasmă sub formă de
metaboliți liberi și conjugați cu glucuronid și sulfat. Rata clearance-ului metabolic în plasmă este de
aproximativ 2,3-7 ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul este eliminat din plasmă în două faze, cu timpi de cu înjumătăţire plasmatică de
aproximativ o oră și, respectiv, 10-20 ore.
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată. Excreţia metaboliţilor se realizează prin
urină şi căile biliare, cu un raport de 4:6. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ o zi.
Condiții la starea de echilibru
Concentrația plasmatică a etinilestradiolului se dublează în timpul administrării continue a Ariadne.
Din cauza administrării zilnice și a timpului de înjumătățire plasmatică variabil în faza terminală a
clearance-ului plasmatic, starea de echilibru este atinsă după aproximativ o săptămână.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice (privind toxicitatea generală, genotoxicitatea, potențialul carcinogen și toxicitatea
asupra funcției de reproducere) nu au sugerat existența altor efecte în afara celor explicate deja de
profilul hormonal cunoscut al etinilestradiolului sau levonorgestrelului.
Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că hormonii sexuali pot stimula creșterea anumitor
țesuturi și tumori dependente de hormoni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Stearat magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Strat de drajefiere:
Sucroză (zahăr)
Talc
Carbonat de calciu
Dioxid de titan (E171)
Copovidonă K-28
Oxid galben de fer (E172)
Macrogol 6000
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K-30
Carmeloză sodică
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
16
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC/PVDC-Al ambalate împreună cu prospectul și un etui pentru păstrarea
blisterelor.
Mărimi de ambalaj: 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 și 13 x 21 drajeuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9643/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARIADNE 125 micrograme/ 30 micrograme drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu conţine levonorgestrel 125 micrograme şi etinilestradiol 30 micrograme.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare drajeu conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 31,35 mg şi sucroză (zahăr) 22,01 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri.
Drajeuri rotunde, biconvexe, de culoare galben-brun deschis, cu diametrul de aproximativ 5,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Ariadne trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi gradul de risc de apariţie a TEV în cazul
administrării Ariadne comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC), (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
Doze
Drajeurile trebuie administrate oral, în ordinea indicată pe ambalaj, în fiecare zi, aproximativ la
aceeași oră, cu puţin lichid, dacă este necesar. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi,
timp de 21 zile consecutiv. Fiecare blister următor trebuie început după o perioadă de pauză de 7 zile,
în care, de obicei, apare o sângerare de întrerupere. De obicei, aceasta începe în ziua 2-3 după ultimul
drajeu şi este posibil să nu se fi terminat înainte de începerea următorului blister.
Cum se iniţiază administrarea Ariadne
2 Nu s-au utilizat anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Utilizarea drajeurilor trebuie începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural (prima zi a sângerării
menstruale). Este acceptată şi iniţierea administrării în ziua 2-5 a ciclului menstrual, dar este
recomandată utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive de tip barieră în primele 7 zile de
administrare a drajeurilor.
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal,
plasture transdermic)
Este de preferat ca femeia să înceapă administrarea Ariadne în prima zi după administrarea ultimului
comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţele active) al COC utilizat anterior, dar nu mai
târziu de prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC utilizat anterior. În cazul în
care a fost utilizat un inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea
Ariadne de preferat în ziua înlăturării acestora, dar cel mai târziu atunci când trebuia efectuată
următoarea aplicare.
Trecerea de la o metodă contraceptivă bazată numai pe progestogen (comprimat contraceptiv numai
cu progestogen, contraceptiv injectabil, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare
de progestogen
Femeia poate trece în orice zi de la un comprimat contraceptiv care conţine numai progestogen (poate
trece de la un implant sau DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, iar de la o formă injectabilă
atunci când trebuie administrată următoarea injecție). În toate aceste cazuri, este necesară utilizarea
concomitentă a unei metode contraceptive suplimentare în primele 7 zile de administrare a drajeurilor.
După avort în primul trimestru
Femeia poate începe să utilizeze imediat drajeurile. În acest caz, nu este necesară luarea de precauţii
contraceptive suplimentare.
După naştere sau avort în al doilea trimestru
Pentru femeile care alăptează – vezi pct. 4.6.
Femeia trebuie sfătuită să înceapă tratamentul în ziua 21-28 după naştere la femeile care nu alăptează
sau după avort în trimestrul al doilea, deoarece există un risc crescut de apariţie a unor tulburări
tromboembolice în perioada postpartum. Dacă se începe tratamentul mai târziu, ea trebuie sfătuită să
utilizeze concomitent o metodă contraceptivă tip barieră, în primele 7 zile de administrare a
drajeurilor. Dacă a avut deja un contact sexual neprotejat, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini,
înaintea iniţierii administrării drajeurilor, sau trebuie să aştepte până la prima sângerare menstruală.
Abordarea terapeutică în cazul drajeurilor omise
Ariadne conține o doză foarte mică din ambii hormoni și, ca urmare, intervalul de eficacitate
contraceptivă este foarte îngust atunci când a fost omis un drajeu.
Dacă femeia întârzie administrarea oricărui drajeu mai puţin de 12 ore, protecţia contraceptivă nu
este redusă. Femeia trebuie să utilizeze drajeul imediat ce îşi aduce aminte, iar restul drajeurilor
trebuie luate conform orarului obişnuit.
Dacă femeia întârzie administrarea oricărui drajeu mai mult de 12 ore, protecţia contraceptivă poate
fi diminuată. Există două reguli care trebuie urmate în cazul drajeurilor uitate:
1. Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile.
2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a medicamentului pentru a obţine
inhibarea adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
De aceea, următoarele recomandări pot fi utilizate în practică:
Săptămâna 1
Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. Ulterior, trebuie să continue să îşi administreze
drajeurile la ora obişnuită. Suplimentar, pentru următoarele 7 zile, trebuie să utilizeze o metodă
3 contraceptivă de tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile anterioare a avut loc un contact
sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de apariție a sarcinii este cu atât
mai mare cu cât au fost omise mai multe drajeuri şi cu cât omiterea administrării drajeurilor a fost mai
aproape de intervalul obișnuit de pauză, fără comprimate.
Săptămâna 2
Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. Ulterior, trebuie să continue să îşi administreze
drajeurile la ora obişnuită. Dacă în cele 7 zile ce au precedat primul drajeu omis femeia și-a
administrat drajeurile în mod corect, nu este necesară luarea de măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă nu s-a întâmplat aşa sau dacă a fost omis mai mult de un drajeu, femeia trebuie sfătuită să
utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră (cum este prezervativul) timp de 7 zile.
Săptămâna 3
Riscul de eşec al contracepţiei este major din cauza perioadei următoare, în care nu se administrează
drajeuri. Protecţia contraceptivă redusă poate fi totuşi prevenită prin ajustarea administrării drajeurilor.
Urmând una dintre următoarele două alternative, nu este necesară utilizarea altor măsuri de
contracepţie suplimentare, în condiţiile în care, în cele 7 zile anterioare drajeului omis, toate drajeurile
au fost administrate corect. Dacă nu a fost aşa, femeia trebuie să folosească prima dintre cele două
alternative. Suplimentar, pentru următoarele 7 zile trebuie utilizată concomitent o metodă
contraceptivă de tip barieră (de exemplu prezervativ).
1. Femeia trebuie să utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două drajeuri în acelaşi timp. Ulterior, trebuie să continue să îşi
administreze drajeurile la ora obişnuită. Administrarea drajeurilor din următorul blister este
începută imediat după ce a terminat blisterul actual, adică fără perioada în care nu se
administrează drajeuri între blistere. Este improbabilă apariţia sângerării de întrerupere până la
terminarea celui de-al doilea blister, dar femeia poate prezenta pătare sau sângerări
intermenstruale în zilele în care se utilizează drajeurile.
2. De asemenea, femeia poate întrerupe imediat administrarea drajeurilor din blisterul actual. În
acest caz, trebuie să păstreze o perioadă de până la 7 zile în care să nu își administreze drajeuri,
incluzând zilele în care a uitat să utilizeze drajeuri şi apoi să continue cu următorul blister.
Dacă femeia a uitat să utilizeze câteva drajeuri şi nu prezintă sângerare de întrerupere în prima
perioadă normală de pauză în care nu își administrează drajeuri, trebuie luată în considerare
posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale
În cazul simptomelor gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia
substanţelor active poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile sau diareea severă apar în interval de 3-4 ore după administrarea unui drajeu, femeia
trebuie să urmeze recomandările privind drajeurile omise. Dacă femeia nu doreşte să modifice schema
obişnuită de utilizare a drajeurilor, trebuie să utilizeze drajeurile suplimentare dintr-un alt blister.
Amânarea zilei de apariţie a sângerării de întrerupere menstruale și modificarea zilei din săptămână în
care începe sângerararea de întrerupere
Pentru a amâna apariţia unei sângerări de întrerupere, femeia trebuie să înceapă un nou blister de
Ariadne imediat după ziua în care a utilizat ultimul drajeu din blisterul actual, fără a mai păstra
intervalul fără drajeuri. Această prelungire poate fi făcută cât de mult se doreşte, până la terminarea
tuturor drajeurilor din cel de-al doilea blister. În timpul perioadei de prelungire, pot apare sângerări
intermenstruale sau pătare. Utilizarea normală a Ariadne drajeuri revine la orarul obişnuit după
perioada de 7 zile în care nu se administrează drajeuri.
Pentru a schimba ziua în care apar sângerările de întrerupere în altă zi a săptămânii, în timpul
administrării drajeurilor din blisterul actual, femeia poate reduce următorul interval în care nu
utilizează drajeuri cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai mic, cu atât este mai mare riscul să
4 nu apară sângerări de întrerupere şi să apară sângerări intermenstruale sau pătare pe parcursul
administrării blisterului următor (la fel ca în cazul amânării menstruaţiei). Intervalul în care nu se
utilizează drajeuri nu trebuie prelungit niciodată.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate dacă există oricare dintre afecţiunile
de mai jos. Dacă vreuna dintre aceste afecţiuni apare pentru prima dată în timpul administrării CHC,
administrarea acestora trebuie oprită imediat.
Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum sunt:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
- Pancreatită sau antecedente de pancreatită asociată cu hipertrigliceridemie severă;
- Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la
nivelul sânilor sau organelor genitale);
- Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă atât timp cât parametrii funcţiei hepatice nu
au revenit la normal;
- Prezenţă sau antecedente de tumori hepatice benigne sau maligne;
- Sângerare vaginală anormală de etiologie necunoscută;
- Amenoree de etiologie necunoscută;
-
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Ariadne.
În eventualitatea agravării, exacerbării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste
afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se
stabili dacă trebuie oprită utilizarea Ariadne.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creşterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de
5 contraceptiv.
Decizia de a utiliza Ariadne trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înţelege:
riscul de TEV asociat cu Ariadne
modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc
şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată.
De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată
după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel, la aproximativ 6
1 femei va
apărea TEV în decurs de un an.
Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an în cazul utilizării CHC cu doză redusă este mai mic
decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
Număr de
evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente) CHC care conţin levonorgestrel
(5-7 evenimente)
6
Ariadne este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major.
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc. În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
comprimatului (în cazul intervenţiei chirurgicale de
elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi
nereluarea acesteia până la două săptămâni după
remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Ariadne.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţi, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie
falciformă.
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind Fertilitatea, sarcina şi alăptarea vezi
pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului;
senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
7 - tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeli severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu,
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Ariadne este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste
35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2). Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la vreunul
dintre părinţi, în special la o vârstă relativ
tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată
a utilizării acestuia.
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială,
dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
8 şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că utilizează un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţie bruscă de probleme la mers, ameţeli, pierdere a echilibrului sau coordonării;
- apariţie bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţie bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierdere a cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeli;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă lungă de timp CHC, dar încă există controverse privind măsura în care acest risc
poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum este virusul papiloma uman
(HPV).
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent CHC.
Riscul suplimentar scade progresiv în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării CHC. Deoarece
neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul de cazuri de neoplasm mamar
diagnosticate suplimentar la femeile care utilizează CHC în mod curent şi recent este mic în
comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar.
Aceste studii nu aduc dovezi privind cauzalitatea.
Modelul observat al riscului crescut poate fi fin cauza unei diagnosticări precoce a neoplasmului
mamar la femeile care utilizează CHC, efectelor biologice ale CHC sau unei combinaţii a ambelor.
Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată CHC tinde să fie mai puţin
avansat clinic decât neoplasmul diagnosticat la femeile care nu au utilizat CHC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale
care au pus în pericol viaţa femeii. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui
diagnostic diferenţial atunci când la femeile care utilizează CHC apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de apariţie a pancreatitei în cazul în care utilizează CHC.
Cu toate că au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează CHC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. În aceste cazuri rare este justificată
întreruperea imediată a administrării CHC. Până în prezent nu există nicio dovadă privind o legătură
sistematică între utilizarea CHC și hipertensiunea arterială manifestă clinic. Dacă în timpul
tratamentului cu CHC apare hipertensiune arterială clinică persistentă sau o creștere semnificativă a
tensiunii arteriale la utilizatoarele care aveau hipertensiune arterială preexistentă, iar tratamentul
antihipertensiv nu este eficient, administrarea trebuie întreruptă. Când se consideră adecvat, utilizarea
9 CHC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii
arteriale.
A fost raportată apariţia sau agravarea următoarelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
CHC, dar dovezile asocierii cu utilizarea CHC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic, litiază
biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes
gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză, tulburări depresive.
Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului la femeile cu angioedem
ereditar.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până atunci
când parametrii funcţiei hepatice revin la valorile normale. Reapariţia icterului colestatic și/sau a
pruritului legat de colestază care a apărut pentru prima dată în timpul sarcinii sau al utilizării
anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea utilizǎrii CHC.
Deşi CHC pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă a necesităţii de a modifica schema terapeutică la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează CHC cu doză mică (<50 micrograme etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat
trebuie monitorizate cu atenţie, în special la inițierea tratamentului cu CHC.
Agravarea depresiei majore, epilepsiei, bolii Crohn și a colitei ulcerative au fost raportate în timpul
utilizǎrii CHC.
Ocazional, în timpul utilizării CHC poate să apară cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de
cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la
radiaţii ultraviolete în timpul utilizării CHC.
Examen/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Ariadne, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Ariadne comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că, contraceptivele hormonale orale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu
HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea CHC poate fi redusǎ în cazul omiterii drajeurilor, vărsăturilor sau diareei (vezi pct. 4.2)
sau administrării asociate cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Sângerări neregulate
Similar tuturor CHC, pot să apară sângerări neregulate (pătare sau sângerări intermenstruale) în special
în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este semnificativă
doar după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri. La mai mult de 50% dintre utilizatoarele
de contraceptive care conțin etinilestradiol/levonorgestrel au fost raportate sângerări neregulate (pătare
sau sângerări intermenstruale) în primele șase cicluri de administrare.
Dacă sângerarile neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
10 La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se administrează
drajeuri. Dacă drajeurile au fost administrate conform recomandărilor de la punctul 4.2, este puţin
probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă drajeurile nu au fost administrate conform acestor
recomandări înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă douǎ sângerări de
întrerupere nu apar, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea CHC.
Acest medicament conţine lactozǎ și zahăr.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, intoleranţǎ la fructozǎ, deficit de
lactazǎ (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ sau insuficienţǎ a zaharazei-izomaltazei
nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie
consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni.
Efectele altor medicamente asupra Ariadne
Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale. Acestea pot avea ca rezultat
un clearance crescut al hormonilor sexuali și pot determina sângerări intermenstruale şi/sau scăderea
eficacităţii protecţiei contraceptive.
Abordare terapeutică
Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducția enzimatică maximă
este observată, în general, în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducția
enzimatică poate persista aproximativ 4 săptămâni.
Tratament de scurtă durată
Femeile tratate cu unul dintre aceste medicamente trebuie să utilizeze temporar o metodă de tip barieră
sau o altă metodă contraceptivă suplimentară COC. Metoda de tip barieră trebuie utilizată pe toată
durata tratamentului concomitent şi încă 28 de zile după întreruperea tratamentului. Dacă
administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte perioada de administrare a drajeurilor din
blisterul curent de COC, administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat, fără a
păstra intervalul de pauză obișnuit, fără drajeuri.
Tratament de lungă durată
Femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu medicamente cu efect inductor al
enzimelor hepatice, este recomandată o altă metodă de contracepţie non-hormonală, mai sigură.
Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate.
Medicamente care cresc clearance-ul COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de
exemplu:
Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente utilizate
pentru tratamentul HIV: ritonavir, nevirapină și efavirenz și, de asemenea, posibil felbamat,
griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat și medicamente care conțin sunătoare (Hypericum
perforatum).
Medicamentele care cresc motilitatea gastro-intestinală pot determina reducerea absorbției
hormonilor, de exemplu:
Metoclopramid.
Medicamente cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și
inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori HCV, pot crește sau
reduce concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau progestativelor.
În unele cazuri, efectul acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.
11
De aceea, trebuie consultate informațiile privind prescrierea medicamentelor anti HIV/HCV
administrate concomitent pentru a identifica posibilele interacțiuni și orice recomandări legate de
acestea. Dacă există vreo îndoială, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei
sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă de barieră
suplimentară.
Medicamente care reduc clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Relevanța clinică a interacțiunilor potențiale cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A4 cum sunt
antimicotice de tip azoli (de exemplu: itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolide (de
exemplu: claritromicină, eritromicină), diltiazem și suc de grepfrut pot cauza creșterea concentrațiilor
plasmatice ale estrogenilor sau progestativelor sau a ambelor.
S-a demonstrat că etoricoxibul administrat în doze de 60-120 mg/zi cauzează creșterea concentrațiilor
plasmatice de etinilestradiol de 1,4-1,6 ori atunci când este administrat concomitent cu un CHC care
conține etinilestradiol în doze de 35 micrograme.
Efectele COC asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
Troleandromicina poate crește riscul de colestază intrahepatică pe parcursul administrării concomitente cu
COC.
In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al izoenzimelor CYP2C19, CYP1A1 și CYP1A2,
precum și un inhibitor bazat pe mecanism al izoenzimelor CYP3A4/5, CYP2C8 și CYP2J2. În cadrul
studiilor clinice, utilizarea unui contraceptiv hormonal care conține etinilestradiol nu a determinat o
creștere sau măcar o ușoară creștere a concentrațiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 (de
exemplu midazolam), în timp ce concentrațiile plasmatice ale substraturilor izoenzimei CYP1A2 pot fi
ușor crescute (de exemplu teofilină) sau moderat (de exemplu melatonină și tizanidină).
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale, precum și
concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), (de exemplu ale globulinei care leagă
corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice), parametrii metabolismului glucidic şi parametrii
coagulării şi fibrinolizei. Totuși, în general, modificările rămân în limitele normale de laborator.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este indicată administrarea Ariadne în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Ariadne, administrarea acesteia trebuie întreruptă imediat.
Totuşi, în majoritatea studiilor epidemiologice nu a fost observat nici un risc crescut de defecte la
naştere la copiii născuţi de femei care au utilizat COC înainte de apariţia sarcinii şi nici un efect
teratogen în cazul în care COC au fost administrate inadecvat în primele etape ale sarcinii.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Ariadne în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
12 Alăptarea poate fi influenţată de CHC deoarece acestea pot reduce cantitatea şi schimba compoziţia
laptelui matern. De aceea, în general, administrarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie
recomandată până când mama care alăptează nu şi-a înţărcat copilul. Cantităţi mici de steroizi
contraceptivi şi/sau metaboliţii lor se pot elimina în laptele matern. Aceste cantitǎţi pot afecta
sănătatea sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ariadne nu afecteazǎ sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de contraceptivele orale care conțin combinația
etinilestradiol/levonorgestrel sunt: cefalee, pătare și sângerări intermenstruale.
Alte reacții adverse au fost raportate de utilizatoarele CHC care conțin combinația
etinilestradiol/levonorgestrel, inclusiv Ariadne:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente
(≥1/100 şi<1/10) Mai puțin frecvente
(≥1/1.000 și <1/100) Rare
(≥1/10.000 și
<1/1.000)
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Retenţie hidricǎ
Tulburări psihice Stare depresivă
Modificări ale
dispoziţiei Scădere a libidoului Creștere a libidoului
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Migrene
Tulburări oculare Intoleranţă la purtarea
lentilelor de contact
Tulburări vasculare Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă
Durere abdominală Vărsături,
Diaree
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Urticarie Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Tensiune la nivelul
sânului
Mastodinie Mărire a sânilor Secreţii la nivelul
sânului
Secreţii la
nivelulvaginului
Investigaţii diagnostice Creștere ponderală Scădere ponderală
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La utilizatoarele de CHC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, vezi pct. 4.4:
- Afecţiuni tromboembolice venoase
- Afecţiuni tromboembolice arteriale
13 - Neoplasm de col uterin
- Hipertensiune arterială
- Hipertrigliceridemie
- Efecte asupra rezistenței periferice la insulină și toleranței la glucoză
- Tumori hepatice
- Tulburări ale funcţiei hepatice
- Cloasmă
- Boalǎ Crohn, colitǎ ulcerativǎ
- Epilepsie
- Migrene
- Endometrioză, miom uterin
- Porfirie
- Lupus eritematos sistemic
- Herpes gestaţional
- Coree Sydenham
- Sindrom hemolitic uremic
- Icter colestatic
- Otoscleroză.
Frecvenţa diagnosticǎrii neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de CHC.
Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numǎrul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a
neoplasmului mamar. Nu se cunoaște relaţia cauzală cu utilizarea de CHC. Pentru informaţii
suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, în special la femeile cu
angioedem ereditar.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate reacţii adverse grave în caz de supradozaj. Simptomele care pot fi cauzate de
supradozaj sunt: greaţă, vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA07
Efectul contraceptiv al CHC se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificări ale endometrului și mucoasei cervicale.
14 Au fost efectuate studii clinice la 2.498 femei cu vârste cuprinse între 18 și 40 de ani. Indicele Pearl
calculat a fost de 0,69 (Interval de Încredere 95% cuprins între 0,30-1,36) pe baza a 15.026 cicluri.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levonorgestrel
Absorbţie
Levonorgestrelul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice
maxime de levonorgestrel de aproximativ 2,3 ng/ml sunt atinse în decurs de 1,3 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea este de aproximativ 100%.
Distribuţie
Levonorgestrelul se leagă în proporţie mare de albumină şi de globulina care leagă hormonii sexuali
(SHBG, Sex Hormon Binding Globulin) din plasmă. Numai 1,1% din concentrațiile plasmatice totale
de susbtanță activă sunt prezente sub formă de steroid liber, aproximativ 65% fiind legate specific de
SHBG și aproximativ 35% fiind legate nespecific de albumină. Creșterea concentrațiilor de SHBG
indusă de etinilestradiol influențează distribuția relativă a levonorgestrelului pe diferitele fracțiuni
proteice. Inducerea proteinei de legare cauzează o creștere a fracțiunii legate de SHBG și o scădere a
fracțiunii legate de albumină. Volumul aparent de distribuție al levonorgestrelului este de 129 l după
administrarea unei doze.
Metabolizare
Levonorgestrelul este metabolizat complet pe căile bine cunoscute ale metabolismului steroidic.
Principalii metaboliți din plasmă sunt formele neconjugate și conjugate ale 3,5-tetrahidro-
levonorgestrelului. Conform studiilor in vitro și in vivo, CYP3A4 este principala enzimă implicată în
metabolizarea levonorgestrelului. Rata clearance-ului metabolic din plasmă este de aproximativ
1,0 ml/min/kg.
Eliminare
Concentrația plasmatică a levonorgestrelului scade în două faze. Faza de eliminare terminală este
marcată de un timp de înjumătățire de aproximativ 25 ore.
Levonorgestrelul nu este excretat sub formă nemodificată. A fost găsit un raport de 1:1 al excreției
metaboliților pe cale urinară și, respectiv, biliară. Timpul de înjumătățire al excreției metaboliților este
de aproximativ o zi.
Condiții la starea de echilibru
În timpul administrării continue a Ariadne, concentraţiile plasmatice de levonorgestrel cresc de
aproximativ 3 ori, atingând starea de echilibru în a doua jumătate a ciclului de administrare.
Farmacocinetica levonorgestrelului este influențată de concentrațiile plasmatice de SHBG, care sunt
de 1,5-1,6 ori mai mari atunci când se utilizează estradiol. Din acest motiv, rata clearance-ului din
plasmă și volumul de distribuție sunt ușor scăzute la starea de echilibru (0,7 ml/min/kg, sau
aproximativ 100 l).
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice
maxime (de aproximativ 50 pg/l) sunt atinse după 1-2 ore de la administrarea orală. În urma
reabsorbirii și a metabolizării extinse la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea orală medie
este de aproximativ 45% (cu o variabilitate interindividuală de aproximativ 20-65%).
Distribuţie
Etinilestradiolul se leagă aproape complet (aproximativ 98%), dar nespecific, de albumina plasmatică,
având ca rezultat o creștere a concentrațiilor plasmatice de SHBG. Volumul aparent de distribuție al
etinilestradiolului este 2,8-8,6 l/kg.
15 Metabolizare
Etinilestradiolul este conjugat presistemic, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi la nivel
hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, formându-se un
număr mare de metaboliți hidroxilați și metilați, care pot fi depistați în plasmă sub formă de
metaboliți liberi și conjugați cu glucuronid și sulfat. Rata clearance-ului metabolic în plasmă este de
aproximativ 2,3-7 ml/min/kg.
Eliminare
Etinilestradiolul este eliminat din plasmă în două faze, cu timpi de cu înjumătăţire plasmatică de
aproximativ o oră și, respectiv, 10-20 ore.
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată. Excreţia metaboliţilor se realizează prin
urină şi căile biliare, cu un raport de 4:6. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ o zi.
Condiții la starea de echilibru
Concentrația plasmatică a etinilestradiolului se dublează în timpul administrării continue a Ariadne.
Din cauza administrării zilnice și a timpului de înjumătățire plasmatică variabil în faza terminală a
clearance-ului plasmatic, starea de echilibru este atinsă după aproximativ o săptămână.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice (privind toxicitatea generală, genotoxicitatea, potențialul carcinogen și toxicitatea
asupra funcției de reproducere) nu au sugerat existența altor efecte în afara celor explicate deja de
profilul hormonal cunoscut al etinilestradiolului sau levonorgestrelului.
Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că hormonii sexuali pot stimula creșterea anumitor
țesuturi și tumori dependente de hormoni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Stearat magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Strat de drajefiere:
Sucroză (zahăr)
Talc
Carbonat de calciu
Dioxid de titan (E171)
Copovidonă K-28
Oxid galben de fer (E172)
Macrogol 6000
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K-30
Carmeloză sodică
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
16
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC/PVDC-Al ambalate împreună cu prospectul și un etui pentru păstrarea
blisterelor.
Mărimi de ambalaj: 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 și 13 x 21 drajeuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9643/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
