ERLOTINIB TEVA 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Erlotinib Teva 25 mg comprimate filmate
Erlotinib Teva 100 mg comprimate filmate
Erlotinib Teva 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 25 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 100 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Excipienţi cu efect cunoscut:
25 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 14,745 mg.
100 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 58,98 mg.
150 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 88,47 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Erlotinib Teva 25 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o față
cu 25 și cu E pe cealaltă față, cu dimensiuni 6,1 x 3,3 mm.
Erlotinib Teva 100 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o față
cu „100E” şi netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 10,1 x 4,1 mm.
Erlotinib Teva 150 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă
cu „150E” și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 11,1 x 5,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC):
Erlotinib Teva este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar altul
decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat (NSCLC) cu mutaţii activatoare ale EGFR.
Erlotinib Teva este indicat, de asemenea, ca tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local
avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă, după tratamentul
chimioterapic de primă linie.
2
Erlotinib Teva este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau
metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior.
Când se prescrie Erlotinib Teva, trebuie avuţi în vedere factorii asociaţi cu prelungirea perioadei de
supravieţuire.
Nu s-a demonstrat creşterea perioadei de supravieţuire sau alte efecte relevante clinic la pacienţii cu
tumori EGFR (receptorul factorului de creştere epidermal) -IHC negative (vezi pct. 5.1).
Neoplasm pancreatic:
Erlotinib Teva în asociere cu gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
pancreatic metastatic.
Când se prescrie Erlotinib Teva trebuie luaţi în considerare factorii asociaţi cu prelungirea
supravieţuirii (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Nu s-a putut demonstra niciun avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea pentru pacienţii cu boală
avansată local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu Erlotinib Teva trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în
efectuarea tratamentelor antineoplazice.
Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată înainte de iniţierea terapiei cu Erlotinib Teva la
pacienţii cu NSCLC avansat sau metastazat, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Doza zilnică recomandată de Erlotinib Teva este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau
două ore după ingestia de alimente.
Pacienţi cu neoplasm pancreatic:
Doza zilnică recomandată de Erlotinib Teva este de 100 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau
două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru gemcitabină pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată
continuarea tratamentului cu Erlotinib Teva, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în
primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).
Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4).
Erlotinib Teva este disponibil în concentraţii de 25 mg, 100 mg şi 150 mg.
Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4
poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară.
Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-
Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se
administrează Erlotinib Teva la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe,
trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Erlotinib Teva. Nu s-au
studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă
(AST/TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Teva la pacienţii cu
disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).
3
Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la
pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară
normală). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Teva la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu vârstă sub
18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Teva la copii şi adolescenţi.
Fumători: S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă
tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a
unei doze mai mari decât doza iniţială recomandată nu a fost stabilită la pacienţii care continuă să
fumeze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Prin urmare, pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul,
deoarece concentraţia plasmatică a erlotinibului este redusă la fumători comparativ cu pacienţii
nefumători.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Evaluarea statusului mutaţiei EGFR
Atunci când se evaluează statusul mutaţiei EGFR la un pacient, este important să se utilizeze o
metodologie validată şi robustă pentru a evita obţinerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.
Fumători
Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece concentraţiile plasmatice de erlotinib la
subiecţii fumători sunt reduse comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere pare a fi semnificativ
din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Mai puţin frecvent, s-au raportat cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv
decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar cu alte
tipuri de celule decât cele mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. În
studiul pivot BR.21 efectuat la pacienţi cu NSCLC, incidenţa BPI (0,8%) a fost aceeaşi atât la grupul
pacienţilor trataţi cu erlotinib, cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-un studiu
efectuat la pacienţii cu neoplasm pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidenţa evenimentelor
asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul cu erlotinib în asociere cu gemcitabină comparativ cu 0,4%
în grupul placebo în asociere cu gemcitabină. Incidenţa totală la pacienţii trataţi cu erlotinib din toate
studiile (incluzând studii necontrolate şi studii cu chimioterapie concomitentă) este de aproximativ
0,6% faţă de 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Diagnosticele raportate la pacienţii
suspectaţi de a avea evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită
postradioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonară
interstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA),
alveolită şi infiltrare pulmonară. Simptomele apar la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu
erlotinib. Factorii alteranţi sau favorizanţi precum curele de chimioterapie concomitente sau
anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala
pulmonară metastatică sau infecţiile pulmonare, au fost frecvenţi. La pacienţii de origine japoneză este
observată o incidenţă mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalităţii de 1,5%).
La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive cum sunt
dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică.
Pacienţii trataţi concomitent cu erlotinib şi gemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza
posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de
Erlotinib Teva trebuie întreruptă şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
4
Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală
La aproximativ 50 % dintre pacienţii trataţi cu erlotinib a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu
evoluţie spre deces), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele
cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu câte 50 mg. Nu
s-au studiat reducerile dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă şi persistentă, greaţă,
anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt şi trebuie
luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie
şi insuficienţă renală (inclusiv deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe,
datorită diareei, vărsăturilor şi/sau anorexiei, iar în alte cazuri au fost determinate de chimioterapia
asociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la
grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (în special administrarea concomitentă a
chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă
înaintată), terapia cu erlotinib trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea
intensă, intravenoasă a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu,
trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare.
Hepatită, insuficienţă hepatică
Cazuri rare de insuficienţă hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu
erlotinib. Factorii de risc includ boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de
medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea
periodică a funcţiei hepatice. Administrarea de erlotinib trebuie întreruptă dacă modificările funcţiei
hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea erlotinib la pacienţii cu disfuncţie
hepatică severă.
Perforaţia gastro-intestinală
Pacienţii trataţi cu erlotinib prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastrointestinale, care a
fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogenice, corticosteroizi, medicamente AINS,
şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal
sau diverticulită. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie
gastrointestinală (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative
Au fost raportate afecţiuni cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare,
sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost
letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii
prezintă manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe. Pacienţii cu afecţiuni cutanate
buloase şi exfoliative trebuie testaţi în vederea identificării infecţiilor cutanate şi trebuie trataţi în
conformitate cu ghidurile locale de tratament.
Tulburări oculare
Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită, cum sunt următoarele afecţiuni acute
sau în curs de agravare: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere
oculară şi/sau înroşirea ochilor, trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacă
diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar
sau definitiv. Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie
să fie atent luate în considerare. Erlotinibul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă
antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este
de asemenea un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie. Au fost raportate cazuri foarte rare de
perforaţie corneană sau ulceraţie în timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu alte medicamente
Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai
CYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente
trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
Alte forme de interacţiune
5
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care
modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de
protoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv,
biodisponibilitatea acestuia. Când erlotinibul este administrat concomitent cu astfel de medicamente,
este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Asocierea erlotinibului
cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a
erlotinibului cu antagoniştii H2 şi antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilităţii este de
aşteptat. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor asocieri trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă
utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie
administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib.
Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP
Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi CYP2C8,
precum şi un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1.
Importanţa fiziologică a inhibiţiei puternice a CYP1A1 nu este cunoscută din cauza expresiei reduse a
CYP1A1 în ţesuturile umane.
Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2,
expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, în timp ce nicio modificare semnificativă
statistic a C
max nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu
aproximativ 60%, respectiv C
max cu 48%. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se
recomandă precauţie la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacină sau cu inhibitori potenţi ai CYP1A2
(de exemplu fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate administrării de erlotinib, doza de
erlotinib poate fi redusă.
Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul
substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade
biodisponibilitatea pentru midazolamul administrat oral, cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a
demonstrat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8,
administrat concomitent. Interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4
sunt puţin probabile.
Inhibiţia glucuronidării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale
UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu nivele scăzute ale expresiei UGT1A1
sau tulburări genetice ale glucuronidării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii
plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie.
La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4 şi, în
mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică la nivelul CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în
plămâni şi CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin
metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către
aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.
Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile
plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol
(200 mg administrate de 2 ori pe zi pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a
determinat o creştere a expunerii la erlotinib (86% din ASC şi 69% din C
max). De aceea, asocierea
erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu: antifungice azolice (ketoconazol,
itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu
precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.
6
Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ
concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi
rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al
CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea
concomitentă a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere
medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150
mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de
erlotinib cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu
erlotinib şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere
a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor
hepatice şi renale şi electroliţilor plasmatici), şi dacă este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate
fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a
siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, de
exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Asocierea
acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere alte tratamente
lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4, atunci când este posibil.
Erlotinib şi anticoagulantele de tip derivaţi de cumarină
La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină,
incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de
sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi
de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de
protrombină sau ale INR.
Erlotinib şi statinele
Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei
indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.
Erlotinib şi fumătorii
Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8, 1,5 şi 9 ori pentru
ASC
inf , Cmax şi respectiv, concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinib la fumători
comparativ cu nefumători (vezi pct. 5.2). Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să
renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu erlotinib deoarece, în caz
contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat
oficial, dar se pare că este semnificativ din punct de vedere clinic.
Erlotinib şi inhibitorii glicoproteinei P
Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea
concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, pot determina afectarea
distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, de exemplu toxicitatea de
la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie.
Erlotinib şi medicamentele care modifică pH-ul
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care
modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului
şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un
inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia maximă
(C
max) cu 46%, respectiv 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat.
Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut
expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [C
max] cu 33% şi respectiv 54%. Când
erlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze
reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-
o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori
pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [C
max] au scăzut doar cu 15% şi
respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi
afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului cu
7
inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în
timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după
administrarea dozei zilnice de erlotinib. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta
trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu erlotinibul trebuie luat cu cel puţin 2 ore
înainte sau 10 ore după doza de ranitidină.
Erlotinib şi gemcitabina
Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra
farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii
gemcitabinei.
Erlotinib şi carboplatina/paclitaxel
Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea
concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6% a ASC
0-48 totale pentru
sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic.
În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine o expunere crescută la carboplatină,
cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra
farmacocineticii erlotinibului.
Erlotinib şi capecitabina
Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării
erlotinibului în asociere cu capecitabina, există o creştere semnificativă a ASC pentru erlotinib şi o
creştere la limita superioară a valorilor normale a C
max comparativ cu valorile observate în alt studiu,
în care erlotinibul este administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative
asupra farmacocineticii capecitabinei.
Erlotinib şi inhibitorii proteazomali
Din cauza mecanismului de acţiune, inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, pot influenţa efectul
inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice limitate şi de studii
preclinice, care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au
evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele
adverse asupra sarcinii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrat
creşterea mortalităţii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Femeile de vârstă fertilă
Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării erlotinib. Trebuie
utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminarea
acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte
riscul fetal.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretează în lapte. Datorită posibilului efect dăunător la
sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu erlotinib.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse
efectele adverse asupra fertilităţii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demonstrat
efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;
8
totuşi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacităţii mentale.
4.8 Reacții adverse
Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (erlotinib administrat în monoterapie):
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; Erlotinib administrat ca terapie de linia a
doua), cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase raportate au fost erupţiile cutanate (75%) şi
diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii
cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9%, respectiv 6% dintre pacienţii trataţi cu
erlotinib şi au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienţi. La 6% şi, respectiv, 1% din pacienţi
a fost necesară reducerea dozei din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi diareei. În studiul BR.21
timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a
fost de 12 zile.
În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate
eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la
soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a
cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu creme pe bază de filtre minerale).
Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) la pacienţii trataţi cu erlotinib comparativ cu cei
din grupul la care s-a administrat placebo în cadrul studiului pivot BR.21 şi la cel puţin 10% din
pacienţii din grupul tratat cu erlotinib sunt clasificate în Tabelul 1 conform Gradelor de Severitate ale
Criteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului Naţional al Neoplasmului (NCI-CTC).
Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: RA foarte frecvente observate în studiul BR.21
Erlotinib
N = 485
Placebo
N = 242
Gradul NCI-CTC
Orice
grad
3
4
Orice
grad
3
4
Termenul preferat MedDRA %%%%% %
Totalul pacienţilor cu orice EA 9940229636 22
Infecții și infestări
Infecții*
24
4
0
15
2
0
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie
52
8
1
38
5
<1
Tulburări oculare
Keratoconjunctivită sicca
Conjunctivită
12
12
0
<1
0
0
3
2
0
<1
0
0
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tuse
41
33
17
4
11
0
35
29
15
2
11
0
9 Tulburări gastrointestinale
Diaree**
Greață
Vărsături
Stomatită
Durere abdominală
54
33
23
17
11
6
3
2
<1
2
<1
0
<1
0
<1
18
24
19
3
7
<1
2
2
0
1
0
0
0
0
<1
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Erupții cutanate tranzitorii***
Prurit
Piele uscată
75
13
12
8
<1
0
<1
0
0
17
5
4
0
0
0
0
0
0
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate
52
14
4
45
16
4
* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită.
** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală.
*** Erupţii cutanate tranzitorii inclusiv dermatită acneiformă.
În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, BO18192
(SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinibul a fost administrat ca tratament de menţinere după
tratamentul chimioterapic de primă linie. Aceste studii au fost efectuate în total la 1532 de pacienţi cu
NSCLC avansat, recurent sau metastazat, după administrarea tratamentului chimioterapic de primă
linie standard cu săruri de platină; nu au fost identificate semnale noi privind siguranţa.
Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în cadrul studiilor clinice BO18192 şi
BO25460 au fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (vezi Tabelul 2). Nu au fost observate erupţii
cutanate de gradul 4 sau diaree în niciun studiu. Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat
întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% şi, respectiv, <1% dintre pacienţi, în studiul BO18192, în
timp ce tratamentul nu a fost întrerupt la niciun pacient pentru erupţii cutanate tranzitorii sau diaree în
cadrul studiului BO25460. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale dozei) ca
urmare a erupţiilor cutanate tranzitorii şi diareei au fost necesare la 8,3% şi, respectiv, 3% dintre
pacienţi, în studiul BO18192 şi 5,6%, respectiv 2,8% dintre pacienţi, în studiul BO25460.
Tabelul 2: RA cele mai frecvente în studiile BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*BO25460 (IUNO)*
Erlotinib
n=433 Placebo
n=445Erlotinib
n=322Placebo
n=319
% % % %
Erupţii cutanate
tranzitorii, toate
gradele 49,2 5,8 39,4 10,0
Gradul 3 6,0 0 5,0 1,6
Diaree, toate
gradele 20,3 4,5 24,2 4,4
Gradul 3 1,8 0 2,5 0,3
* Populaţia de analiză de siguranţă
În cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, de fază III, ML20650, realizat la 154 pacienţi, a fost
evaluată siguranţa erlotinibului pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii
activatoare ale EGFR la 75 pacienţi; nu au fost observate noi dovezi de siguranţă la acest grup de
pacienţi.
Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în cadrul studiului clinic ML20650 au
fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (de oricare grad 80% şi, respectiv, 57%), majoritatea
cazurilor având gradul 1/2 de severitate şi fiind remise fără tratament. Erupţii cutanate tranzitorii de
10
grad 3 şi diaree au apărut la 9% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Nu au fost observate erupţii cutanate
de gradul 4 sau diaree. Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat întreruperea tratamentului
cu erlotinib la 1% dintre pacienţi. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale
dozei) ca urmare a erupţiilor cutanate tranzitorii şi diareei au fost necesare la 11%, respectiv 7% dintre
pacienţi.
Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină):
Cele mai frecvente reacţii adverse în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu neoplasm pancreatic la care s-a
administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitate, erupţii cutanate
tranzitorii şi diaree. În braţul erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii de
gradul 3/4 cât şi diareea, au fost raportate la 5% dintre pacienţi. Timpul median pentru instalarea
erupţiilor cutanate tranzitorii şi a diareei a fost de 10 zile şi respectiv, 15 zile. La pacienţii cărora li s-a
administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii cât şi diareea au
apărut la reducerea dozelor la 2% dintre pacienţi, şi la terminarea studiului la până la 1% dintre
pacienţi.
Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) în grupul de pacienţi trataţi cu erlotinib 100 mg
în asociere cu gemcitabină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo în asociere cu
gemcitabină în studiul PA.3, şi la cel puţin 10% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat
erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină, sunt prezentate sumar în Tabelul 3 în funcţie de grad,
după Criteriile Comune de Toxicitate-Institutul Naţional de Neoplasm (NCI-CTC).
Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 3: RA foarte frecvente în studiul PA.3 (cohortă 100 mg)
Erlotinib
N = 259
Placebo
N = 256
Gradul NCI-CTC
Orice
grad
3
4
Orice
grad
3
4
Termenul standard MedDRA %%%%% %
Număr total de pacienţi cu orice EA 9948229748 16
Infecții și infestări
Infecții*
31
3
<1
24
6
<1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere în greutate
39
2
0
29
<1
0
Tulburări psihice
Depresie
19
2
0
14
<1
0
Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatie
Cefalee
13
15
1
<1
<1
0
10
10
<1
0
0
0
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Tuse
16
0
0
11
0
0
11 Tulburări gastrointestinale
Diaree**
Stomatită
Dispepsie
Flatulență
48
22
17
13
5
<1
<1
0
<1
0
0
0
36
12
13
9
2
0
<1
<1
0
0
0
0
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Erupții cutanate tranzitorii***
Alopecie
69
14
5
0
0
0
30
11
1
0
0
0
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate
Febră
Rigiditate
73
36
12
14
3
0
2
0
0
70
30
9
13
4
0
2
0
0
* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită.
** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală.
*** Erupţii cutanate inclusiv dermatită acneiformă.
Alte observaţii:
Evaluarea siguranţei administrării de erlotinib s-a făcut pe baza datelor obţinute de la mai mult de
1500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de 150 mg erlotinib în monoterapie şi de la mai mult de
300 de pacienţi cărora li s-a administrat erlotinib 100 sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.
Următoarele reacţii adverse s-au observat la pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib în monoterapie
şi la pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib concomitent cu chimioterapie.
Reacţiile adverse foarte frecvente raportate în studiile BR 21 şi PA 3 sunt prezentate în Tabelele 1 şi 3,
alte reacţii adverse incluzând reacţiile adverse raportate în alte studii sunt prezentate în Tabelul 4:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 4: Prezentarea RA în funcţie de grupa de frecvenţă:
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 și
<1/10)
Mai puțin
frecvente
(≥1/1000 și
<1/100)Rare
(≥1/10000 și
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000)
Tulburări oculare
-Keratită
-Conjunctivită1
-Modificări
ale genelor2
-Perforații corneene
-Ulcerații
corneene
-Uveită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
-Epistaxis
-Boală
pulmonară
interstiţială
(BPI)
3
ă
Tulburări
gastrointes
tinale
-Diaree7 -Sângerări
gastro-
intestinale
4,
7
-Perforații
gastro-
intestinale
7
12
Tulburări
hepato-biliare
- Modificări
ale testelor
funcţionale
hepatice
5
-
Insuficien
ță
hepatică
6
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
-Alopecie
-Xeroză cutanată1
-Paronichie
-Foliculită
-Acnee/dermatită
acneiformă
-Fisuri cutanate
-Hirsutism
-Modificări
ale
sprâncenelor
-Unghii
casante şi
căderea
unghiilor
-Reacţii
cutanate
uşoare cum
este
hiperpigmen
tarea-Sindrom
de
eritrodisest
ezie
palmoplantar
ă
-Sindrom
Stevens-
Johnson/
Necroliză
epidermică
toxică
7
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
-Insuficienţă
renală1
-Nefrită1
-Proteinurie1
1 În studiul clinic PA.3. 2 Incluzând creşterea spre interior a genelor, creşterea excesivă şi îngroşarea genelor 3 Incluzând decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau alte tumori solide
avansate (vezi pct. 4.4). La pacienţii de origine japoneză a fost observată o incidenţă mai mare (vezi pct. 4.4).
4 În studiile clinice, unele cazuri au apărut în relaţie cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele cu
administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5).
5 Incluzând creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], ale
aspartataminotransferazei [AST] şi ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinic PA.3 şi
frecvente în studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, în principal, de severitate uşoară până la moderată, tranzitorii
sau asociate existenţei metastazelor hepatice.
6 Incluzând decese. Factorii de risc au inclus afecţiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de
medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
7 Incluzând decese (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost tolerate doze unice de erlotinib, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg erlotinib la
subiecţi sănătoşi şi de până la 1600 mg la pacienţii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg
administrate de 2 ori pe zi la subiecţii sănătoşi au fost puţin tolerate după doar câteva zile de
administrare. Pe baza datelor obţinute în urma acestor studii, reacţiile adverse severe precum diareea,
erupţiile cutanate şi posibila intensificare a activităţii aminotransferazelor hepatice pot să apară în
cazul depăşirii dozei recomandate.
Atitudine terapeutică
În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea erlotinibului trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat
13
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01XE03
Mecanism de acţiune
Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază a receptorului factorului de creştere epidermal/a
receptorului de tip 1 al factorului de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de
HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafaţa
celulară a celulelor normale şi neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea
fosfotirozinei EGFR determină stază şi/sau moarte celulară.
Mutaţiile EGFR pot conduce la activarea căilor de semnalizare antiapoptotice şi proliferative.
Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR în aceste mutaţii
pozitive ale tumorilor EGFR este atribuită legării strânse a erlotinibului de situsul de legare a ATP-
ului în domeniul kinazei mutante a EGFR. Datorită blocării căii de semnalizare intracelulară,
proliferarea celulelor este oprită şi moartea celulelor este indusă prin calea intrinsecă apoptotică.
Regresia tumorală se observă la şoareci prin creşterea expresiei acestor mutaţii activatoare ale EGFR.
Eficacitate clinică
- Tratamentul de primă linie al neoplasmului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR (erlotinib administrat în monoterapie):
Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii activatoare ale
EGFR, a fost demonstrată într-un studiu clinic deschis, randomizat, de fază III (ML20650, EURTAC).
Acest studiu a fost efectuat la pacienţi caucazieni cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB
şi IV) care nu au primit anterior chimioterapie sau altă terapie sistemică antitumorală pentru boala lor
aflată în stadiu avansat şi care prezintă mutaţii ale tirozinkinazei în domeniul EGFR (ştergerea
exonului 19 sau mutaţia exonului 21). Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de
tratament cu 150 mg erlotinib zilnic şi în grupul care a primit până la 4 cicluri de chimioterapie dublă
pe bază de săruri de platină.
Obiectivul principal al studiului a fost SFP evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea
sunt rezumate în Tabelul 5.
Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de către investigator în studiul clinic ML20650
(EURTAC) (data închiderii bazei de date Aprilie 2012)
14
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului comparativ cu chimioterapie, în
studiul clinic ML20650 (EURTAC)
ErlotinibChimioterapieRisc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Analiză
interimară
planificată
anterior
(35%
maturitate a
datelor
privind SG)
(n=153)
Data de închidere a
bazei de date:
August 2010
n=77n=76
Obiectiv principal:
supravieţuirea fără progresie
a bolii (SFP mediană în
luni)* evaluat de către
investigator **
Evaluare independentă **
9,4
10,4
5,2
5,4
0,42 [0,27-0,64]
0,47 [0,27-0,78]
p0,47-1,37] p=0,4170
Analiză
exploratorie
(40%
maturitate a
datelor
privind SG)
(n=173)
Data de închidere a bazei de date: Ianuarie
2011
n=86n=87
SFP (mediană în luni),
evaluată de către
investigator 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] p0,65-1,68] p=0,8702
Analiză
Actualizat
ă (62% n=86n=87
SFP (mediană în luni) 10,45,10,34
[0,23-0,49] p<0,0001
erlotinib
15 maturitate a
datelor
privind SG)
(n=173)
Data de închidere a
bazei de date: Aprilie
2012
SG*** (luni)
22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36]
p=0,7149
RC=răspuns complet; RP= răspuns parţial
* A fost observată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces
** Rata generală de concordanţă între evaluarea investigatorului şi a IRC a fost de 70%
*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% dintre pacienţii din braţul de tratament cu
chimioterapie, cărora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinază al EGFR, iar tuturor pacienţilor, cu
excepţia a 2 dintre aceştia, li s-a administrat ulterior erlotinib.
- Tratamentul NSCLC de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie (erlotinib
administrat în monoterapie):
Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de menţinere după tratamentul
chimioterapic de primă linie pentru NSCLC au fost investigate într-un studiu clinic, controlat placebo,
randomizat, dublu-orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienţi cu NSCLC
local avansat sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie dublă cu săruri de
platină. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu 150 mg erlotinib sau
grupul placebo, cu administrare pe cale orală, zilnic, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final
principal de evaluare al studiului a inclus supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) la toţi pacienţii.
Caracteristicile demografice şi caracteristicile afecţiunii iniţiale au fost echilibrate între cele două braţe
de tratament. Nu au fost incluşi în studiu pacienţii care se încadrează în stadii ECOG > 1,
comorbidităţi severe hepatice sau renale.
În acest studiu, populaţia generală a prezentat un beneficiu în ceea ce priveşte criteriul final principal
de evaluare SFP (RR= 0,71 p<0,0001) şi criteriul final secundar de evaluare SG (RR= 0,81 p=0,0088).
Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie predefinită la
pacienţii cu mutaţii activatoare EGFR (n=49), ceea ce demonstrează un beneficiu substanţial în ceea
ce priveşte SFP (RR= 0,10, IÎ 95%, 0,04 - 0,25; p<0,0001) şi o RR generală de supravieţuire de 0,83
(IÎ 95%, 0,34 - 2.02). 67% dintre pacienţii care au primit placebo din subgrupul cu mutaţie pozitivă
EGFR li s-a administrat un tratament de linia doua sau mai mare, cu inhibitori de tirozin-kinază (TKI)
ai EGFR.
Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 de pacienţi cu NSCLC avansat, ale căror tumori nu au
prezentat o mutaţie activatoare EGFR (ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R) şi care
nu au prezentat progresia bolii după administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de
platină.
Obiectivul studiului a fost compararea supravieţuirii generale în urma administrării terapiei de
menţinere de primă linie cu erlotinib, în comparaţie cu erlotinib administrat în momentul progresiei
bolii. Studiul nu şi-a îndeplinit criteriul final principal de evaluare. SG în cazul erlotinibului
administrat ca tratament de menţinere de primă linie nu a fost superior faţă de administrarea
erlotinibului ca tratament de linia a doua la pacienţii a căror tumoră nu a prezentat o mutaţie
activatoare EGFR (RR= 1,02, IÎ 95%, 0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul final secundar de evaluare al SFP
nu a indicat nicio diferenţă între erlotinib şi placebo în cazul tratamentului de menţinere (RR=0,94,
95% IÎ, 0,80-1,11; p=0,48).
Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată pentru
tratamentul de menţinere de primă linie la pacienţii fără o mutaţie activatoare EGFR.
- Tratamentul NSCLC după eşecul terapeutic a cel puţin unui regim de chimioterapie (erlotinib
administrat în monoterapie):
Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de linia a doua/a treia au fost
demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienţi cu
NSCLC avansat local sau metastazat după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie.
16
Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 între grupul celor la care s-a administrat 150 mg erlotinib
pe cale orală, o dată pe zi, şi grupul celor la care s-a administrat placebo. Obiectivele studiului au
inclus perioada de supravieţuire globală, perioada de supravieţuire fără progresia bolii (SFP), durata
răspunsului terapeutic, perioada de timp până la deteriorarea simptomelor asociate neoplasmului
pulmonar (tuse, dispnee şi durere) şi siguranţa administrării. Obiectivul principal al studiului a fost
perioada de supravieţuire.
Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ
două treimi dintre pacienţi au fost bărbaţi şi aproximativ o treime se încadra la început în stadiul 2 de
capacitate (ECOG) şi 9% se încadrau în stadiul 3 de capacitate (ECOG). 93% şi, respectiv, 92% din
totalul pacienţilor incluşi în grupul erlotinib şi, respectiv, grupul placebo au fost trataţi anterior cu
medicamente care conţin platină, iar 36% şi, respectiv, 37% din totalul pacienţilor au fost trataţi
anterior cu taxan.
Valoarea ajustată a raportului de risc (RR) pentru deces între grupul erlotinib şi grupul placebo a fost
0,73 (încredere IÎ 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienţilor care au supravieţuit 12 luni a fost
de 31,2% şi, respectiv, 21,5% pentru grupul erlotinib şi, respectiv, grupul placebo. Valoarea mediană a
perioadei de supravieţuire globală a fost de 6,7 luni pentru grupul erlotinib (95% IÎ, 5,5-7,8 luni)
comparativ cu 4,7 luni pentru grupul placebo (IÎ 95%, 4,1-6,3 luni).
Efectul asupra perioadei de supravieţuire globală a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienţi.
Efectul erlotinibului asupra perioadei de supravieţuire globală a fost similar la pacienţii aflaţi la
început în stadiile 2-3 de capacitate (ECOG) (RR = 0,77, 95% IÎ 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, 95% IÎ
0,6-0,9), bărbaţi (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, 95% IÎ 0,6-1,1), pacienţi < 65 ani
(RR = 0,75, 95% IÎ 0,6-0,9) sau vârstnici (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0), pacienţi cu un tratament
anterior (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-1,0) sau pacienţi cu mai multe tratamente anterioare (RR = 0,75, 95%
IÎ 0,6-1,0), pacienţi de origine caucaziană (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0) sau de origine asiatică (RR =
0,61, 95% IÎ 0,4-1,0), pacienţi cu adenocarcinom (RR = 0,71, 95% IÎ 0,6-0,9) sau carcinom cu celule
scuamoase (RR = 0,67, 95% IÎ 0,5-0,9), dar nu şi la pacienţii cu alte tipuri histologice (RR = 1,04,
95% IÎ 0,7- 1,5), pacienţii cu boală diagnosticată în stadiul IV (RR = 0,92, 95% IÎ 0,7-1,2) sau
pacienţii cu boală diagnosticată înaintea stadiului IV (RR = 0,65, 95% IÎ 0,5-0,8). Pacienţii care nu au
fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului (RR de
supravieţuire = 0,42, 95% IÎ 0,28-0,64) comparativ cu cei care s-au lăsat de fumat (RR = 0,87, 95% IÎ
0,71-1,05).
La 45% dintre pacienţii cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,68 (95%
IÎ 0,49-0,94) pentru pacienţii cu tumori EGFR pozitive şi 0,93 (95% IÎ 0,63-1,36) pentru cei cu tumori
EGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx şi definind ca
EGFR-negative tumorile cu < 10% celule tumorale marcate). Pentru restul de 55% dintre pacienţi cu
status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,77 (95% IÎ 0,61-0,98).
Valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul erlotinib (IÎ 95%, 8,4-12,4 săptămâni)
comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul placebo (IÎ 95%, 7,9-8,1 săptămâni).
Rata răspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul erlotinib a fost de 8,9% (IÎ 95%,
6,4-12,0). Primii 330 pacienţi au fost evaluaţi centralizat (ra
ta răspunsului terapeutic 6,2%); 401
pacienţi au fost evaluaţi de către investigatori (rata răspunsului terapeutic 11,2%).
Valoarea mediană a duratei răspunsului terapeutic a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind între
9,7-peste 57,6 săptămâni. Proporţia pacienţilor cu răspuns terapeutic complet, răspuns terapeutic
parţial sau a căror boală nu a avansat a fost 44,0% şi, respectiv, 27,5% pentru grupul erlotinib şi,
respectiv, grupul placebo (p = 0,004).
Un beneficiu de supravieţuire după administrarea erlotinibului s-a observat şi la pacienţii care nu au
obţinut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidenţiat printr-un raport de
risc pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienţii la care cel mai bun răspuns a fost boală
stabilă sau boală progresivă.
17
Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii asupra simptomelor prin prelungirea semnificativă a timpului
de agravare a tusei, dispneei şi durerii, comparativ cu placebo.
- Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3):
Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă
linie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus pacienţi
cu neoplasm pancreatic local avansat, inoperabil sau metastatic. Pacienţii au fost randomizaţi pentru
administrarea de erlotinib sau de placebo o dată pe zi, asociat cu o schemă terapeutică continuă de
gemcitabină i.v.(1000 mg/m
2, Ciclul 1-Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 şi 43 dintr-un ciclu de 8 săptămâni;
Ciclul 2 şi ciclurile ulterioare –Zilele 1, 8 şi 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni [doza aprobată şi schema
terapeutică pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]). Erlotinibul sau placebo s-a
administrat oral o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal al
studiului a fost supravieţuirea globală.
Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor, demografice şi referitoare la boală, au fost similare pentru cele
2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu
gemcitabină, cu excepţia unui număr uşor mai mare de femei în braţul cu erlotinib/gemcitabină
comparativ cu braţul placebo/gemcitabină:
Caracteristici iniţiale ErlotinibPlacebo
Femei 51%44%
Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 031%32%
Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 151%51%
Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 217%17%
Stadiu metastatic iniţial 77%76%
Supravieţuirea a fost evaluată în populaţia cu intenţie de tratament, pe baza datelor privind
supravieţuirea rezultate din monitorizarea pacienţilor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos
(rezultatele pentru grupul de pacienţi cu stadiu metastatic şi local avansat, derivă dintr-o analiză
exploratorie a subgrupului).
Rezultate
Erlotinib
(luni)
Placebo
(luni)
Δ
(luni)
IÎ pentru Δ
RR
IÎ
pentru
RR
Valoar
ea-P
Populaţia Generală
Supravieţuirea
mediană globală
6,4 6,00,41-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Supravieţuirea
mediană globală
8,8 7,61,16-0,05-2,34
Populaţia cu stadiu metastatic
Supravieţuirea
mediană globală
5,9 5,10,87-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Supravieţuirea
mediană globală
8,1 6,71,430,17-2,66
Populaţia cu boală avansată local
Supravieţuirea
mediană globală
8,5 8,20,36-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Supravieţuirea
mediană globală
10,7 10,50,19-2,43-2,69
18
Într-o analiză post-hoc, pacienţii cu stare clinică favorabilă la iniţierea tratamentului (intensitatea
durerii scăzută, calitatea vieţii ridicată, şi un bun indice de performanţă) au demonstrat mai multe
beneficii terapeutice pentru erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, în principal, de prezenţa
unui scor scăzut pentru intensitatea durerii.
Într-o analiză post-hoc, pacienţii care au dezvoltat o erupţie cutanată au prezentat o perioadă de
supravieţuire mai lungă comparativ cu pacienţii care nu au dezvoltat o erupţie cutanată (OS mediană
7,2 luni comparativ cu 5 luni, RR: 0,61). 90% din pacienţii trataţi cu erlotinib au dezvoltat erupţii
cutanate tranzitorii în primele 44 zile. Durata de timp mediană până la apariţia erupţiilor cutanate a
fost de 10 zile.
Copii şi adolescenţi
erlotinib
19
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţiile neoplasm pulmonar
cu alte tipuri de celule decât cele mici şi pentru neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrare orală, concentraţiile plasmatice maxime de erlotinib se obţin după
aproximativ 4 ore de la administrarea orală. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi a dovedit o
estimare a biodisponibilităţii absolute de 59%. Expunerea după administrarea unei doze orale poate fi
crescută prin ingestia de alimente.
Distribuţie: Erlotinibul are un volum aparent mediu de distribuţie de 232 l şi se distribuie în ţesutul
tumoral la om. Într-un studiu efectuat la 4 pacienţi (3 pacienţi cu neoplasm pulmonar cu alte tipuri de
celule decât cele mici [NSCLC] şi un pacient cu neoplasm laringian) trataţi cu doze orale zilnice de
150 mg erlotinib, probele de ţesut tumoral obţinute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au
demonstrat concentraţii medii de erlotinib în tumori de 1,185 ng/g de ţesut. Aceasta a corespuns la o
medie generală de 63% (în intervalul 5-161%) din concentraţiile plasmatice maxime observate la
starea de echilibru. Principalii metaboliţi activi au fost prezenţi în tumoră în concentraţii medii de
160 ng/g ţesut, care au corespuns la o medie generală de 113% (interval 88-130%) a concentraţiilor
plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albuminele plasmatice şi de glicoproteina acidă alfa-1
(AAG).
Biotransformare: Erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromii hepatici umani, în special de
CYP3A4 şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică de către CYP3A4 în
intestin, CYP1A1 în plămân şi 1B1 în ţesutul tumoral contribuie potenţial la eliminarea prin
metabolizare a erlotinibului.
Există trei căi metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor,
urmată de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea restului de acetilenă urmată de hidroliză până la acid
arilcarboxilic; şi 3) hidroxilarea aromatică a restului fenil-acetilenă. Metaboliţii principali OSI-420 şi
OSI 413 ai erlotinibului obţinuţi prin O-demetilarea lanţului lateral au potenţă comparabilă cu a
erlotinibului în dozările non-clinice in vitro din studiile preclinice şi în modelele de tumori in vivo.
Aceştia sunt prezenţi în plasmă în concentraţii care sunt < 10% din concentraţia erlotinibului şi
prezintă o farmacocinetică similară cu a erlotinibului.
Eliminare: Erlotinibul este eliminat predominant sub formă de metaboliţi, prin materiile fecale
(> 90%), cu eliminarea renală doar a unei mici cantităţi (aproximativ 9%) dintr-o doză orală. Mai puţin
de 2% din doza administrată oral se elimină ca atare, nemetabolizată. Analiza farmacocinetică a unei
populaţii de 591 pacienţi trataţi cu erlotinib în monoterapie demonstrează un clearance aparent mediu
de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătăţire mediu de 36,2 ore. De aceea, timpul de obţinere a
concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru este aşteptat să fie de aproximativ 7-8 zile.
Farmacocinetica la populaţii speciale:
Pe baza analizei farmacocinetice a populaţiilor, nu s-a observat o relaţie semnificativă clinic între
clearance-ul aparent aşteptat şi vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul şi originea etnică. Factorii
individuali care au fost corelaţi cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totală, AAG şi
fumatul. Concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală şi concentraţiile de AAG au fost
asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară.
Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această
observaţie a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecţii sănătoşi nefumători şi fumători
activi, cărora li s-a administrat o doză unică, orală de 150 mg erlotinib. Valoarea mediei geometrice
pentru C
max a fost de 1056 ng/ml la nefumători şi de 689 ng/ml la fumători cu un raport mediu
fumători comparativ cu nefumători de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei
geometrice pentru ASC
0-inf a fost de 18726 ng•oră/ml la nefumători şi de 6718 ng•oră/ml la fumători
cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95% 23,7 până la 54,3, p<0,0001). Valoarea mediei geometrice
20
pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumători şi de 34,8 ng/ml la fumători cu un raport mediu de
12,1% (IÎ 95% 4,82 până la 30,2, p= 0,0001).
Într-un studiu pivot de fază III, efectuat la pacienţii cu NSCLC, fumătorii au atins o concentraţie
plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 μg/ml (n=16), care este aproximativ de
2 ori mai mică decât cea obţinută la pacienţii care au renunţat la fumat sau la cei care nu au fumat
niciodată (1,28 μg/ml, n=108). Acest efect a fost însoţit de o creştere aparentă, cu 24% a clearance-
ului plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I, efectuat la pacienţi fumători cu NSCLC cărora
li s-au administrat doze crescute, analiza farmacocinetică la starea de echilibru a indicat o creştere a
expunerii la erlotinib proporţională cu creşterea dozei, atunci când doza de erlotinib a fost crescută de
la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumători, concentraţia plasmatică
maximă la starea de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 μg/ml (n=17).
Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, în timpul tratamentului cu erlotinib pacienţii
fumători trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice pot fi
reduse.
Pe baza analizei farmacocinetice a unei populaţii, prezenţa unui opioid pare să crească expunerea cu
aproximativ 11%.
O a doua analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru includerea datelor referitoare la
erlotinib de la 204 pacienţi cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu
gemcitabină. Covariantele care afectează clearance-ul erlotinibului la pacienţii din studiul pentru
neoplasm pancreatic, aşa cum a demonstrat această analiză, au fost foarte asemănătoare cu cele
observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale
covariantelor. Administrarea concomitentă de gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra
clearance-ului plasmatic al erlotinibului.
Copii şi adolescenţi: Nu s-au efectuat studii specifice la copii şi adolescenţi.
Vârstnici: Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi vârstnici.
Insuficienţă hepatică: Erlotinibul este metabolizat în special în ficat. La pacienţii cu tumori solide şi
insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t şi Cmax pentru
erlotinib au fost de 27000 ng•h/ml, respectiv 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng•h/ml şi 1090 ng/ml
la pacienţii cu funcţie hepatică normală, incluzând pacienţii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze
hepatice. Deşi C
max a fost semnificativ mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, această
diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenţa
disfuncţiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică a unei
populaţii, concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rată mai scăzută a
clearance-ului erlotinibului.
Insuficienţă renală: Erlotinibul şi metaboliţii săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece
sub 9% dintr-o doză unică se elimină în urină. În analiza farmacocinetică a unei populaţii nu s-a
observat nicio relaţie semnificativă clinic între clearance-ul erlotinibului şi clearance-ul creatininei, dar
nu sunt date disponibile pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele administrării cronice observate la cel puţin o specie de animal sau într-un studiu au inclus
efecte asupra corneei (atrofie, ulceraţie), pielii (degenerare foliculară şi inflamaţie, eritem şi alopecie),
ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichiului (necroză renală papilară şi dilataţie tubulară)
şi tractului gastrointestinal (golire gastrică întârziată şi diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuţi şi
leucocitele, în special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidenţiat creşteri ale ALT, AST şi ale
bilirubinei datorate tratamentului. Aceste constatări s-au observat la concentraţii sub concentraţiile
relevante clinic.
21
Pe baza modului de acţiune, erlotinibul are potenţial teratogen. Datele din studiile toxicologice asupra
funcţiei de reproducere la şobolan şi la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate şi/sau la doze
toxice materne au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (embriotoxicitate la şobolan,
embrioresorbţie şi fetotoxicitate la iepure) şi toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creşterii puilor şi
supravieţuire la şobolan), dar dozele nu au fost teratogene şi nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări
s-au observat la expuneri relevante clinic.
În studiile convenţionale de genotoxicitate, rezultatele obţinute pentru erlotinib au fost negative.
Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la şoarece şi şobolan, nu
au evidenţiat niciun efect carcinogen până la expuneri care depăşesc expunerea terapeutică la om
(până la de 2 ori şi, respectiv 10 ori mai mari, pe baza C
max şi/sau a ASC).
După iradiere UV, s-a observat la şobolan o uşoară reacţie cutanată fototoxică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Laurilsulfat de sodiu
Amidonglicolat de sodiu tip A
Lactoză monohidrat
Ulei vegetal hidrogenat tip 1
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii special pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Disponibil în cutii cu blistere din PVC-Aclar-PVC/Al a câte 30 comprimate filmate și în cutii cu
blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 30x1 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
22
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9640/2017/01-02
9641/2017/01-02
9642/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Erlotinib Teva 25 mg comprimate filmate
Erlotinib Teva 100 mg comprimate filmate
Erlotinib Teva 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 25 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 100 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).
Excipienţi cu efect cunoscut:
25 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 14,745 mg.
100 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 58,98 mg.
150 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 88,47 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Erlotinib Teva 25 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o față
cu 25 și cu E pe cealaltă față, cu dimensiuni 6,1 x 3,3 mm.
Erlotinib Teva 100 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o față
cu „100E” şi netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 10,1 x 4,1 mm.
Erlotinib Teva 150 mg sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă
cu „150E” și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 11,1 x 5,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC):
Erlotinib Teva este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar altul
decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat (NSCLC) cu mutaţii activatoare ale EGFR.
Erlotinib Teva este indicat, de asemenea, ca tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local
avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă, după tratamentul
chimioterapic de primă linie.
2
Erlotinib Teva este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau
metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior.
Când se prescrie Erlotinib Teva, trebuie avuţi în vedere factorii asociaţi cu prelungirea perioadei de
supravieţuire.
Nu s-a demonstrat creşterea perioadei de supravieţuire sau alte efecte relevante clinic la pacienţii cu
tumori EGFR (receptorul factorului de creştere epidermal) -IHC negative (vezi pct. 5.1).
Neoplasm pancreatic:
Erlotinib Teva în asociere cu gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
pancreatic metastatic.
Când se prescrie Erlotinib Teva trebuie luaţi în considerare factorii asociaţi cu prelungirea
supravieţuirii (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Nu s-a putut demonstra niciun avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea pentru pacienţii cu boală
avansată local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu Erlotinib Teva trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în
efectuarea tratamentelor antineoplazice.
Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată înainte de iniţierea terapiei cu Erlotinib Teva la
pacienţii cu NSCLC avansat sau metastazat, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
Doza zilnică recomandată de Erlotinib Teva este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau
două ore după ingestia de alimente.
Pacienţi cu neoplasm pancreatic:
Doza zilnică recomandată de Erlotinib Teva este de 100 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau
două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru gemcitabină pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată
continuarea tratamentului cu Erlotinib Teva, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în
primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).
Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4).
Erlotinib Teva este disponibil în concentraţii de 25 mg, 100 mg şi 150 mg.
Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4
poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară.
Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-
Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se
administrează Erlotinib Teva la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe,
trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Erlotinib Teva. Nu s-au
studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă
(AST/TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Teva la pacienţii cu
disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).
3
Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la
pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară
normală). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Teva la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu vârstă sub
18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Teva la copii şi adolescenţi.
Fumători: S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă
tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a
unei doze mai mari decât doza iniţială recomandată nu a fost stabilită la pacienţii care continuă să
fumeze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Prin urmare, pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul,
deoarece concentraţia plasmatică a erlotinibului este redusă la fumători comparativ cu pacienţii
nefumători.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Evaluarea statusului mutaţiei EGFR
Atunci când se evaluează statusul mutaţiei EGFR la un pacient, este important să se utilizeze o
metodologie validată şi robustă pentru a evita obţinerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.
Fumători
Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece concentraţiile plasmatice de erlotinib la
subiecţii fumători sunt reduse comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere pare a fi semnificativ
din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Mai puţin frecvent, s-au raportat cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv
decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar cu alte
tipuri de celule decât cele mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. În
studiul pivot BR.21 efectuat la pacienţi cu NSCLC, incidenţa BPI (0,8%) a fost aceeaşi atât la grupul
pacienţilor trataţi cu erlotinib, cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-un studiu
efectuat la pacienţii cu neoplasm pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidenţa evenimentelor
asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul cu erlotinib în asociere cu gemcitabină comparativ cu 0,4%
în grupul placebo în asociere cu gemcitabină. Incidenţa totală la pacienţii trataţi cu erlotinib din toate
studiile (incluzând studii necontrolate şi studii cu chimioterapie concomitentă) este de aproximativ
0,6% faţă de 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Diagnosticele raportate la pacienţii
suspectaţi de a avea evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită
postradioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonară
interstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA),
alveolită şi infiltrare pulmonară. Simptomele apar la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu
erlotinib. Factorii alteranţi sau favorizanţi precum curele de chimioterapie concomitente sau
anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala
pulmonară metastatică sau infecţiile pulmonare, au fost frecvenţi. La pacienţii de origine japoneză este
observată o incidenţă mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalităţii de 1,5%).
La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive cum sunt
dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică.
Pacienţii trataţi concomitent cu erlotinib şi gemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza
posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de
Erlotinib Teva trebuie întreruptă şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
4
Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală
La aproximativ 50 % dintre pacienţii trataţi cu erlotinib a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu
evoluţie spre deces), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele
cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu câte 50 mg. Nu
s-au studiat reducerile dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă şi persistentă, greaţă,
anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt şi trebuie
luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie
şi insuficienţă renală (inclusiv deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe,
datorită diareei, vărsăturilor şi/sau anorexiei, iar în alte cazuri au fost determinate de chimioterapia
asociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la
grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (în special administrarea concomitentă a
chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă
înaintată), terapia cu erlotinib trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea
intensă, intravenoasă a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu,
trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare.
Hepatită, insuficienţă hepatică
Cazuri rare de insuficienţă hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu
erlotinib. Factorii de risc includ boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de
medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea
periodică a funcţiei hepatice. Administrarea de erlotinib trebuie întreruptă dacă modificările funcţiei
hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea erlotinib la pacienţii cu disfuncţie
hepatică severă.
Perforaţia gastro-intestinală
Pacienţii trataţi cu erlotinib prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastrointestinale, care a
fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogenice, corticosteroizi, medicamente AINS,
şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal
sau diverticulită. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie
gastrointestinală (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative
Au fost raportate afecţiuni cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare,
sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost
letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii
prezintă manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe. Pacienţii cu afecţiuni cutanate
buloase şi exfoliative trebuie testaţi în vederea identificării infecţiilor cutanate şi trebuie trataţi în
conformitate cu ghidurile locale de tratament.
Tulburări oculare
Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită, cum sunt următoarele afecţiuni acute
sau în curs de agravare: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere
oculară şi/sau înroşirea ochilor, trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacă
diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar
sau definitiv. Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie
să fie atent luate în considerare. Erlotinibul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă
antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este
de asemenea un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie. Au fost raportate cazuri foarte rare de
perforaţie corneană sau ulceraţie în timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu alte medicamente
Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai
CYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente
trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
Alte forme de interacţiune
5
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care
modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de
protoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv,
biodisponibilitatea acestuia. Când erlotinibul este administrat concomitent cu astfel de medicamente,
este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Asocierea erlotinibului
cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a
erlotinibului cu antagoniştii H2 şi antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilităţii este de
aşteptat. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor asocieri trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă
utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie
administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib.
Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP
Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi CYP2C8,
precum şi un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1.
Importanţa fiziologică a inhibiţiei puternice a CYP1A1 nu este cunoscută din cauza expresiei reduse a
CYP1A1 în ţesuturile umane.
Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2,
expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, în timp ce nicio modificare semnificativă
statistic a C
max nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu
aproximativ 60%, respectiv C
max cu 48%. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se
recomandă precauţie la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacină sau cu inhibitori potenţi ai CYP1A2
(de exemplu fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate administrării de erlotinib, doza de
erlotinib poate fi redusă.
Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul
substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade
biodisponibilitatea pentru midazolamul administrat oral, cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a
demonstrat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8,
administrat concomitent. Interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4
sunt puţin probabile.
Inhibiţia glucuronidării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale
UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu nivele scăzute ale expresiei UGT1A1
sau tulburări genetice ale glucuronidării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii
plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie.
La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4 şi, în
mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică la nivelul CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în
plămâni şi CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin
metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către
aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.
Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile
plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol
(200 mg administrate de 2 ori pe zi pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a
determinat o creştere a expunerii la erlotinib (86% din ASC şi 69% din C
max). De aceea, asocierea
erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu: antifungice azolice (ketoconazol,
itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu
precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.
6
Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ
concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi
rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al
CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea
concomitentă a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere
medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150
mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de
erlotinib cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu
erlotinib şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere
a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor
hepatice şi renale şi electroliţilor plasmatici), şi dacă este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate
fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a
siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, de
exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Asocierea
acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere alte tratamente
lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4, atunci când este posibil.
Erlotinib şi anticoagulantele de tip derivaţi de cumarină
La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină,
incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de
sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi
de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de
protrombină sau ale INR.
Erlotinib şi statinele
Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei
indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.
Erlotinib şi fumătorii
Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8, 1,5 şi 9 ori pentru
ASC
inf , Cmax şi respectiv, concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinib la fumători
comparativ cu nefumători (vezi pct. 5.2). Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să
renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu erlotinib deoarece, în caz
contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat
oficial, dar se pare că este semnificativ din punct de vedere clinic.
Erlotinib şi inhibitorii glicoproteinei P
Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea
concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, pot determina afectarea
distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, de exemplu toxicitatea de
la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie.
Erlotinib şi medicamentele care modifică pH-ul
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care
modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului
şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un
inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia maximă
(C
max) cu 46%, respectiv 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat.
Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut
expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [C
max] cu 33% şi respectiv 54%. Când
erlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze
reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-
o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori
pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [C
max] au scăzut doar cu 15% şi
respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi
afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului cu
7
inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în
timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după
administrarea dozei zilnice de erlotinib. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta
trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu erlotinibul trebuie luat cu cel puţin 2 ore
înainte sau 10 ore după doza de ranitidină.
Erlotinib şi gemcitabina
Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra
farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii
gemcitabinei.
Erlotinib şi carboplatina/paclitaxel
Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea
concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6% a ASC
0-48 totale pentru
sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic.
În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine o expunere crescută la carboplatină,
cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra
farmacocineticii erlotinibului.
Erlotinib şi capecitabina
Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării
erlotinibului în asociere cu capecitabina, există o creştere semnificativă a ASC pentru erlotinib şi o
creştere la limita superioară a valorilor normale a C
max comparativ cu valorile observate în alt studiu,
în care erlotinibul este administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative
asupra farmacocineticii capecitabinei.
Erlotinib şi inhibitorii proteazomali
Din cauza mecanismului de acţiune, inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, pot influenţa efectul
inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice limitate şi de studii
preclinice, care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au
evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele
adverse asupra sarcinii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrat
creşterea mortalităţii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Femeile de vârstă fertilă
Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării erlotinib. Trebuie
utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminarea
acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte
riscul fetal.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretează în lapte. Datorită posibilului efect dăunător la
sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu erlotinib.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse
efectele adverse asupra fertilităţii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demonstrat
efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;
8
totuşi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacităţii mentale.
4.8 Reacții adverse
Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (erlotinib administrat în monoterapie):
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; Erlotinib administrat ca terapie de linia a
doua), cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase raportate au fost erupţiile cutanate (75%) şi
diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii
cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9%, respectiv 6% dintre pacienţii trataţi cu
erlotinib şi au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienţi. La 6% şi, respectiv, 1% din pacienţi
a fost necesară reducerea dozei din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi diareei. În studiul BR.21
timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a
fost de 12 zile.
În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate
eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la
soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a
cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu creme pe bază de filtre minerale).
Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) la pacienţii trataţi cu erlotinib comparativ cu cei
din grupul la care s-a administrat placebo în cadrul studiului pivot BR.21 şi la cel puţin 10% din
pacienţii din grupul tratat cu erlotinib sunt clasificate în Tabelul 1 conform Gradelor de Severitate ale
Criteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului Naţional al Neoplasmului (NCI-CTC).
Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: RA foarte frecvente observate în studiul BR.21
Erlotinib
N = 485
Placebo
N = 242
Gradul NCI-CTC
Orice
grad
3
4
Orice
grad
3
4
Termenul preferat MedDRA %%%%% %
Totalul pacienţilor cu orice EA 9940229636 22
Infecții și infestări
Infecții*
24
4
0
15
2
0
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie
52
8
1
38
5
<1
Tulburări oculare
Keratoconjunctivită sicca
Conjunctivită
12
12
0
<1
0
0
3
2
0
<1
0
0
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tuse
41
33
17
4
11
0
35
29
15
2
11
0
9 Tulburări gastrointestinale
Diaree**
Greață
Vărsături
Stomatită
Durere abdominală
54
33
23
17
11
6
3
2
<1
2
<1
0
<1
0
<1
18
24
19
3
7
<1
2
2
0
1
0
0
0
0
<1
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Erupții cutanate tranzitorii***
Prurit
Piele uscată
75
13
12
8
<1
0
<1
0
0
17
5
4
0
0
0
0
0
0
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate
52
14
4
45
16
4
* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită.
** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală.
*** Erupţii cutanate tranzitorii inclusiv dermatită acneiformă.
În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, BO18192
(SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinibul a fost administrat ca tratament de menţinere după
tratamentul chimioterapic de primă linie. Aceste studii au fost efectuate în total la 1532 de pacienţi cu
NSCLC avansat, recurent sau metastazat, după administrarea tratamentului chimioterapic de primă
linie standard cu săruri de platină; nu au fost identificate semnale noi privind siguranţa.
Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în cadrul studiilor clinice BO18192 şi
BO25460 au fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (vezi Tabelul 2). Nu au fost observate erupţii
cutanate de gradul 4 sau diaree în niciun studiu. Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat
întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% şi, respectiv, <1% dintre pacienţi, în studiul BO18192, în
timp ce tratamentul nu a fost întrerupt la niciun pacient pentru erupţii cutanate tranzitorii sau diaree în
cadrul studiului BO25460. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale dozei) ca
urmare a erupţiilor cutanate tranzitorii şi diareei au fost necesare la 8,3% şi, respectiv, 3% dintre
pacienţi, în studiul BO18192 şi 5,6%, respectiv 2,8% dintre pacienţi, în studiul BO25460.
Tabelul 2: RA cele mai frecvente în studiile BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*BO25460 (IUNO)*
Erlotinib
n=433 Placebo
n=445Erlotinib
n=322Placebo
n=319
% % % %
Erupţii cutanate
tranzitorii, toate
gradele 49,2 5,8 39,4 10,0
Gradul 3 6,0 0 5,0 1,6
Diaree, toate
gradele 20,3 4,5 24,2 4,4
Gradul 3 1,8 0 2,5 0,3
* Populaţia de analiză de siguranţă
În cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, de fază III, ML20650, realizat la 154 pacienţi, a fost
evaluată siguranţa erlotinibului pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii
activatoare ale EGFR la 75 pacienţi; nu au fost observate noi dovezi de siguranţă la acest grup de
pacienţi.
Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în cadrul studiului clinic ML20650 au
fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (de oricare grad 80% şi, respectiv, 57%), majoritatea
cazurilor având gradul 1/2 de severitate şi fiind remise fără tratament. Erupţii cutanate tranzitorii de
10
grad 3 şi diaree au apărut la 9% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Nu au fost observate erupţii cutanate
de gradul 4 sau diaree. Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat întreruperea tratamentului
cu erlotinib la 1% dintre pacienţi. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale
dozei) ca urmare a erupţiilor cutanate tranzitorii şi diareei au fost necesare la 11%, respectiv 7% dintre
pacienţi.
Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină):
Cele mai frecvente reacţii adverse în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu neoplasm pancreatic la care s-a
administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitate, erupţii cutanate
tranzitorii şi diaree. În braţul erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii de
gradul 3/4 cât şi diareea, au fost raportate la 5% dintre pacienţi. Timpul median pentru instalarea
erupţiilor cutanate tranzitorii şi a diareei a fost de 10 zile şi respectiv, 15 zile. La pacienţii cărora li s-a
administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii cât şi diareea au
apărut la reducerea dozelor la 2% dintre pacienţi, şi la terminarea studiului la până la 1% dintre
pacienţi.
Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) în grupul de pacienţi trataţi cu erlotinib 100 mg
în asociere cu gemcitabină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo în asociere cu
gemcitabină în studiul PA.3, şi la cel puţin 10% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat
erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină, sunt prezentate sumar în Tabelul 3 în funcţie de grad,
după Criteriile Comune de Toxicitate-Institutul Naţional de Neoplasm (NCI-CTC).
Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 3: RA foarte frecvente în studiul PA.3 (cohortă 100 mg)
Erlotinib
N = 259
Placebo
N = 256
Gradul NCI-CTC
Orice
grad
3
4
Orice
grad
3
4
Termenul standard MedDRA %%%%% %
Număr total de pacienţi cu orice EA 9948229748 16
Infecții și infestări
Infecții*
31
3
<1
24
6
<1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere în greutate
39
2
0
29
<1
0
Tulburări psihice
Depresie
19
2
0
14
<1
0
Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatie
Cefalee
13
15
1
<1
<1
0
10
10
<1
0
0
0
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Tuse
16
0
0
11
0
0
11 Tulburări gastrointestinale
Diaree**
Stomatită
Dispepsie
Flatulență
48
22
17
13
5
<1
<1
0
<1
0
0
0
36
12
13
9
2
0
<1
<1
0
0
0
0
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Erupții cutanate tranzitorii***
Alopecie
69
14
5
0
0
0
30
11
1
0
0
0
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate
Febră
Rigiditate
73
36
12
14
3
0
2
0
0
70
30
9
13
4
0
2
0
0
* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită.
** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală.
*** Erupţii cutanate inclusiv dermatită acneiformă.
Alte observaţii:
Evaluarea siguranţei administrării de erlotinib s-a făcut pe baza datelor obţinute de la mai mult de
1500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de 150 mg erlotinib în monoterapie şi de la mai mult de
300 de pacienţi cărora li s-a administrat erlotinib 100 sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.
Următoarele reacţii adverse s-au observat la pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib în monoterapie
şi la pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib concomitent cu chimioterapie.
Reacţiile adverse foarte frecvente raportate în studiile BR 21 şi PA 3 sunt prezentate în Tabelele 1 şi 3,
alte reacţii adverse incluzând reacţiile adverse raportate în alte studii sunt prezentate în Tabelul 4:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 4: Prezentarea RA în funcţie de grupa de frecvenţă:
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 și
<1/10)
Mai puțin
frecvente
(≥1/1000 și
<1/100)Rare
(≥1/10000 și
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000)
Tulburări oculare
-Keratită
-Conjunctivită1
-Modificări
ale genelor2
-Perforații corneene
-Ulcerații
corneene
-Uveită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
-Epistaxis
-Boală
pulmonară
interstiţială
(BPI)
3
ă
Tulburări
gastrointes
tinale
-Diaree7 -Sângerări
gastro-
intestinale
4,
7
-Perforații
gastro-
intestinale
7
12
Tulburări
hepato-biliare
- Modificări
ale testelor
funcţionale
hepatice
5
-
Insuficien
ță
hepatică
6
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
-Alopecie
-Xeroză cutanată1
-Paronichie
-Foliculită
-Acnee/dermatită
acneiformă
-Fisuri cutanate
-Hirsutism
-Modificări
ale
sprâncenelor
-Unghii
casante şi
căderea
unghiilor
-Reacţii
cutanate
uşoare cum
este
hiperpigmen
tarea-Sindrom
de
eritrodisest
ezie
palmoplantar
ă
-Sindrom
Stevens-
Johnson/
Necroliză
epidermică
toxică
7
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
-Insuficienţă
renală1
-Nefrită1
-Proteinurie1
1 În studiul clinic PA.3. 2 Incluzând creşterea spre interior a genelor, creşterea excesivă şi îngroşarea genelor 3 Incluzând decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau alte tumori solide
avansate (vezi pct. 4.4). La pacienţii de origine japoneză a fost observată o incidenţă mai mare (vezi pct. 4.4).
4 În studiile clinice, unele cazuri au apărut în relaţie cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele cu
administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5).
5 Incluzând creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], ale
aspartataminotransferazei [AST] şi ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinic PA.3 şi
frecvente în studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, în principal, de severitate uşoară până la moderată, tranzitorii
sau asociate existenţei metastazelor hepatice.
6 Incluzând decese. Factorii de risc au inclus afecţiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de
medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
7 Incluzând decese (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost tolerate doze unice de erlotinib, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg erlotinib la
subiecţi sănătoşi şi de până la 1600 mg la pacienţii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg
administrate de 2 ori pe zi la subiecţii sănătoşi au fost puţin tolerate după doar câteva zile de
administrare. Pe baza datelor obţinute în urma acestor studii, reacţiile adverse severe precum diareea,
erupţiile cutanate şi posibila intensificare a activităţii aminotransferazelor hepatice pot să apară în
cazul depăşirii dozei recomandate.
Atitudine terapeutică
În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea erlotinibului trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat
13
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01XE03
Mecanism de acţiune
Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază a receptorului factorului de creştere epidermal/a
receptorului de tip 1 al factorului de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de
HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafaţa
celulară a celulelor normale şi neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea
fosfotirozinei EGFR determină stază şi/sau moarte celulară.
Mutaţiile EGFR pot conduce la activarea căilor de semnalizare antiapoptotice şi proliferative.
Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR în aceste mutaţii
pozitive ale tumorilor EGFR este atribuită legării strânse a erlotinibului de situsul de legare a ATP-
ului în domeniul kinazei mutante a EGFR. Datorită blocării căii de semnalizare intracelulară,
proliferarea celulelor este oprită şi moartea celulelor este indusă prin calea intrinsecă apoptotică.
Regresia tumorală se observă la şoareci prin creşterea expresiei acestor mutaţii activatoare ale EGFR.
Eficacitate clinică
- Tratamentul de primă linie al neoplasmului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR (erlotinib administrat în monoterapie):
Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii activatoare ale
EGFR, a fost demonstrată într-un studiu clinic deschis, randomizat, de fază III (ML20650, EURTAC).
Acest studiu a fost efectuat la pacienţi caucazieni cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB
şi IV) care nu au primit anterior chimioterapie sau altă terapie sistemică antitumorală pentru boala lor
aflată în stadiu avansat şi care prezintă mutaţii ale tirozinkinazei în domeniul EGFR (ştergerea
exonului 19 sau mutaţia exonului 21). Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de
tratament cu 150 mg erlotinib zilnic şi în grupul care a primit până la 4 cicluri de chimioterapie dublă
pe bază de săruri de platină.
Obiectivul principal al studiului a fost SFP evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea
sunt rezumate în Tabelul 5.
Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de către investigator în studiul clinic ML20650
(EURTAC) (data închiderii bazei de date Aprilie 2012)
14
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului comparativ cu chimioterapie, în
studiul clinic ML20650 (EURTAC)
ErlotinibChimioterapieRisc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Analiză
interimară
planificată
anterior
(35%
maturitate a
datelor
privind SG)
(n=153)
Data de închidere a
bazei de date:
August 2010
n=77n=76
Obiectiv principal:
supravieţuirea fără progresie
a bolii (SFP mediană în
luni)* evaluat de către
investigator **
Evaluare independentă **
9,4
10,4
5,2
5,4
0,42 [0,27-0,64]
0,47 [0,27-0,78]
p0,47-1,37] p=0,4170
Analiză
exploratorie
(40%
maturitate a
datelor
privind SG)
(n=173)
Data de închidere a bazei de date: Ianuarie
2011
n=86n=87
SFP (mediană în luni),
evaluată de către
investigator 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] p0,65-1,68] p=0,8702
Analiză
Actualizat
ă (62% n=86n=87
SFP (mediană în luni) 10,45,10,34
[0,23-0,49] p<0,0001
erlotinib
15 maturitate a
datelor
privind SG)
(n=173)
Data de închidere a
bazei de date: Aprilie
2012
SG*** (luni)
22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36]
p=0,7149
RC=răspuns complet; RP= răspuns parţial
* A fost observată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces
** Rata generală de concordanţă între evaluarea investigatorului şi a IRC a fost de 70%
*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% dintre pacienţii din braţul de tratament cu
chimioterapie, cărora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinază al EGFR, iar tuturor pacienţilor, cu
excepţia a 2 dintre aceştia, li s-a administrat ulterior erlotinib.
- Tratamentul NSCLC de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie (erlotinib
administrat în monoterapie):
Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de menţinere după tratamentul
chimioterapic de primă linie pentru NSCLC au fost investigate într-un studiu clinic, controlat placebo,
randomizat, dublu-orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienţi cu NSCLC
local avansat sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie dublă cu săruri de
platină. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu 150 mg erlotinib sau
grupul placebo, cu administrare pe cale orală, zilnic, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final
principal de evaluare al studiului a inclus supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) la toţi pacienţii.
Caracteristicile demografice şi caracteristicile afecţiunii iniţiale au fost echilibrate între cele două braţe
de tratament. Nu au fost incluşi în studiu pacienţii care se încadrează în stadii ECOG > 1,
comorbidităţi severe hepatice sau renale.
În acest studiu, populaţia generală a prezentat un beneficiu în ceea ce priveşte criteriul final principal
de evaluare SFP (RR= 0,71 p<0,0001) şi criteriul final secundar de evaluare SG (RR= 0,81 p=0,0088).
Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie predefinită la
pacienţii cu mutaţii activatoare EGFR (n=49), ceea ce demonstrează un beneficiu substanţial în ceea
ce priveşte SFP (RR= 0,10, IÎ 95%, 0,04 - 0,25; p<0,0001) şi o RR generală de supravieţuire de 0,83
(IÎ 95%, 0,34 - 2.02). 67% dintre pacienţii care au primit placebo din subgrupul cu mutaţie pozitivă
EGFR li s-a administrat un tratament de linia doua sau mai mare, cu inhibitori de tirozin-kinază (TKI)
ai EGFR.
Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 de pacienţi cu NSCLC avansat, ale căror tumori nu au
prezentat o mutaţie activatoare EGFR (ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R) şi care
nu au prezentat progresia bolii după administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de
platină.
Obiectivul studiului a fost compararea supravieţuirii generale în urma administrării terapiei de
menţinere de primă linie cu erlotinib, în comparaţie cu erlotinib administrat în momentul progresiei
bolii. Studiul nu şi-a îndeplinit criteriul final principal de evaluare. SG în cazul erlotinibului
administrat ca tratament de menţinere de primă linie nu a fost superior faţă de administrarea
erlotinibului ca tratament de linia a doua la pacienţii a căror tumoră nu a prezentat o mutaţie
activatoare EGFR (RR= 1,02, IÎ 95%, 0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul final secundar de evaluare al SFP
nu a indicat nicio diferenţă între erlotinib şi placebo în cazul tratamentului de menţinere (RR=0,94,
95% IÎ, 0,80-1,11; p=0,48).
Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată pentru
tratamentul de menţinere de primă linie la pacienţii fără o mutaţie activatoare EGFR.
- Tratamentul NSCLC după eşecul terapeutic a cel puţin unui regim de chimioterapie (erlotinib
administrat în monoterapie):
Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de linia a doua/a treia au fost
demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienţi cu
NSCLC avansat local sau metastazat după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie.
16
Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 între grupul celor la care s-a administrat 150 mg erlotinib
pe cale orală, o dată pe zi, şi grupul celor la care s-a administrat placebo. Obiectivele studiului au
inclus perioada de supravieţuire globală, perioada de supravieţuire fără progresia bolii (SFP), durata
răspunsului terapeutic, perioada de timp până la deteriorarea simptomelor asociate neoplasmului
pulmonar (tuse, dispnee şi durere) şi siguranţa administrării. Obiectivul principal al studiului a fost
perioada de supravieţuire.
Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ
două treimi dintre pacienţi au fost bărbaţi şi aproximativ o treime se încadra la început în stadiul 2 de
capacitate (ECOG) şi 9% se încadrau în stadiul 3 de capacitate (ECOG). 93% şi, respectiv, 92% din
totalul pacienţilor incluşi în grupul erlotinib şi, respectiv, grupul placebo au fost trataţi anterior cu
medicamente care conţin platină, iar 36% şi, respectiv, 37% din totalul pacienţilor au fost trataţi
anterior cu taxan.
Valoarea ajustată a raportului de risc (RR) pentru deces între grupul erlotinib şi grupul placebo a fost
0,73 (încredere IÎ 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienţilor care au supravieţuit 12 luni a fost
de 31,2% şi, respectiv, 21,5% pentru grupul erlotinib şi, respectiv, grupul placebo. Valoarea mediană a
perioadei de supravieţuire globală a fost de 6,7 luni pentru grupul erlotinib (95% IÎ, 5,5-7,8 luni)
comparativ cu 4,7 luni pentru grupul placebo (IÎ 95%, 4,1-6,3 luni).
Efectul asupra perioadei de supravieţuire globală a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienţi.
Efectul erlotinibului asupra perioadei de supravieţuire globală a fost similar la pacienţii aflaţi la
început în stadiile 2-3 de capacitate (ECOG) (RR = 0,77, 95% IÎ 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, 95% IÎ
0,6-0,9), bărbaţi (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, 95% IÎ 0,6-1,1), pacienţi < 65 ani
(RR = 0,75, 95% IÎ 0,6-0,9) sau vârstnici (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0), pacienţi cu un tratament
anterior (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-1,0) sau pacienţi cu mai multe tratamente anterioare (RR = 0,75, 95%
IÎ 0,6-1,0), pacienţi de origine caucaziană (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0) sau de origine asiatică (RR =
0,61, 95% IÎ 0,4-1,0), pacienţi cu adenocarcinom (RR = 0,71, 95% IÎ 0,6-0,9) sau carcinom cu celule
scuamoase (RR = 0,67, 95% IÎ 0,5-0,9), dar nu şi la pacienţii cu alte tipuri histologice (RR = 1,04,
95% IÎ 0,7- 1,5), pacienţii cu boală diagnosticată în stadiul IV (RR = 0,92, 95% IÎ 0,7-1,2) sau
pacienţii cu boală diagnosticată înaintea stadiului IV (RR = 0,65, 95% IÎ 0,5-0,8). Pacienţii care nu au
fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului (RR de
supravieţuire = 0,42, 95% IÎ 0,28-0,64) comparativ cu cei care s-au lăsat de fumat (RR = 0,87, 95% IÎ
0,71-1,05).
La 45% dintre pacienţii cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,68 (95%
IÎ 0,49-0,94) pentru pacienţii cu tumori EGFR pozitive şi 0,93 (95% IÎ 0,63-1,36) pentru cei cu tumori
EGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx şi definind ca
EGFR-negative tumorile cu < 10% celule tumorale marcate). Pentru restul de 55% dintre pacienţi cu
status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,77 (95% IÎ 0,61-0,98).
Valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul erlotinib (IÎ 95%, 8,4-12,4 săptămâni)
comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul placebo (IÎ 95%, 7,9-8,1 săptămâni).
Rata răspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul erlotinib a fost de 8,9% (IÎ 95%,
6,4-12,0). Primii 330 pacienţi au fost evaluaţi centralizat (ra
ta răspunsului terapeutic 6,2%); 401
pacienţi au fost evaluaţi de către investigatori (rata răspunsului terapeutic 11,2%).
Valoarea mediană a duratei răspunsului terapeutic a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind între
9,7-peste 57,6 săptămâni. Proporţia pacienţilor cu răspuns terapeutic complet, răspuns terapeutic
parţial sau a căror boală nu a avansat a fost 44,0% şi, respectiv, 27,5% pentru grupul erlotinib şi,
respectiv, grupul placebo (p = 0,004).
Un beneficiu de supravieţuire după administrarea erlotinibului s-a observat şi la pacienţii care nu au
obţinut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidenţiat printr-un raport de
risc pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienţii la care cel mai bun răspuns a fost boală
stabilă sau boală progresivă.
17
Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii asupra simptomelor prin prelungirea semnificativă a timpului
de agravare a tusei, dispneei şi durerii, comparativ cu placebo.
- Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3):
Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă
linie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus pacienţi
cu neoplasm pancreatic local avansat, inoperabil sau metastatic. Pacienţii au fost randomizaţi pentru
administrarea de erlotinib sau de placebo o dată pe zi, asociat cu o schemă terapeutică continuă de
gemcitabină i.v.(1000 mg/m
2, Ciclul 1-Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 şi 43 dintr-un ciclu de 8 săptămâni;
Ciclul 2 şi ciclurile ulterioare –Zilele 1, 8 şi 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni [doza aprobată şi schema
terapeutică pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]). Erlotinibul sau placebo s-a
administrat oral o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal al
studiului a fost supravieţuirea globală.
Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor, demografice şi referitoare la boală, au fost similare pentru cele
2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu
gemcitabină, cu excepţia unui număr uşor mai mare de femei în braţul cu erlotinib/gemcitabină
comparativ cu braţul placebo/gemcitabină:
Caracteristici iniţiale ErlotinibPlacebo
Femei 51%44%
Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 031%32%
Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 151%51%
Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 217%17%
Stadiu metastatic iniţial 77%76%
Supravieţuirea a fost evaluată în populaţia cu intenţie de tratament, pe baza datelor privind
supravieţuirea rezultate din monitorizarea pacienţilor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos
(rezultatele pentru grupul de pacienţi cu stadiu metastatic şi local avansat, derivă dintr-o analiză
exploratorie a subgrupului).
Rezultate
Erlotinib
(luni)
Placebo
(luni)
Δ
(luni)
IÎ pentru Δ
RR
IÎ
pentru
RR
Valoar
ea-P
Populaţia Generală
Supravieţuirea
mediană globală
6,4 6,00,41-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Supravieţuirea
mediană globală
8,8 7,61,16-0,05-2,34
Populaţia cu stadiu metastatic
Supravieţuirea
mediană globală
5,9 5,10,87-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Supravieţuirea
mediană globală
8,1 6,71,430,17-2,66
Populaţia cu boală avansată local
Supravieţuirea
mediană globală
8,5 8,20,36-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Supravieţuirea
mediană globală
10,7 10,50,19-2,43-2,69
18
Într-o analiză post-hoc, pacienţii cu stare clinică favorabilă la iniţierea tratamentului (intensitatea
durerii scăzută, calitatea vieţii ridicată, şi un bun indice de performanţă) au demonstrat mai multe
beneficii terapeutice pentru erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, în principal, de prezenţa
unui scor scăzut pentru intensitatea durerii.
Într-o analiză post-hoc, pacienţii care au dezvoltat o erupţie cutanată au prezentat o perioadă de
supravieţuire mai lungă comparativ cu pacienţii care nu au dezvoltat o erupţie cutanată (OS mediană
7,2 luni comparativ cu 5 luni, RR: 0,61). 90% din pacienţii trataţi cu erlotinib au dezvoltat erupţii
cutanate tranzitorii în primele 44 zile. Durata de timp mediană până la apariţia erupţiilor cutanate a
fost de 10 zile.
Copii şi adolescenţi
erlotinib
19
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţiile neoplasm pulmonar
cu alte tipuri de celule decât cele mici şi pentru neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrare orală, concentraţiile plasmatice maxime de erlotinib se obţin după
aproximativ 4 ore de la administrarea orală. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi a dovedit o
estimare a biodisponibilităţii absolute de 59%. Expunerea după administrarea unei doze orale poate fi
crescută prin ingestia de alimente.
Distribuţie: Erlotinibul are un volum aparent mediu de distribuţie de 232 l şi se distribuie în ţesutul
tumoral la om. Într-un studiu efectuat la 4 pacienţi (3 pacienţi cu neoplasm pulmonar cu alte tipuri de
celule decât cele mici [NSCLC] şi un pacient cu neoplasm laringian) trataţi cu doze orale zilnice de
150 mg erlotinib, probele de ţesut tumoral obţinute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au
demonstrat concentraţii medii de erlotinib în tumori de 1,185 ng/g de ţesut. Aceasta a corespuns la o
medie generală de 63% (în intervalul 5-161%) din concentraţiile plasmatice maxime observate la
starea de echilibru. Principalii metaboliţi activi au fost prezenţi în tumoră în concentraţii medii de
160 ng/g ţesut, care au corespuns la o medie generală de 113% (interval 88-130%) a concentraţiilor
plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albuminele plasmatice şi de glicoproteina acidă alfa-1
(AAG).
Biotransformare: Erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromii hepatici umani, în special de
CYP3A4 şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică de către CYP3A4 în
intestin, CYP1A1 în plămân şi 1B1 în ţesutul tumoral contribuie potenţial la eliminarea prin
metabolizare a erlotinibului.
Există trei căi metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor,
urmată de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea restului de acetilenă urmată de hidroliză până la acid
arilcarboxilic; şi 3) hidroxilarea aromatică a restului fenil-acetilenă. Metaboliţii principali OSI-420 şi
OSI 413 ai erlotinibului obţinuţi prin O-demetilarea lanţului lateral au potenţă comparabilă cu a
erlotinibului în dozările non-clinice in vitro din studiile preclinice şi în modelele de tumori in vivo.
Aceştia sunt prezenţi în plasmă în concentraţii care sunt < 10% din concentraţia erlotinibului şi
prezintă o farmacocinetică similară cu a erlotinibului.
Eliminare: Erlotinibul este eliminat predominant sub formă de metaboliţi, prin materiile fecale
(> 90%), cu eliminarea renală doar a unei mici cantităţi (aproximativ 9%) dintr-o doză orală. Mai puţin
de 2% din doza administrată oral se elimină ca atare, nemetabolizată. Analiza farmacocinetică a unei
populaţii de 591 pacienţi trataţi cu erlotinib în monoterapie demonstrează un clearance aparent mediu
de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătăţire mediu de 36,2 ore. De aceea, timpul de obţinere a
concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru este aşteptat să fie de aproximativ 7-8 zile.
Farmacocinetica la populaţii speciale:
Pe baza analizei farmacocinetice a populaţiilor, nu s-a observat o relaţie semnificativă clinic între
clearance-ul aparent aşteptat şi vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul şi originea etnică. Factorii
individuali care au fost corelaţi cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totală, AAG şi
fumatul. Concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală şi concentraţiile de AAG au fost
asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară.
Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această
observaţie a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecţii sănătoşi nefumători şi fumători
activi, cărora li s-a administrat o doză unică, orală de 150 mg erlotinib. Valoarea mediei geometrice
pentru C
max a fost de 1056 ng/ml la nefumători şi de 689 ng/ml la fumători cu un raport mediu
fumători comparativ cu nefumători de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei
geometrice pentru ASC
0-inf a fost de 18726 ng•oră/ml la nefumători şi de 6718 ng•oră/ml la fumători
cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95% 23,7 până la 54,3, p<0,0001). Valoarea mediei geometrice
20
pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumători şi de 34,8 ng/ml la fumători cu un raport mediu de
12,1% (IÎ 95% 4,82 până la 30,2, p= 0,0001).
Într-un studiu pivot de fază III, efectuat la pacienţii cu NSCLC, fumătorii au atins o concentraţie
plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 μg/ml (n=16), care este aproximativ de
2 ori mai mică decât cea obţinută la pacienţii care au renunţat la fumat sau la cei care nu au fumat
niciodată (1,28 μg/ml, n=108). Acest efect a fost însoţit de o creştere aparentă, cu 24% a clearance-
ului plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I, efectuat la pacienţi fumători cu NSCLC cărora
li s-au administrat doze crescute, analiza farmacocinetică la starea de echilibru a indicat o creştere a
expunerii la erlotinib proporţională cu creşterea dozei, atunci când doza de erlotinib a fost crescută de
la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumători, concentraţia plasmatică
maximă la starea de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 μg/ml (n=17).
Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, în timpul tratamentului cu erlotinib pacienţii
fumători trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice pot fi
reduse.
Pe baza analizei farmacocinetice a unei populaţii, prezenţa unui opioid pare să crească expunerea cu
aproximativ 11%.
O a doua analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru includerea datelor referitoare la
erlotinib de la 204 pacienţi cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu
gemcitabină. Covariantele care afectează clearance-ul erlotinibului la pacienţii din studiul pentru
neoplasm pancreatic, aşa cum a demonstrat această analiză, au fost foarte asemănătoare cu cele
observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale
covariantelor. Administrarea concomitentă de gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra
clearance-ului plasmatic al erlotinibului.
Copii şi adolescenţi: Nu s-au efectuat studii specifice la copii şi adolescenţi.
Vârstnici: Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi vârstnici.
Insuficienţă hepatică: Erlotinibul este metabolizat în special în ficat. La pacienţii cu tumori solide şi
insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t şi Cmax pentru
erlotinib au fost de 27000 ng•h/ml, respectiv 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng•h/ml şi 1090 ng/ml
la pacienţii cu funcţie hepatică normală, incluzând pacienţii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze
hepatice. Deşi C
max a fost semnificativ mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, această
diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenţa
disfuncţiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică a unei
populaţii, concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rată mai scăzută a
clearance-ului erlotinibului.
Insuficienţă renală: Erlotinibul şi metaboliţii săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece
sub 9% dintr-o doză unică se elimină în urină. În analiza farmacocinetică a unei populaţii nu s-a
observat nicio relaţie semnificativă clinic între clearance-ul erlotinibului şi clearance-ul creatininei, dar
nu sunt date disponibile pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele administrării cronice observate la cel puţin o specie de animal sau într-un studiu au inclus
efecte asupra corneei (atrofie, ulceraţie), pielii (degenerare foliculară şi inflamaţie, eritem şi alopecie),
ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichiului (necroză renală papilară şi dilataţie tubulară)
şi tractului gastrointestinal (golire gastrică întârziată şi diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuţi şi
leucocitele, în special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidenţiat creşteri ale ALT, AST şi ale
bilirubinei datorate tratamentului. Aceste constatări s-au observat la concentraţii sub concentraţiile
relevante clinic.
21
Pe baza modului de acţiune, erlotinibul are potenţial teratogen. Datele din studiile toxicologice asupra
funcţiei de reproducere la şobolan şi la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate şi/sau la doze
toxice materne au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (embriotoxicitate la şobolan,
embrioresorbţie şi fetotoxicitate la iepure) şi toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creşterii puilor şi
supravieţuire la şobolan), dar dozele nu au fost teratogene şi nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări
s-au observat la expuneri relevante clinic.
În studiile convenţionale de genotoxicitate, rezultatele obţinute pentru erlotinib au fost negative.
Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la şoarece şi şobolan, nu
au evidenţiat niciun efect carcinogen până la expuneri care depăşesc expunerea terapeutică la om
(până la de 2 ori şi, respectiv 10 ori mai mari, pe baza C
max şi/sau a ASC).
După iradiere UV, s-a observat la şobolan o uşoară reacţie cutanată fototoxică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Laurilsulfat de sodiu
Amidonglicolat de sodiu tip A
Lactoză monohidrat
Ulei vegetal hidrogenat tip 1
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii special pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Disponibil în cutii cu blistere din PVC-Aclar-PVC/Al a câte 30 comprimate filmate și în cutii cu
blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a câte 30x1 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
22
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9640/2017/01-02
9641/2017/01-02
9642/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
