RAENOM 7,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RAENOM 5 mg comprimate filmate
RAENOM 7,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Raenom 5 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de bromhidrat de ivabradină).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză anhidră 44,607 mg.
Raenom 7,5 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conține ivabradină 7,5 mg (sub formă de bromhidrat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză anhidră 41,675 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Raenom 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiuni de aproximativ
8,6 mm x 4,5 mm, cu șanț de rupere în formă de „V” pe margini, marcate cu „CK3” pe una dintre fețe,
cealaltă față fiind nemarcată.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Raenom 7,5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de aproximativ
6 mm, marcate cu „CK4” pe una dintre fețe, cealaltă față fiind nemarcată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2 Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu
boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bătăi per minut (bpm). Ivabradina
este indicată:
la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la utilizarea de beta-blocante
în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la
pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75bpm, în asociere cu tratamentul standard
incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este
tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru diferitele doze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând ivabradină 5 mg, respectiv
7,5 mg.
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile
provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24
ore.
Doza de iniţiere nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub
75 ani. După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care
doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi
crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții la care se administrează 2,5 mg sau 5 mg de
două ori pe zi.
Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.
Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea
tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.
În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere
relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm în repaus sau pacientul prezintă
simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza
trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de
comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată
(vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub
50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca
medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice.
De obicei, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două
săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa
cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o
jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în
repaus sau în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune
arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg de două ori pe
zi.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bpm în repaus sau dacă
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată până la următoarea doză mai
mică la pacienţii care primesc 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa
cardiacă creşte persistent peste 60 bpm în repaus, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai
mare la pacienţii care primesc 2,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.
3 Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă
simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţi cu vârsta de şi peste 75 de ani, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere
mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), înainte
de a creşte doza.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Nu sunt date disponibile despre pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min. Ca urmare,
ivabradina trebuie administrată cu prudență la această grupă de pacienți.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Atunci când ivabradina se
administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată trebuie manifestată prudență. Ivabradina
este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu au fost efectuate studii la
această grupă de pacienți și se poate anticipa o creștere importantă a expunerii sistemice (vezi pct. 4.3
şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct.
5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Frecvenţa cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea inițierii tratamentului;
Şoc cardiogen;
Infarct miocardic acut;
Hipotensiune arterială severă (<90/50 mmHg);
Insuficienţă hepatică severă;
Sindromul sinusului bolnav;
Bloc sino-atrial;
Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă;
Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker);
Angină pectorală instabilă;
Bloc AV gradul 3;
Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os,
josamicină, telitromicină), inhibitori ai proteazei HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi
pct. 4.5 şi 5.2);
Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de
reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5);
Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
(vezi pct. 4.6).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
stabilă simptomatică
Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu,
infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu
ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea repetată a
frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și
pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau
după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte
aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu
ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat).
Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se
adreseze medicului dacă acestea apar.
Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu ivabradină trebuie reevaluat cu atenție.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie monitorizaţi cu atenție.
Bloc AV gradul 2
Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.
Frecvenţă cardiacă mică
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă în repaus mai mică de
70 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă în repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune
arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind
asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
5 Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Ivabradina trebuie utilizată cu prudență la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza
datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece
nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de
lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare o
deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu retinită pigmentară.
Precauţii
Hipotensiune arterială
Datele disponibile referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt
limitate, prin urmare ivabradina trebuie utilizată cu prudență la aceşti pacienţi. Ivabradina este
contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială <90/50 mmHg), (vezi
pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor
date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după
administrarea ultimei doze de ivabradină.
Sindrom QT prelungit congenital sau tratament cu medicamente care prelungesc intervalul QT
Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu
medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte
necesară, este necesară monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea
ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În cadrul studiului SHIFT mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a
tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au
apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost
tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie
monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).
Raenom comprimate filmate conţine lactozǎ.
Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit de lactazǎ (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Asocieri nerecomandate
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT
(de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă);
Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc
intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină intravenos).
6
Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie
evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie
cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu
sindrom QT prelungit, fie congenital, fie indus de substanţă.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor
substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot
interacţiona cu ivabradina şi îi pot influenţa metabolizarea şi farmacocinetica, semnificativ din punct
de vedere clinic. Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii
CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile
plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Asocieri contraindicate
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele
de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os,
josamicina, telitromicina), inhibitorii proteazei HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.4.3).
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi)
au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC)
şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste
medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut.
Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.
Asocieri ce necesită prudenţă
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de
exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi
dacă frecvenţa cardiacă în repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,
Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradinei şi activitatea acesteia.
Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de
ivabradină. S-a demonstrat că asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare
determină reducerea ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat
în timpul tratamentului cu ivabradină.
Alte asocieri
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii ivabradinei în cazul asocierii
următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil,
inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra
7 farmacocineticii şi farmacodinamicii digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamici acidului
acetilsalicilic.
În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, următoarele medicamente au fost asociate în mod curent cu
ivabradina fără a se dovedi a afecta siguranţa administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice,
nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de
pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii
au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă,
ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă
cale de alimentație a copilului.
Fertilitatea
Studiile efectuate la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor
vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio
modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe
piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule datorită simptomelor
vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene (vezi
pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când
se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii
luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.
Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45.000 de subiecţi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia,
sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt clasificate folosind
următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
8 Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvență Termen preferat
Tulburări
hematologice și
limfatice Mai puțin frecvente Eozinofilie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Mai puțin frecvente Hiperuricemie
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Cefalee, în general, în prima lună de tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puțin frecvente* Sincope, posibil legate de bradicardie
Tulburări oculare Foarte frecvente Fenomene luminoase (fosfene)
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puțin frecvente* Diplopie
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie
Bloc AV de gradul I (prelungire a intervalului PQ
pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Fibrilație atrială
Mai puţin frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare
Foarte rare Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3
Sindromul sinusului bolnav
Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată
Mai puţin frecvente* Hipotensiune arterială, posibil legată de
bradicardie
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală*
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente* Angioedem
Erupţie cutanată tranzitorie
Rare* Eritem
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie
Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie
Rare* Stare generală de rău, posibil legată de bradicardie
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei
Prelungire a intervalului QT pe ECG
*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării
spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate,
de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o
descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau
imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două
9 luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de
intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au remis în timpul tratamentului sau după
tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) fiind remise în timpul tratamentului. Mai puţin de 1%
dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit
ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor
studiilor clinice controlate, de fază II/III, în dublu orb, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus
mai mult de 40.000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu
ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de
1,26, IÎ 95% [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).
Abordare terapeutică
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie
cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă
medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, cum este izoprenalina. Dacă este
necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, Alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
C01EB17.
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică
spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului
sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară
sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care
pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire
intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
10 Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză
a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi
indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub
40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de
oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor
de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între
30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nici o influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, în
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4.111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2.617
au primit tratament cu ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în
3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În
particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un
studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la
sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă
suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de şi
peste 65 de ani. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe
parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina
limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului
ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea
unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina adăugată
terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor
parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea
orală).
În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 725 de pacienţi, ivabradina nu a
demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de
la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 pacienți, ivabradina adăugată
amlodipinei 5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate
suplimentară semnificativă statistic în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu
cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a
segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de
administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a
6 săptămâni de tratament (RR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate
suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de
administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea
orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
11 eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă
x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel
puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu
un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi
primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces
cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau
agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în
grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p = 0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n = 1.507), nu a fost
identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p = 0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o
schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi
(5 mg de două ori pe zi dacă vârsta ≥75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul
principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct
miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus
primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
1,08, p = 0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină
(2,1% la pacienții din grupul placebo). Pe perioada studiului, 7,1% dintre pacienți au primit verapamil,
diltiazem și inhibitori puternici de CYP3A4.
O creștere ușor semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu
angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12049) (ratele anuale de 3,4% comparativ
cu 2,9%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p = 0,018), dar nu și în subgrupul populației generale
cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p = 0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, în dublu orb, controlat
cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă ca
rdiacă cronică stabilă (pentru
≥4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤
35%) şi frecvenţa cardiacă ≥70 bpm în repaus.
Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În
grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană
de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a
frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei
cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile,
9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce
priveşte rezultatul primar compus alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; IÎ 95% [0,75;0,90] - p<0,0001), evident în 3 luni de
la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte
obiectivul primar sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea
12 insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut cu 4,7%) şi decesul din cauza insuficienţei cardiace
(reducere a riscului absolut cu 1,1%).
Efectul tratamentului asupra criteriului de evaluare primar compus, ale componentelor lui şi ale
rezultatelor secundare
Ivabradină
(N=3241)
n
(%)
Placebo
(N=3264)
n
(%)
Rata de risc
[IÎ 95%] Valoarea p
Criteriu de evaluare primar
compus 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,092
deces de orice cauză
deces datorită IC 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014
spitalizare de orice cauză
spitalizare din motive CV 1231 (37,98)
977 (30,15) 1356 (41,54)
1122 (34,38) 0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92] 0,003
0,0002
Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent indiferent de
sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele
privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce
priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; IÎ 95% [0,68; 0,85] -
p0,72; 0,96] – p = 0,0109) şi decesulde cauză CV (rata de risc: 0,83; IÎ 95%
[0,71; 0,97] – p = 0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în
concordanţă cu cel din populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în
grupul total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; IÎ 95% [0,76;
0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu
s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare
compus (rata de risc: 0,97; IÎ 95% [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând
spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10]) sau decesul
datorită insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; IÎ 95% [0,31; 1,53]).
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%)
dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo
(p=0,001).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul
investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și
kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri
și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru
angină pectorală cronică stabilă, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.
Copii şi adolescenţi
Un studiu randomizat, în dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și
adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni, 36 cu vârsta între 1-3 ani și 63 cu vârsta între
3-18 ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de
bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1).
13 Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de
două ori pe zi în subgrupele de vârstă 1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-
demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie
plasmatică maximă atinsă în aproximativ o oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea
absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj la nivel
intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20
până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de
distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă
după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%).
Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin
intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat
(S 18982), cu expunere de aproximativ 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui
metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru
CYP3A4 și nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4, este puţin
14 probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers,
inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale
ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată
nemodificată în urină.
Linearitate/Non-linearitate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5-24 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥65 ani) sau
foarte vârstnici (≥75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii
ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20%) la
eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată
de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu sunt date
disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni
până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul farmacocinetic la adulți atunci
când se aplică o schemă de stabilire treptată a dozei bazată pe vârstă și greutate.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori
pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care
pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la
scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de
CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu
vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația
FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
15 La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor
oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea
acesteia cu I
h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de
pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea pe termen lung de doze repetate şi de carcinogenitate nu au
indicat modificări relevante clinic.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene
privind ERM.
Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu
reprezintă o ameninţare pentru mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Manitol (E 421)
Maltodextrină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film:
Opadry 200F240001 roz
Alcool polivinilic
Talc
Dioxid titan (E171)
Macrogol 3350
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 56 sau 112 comprimate filmate Raenom ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
16
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9612/2017/01-02
9613/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RAENOM 5 mg comprimate filmate
RAENOM 7,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Raenom 5 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de bromhidrat de ivabradină).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză anhidră 44,607 mg.
Raenom 7,5 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conține ivabradină 7,5 mg (sub formă de bromhidrat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză anhidră 41,675 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Raenom 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiuni de aproximativ
8,6 mm x 4,5 mm, cu șanț de rupere în formă de „V” pe margini, marcate cu „CK3” pe una dintre fețe,
cealaltă față fiind nemarcată.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Raenom 7,5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de aproximativ
6 mm, marcate cu „CK4” pe una dintre fețe, cealaltă față fiind nemarcată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2 Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu
boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bătăi per minut (bpm). Ivabradina
este indicată:
la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la utilizarea de beta-blocante
în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la
pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75bpm, în asociere cu tratamentul standard
incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este
tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru diferitele doze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând ivabradină 5 mg, respectiv
7,5 mg.
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile
provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24
ore.
Doza de iniţiere nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub
75 ani. După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care
doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi
crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții la care se administrează 2,5 mg sau 5 mg de
două ori pe zi.
Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.
Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea
tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.
În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere
relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm în repaus sau pacientul prezintă
simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza
trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de
comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată
(vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub
50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca
medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice.
De obicei, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două
săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa
cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o
jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în
repaus sau în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune
arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg de două ori pe
zi.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bpm în repaus sau dacă
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată până la următoarea doză mai
mică la pacienţii care primesc 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa
cardiacă creşte persistent peste 60 bpm în repaus, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai
mare la pacienţii care primesc 2,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.
3 Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă
simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţi cu vârsta de şi peste 75 de ani, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere
mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), înainte
de a creşte doza.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Nu sunt date disponibile despre pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min. Ca urmare,
ivabradina trebuie administrată cu prudență la această grupă de pacienți.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Atunci când ivabradina se
administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată trebuie manifestată prudență. Ivabradina
este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu au fost efectuate studii la
această grupă de pacienți și se poate anticipa o creștere importantă a expunerii sistemice (vezi pct. 4.3
şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct.
5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Frecvenţa cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea inițierii tratamentului;
Şoc cardiogen;
Infarct miocardic acut;
Hipotensiune arterială severă (<90/50 mmHg);
Insuficienţă hepatică severă;
Sindromul sinusului bolnav;
Bloc sino-atrial;
Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă;
Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker);
Angină pectorală instabilă;
Bloc AV gradul 3;
Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os,
josamicină, telitromicină), inhibitori ai proteazei HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi
pct. 4.5 şi 5.2);
Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de
reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5);
Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
(vezi pct. 4.6).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
stabilă simptomatică
Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu,
infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu
ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea repetată a
frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și
pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau
după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte
aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu
ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat).
Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se
adreseze medicului dacă acestea apar.
Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu ivabradină trebuie reevaluat cu atenție.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie monitorizaţi cu atenție.
Bloc AV gradul 2
Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.
Frecvenţă cardiacă mică
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă în repaus mai mică de
70 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă în repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune
arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind
asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
5 Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Ivabradina trebuie utilizată cu prudență la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza
datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece
nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de
lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare o
deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu retinită pigmentară.
Precauţii
Hipotensiune arterială
Datele disponibile referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt
limitate, prin urmare ivabradina trebuie utilizată cu prudență la aceşti pacienţi. Ivabradina este
contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială <90/50 mmHg), (vezi
pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor
date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după
administrarea ultimei doze de ivabradină.
Sindrom QT prelungit congenital sau tratament cu medicamente care prelungesc intervalul QT
Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu
medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte
necesară, este necesară monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea
ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În cadrul studiului SHIFT mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a
tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au
apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost
tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie
monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).
Raenom comprimate filmate conţine lactozǎ.
Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit de lactazǎ (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Asocieri nerecomandate
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT
(de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă);
Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc
intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină intravenos).
6
Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie
evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie
cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu
sindrom QT prelungit, fie congenital, fie indus de substanţă.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor
substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot
interacţiona cu ivabradina şi îi pot influenţa metabolizarea şi farmacocinetica, semnificativ din punct
de vedere clinic. Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii
CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile
plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Asocieri contraindicate
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele
de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os,
josamicina, telitromicina), inhibitorii proteazei HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.4.3).
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi)
au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC)
şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste
medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut.
Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.
Asocieri ce necesită prudenţă
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de
exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi
dacă frecvenţa cardiacă în repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,
Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradinei şi activitatea acesteia.
Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de
ivabradină. S-a demonstrat că asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare
determină reducerea ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat
în timpul tratamentului cu ivabradină.
Alte asocieri
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii ivabradinei în cazul asocierii
următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil,
inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra
7 farmacocineticii şi farmacodinamicii digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamici acidului
acetilsalicilic.
În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, următoarele medicamente au fost asociate în mod curent cu
ivabradina fără a se dovedi a afecta siguranţa administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice,
nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de
pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii
au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă,
ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă
cale de alimentație a copilului.
Fertilitatea
Studiile efectuate la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor
vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio
modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe
piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule datorită simptomelor
vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene (vezi
pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când
se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii
luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.
Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45.000 de subiecţi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia,
sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt clasificate folosind
următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000); foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
8 Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvență Termen preferat
Tulburări
hematologice și
limfatice Mai puțin frecvente Eozinofilie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Mai puțin frecvente Hiperuricemie
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Cefalee, în general, în prima lună de tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puțin frecvente* Sincope, posibil legate de bradicardie
Tulburări oculare Foarte frecvente Fenomene luminoase (fosfene)
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puțin frecvente* Diplopie
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie
Bloc AV de gradul I (prelungire a intervalului PQ
pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Fibrilație atrială
Mai puţin frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare
Foarte rare Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3
Sindromul sinusului bolnav
Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată
Mai puţin frecvente* Hipotensiune arterială, posibil legată de
bradicardie
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală*
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente* Angioedem
Erupţie cutanată tranzitorie
Rare* Eritem
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie
Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie
Rare* Stare generală de rău, posibil legată de bradicardie
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei
Prelungire a intervalului QT pe ECG
*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării
spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate,
de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o
descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau
imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două
9 luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de
intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au remis în timpul tratamentului sau după
tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) fiind remise în timpul tratamentului. Mai puţin de 1%
dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit
ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor
studiilor clinice controlate, de fază II/III, în dublu orb, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus
mai mult de 40.000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu
ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de
1,26, IÎ 95% [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).
Abordare terapeutică
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie
cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă
medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, cum este izoprenalina. Dacă este
necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, Alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
C01EB17.
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică
spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului
sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară
sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care
pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire
intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
10 Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză
a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi
indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub
40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de
oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor
de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între
30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nici o influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, în
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4.111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2.617
au primit tratament cu ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în
3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În
particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un
studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la
sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă
suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de şi
peste 65 de ani. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe
parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina
limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului
ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea
unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina adăugată
terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor
parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea
orală).
În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 725 de pacienţi, ivabradina nu a
demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de
la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 pacienți, ivabradina adăugată
amlodipinei 5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate
suplimentară semnificativă statistic în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu
cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a
segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de
administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a
6 săptămâni de tratament (RR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate
suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de
administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea
orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
11 eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă
x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel
puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu
un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi
primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces
cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau
agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în
grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p = 0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n = 1.507), nu a fost
identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p = 0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o
schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi
(5 mg de două ori pe zi dacă vârsta ≥75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul
principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct
miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus
primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
1,08, p = 0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină
(2,1% la pacienții din grupul placebo). Pe perioada studiului, 7,1% dintre pacienți au primit verapamil,
diltiazem și inhibitori puternici de CYP3A4.
O creștere ușor semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu
angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12049) (ratele anuale de 3,4% comparativ
cu 2,9%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p = 0,018), dar nu și în subgrupul populației generale
cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p = 0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, în dublu orb, controlat
cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă ca
rdiacă cronică stabilă (pentru
≥4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤
35%) şi frecvenţa cardiacă ≥70 bpm în repaus.
Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În
grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană
de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a
frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei
cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile,
9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce
priveşte rezultatul primar compus alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; IÎ 95% [0,75;0,90] - p<0,0001), evident în 3 luni de
la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte
obiectivul primar sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea
12 insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut cu 4,7%) şi decesul din cauza insuficienţei cardiace
(reducere a riscului absolut cu 1,1%).
Efectul tratamentului asupra criteriului de evaluare primar compus, ale componentelor lui şi ale
rezultatelor secundare
Ivabradină
(N=3241)
n
(%)
Placebo
(N=3264)
n
(%)
Rata de risc
[IÎ 95%] Valoarea p
Criteriu de evaluare primar
compus 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,092
deces de orice cauză
deces datorită IC 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014
spitalizare de orice cauză
spitalizare din motive CV 1231 (37,98)
977 (30,15) 1356 (41,54)
1122 (34,38) 0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92] 0,003
0,0002
Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent indiferent de
sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele
privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce
priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; IÎ 95% [0,68; 0,85] -
p0,72; 0,96] – p = 0,0109) şi decesulde cauză CV (rata de risc: 0,83; IÎ 95%
[0,71; 0,97] – p = 0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în
concordanţă cu cel din populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în
grupul total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; IÎ 95% [0,76;
0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu
s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare
compus (rata de risc: 0,97; IÎ 95% [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând
spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10]) sau decesul
datorită insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; IÎ 95% [0,31; 1,53]).
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%)
dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo
(p=0,001).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul
investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și
kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri
și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru
angină pectorală cronică stabilă, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.
Copii şi adolescenţi
Un studiu randomizat, în dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și
adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni, 36 cu vârsta între 1-3 ani și 63 cu vârsta între
3-18 ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de
bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1).
13 Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de
două ori pe zi în subgrupele de vârstă 1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-
demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie
plasmatică maximă atinsă în aproximativ o oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea
absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj la nivel
intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20
până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de
distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă
după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%).
Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin
intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat
(S 18982), cu expunere de aproximativ 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui
metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru
CYP3A4 și nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4, este puţin
14 probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers,
inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale
ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată
nemodificată în urină.
Linearitate/Non-linearitate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5-24 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥65 ani) sau
foarte vârstnici (≥75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii
ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20%) la
eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată
de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu sunt date
disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni
până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul farmacocinetic la adulți atunci
când se aplică o schemă de stabilire treptată a dozei bazată pe vârstă și greutate.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori
pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care
pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la
scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de
CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu
vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația
FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
15 La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor
oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea
acesteia cu I
h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de
pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea pe termen lung de doze repetate şi de carcinogenitate nu au
indicat modificări relevante clinic.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene
privind ERM.
Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu
reprezintă o ameninţare pentru mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Manitol (E 421)
Maltodextrină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film:
Opadry 200F240001 roz
Alcool polivinilic
Talc
Dioxid titan (E171)
Macrogol 3350
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 56 sau 112 comprimate filmate Raenom ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
16
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9612/2017/01-02
9613/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
