MARVELON 21
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Marvelon 21, 0,150 mg/0,030 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine desogestrel 0,150 mg şi etinilestradiol 0,030 mg .
Excipient cu efect cunoscut : lactoză < 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Comprimate le sunt rotunde, biconvexe , de culoare albă şi au diametrul de 6 mm. Ele sunt marcate cu
„
TR” deasupra unui „ 5” pe una dintre feţe şi cu „ ORGANON*” pe cealaltă faţă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contrac epţie.
Decizia de a prescrie Marvelon 21 trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali fiecărei femei, în
special cei pentru tromboembolism venos (TEV) ş i nivelul de risc de apari ţie a TEV în cazul
administrării Marvelon 21 comparativ cu cel al al tor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Trebuie administrat câte un comprimat în fiecare zi, timp de 21 de zile consecutiv e. Fiecare dintre
blisterele următoare va fi încep ut după un interval de timp de 7 zile în care nu se a dministrează
comprimate, perioadă în care apare, de obicei, o sângerare de întrerupere. De regulă, aceasta începe în
ziua 2 -3 după ce a fost administrat ultimul comprimat și este posibil să nu înceteze înainte de
începerea următo rului blister .
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea desogestrelului la adolescente cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilit e. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare o rală.
2
Cum să utiliz ați Marvelon 21
Comprimatele trebuie luate în fiecare zi, în ordinea recomandată pe blister , aproximativ la aceeaşi oră,
cu lichid în cantitatea necesară.
Cum s ă inițiați administrarea Marvelon 21
Fără utiliza re anteri oară de contracep tive hormonal e (în ultima lună)
Utilizarea comprimatelor trebuie să înceapă în ziua 1 a ciclului natural al femeii (adică prima zi a
sânger ării menstrual e. Se poate începe şi în zilele 2-5 dar se recomandă utilizarea în plus a unei
metode de tip barieră în timpul primului ciclu menstrual , pentru primele 7 zile de utilizare a
comprimat elor.
Trece rea de la un contraceptiv hormonal combinat (contrace ptiv ora l combinat (COC), inel vaginal
sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă utilizarea Marvelon 21 de preferat în ziua după ultimul comprimat activ
(ultimul comprimat care conţine substanţele active) din CHC său anterior , dar cel mai târziu în ziua
urmă toare după intervalul obişnuit fără comprimat e sau cu placebo din tratamentul său anterior cu
C H C. În cazul utiliz ării de inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea
de Marvelon 21 de preferat, în ziua îndepărtării, dar cel mai târziu în momentul în care ar fi fost timpul
pentru o nouă aplicare.
Dacă femeia a folosit o metodă contraceptivă continuă şi corectă şi dacă este absolut sigură că nu este
g ravidă, poate schimba contraceptivul hormonal în orice zi a ciclului.
Perioada în care nu foloseşte niciun contraceptiv hormonal, nu trebuie să depăşească perioada de timp
recomandată.
Este posibil ca nu toate metodele contraceptive (plasture transdermic, inel vaginal) să fie
comercializate în ţările din UE.
Trecerea de la o metodă pe bază doar de progest ogen (mini comprimat , soluţie injectabilă , implant)
sau de la un dispozitiv intrauterin cu eliberare de progestogen(DIU)
Femeia poate trec e în orice zi de la mini comprimat (de la un implant sau de la DIU în ziua îndepărt ării
sale, de la o form ă injectabilă la momentul în care ar fi trebuit făcută următoarea injecţie) dar în toate
aceste cazuri, trebuie să i se recomand e utilizarea suplimentar ă a unei metode de tip barieră , în primele
7 zile de utilizare a comprimat elor.
După avor tul de prim trimestru
Femeia poate începe imediat utilizarea . Dacă face astfel, nu mai are nevoie de măsuri contraceptive
suplimentare .
După naştere sau avort de al doilea trimestru
Pentru femeile care alăptează a se vedea pct. 4.6.
Femeilor trebuie să li s e recomande să înceapă utilizarea comprimatelor în zilele 21-28 după naştere
sau d upă un avort de al doilea trimestru. Dacă utilizarea începe mai târziu, femeii trebuie să i s e
recomande utilizarea suplimentară a unei metode de tip barieră în primele 7 zile de utilizare. Cu toate
acestea, dacă a avut loc deja contactul sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a începe
efectiv utiliz area de CHC sau femeia trebuie să aştepte prim a sa menstruaţie.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Dacă utilizatoarea a întârziat cu mai puţin de 12 ore utilizarea oricăruia dintre comprimat e, protecţia
contraceptivă nu s -a redus. Femeia trebuie să ia comprimatul cât mai curând posibil după ce îşi
aminte şte şi trebuie să ia următoarele comprimate la momentul lor obişnuit.
3
Dacă a întârziat cu mai mult de 12 ore utilizarea oricăruia dintre comprimate, protecţia contraceptivă
poate fi redusă. Abordarea terapeutică în caz ul comprimate lor omise se poate ghida după următoarele
două reguli de bază:
1. Utilizarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile
2. Este necesară utilizarea neîntreruptă timp de 7 zile a comprimatel or pentru a obţine supresia
adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian.
De aceea în practica de zi cu zi pot fi făcute următoarele recomandări:
• Săptămâna 1
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis de îndată ce îşi aminteşte, chiar dacă acest lucru
înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ea va continua apoi să îşi ia comprimatele la
momentul obişnuit . În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă de tip barieră, ca de
e xemplu un prezervativ . Dacă a avut loc contactul sexual în ultimele 7 zile, trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei unei sarcini. Cu cât se omi t mai multe comprimate şi cu cât sunt mai aproape de
intervalul normal în care nu se iau comprimate, cu atât este mai mare riscul de sarcină .
• Săptămâna 2
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis de îndată ce îşi aminteşte, chiar dacă acest lucru
înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ea va continua apoi să îşi ia comprimatele la
momentul obişnuit . Dacă femeia a luat corect comprima tele în ultimele 7 zile dinainte de comprimatul
omis, nu este nevoie să se apeleze la precauţii contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă nu
este cazul, sau a omis mai mult de un comprimat, femeii trebuie să i se recomande utilizarea de
precauţii suplimen tare timp de 7 zile.
• Săptămâna 3
E ste iminent riscul de reducere a protecţiei contraceptive , din cauza apropierii de intervalul în care nu
se iau comprimate. Cu toate acestea, prin ajustarea programului de utilizare a comprimatelor, poate fi
prevenită reducerea protecţiei contraceptive. R espectând una din tre următoarele două opţiuni, nu va fi
ne voie să se apeleze la precauţii contraceptive suplimentare, dacă în ultimele 7 zile dinainte de
comprimat ul omis femeia şi -a luat toate comprimatele corect. Dacă nu este cazul, femeii trebuie să i se
recomande să respecte prima dintre aceste două opţiuni şi să utilizeze măsuri suplimentare pentru
următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis cât de repede îşi aminteşte , chiar dacă acest
lucru înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp.
Ea va continua apoi să îşi ia comprimatele la momentul obişnuit . Următorul blister trebuie început
imediat cum s -a termina t blisterul actual, adică nu trebuie lăsat interval liber între blistere . Este puţin
probabil ca utilizatoarea să prezinte sângerare de întrerupere până la finalul celui de -a l doilea blister ,
dar poate prez ent a pete de sânge sau sângerare neregulată în timpul zilelor în care se utilizează
comprimate .
2. Femeii poate d e asemenea să i se recomande întreruperea utilizării de comprimate din blisterul
actual . Ea trebuie să continue imediat cu intervalul în care nu ia comprimate cu durată până la 7 zile,
inclu siv zilele în care a omis comprimate şi să continue cu următorul blister .
Dacă femeia a omis utilizarea de comprimate ş i apoi nu prezintă sângerare de întrerupere în primul
interval normal fără comprimate , trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în caz de tulburări gastro-intestinale
În caz de tulburări gastro- intestinale severe, este posibil ca absorbţia să nu fie completă şi trebuie
adoptate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă apar vărsături în următoarele 3-4 ore după utilizarea comprimatului, este valabil ă recomandarea
privind comprimatele omise, prezentat ă la pct. 4.2 „Abordarea terap eutică în cazul comprimatelor
4
omise”. Dacă femeia nu doreşte să î şi schimbe programul său normal de utilizare a comprimatelor, ea
trebuie să ia comprimate le suplimentare necesare dintr -un alt blister .
Cum se schimbă perioadele de debut ale cicluril or menstruale sau cum se amână debutul unui ciclu
menstrual
Amânarea unui ciclu menstrual nu reprezintă o indicaţie pentru utilizarea acestui medicament. Cu
toate acestea, în cazuri le excepţionale în care este necesară amânarea unui ciclu menstrual, femeia
trebui e să continue cu un alt blister de Marvelon 21, fără trecerea printr -un interval în care nu se iau
comprimate . Utilizarea se poate prelungi cât timp se doreşte până la finalul celui de-al doilea blister . În
timpul utilizării prelungite, femeia poate prezen ta sângerări neregulate sau pete de sânge. Utilizarea
regulată de Marvelon 21 se rei a apoi după intervalul obişnuit în care nu se utilizează comprimate, cu
durată de 7 zile .
Pentru a -şi schimba debutul ciclul ui menstrual într-o altă zi a săptămânii, decât cea obişnuită din
schema curentă , i se poate recomanda să îşi scurteze durata următor ului interval în care nu se iau
comprimate , cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt, cu atât mai mare este riscul de a nu
prez ent a sângerare de întrerupere şi să prez int e sângerare neregulată şi pete de sânge în timpul cel ui
de -al doilea blister (exact ca în cazul amânării unui ciclu menstrual ).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condi ţii .
În cazul apariţiei acestor afecţiuni pentru prima dată în timpul utilizării de C HC, utilizarea
medicamentului trebuie întreruptă imediat.
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos ( TEV).
o Tromboembolism venos –TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în an tecedente
(de exemplu tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).
o Predispozi ţie cunoscută ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezisten ţa la PCA (inclusiv Factor V Leiden), deficitul de antitrombină -III,
deficitul de proteină C, deficitul de proteină S.
o Interven ţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4).
o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezen ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4).
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial
o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau afec ţine prodromală (de
exemplu, angină pectorală).
o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezen t, antecedente de accident
vascular cerebral sau afecţ ine prodromală (de exemplu atac ischemic tranzitoriu,
AIT).
o Predispozi ţie cunoscută ereditară sau dobândită pentru tromboembolism arterial cum
sunt hiperhomocisteinemia şi anticorpii antifosfolipidici ( anticorpi anti-cardiolipină,
anticoagulant lupic).
o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezen ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezen ţei unui factor de risc semnificat iv cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiune arterială severă
• dislipoproteinemie severă.
• Pancreatit a sau antecedente de pancreatită, dacă se asociază cu hipertrigliceridemie severă.
• Prezenţa sau antecedent de b oală hepatică severă, atâta timp cât valorile funcţiei hepatice nu
au revenit la normal .
• Prezenţă sau antecedente de t umori hepatice (benigne sau maligne) .
• Afecţiuni maligne cunoscute sau suspectate că ar fi influenţate de hormoni sexuali (de ex.
ale organelor genitale sau ale s ânilor).
• Hiperplazie endometrială .
5
• Sânger are vaginal ă de etiologie ne precizată.
• Sarcină cunoscută sau suspectată .
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă sunt prezen ţi oricare dintre factorii de risc sau afecţiunile de mai jos trebuie discutat cu femeia
respectivă dacă este adecvată administrarea Marvelon 21.
În eventualitatea agrav ării sau a apariţi ei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie
sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Marvelon 21.
1. Tulburări circulatorii
Risc de tromboembolism venos (TEV)
• Utilizarea or icărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creşterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) compara tiv cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel
de contraceptiv . Medicamentele care con ţin levonorgestrel, norgestimat sau noretistero n
sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Marvelon 21 pot
prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza
orice alt medicament, decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV t rebuie luată
numai după o discu ţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura faptul că aceasta
în ţelege riscul de TEV asociat cu utilizarea Marvelon 21, modul în care factorii săi de risc
curen ţi influen ţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reini ţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
• Dintre femeile care nu utilizează un CHC ş i nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va
apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai
crescut, în func ţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
• Se estimează
1 că din 10000 femei care utilize ază un CHC care conţine desogestrel, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu
aproximativ 6
2 femei dintre cele care utilizează un CHC care con ţine levonorgestrel.
• În ambele cazuri, numărul de apari ţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul
preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post -partum.
• În 1-2% din cazuri TEV poate fi letal.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor de studii epidemiologice, utiliz ând nivelurile de risc
relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţine levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5 -7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neut ilizării, de 2,3-3,6
6
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s- a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complica ţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creş te
substan ţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Marvelon 21 este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezen ţa
unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât cre şterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră
că riscurile depă şesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
interven ţie chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului, inter venţie
neurochirurgicală sau traumatism major
Notă: Imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după re mobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apari ţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Marvelon 21.
Număr de evenimente
de TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente)
CHC care conţin levonorgestrel (5-
7 evenimente)
CHC care conţine desogestrel (9-
12 evenimente)
7
Factor de risc Observaţie
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţ i, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveş te debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboem bolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informa ţii privind „Sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apari ţiei simptomelor, femeil e trebuie sfătuite să solicite asisten ţă medicală imediată
ş i să informeze profesionistul din domeniul sănătă ţii că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior ş i/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resim ţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzaţ ie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înro şirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senza ţiei de lipsă de aer sau al unei respira ţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi înso ţită de hemoptizie;
- durere toracică ascu ţită;
- vertij sau ameţ eală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu, „senzaţ ia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot
fi interpretate gre şit ca apar ţinând unor evenimente mai frecvente sau mai pu ţin severe (de exemplu,
infec ţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare u şoară spre albastru
a unei extremită ţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la înce ţoş area nedurero asă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tr omboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arte riale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Marvelon 21 este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţ a unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât cre şterea riscului - în
8
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depă şesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insisten ţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism arterial
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
v reunul dintre părinţ i, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui
eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv
pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vasculară
Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrila ţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul
eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apari ţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asisten ţă medicală imediată
ş i să informeze profesionistul din domeniul sănătă ţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul fe ţei, bra ţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ame ţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de în ţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau le şin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere , disconfort, presiune, greutate, senza ţie de constric ţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, bra ţului sau sub stern;
- senzaţ ie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, bra ţ, stomac;
- senzaţ ie de suprasa ţietate, indigestie sau sufocare;
- transpira ţie, grea ţă, vărsături sau ameţ eală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
2. Tumori
• Studii le epidemiologice evidenţiază faptul că utilizarea pe termen lung de contraceptive orale
reprezintă un factor de ri sc pentru dezvoltarea cancerului de col uterin la femeile infectate cu
papilomavirus uman (HPV). Cu toate acestea, există încă incertitudini privind măsura în care
această descoperire este influenţată de efecte parazite (de ex emplu diferenţele în ceea ce
priveşte numărul de parteneri sexuali sau utilizarea curentă de metode contraceptive de barieră).
9
• O meta -analiză a 54 de studii epidemiologice a arătat că există un risc relativ crescut (RR=1,24)
de a fi diagnosticat ă cu cancer de sân , la femeile care util izează curent COC. Riscul suplimentar
scade treptat, în decurs ul următorilor 10 ani după în ce ta rea utilizării de COC. Deoarece cancerul
de sân este rar la femeile sub 40 de ani, numărul în plus de diagnosticări de cancer de sân la
utilizatoarele de COC în prezent sau trecut este mic în comparaţie cu riscul global de cancer de
sân . Aceste studii nu furnizează dov ada cauzală. Modelul observat de risc crescut se poate
datora unui diagnostic mai precoce al cancerului de sân la utilizatoarele de COC , efectelor
biologice ale COC sau unei combinaţii a celor două. Cancerele de sân diagnosticat e la femeile
care au utilizat vreodată COC tind să fie în stadii mai puţin avansat e clinic decât cancer ele de
sân diagnosticat e la femeile care nu au utilizat niciodată COC .
• În cazuri rare, s -au raportat tumori hepatice benigne şi în cazuri mult mai rare, tumori hepatice
maligne , la utilizatoarele de C HC. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intra -
abdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul
diagnosticului diferenţial, în cazul apariţiei unei dureri severe de etaj abdominal superior, unei
hepatomegali i sau semnelor de hemoragie intra -abdominală la o femeie care ia C HC.
3. Alte afecţiuni
• Femeile cu hipertrig liceridemie sau cu antecedente familiale de hipertrigliceridemie , pot
prezenta un risc crescut de pancreatită când folosesc CHC.
• Deşi s- au raportat creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe dintre femeile care iau C HC,
creşterile relevante clinic sunt rare. Nu s -a stabilit o legătură între utilizarea de C HC şi
hipertensiunea arterială clinică. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării CH C apare o
hipertensiune arterială semnificativă clinic susţinută, este prudent ca medicul să întrerup ă
utilizarea de CHC şi să trateze hipertensiunea . Când se consideră adecvată, utilizarea de CHC
poate fi reluată dacă au fost atinse valori normotensiv e cu tratamentul anti hipertensiv.
• Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agrav ează atât în cazul sar cinii cât şi al
utilizării de CHC, dar dovada asocierii cu utilizarea de C HC este neconcludentă: icter şi/sau
prurit leg at de colestaz ă; formarea de calculi biliari; porfirie ; lupus eritematos sistemic ; sindrom
hemolitic uremic ; coree Sydenham ; herpes gest aţional, pierdere a auzului legată de otoscleroz ă;
angioedem (ereditar) .
• Tulburările acute sau cronice ale funcţi ei hepatice pot necesita întreruperea utilizării de CHC
până la revenirea la normal a markeri lor funcţi ei hepatice. Recurenţa icterului colestatic apărut
prima dată în timpul sarcinii sau a utilizării anterioare de hormoni steroizi sexuali necesită
întreruperea utilizării de CHC.
• Deşi C HC pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă pentru necesitatea de a modific a regimul terapeutic la femeile cu diabet care
utilizează CH C. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie, în
timpul administrării de C HC.
• Boa la Crohn şi recto-colit a ulcer ohemoragică s- au asociat cu utilizarea de C HC.
• Ocazional poate apar e cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la razele ultraviolete, în
timp ce iau C HC.
Marvelon 2 1 conţine < 80 mg lactoză per comprimat . Pacienţii cu tulburări ereditare rare de tip
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză -galactoză, care urmează o
di etă fără lactoză trebuie să ia în considerare această cantitate.
Când se ofe ră consiliere privind alegerea metodei(elor) contraceptive, toate informaţiile de mai sus
trebuie luate în calcul.
10
Consultaţie/Examinare medicală
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Marvelon 21, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzâ nd antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezen ţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă aten ţia femeii asupra informaţ iilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Marvelon 21 comparativ cu al altor CHC, simptomele
de TEV ş i TEA, factorii de risc cunoscu ţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei
tromboze.
De asem enea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţ ie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea C HC poate fi redusă în cazul de exemplu al omiteri i de comprimate ( vezi pct. 4.2
„
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise ”), tulburărilor gastro- intestinale (vezi pct. 4.2
„ Recomandări în caz de tulburări gastro- intestinale”) sau medicaţiilor concomitente ( vezi pct. 4.5
„Interacțiuni” ).
P repar atele din plante care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timpul
utilizării de Marvelon 21, din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de scădere a
efect elor clinice ale Marvelon 21 (vezi pct. 4.5).
Control r edus al ciclului menstrual
Ca în cazul tuturor C HC, pot apar e sângerări neregulate (pete de sânge sau sângerări neregulate), mai
ales în timpul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricăror sângerări neregulate este
semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri menstruale .
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate metode de diagnostic adecvate pentru excludere a
afecţiunilor maligne sau sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul intervalului fără comprimate.
Dacă CH C a fost luat conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie
gravidă . Cu toate acestea, dacă CH C nu a fost luat conform acest or recomandări înainte de prima
sângerare de întrerupere absentă sau dacă nu se produc două sângerări de întrerupere la rând , trebuie
exclus diagnosticul de sarcină, înainte de a continua utilizarea de C HC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni
Interacţiunile dintre contraceptivele orale şi alte medicamente pot duce la sângerări neregulate şi/sau la
eşecul contraceptiv ului oral. În literatur a de specialitate au fost raportate următoarele interacţiuni:
Metabolizare hepatică: pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, fapt
ce poate duce la creşterea clearance -ului hormonilor sexuali (de ex emplu hidantoine, barbiturice,
primidonă, bosetan, carbamazepină, rifampicină, rifambutin şi posibil, de asemenea, oxcarbazepină,
modafinil, topiramat, felbamat, ritonavir, griseofulvină şi preparate care conţin sunătoare ).
De
asemenea, inhibitorii proteazei HIV, cu un potenţial de inducere (de exemplu, ritonavir şi nelfinavir) şi
inhibitori non- nucleozidici de revers transcriptază (de exemplu, nevirapină şi efavirenz), poate afecta
metabolizarea hepatică. Induc ţia enzimatică maximă nu se înregistrează de obicei în primele
2- 3 săptămâni, dar poate persista timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea t ratamentului
medicamentos.
11
S-a raportat de asemenea eşecul contraceptiv ului în cazul folosirii de antibiotice, precum ampicilin ă şi
tetracicline. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat.
Femeile care urmează tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie să utilizeze temporar o
metodă de barieră pe lângă C HC sau să aleagă altă metodă de contracepţie. În cazul medicamentelor
care induc enzimele microzomale, trebuie folosită metoda de barieră în timpul administrării
concomitente a medicamentelor şi timp de 28 de zile după întreruperea lor. În caz de tratament pe
termen lung cu medicamente care induc enzimele microzomale, trebuie luată în considerare o altă
metodă contraceptivă. Femeile care urmează tratament cu antibiotice (cu excepţia rifampicinei şi
griseofulvinei, medicamente care acţionează ca şi inductoare de enzime microzomiale) trebuie să
utilizeze metoda de barieră timp de încă 7 zile după întreruperea lor. Da că perioada în care este
utilizată metoda de barieră depăşeşte finalul perioadei cu comprimate din cutia de COC, trebuie
început următo rul blister de COC fără obişnuitul interval în care nu se iau comprimate.
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea altor medicamente. Prin urmare, concentraţiile
plasmatice şi tisulare pot fie cre şte (de ex emplu ciclosporin ă), fie sc ădea (de ex emplu lamotrigin ă).
Menţiune : T rebuie consultate informaţiile pentru prescriere ale medicaţiilor concomitent e pentru
ident ificarea interacţiunilor potenţiale .
Analize de laborator
Utilizarea de steroizi cu acţiune contraceptivă poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator,
inclu siv parametrii biochimici ai funcţiilor hepatice, tiroidiene, suprarenal iene şi rena le, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (transportoare), de ex emplu globulina de legare a corticosteroizi lor şi
fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. M odificările se situează în general în intervalul de valori normale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Marvelon 21 nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu
Marvelon 21 trebuie întreruptă utilizarea ulterioară. Cu toate acestea, majoritatea studiilor
epidemiologice au evidenţiat faptul că nu s-a înregistrat nici risc crescut de malformaţii congenitale la
copii născuţi din femei care au utilizat C HC înainte de sarcin ă, nici efect e teratogen e în cazul în care
C H C s-au ad ministrat, din greşeală în primele stadii ale sarcinii.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Marvelon 21 în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de C HC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui. De aceea, utilizarea de CHC nu este în general recomandată până la înţărcarea
complet ă. Se pot secreta în lapte c antităţi mici de steroizi cu acţiune contraceptivă şi/sau metaboliţi ai
acestora, dar nu există nici o dovadă că acest lucru ar influenţa negativ sănătatea copilului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Marvelon 21 nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a con duce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S -a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacu ri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
12
Alte reacţii adverse au fost raportate la femeile care utilizează CHC: acestea sunt discutate în detaliu în
pct 4.4.
Ca î n cazul tuturor C HC, modificările sângerărilor vaginale pot să apară, în special în primele luni de
utilizare. Acestea pot include modificări ale frecvenţei (absente, mai puţin frecvente, mai frecvente sau
continue), intensităţii (redusă sau crescută) sau duratei sângerărilor.
Reacţiile adverse posibil legate de utilizarea medicamentului, care au fost raportate la utilizat oarele de
Marvelon 21 sau la utilizat oarele de CHC în general , sunt prezentate în tabelul de mai jos
1. Toate RA
sunt enumerate pe clase de sisteme şi organe şi de frecvenţă; frecvente ( ≥1/100), mai puţin frecvente
( ≥ 1/1000 și <1/100) şi rare (<1/1000).
Clasificarea pe
sisteme şi organe
Frecvente Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Retenţie de lichide
Tulburări psihice Stare depresivă,
modificări ale
dispoziţiei
Scăderea libidoului Creşterea libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Migrenă
Tulburări oculare Intoleranţă la lentilele
de contact
Tulburări vasculare Tromboembolism
venos
Tromboembolism
arterial
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă, durere
abdominală
Vărsături, diaree
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie , urticarie
Eritem nodos, eritem
polimorf
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mastalgii, sensibilitate
a sânilor
Mărirea sânilor
Scurgeri vaginale şi
galactoree
Investigaţii
diagnostice
Creştere ponderală Scădere ponderală
1 A fost prezentat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau
afecţiunile înrudite nu sunt prezentate, dar trebuie luate , deasemenea în considerare
.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamen tului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raporta re, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s -a u raportat reacţii adverse grave ca urmare a supradozaj ului.
S imptomele care pot apare în acest caz sunt: greaţă, vărsături şi , la fete tinere, sângerare vaginal ă
uşoar ă. Nu există antidoturi , şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
13
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacotera peutică: Progestative ş i estrogeni în combina ţii fixe, c odul ATC: G03AA09.
Efectul contraceptiv al CH C se bazează pe interacţiunea dintre diverşi factori, cei mai importanţi fiind
consideraţi inhibarea ovulaţiei şi modificările secreţiei cervicale. Pe lângă prevenirea unei sarcini,
C H C are câteva proprietăţi pozitive care pot fi utile, alături de cele negative ( vezi „ Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare ”, „ Reacţii adverse ”), pentru luarea deciziei privind metod a
contraceptiv ă utilizată. Ciclul este mai regulat şi menstrua ţia este deseori mai puţin dureroasă şi
sânger area mai puţin abundentă . Aceasta din urmă poate duce la o scădere a incidenţei deficitului de
fier. Pe lângă ace asta, în cazul C HC cu doze mari (50 μg de etinilestradiol) există d ovada unei reduceri
a riscului de tumori fibrochistice ale sânilor, de chisturi ovariene, de boală inflamatorie pelvină, de
sarcină ectopică şi de cancer ovarian şi de endometru. Dacă acest lucru este valabil şi în cazul C HC cu
doze mai mici rămâne să fie confirmat.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt date clinice disponibile referitoare la eficacitate şi siguranţă la adolescente cu vârsta sub
18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Desogestrel
Absorbţie
Desogestrelul administrat pe cale oral ă se absoarbe rapi d şi complet şi este convertit în etonogestrel.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt obţinute la aproximativ 1,5 ore după ingestia unică .
Biodisponibilitatea este cuprinsă între 62-81%.
Distribuţie
Etonogestrelul se leagă de albumina plasmatică şi de globulina de legare a hormonilor sexuali
( SHGB). Doar 2-4% din concentraţi ile plasmatice total e a le medicamentului sunt prezente sub formă
de steroi d liber , 40-70% fiind legate în mod specific de SHBG. Creşterea SHBG indusă de
etinilestradiol, influenţează distribuţia p e proteinele plasmatice, produc ând o creştere a fracţiunii
legate de SHBG şi o scădere a fracţiunii legate de albumină. Volumul aparent de distribuţie al
desogestrelului este de 1,5 l/kg.
Metabolizare
Etonogestrelul se metabolizează complet pe căile cunoscute de metabolizare ale steroizilor. Rata de
clearance metaboli c din ser este de aproximativ 2 ml/min /kg. Nu s -au identificat interacţiuni cu
etinilestradiolul în cazul utilizării concomitente a acestuia.
Eliminare
Concentraţiile plasmatice de etonogestrel scad în două faze. Faza de eliminare terminală se
caracterizează printr -un timp de înjumătăţire de aproximativ 30 de ore. Des ogestrelul şi metaboliţii săi
s e se cret ă în raport urinar /b iliar de aproximativ 6:4.
Concentraţiile plasmatice la st area la echilibru
F armacocinetica etonogestrelului este influenţată de concentraţiile SHBG, care sunt crescute de trei ori
de către etinilestradiol. După ingestia zilnică, concentraţiile plasmatice ale medicament ului cresc de
aproximativ două -trei ori, atingând st area de echilibru în timpul celei de -a doua jumăt ăţi a ciclului de
tratament .
14
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat pe cale oral ă se absoarbe rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după 1- 2 ore. Biodisponibilitatea absolută , ca urmare a conjugării presistemice şi
metabolizării de prim pasaj este de aproximativ 60%.
Distribuţie
Etinilestradiolul este legat intens dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98,5%) şi
induce o creştere a concentraţii lor serice de SHBG. S -a determinat un volum aparent de distribuţie de
aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este conjug at presistemic, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi la nivel
hepatic . Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se produce o
varietate largă de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi de conjugaţi cu glucoronid şi cu sulfat. Rata clearance- ului metaboli c este de apro ximativ
5 ml/min /kg.
Eliminare
Concentraţi ile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze de eliminare, faza de eliminare terminală
fiind caracterizată de un timp de înjumătăţire de aproximativ 24 de ore. N u se excretă medicament
nem odific at; me taboliţii etinilestradiolului se secretă într-un raport urinar/ biliar de 4:6. Timpul de
înjumătăţire al excreţiei de metaboliţi este de aproximativ 1 zi.
Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru
Concentra ţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 3- 4 zile, când concentraţiile
plasmatice ale medicament ului sunt cu 30 -40% mai mari comparativ cu o doză unică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice de siguranţă nu relevă niciun risc special la om în cazul utilizării CHC conform
re comandărilor. Acest lucru se bazează pe studiile farmacologice convenţionale privind evaluarea
toxicit ăţii după doze repetate , genotoxicităţii, potenţialului carcinogenetic şi, toxicităţii asupra funcţiei
de reproducere . Cu toate acestea , nu trebuie uitat faptul că steroizii sexuali pot determina creşterea
unor ţesuturi sau tumori hormono -dependente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
Amidon de cartof
Povidonă
Acid stearic
All -rac -alpha -tocoferol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
15
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un plic conţinând un blister din PVC/Al a 21 comprimate
Cutie cu 3 plicuri, fiecare conţinând câte un blister din PVC/Al a 21 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rez idual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
N.V.Organon
Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1508/2009/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 1997
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Marvelon 21, 0,150 mg/0,030 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine desogestrel 0,150 mg şi etinilestradiol 0,030 mg .
Excipient cu efect cunoscut : lactoză < 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Comprimate le sunt rotunde, biconvexe , de culoare albă şi au diametrul de 6 mm. Ele sunt marcate cu
„
TR” deasupra unui „ 5” pe una dintre feţe şi cu „ ORGANON*” pe cealaltă faţă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contrac epţie.
Decizia de a prescrie Marvelon 21 trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali fiecărei femei, în
special cei pentru tromboembolism venos (TEV) ş i nivelul de risc de apari ţie a TEV în cazul
administrării Marvelon 21 comparativ cu cel al al tor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Trebuie administrat câte un comprimat în fiecare zi, timp de 21 de zile consecutiv e. Fiecare dintre
blisterele următoare va fi încep ut după un interval de timp de 7 zile în care nu se a dministrează
comprimate, perioadă în care apare, de obicei, o sângerare de întrerupere. De regulă, aceasta începe în
ziua 2 -3 după ce a fost administrat ultimul comprimat și este posibil să nu înceteze înainte de
începerea următo rului blister .
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea desogestrelului la adolescente cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilit e. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare o rală.
2
Cum să utiliz ați Marvelon 21
Comprimatele trebuie luate în fiecare zi, în ordinea recomandată pe blister , aproximativ la aceeaşi oră,
cu lichid în cantitatea necesară.
Cum s ă inițiați administrarea Marvelon 21
Fără utiliza re anteri oară de contracep tive hormonal e (în ultima lună)
Utilizarea comprimatelor trebuie să înceapă în ziua 1 a ciclului natural al femeii (adică prima zi a
sânger ării menstrual e. Se poate începe şi în zilele 2-5 dar se recomandă utilizarea în plus a unei
metode de tip barieră în timpul primului ciclu menstrual , pentru primele 7 zile de utilizare a
comprimat elor.
Trece rea de la un contraceptiv hormonal combinat (contrace ptiv ora l combinat (COC), inel vaginal
sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă utilizarea Marvelon 21 de preferat în ziua după ultimul comprimat activ
(ultimul comprimat care conţine substanţele active) din CHC său anterior , dar cel mai târziu în ziua
urmă toare după intervalul obişnuit fără comprimat e sau cu placebo din tratamentul său anterior cu
C H C. În cazul utiliz ării de inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea
de Marvelon 21 de preferat, în ziua îndepărtării, dar cel mai târziu în momentul în care ar fi fost timpul
pentru o nouă aplicare.
Dacă femeia a folosit o metodă contraceptivă continuă şi corectă şi dacă este absolut sigură că nu este
g ravidă, poate schimba contraceptivul hormonal în orice zi a ciclului.
Perioada în care nu foloseşte niciun contraceptiv hormonal, nu trebuie să depăşească perioada de timp
recomandată.
Este posibil ca nu toate metodele contraceptive (plasture transdermic, inel vaginal) să fie
comercializate în ţările din UE.
Trecerea de la o metodă pe bază doar de progest ogen (mini comprimat , soluţie injectabilă , implant)
sau de la un dispozitiv intrauterin cu eliberare de progestogen(DIU)
Femeia poate trec e în orice zi de la mini comprimat (de la un implant sau de la DIU în ziua îndepărt ării
sale, de la o form ă injectabilă la momentul în care ar fi trebuit făcută următoarea injecţie) dar în toate
aceste cazuri, trebuie să i se recomand e utilizarea suplimentar ă a unei metode de tip barieră , în primele
7 zile de utilizare a comprimat elor.
După avor tul de prim trimestru
Femeia poate începe imediat utilizarea . Dacă face astfel, nu mai are nevoie de măsuri contraceptive
suplimentare .
După naştere sau avort de al doilea trimestru
Pentru femeile care alăptează a se vedea pct. 4.6.
Femeilor trebuie să li s e recomande să înceapă utilizarea comprimatelor în zilele 21-28 după naştere
sau d upă un avort de al doilea trimestru. Dacă utilizarea începe mai târziu, femeii trebuie să i s e
recomande utilizarea suplimentară a unei metode de tip barieră în primele 7 zile de utilizare. Cu toate
acestea, dacă a avut loc deja contactul sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a începe
efectiv utiliz area de CHC sau femeia trebuie să aştepte prim a sa menstruaţie.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Dacă utilizatoarea a întârziat cu mai puţin de 12 ore utilizarea oricăruia dintre comprimat e, protecţia
contraceptivă nu s -a redus. Femeia trebuie să ia comprimatul cât mai curând posibil după ce îşi
aminte şte şi trebuie să ia următoarele comprimate la momentul lor obişnuit.
3
Dacă a întârziat cu mai mult de 12 ore utilizarea oricăruia dintre comprimate, protecţia contraceptivă
poate fi redusă. Abordarea terapeutică în caz ul comprimate lor omise se poate ghida după următoarele
două reguli de bază:
1. Utilizarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile
2. Este necesară utilizarea neîntreruptă timp de 7 zile a comprimatel or pentru a obţine supresia
adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian.
De aceea în practica de zi cu zi pot fi făcute următoarele recomandări:
• Săptămâna 1
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis de îndată ce îşi aminteşte, chiar dacă acest lucru
înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ea va continua apoi să îşi ia comprimatele la
momentul obişnuit . În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă de tip barieră, ca de
e xemplu un prezervativ . Dacă a avut loc contactul sexual în ultimele 7 zile, trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei unei sarcini. Cu cât se omi t mai multe comprimate şi cu cât sunt mai aproape de
intervalul normal în care nu se iau comprimate, cu atât este mai mare riscul de sarcină .
• Săptămâna 2
Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis de îndată ce îşi aminteşte, chiar dacă acest lucru
înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ea va continua apoi să îşi ia comprimatele la
momentul obişnuit . Dacă femeia a luat corect comprima tele în ultimele 7 zile dinainte de comprimatul
omis, nu este nevoie să se apeleze la precauţii contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă nu
este cazul, sau a omis mai mult de un comprimat, femeii trebuie să i se recomande utilizarea de
precauţii suplimen tare timp de 7 zile.
• Săptămâna 3
E ste iminent riscul de reducere a protecţiei contraceptive , din cauza apropierii de intervalul în care nu
se iau comprimate. Cu toate acestea, prin ajustarea programului de utilizare a comprimatelor, poate fi
prevenită reducerea protecţiei contraceptive. R espectând una din tre următoarele două opţiuni, nu va fi
ne voie să se apeleze la precauţii contraceptive suplimentare, dacă în ultimele 7 zile dinainte de
comprimat ul omis femeia şi -a luat toate comprimatele corect. Dacă nu este cazul, femeii trebuie să i se
recomande să respecte prima dintre aceste două opţiuni şi să utilizeze măsuri suplimentare pentru
următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis cât de repede îşi aminteşte , chiar dacă acest
lucru înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp.
Ea va continua apoi să îşi ia comprimatele la momentul obişnuit . Următorul blister trebuie început
imediat cum s -a termina t blisterul actual, adică nu trebuie lăsat interval liber între blistere . Este puţin
probabil ca utilizatoarea să prezinte sângerare de întrerupere până la finalul celui de -a l doilea blister ,
dar poate prez ent a pete de sânge sau sângerare neregulată în timpul zilelor în care se utilizează
comprimate .
2. Femeii poate d e asemenea să i se recomande întreruperea utilizării de comprimate din blisterul
actual . Ea trebuie să continue imediat cu intervalul în care nu ia comprimate cu durată până la 7 zile,
inclu siv zilele în care a omis comprimate şi să continue cu următorul blister .
Dacă femeia a omis utilizarea de comprimate ş i apoi nu prezintă sângerare de întrerupere în primul
interval normal fără comprimate , trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în caz de tulburări gastro-intestinale
În caz de tulburări gastro- intestinale severe, este posibil ca absorbţia să nu fie completă şi trebuie
adoptate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă apar vărsături în următoarele 3-4 ore după utilizarea comprimatului, este valabil ă recomandarea
privind comprimatele omise, prezentat ă la pct. 4.2 „Abordarea terap eutică în cazul comprimatelor
4
omise”. Dacă femeia nu doreşte să î şi schimbe programul său normal de utilizare a comprimatelor, ea
trebuie să ia comprimate le suplimentare necesare dintr -un alt blister .
Cum se schimbă perioadele de debut ale cicluril or menstruale sau cum se amână debutul unui ciclu
menstrual
Amânarea unui ciclu menstrual nu reprezintă o indicaţie pentru utilizarea acestui medicament. Cu
toate acestea, în cazuri le excepţionale în care este necesară amânarea unui ciclu menstrual, femeia
trebui e să continue cu un alt blister de Marvelon 21, fără trecerea printr -un interval în care nu se iau
comprimate . Utilizarea se poate prelungi cât timp se doreşte până la finalul celui de-al doilea blister . În
timpul utilizării prelungite, femeia poate prezen ta sângerări neregulate sau pete de sânge. Utilizarea
regulată de Marvelon 21 se rei a apoi după intervalul obişnuit în care nu se utilizează comprimate, cu
durată de 7 zile .
Pentru a -şi schimba debutul ciclul ui menstrual într-o altă zi a săptămânii, decât cea obişnuită din
schema curentă , i se poate recomanda să îşi scurteze durata următor ului interval în care nu se iau
comprimate , cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt, cu atât mai mare este riscul de a nu
prez ent a sângerare de întrerupere şi să prez int e sângerare neregulată şi pete de sânge în timpul cel ui
de -al doilea blister (exact ca în cazul amânării unui ciclu menstrual ).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condi ţii .
În cazul apariţiei acestor afecţiuni pentru prima dată în timpul utilizării de C HC, utilizarea
medicamentului trebuie întreruptă imediat.
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos ( TEV).
o Tromboembolism venos –TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în an tecedente
(de exemplu tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).
o Predispozi ţie cunoscută ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezisten ţa la PCA (inclusiv Factor V Leiden), deficitul de antitrombină -III,
deficitul de proteină C, deficitul de proteină S.
o Interven ţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4).
o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezen ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4).
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial
o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau afec ţine prodromală (de
exemplu, angină pectorală).
o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezen t, antecedente de accident
vascular cerebral sau afecţ ine prodromală (de exemplu atac ischemic tranzitoriu,
AIT).
o Predispozi ţie cunoscută ereditară sau dobândită pentru tromboembolism arterial cum
sunt hiperhomocisteinemia şi anticorpii antifosfolipidici ( anticorpi anti-cardiolipină,
anticoagulant lupic).
o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezen ţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezen ţei unui factor de risc semnificat iv cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiune arterială severă
• dislipoproteinemie severă.
• Pancreatit a sau antecedente de pancreatită, dacă se asociază cu hipertrigliceridemie severă.
• Prezenţa sau antecedent de b oală hepatică severă, atâta timp cât valorile funcţiei hepatice nu
au revenit la normal .
• Prezenţă sau antecedente de t umori hepatice (benigne sau maligne) .
• Afecţiuni maligne cunoscute sau suspectate că ar fi influenţate de hormoni sexuali (de ex.
ale organelor genitale sau ale s ânilor).
• Hiperplazie endometrială .
5
• Sânger are vaginal ă de etiologie ne precizată.
• Sarcină cunoscută sau suspectată .
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă sunt prezen ţi oricare dintre factorii de risc sau afecţiunile de mai jos trebuie discutat cu femeia
respectivă dacă este adecvată administrarea Marvelon 21.
În eventualitatea agrav ării sau a apariţi ei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie
sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Marvelon 21.
1. Tulburări circulatorii
Risc de tromboembolism venos (TEV)
• Utilizarea or icărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creşterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) compara tiv cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel
de contraceptiv . Medicamentele care con ţin levonorgestrel, norgestimat sau noretistero n
sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Marvelon 21 pot
prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza
orice alt medicament, decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV t rebuie luată
numai după o discu ţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura faptul că aceasta
în ţelege riscul de TEV asociat cu utilizarea Marvelon 21, modul în care factorii săi de risc
curen ţi influen ţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reini ţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
• Dintre femeile care nu utilizează un CHC ş i nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va
apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai
crescut, în func ţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
• Se estimează
1 că din 10000 femei care utilize ază un CHC care conţine desogestrel, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu
aproximativ 6
2 femei dintre cele care utilizează un CHC care con ţine levonorgestrel.
• În ambele cazuri, numărul de apari ţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul
preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post -partum.
• În 1-2% din cazuri TEV poate fi letal.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor de studii epidemiologice, utiliz ând nivelurile de risc
relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţine levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5 -7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neut ilizării, de 2,3-3,6
6
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s- a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complica ţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creş te
substan ţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Marvelon 21 este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezen ţa
unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât cre şterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră
că riscurile depă şesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie
chirurgicală majoră, orice fel de
interven ţie chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului, inter venţie
neurochirurgicală sau traumatism major
Notă: Imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după re mobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apari ţia unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Marvelon 21.
Număr de evenimente
de TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente)
CHC care conţin levonorgestrel (5-
7 evenimente)
CHC care conţine desogestrel (9-
12 evenimente)
7
Factor de risc Observaţie
de risc de TEV, în special la femeile cu
alţi factori de risc
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinţ i, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveş te debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboem bolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informa ţii privind „Sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apari ţiei simptomelor, femeil e trebuie sfătuite să solicite asisten ţă medicală imediată
ş i să informeze profesionistul din domeniul sănătă ţii că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior ş i/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resim ţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzaţ ie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înro şirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senza ţiei de lipsă de aer sau al unei respira ţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi înso ţită de hemoptizie;
- durere toracică ascu ţită;
- vertij sau ameţ eală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu, „senzaţ ia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot
fi interpretate gre şit ca apar ţinând unor evenimente mai frecvente sau mai pu ţin severe (de exemplu,
infec ţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare u şoară spre albastru
a unei extremită ţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la înce ţoş area nedurero asă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tr omboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arte riale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Marvelon 21 este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţ a unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât cre şterea riscului - în
8
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depă şesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insisten ţă să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism arterial
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
v reunul dintre părinţ i, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui
eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv
pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecţiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură vasculară
Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară şi fibrila ţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul
eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apari ţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asisten ţă medicală imediată
ş i să informeze profesionistul din domeniul sănătă ţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul fe ţei, bra ţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ame ţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de în ţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau le şin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere , disconfort, presiune, greutate, senza ţie de constric ţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, bra ţului sau sub stern;
- senzaţ ie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, bra ţ, stomac;
- senzaţ ie de suprasa ţietate, indigestie sau sufocare;
- transpira ţie, grea ţă, vărsături sau ameţ eală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
2. Tumori
• Studii le epidemiologice evidenţiază faptul că utilizarea pe termen lung de contraceptive orale
reprezintă un factor de ri sc pentru dezvoltarea cancerului de col uterin la femeile infectate cu
papilomavirus uman (HPV). Cu toate acestea, există încă incertitudini privind măsura în care
această descoperire este influenţată de efecte parazite (de ex emplu diferenţele în ceea ce
priveşte numărul de parteneri sexuali sau utilizarea curentă de metode contraceptive de barieră).
9
• O meta -analiză a 54 de studii epidemiologice a arătat că există un risc relativ crescut (RR=1,24)
de a fi diagnosticat ă cu cancer de sân , la femeile care util izează curent COC. Riscul suplimentar
scade treptat, în decurs ul următorilor 10 ani după în ce ta rea utilizării de COC. Deoarece cancerul
de sân este rar la femeile sub 40 de ani, numărul în plus de diagnosticări de cancer de sân la
utilizatoarele de COC în prezent sau trecut este mic în comparaţie cu riscul global de cancer de
sân . Aceste studii nu furnizează dov ada cauzală. Modelul observat de risc crescut se poate
datora unui diagnostic mai precoce al cancerului de sân la utilizatoarele de COC , efectelor
biologice ale COC sau unei combinaţii a celor două. Cancerele de sân diagnosticat e la femeile
care au utilizat vreodată COC tind să fie în stadii mai puţin avansat e clinic decât cancer ele de
sân diagnosticat e la femeile care nu au utilizat niciodată COC .
• În cazuri rare, s -au raportat tumori hepatice benigne şi în cazuri mult mai rare, tumori hepatice
maligne , la utilizatoarele de C HC. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intra -
abdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul
diagnosticului diferenţial, în cazul apariţiei unei dureri severe de etaj abdominal superior, unei
hepatomegali i sau semnelor de hemoragie intra -abdominală la o femeie care ia C HC.
3. Alte afecţiuni
• Femeile cu hipertrig liceridemie sau cu antecedente familiale de hipertrigliceridemie , pot
prezenta un risc crescut de pancreatită când folosesc CHC.
• Deşi s- au raportat creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe dintre femeile care iau C HC,
creşterile relevante clinic sunt rare. Nu s -a stabilit o legătură între utilizarea de C HC şi
hipertensiunea arterială clinică. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării CH C apare o
hipertensiune arterială semnificativă clinic susţinută, este prudent ca medicul să întrerup ă
utilizarea de CHC şi să trateze hipertensiunea . Când se consideră adecvată, utilizarea de CHC
poate fi reluată dacă au fost atinse valori normotensiv e cu tratamentul anti hipertensiv.
• Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agrav ează atât în cazul sar cinii cât şi al
utilizării de CHC, dar dovada asocierii cu utilizarea de C HC este neconcludentă: icter şi/sau
prurit leg at de colestaz ă; formarea de calculi biliari; porfirie ; lupus eritematos sistemic ; sindrom
hemolitic uremic ; coree Sydenham ; herpes gest aţional, pierdere a auzului legată de otoscleroz ă;
angioedem (ereditar) .
• Tulburările acute sau cronice ale funcţi ei hepatice pot necesita întreruperea utilizării de CHC
până la revenirea la normal a markeri lor funcţi ei hepatice. Recurenţa icterului colestatic apărut
prima dată în timpul sarcinii sau a utilizării anterioare de hormoni steroizi sexuali necesită
întreruperea utilizării de CHC.
• Deşi C HC pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă pentru necesitatea de a modific a regimul terapeutic la femeile cu diabet care
utilizează CH C. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie, în
timpul administrării de C HC.
• Boa la Crohn şi recto-colit a ulcer ohemoragică s- au asociat cu utilizarea de C HC.
• Ocazional poate apar e cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la razele ultraviolete, în
timp ce iau C HC.
Marvelon 2 1 conţine < 80 mg lactoză per comprimat . Pacienţii cu tulburări ereditare rare de tip
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză -galactoză, care urmează o
di etă fără lactoză trebuie să ia în considerare această cantitate.
Când se ofe ră consiliere privind alegerea metodei(elor) contraceptive, toate informaţiile de mai sus
trebuie luate în calcul.
10
Consultaţie/Examinare medicală
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Marvelon 21, trebuie efectuată o anamneză completă
(incluzâ nd antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezen ţa unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă aten ţia femeii asupra informaţ iilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Marvelon 21 comparativ cu al altor CHC, simptomele
de TEV ş i TEA, factorii de risc cunoscu ţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei
tromboze.
De asem enea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţ ie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Reducerea eficacităţii
Eficacitatea C HC poate fi redusă în cazul de exemplu al omiteri i de comprimate ( vezi pct. 4.2
„
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise ”), tulburărilor gastro- intestinale (vezi pct. 4.2
„ Recomandări în caz de tulburări gastro- intestinale”) sau medicaţiilor concomitente ( vezi pct. 4.5
„Interacțiuni” ).
P repar atele din plante care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timpul
utilizării de Marvelon 21, din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de scădere a
efect elor clinice ale Marvelon 21 (vezi pct. 4.5).
Control r edus al ciclului menstrual
Ca în cazul tuturor C HC, pot apar e sângerări neregulate (pete de sânge sau sângerări neregulate), mai
ales în timpul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricăror sângerări neregulate este
semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri menstruale .
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate metode de diagnostic adecvate pentru excludere a
afecţiunilor maligne sau sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul intervalului fără comprimate.
Dacă CH C a fost luat conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie
gravidă . Cu toate acestea, dacă CH C nu a fost luat conform acest or recomandări înainte de prima
sângerare de întrerupere absentă sau dacă nu se produc două sângerări de întrerupere la rând , trebuie
exclus diagnosticul de sarcină, înainte de a continua utilizarea de C HC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni
Interacţiunile dintre contraceptivele orale şi alte medicamente pot duce la sângerări neregulate şi/sau la
eşecul contraceptiv ului oral. În literatur a de specialitate au fost raportate următoarele interacţiuni:
Metabolizare hepatică: pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, fapt
ce poate duce la creşterea clearance -ului hormonilor sexuali (de ex emplu hidantoine, barbiturice,
primidonă, bosetan, carbamazepină, rifampicină, rifambutin şi posibil, de asemenea, oxcarbazepină,
modafinil, topiramat, felbamat, ritonavir, griseofulvină şi preparate care conţin sunătoare ).
De
asemenea, inhibitorii proteazei HIV, cu un potenţial de inducere (de exemplu, ritonavir şi nelfinavir) şi
inhibitori non- nucleozidici de revers transcriptază (de exemplu, nevirapină şi efavirenz), poate afecta
metabolizarea hepatică. Induc ţia enzimatică maximă nu se înregistrează de obicei în primele
2- 3 săptămâni, dar poate persista timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea t ratamentului
medicamentos.
11
S-a raportat de asemenea eşecul contraceptiv ului în cazul folosirii de antibiotice, precum ampicilin ă şi
tetracicline. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat.
Femeile care urmează tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie să utilizeze temporar o
metodă de barieră pe lângă C HC sau să aleagă altă metodă de contracepţie. În cazul medicamentelor
care induc enzimele microzomale, trebuie folosită metoda de barieră în timpul administrării
concomitente a medicamentelor şi timp de 28 de zile după întreruperea lor. În caz de tratament pe
termen lung cu medicamente care induc enzimele microzomale, trebuie luată în considerare o altă
metodă contraceptivă. Femeile care urmează tratament cu antibiotice (cu excepţia rifampicinei şi
griseofulvinei, medicamente care acţionează ca şi inductoare de enzime microzomiale) trebuie să
utilizeze metoda de barieră timp de încă 7 zile după întreruperea lor. Da că perioada în care este
utilizată metoda de barieră depăşeşte finalul perioadei cu comprimate din cutia de COC, trebuie
început următo rul blister de COC fără obişnuitul interval în care nu se iau comprimate.
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea altor medicamente. Prin urmare, concentraţiile
plasmatice şi tisulare pot fie cre şte (de ex emplu ciclosporin ă), fie sc ădea (de ex emplu lamotrigin ă).
Menţiune : T rebuie consultate informaţiile pentru prescriere ale medicaţiilor concomitent e pentru
ident ificarea interacţiunilor potenţiale .
Analize de laborator
Utilizarea de steroizi cu acţiune contraceptivă poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator,
inclu siv parametrii biochimici ai funcţiilor hepatice, tiroidiene, suprarenal iene şi rena le, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (transportoare), de ex emplu globulina de legare a corticosteroizi lor şi
fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. M odificările se situează în general în intervalul de valori normale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Marvelon 21 nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu
Marvelon 21 trebuie întreruptă utilizarea ulterioară. Cu toate acestea, majoritatea studiilor
epidemiologice au evidenţiat faptul că nu s-a înregistrat nici risc crescut de malformaţii congenitale la
copii născuţi din femei care au utilizat C HC înainte de sarcin ă, nici efect e teratogen e în cazul în care
C H C s-au ad ministrat, din greşeală în primele stadii ale sarcinii.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Marvelon 21 în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de C HC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui. De aceea, utilizarea de CHC nu este în general recomandată până la înţărcarea
complet ă. Se pot secreta în lapte c antităţi mici de steroizi cu acţiune contraceptivă şi/sau metaboliţi ai
acestora, dar nu există nici o dovadă că acest lucru ar influenţa negativ sănătatea copilului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Marvelon 21 nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a con duce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S -a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacu ri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
12
Alte reacţii adverse au fost raportate la femeile care utilizează CHC: acestea sunt discutate în detaliu în
pct 4.4.
Ca î n cazul tuturor C HC, modificările sângerărilor vaginale pot să apară, în special în primele luni de
utilizare. Acestea pot include modificări ale frecvenţei (absente, mai puţin frecvente, mai frecvente sau
continue), intensităţii (redusă sau crescută) sau duratei sângerărilor.
Reacţiile adverse posibil legate de utilizarea medicamentului, care au fost raportate la utilizat oarele de
Marvelon 21 sau la utilizat oarele de CHC în general , sunt prezentate în tabelul de mai jos
1. Toate RA
sunt enumerate pe clase de sisteme şi organe şi de frecvenţă; frecvente ( ≥1/100), mai puţin frecvente
( ≥ 1/1000 și <1/100) şi rare (<1/1000).
Clasificarea pe
sisteme şi organe
Frecvente Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Retenţie de lichide
Tulburări psihice Stare depresivă,
modificări ale
dispoziţiei
Scăderea libidoului Creşterea libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Migrenă
Tulburări oculare Intoleranţă la lentilele
de contact
Tulburări vasculare Tromboembolism
venos
Tromboembolism
arterial
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă, durere
abdominală
Vărsături, diaree
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie , urticarie
Eritem nodos, eritem
polimorf
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mastalgii, sensibilitate
a sânilor
Mărirea sânilor
Scurgeri vaginale şi
galactoree
Investigaţii
diagnostice
Creştere ponderală Scădere ponderală
1 A fost prezentat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau
afecţiunile înrudite nu sunt prezentate, dar trebuie luate , deasemenea în considerare
.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamen tului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raporta re, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s -a u raportat reacţii adverse grave ca urmare a supradozaj ului.
S imptomele care pot apare în acest caz sunt: greaţă, vărsături şi , la fete tinere, sângerare vaginal ă
uşoar ă. Nu există antidoturi , şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
13
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacotera peutică: Progestative ş i estrogeni în combina ţii fixe, c odul ATC: G03AA09.
Efectul contraceptiv al CH C se bazează pe interacţiunea dintre diverşi factori, cei mai importanţi fiind
consideraţi inhibarea ovulaţiei şi modificările secreţiei cervicale. Pe lângă prevenirea unei sarcini,
C H C are câteva proprietăţi pozitive care pot fi utile, alături de cele negative ( vezi „ Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare ”, „ Reacţii adverse ”), pentru luarea deciziei privind metod a
contraceptiv ă utilizată. Ciclul este mai regulat şi menstrua ţia este deseori mai puţin dureroasă şi
sânger area mai puţin abundentă . Aceasta din urmă poate duce la o scădere a incidenţei deficitului de
fier. Pe lângă ace asta, în cazul C HC cu doze mari (50 μg de etinilestradiol) există d ovada unei reduceri
a riscului de tumori fibrochistice ale sânilor, de chisturi ovariene, de boală inflamatorie pelvină, de
sarcină ectopică şi de cancer ovarian şi de endometru. Dacă acest lucru este valabil şi în cazul C HC cu
doze mai mici rămâne să fie confirmat.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt date clinice disponibile referitoare la eficacitate şi siguranţă la adolescente cu vârsta sub
18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Desogestrel
Absorbţie
Desogestrelul administrat pe cale oral ă se absoarbe rapi d şi complet şi este convertit în etonogestrel.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt obţinute la aproximativ 1,5 ore după ingestia unică .
Biodisponibilitatea este cuprinsă între 62-81%.
Distribuţie
Etonogestrelul se leagă de albumina plasmatică şi de globulina de legare a hormonilor sexuali
( SHGB). Doar 2-4% din concentraţi ile plasmatice total e a le medicamentului sunt prezente sub formă
de steroi d liber , 40-70% fiind legate în mod specific de SHBG. Creşterea SHBG indusă de
etinilestradiol, influenţează distribuţia p e proteinele plasmatice, produc ând o creştere a fracţiunii
legate de SHBG şi o scădere a fracţiunii legate de albumină. Volumul aparent de distribuţie al
desogestrelului este de 1,5 l/kg.
Metabolizare
Etonogestrelul se metabolizează complet pe căile cunoscute de metabolizare ale steroizilor. Rata de
clearance metaboli c din ser este de aproximativ 2 ml/min /kg. Nu s -au identificat interacţiuni cu
etinilestradiolul în cazul utilizării concomitente a acestuia.
Eliminare
Concentraţiile plasmatice de etonogestrel scad în două faze. Faza de eliminare terminală se
caracterizează printr -un timp de înjumătăţire de aproximativ 30 de ore. Des ogestrelul şi metaboliţii săi
s e se cret ă în raport urinar /b iliar de aproximativ 6:4.
Concentraţiile plasmatice la st area la echilibru
F armacocinetica etonogestrelului este influenţată de concentraţiile SHBG, care sunt crescute de trei ori
de către etinilestradiol. După ingestia zilnică, concentraţiile plasmatice ale medicament ului cresc de
aproximativ două -trei ori, atingând st area de echilibru în timpul celei de -a doua jumăt ăţi a ciclului de
tratament .
14
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat pe cale oral ă se absoarbe rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după 1- 2 ore. Biodisponibilitatea absolută , ca urmare a conjugării presistemice şi
metabolizării de prim pasaj este de aproximativ 60%.
Distribuţie
Etinilestradiolul este legat intens dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98,5%) şi
induce o creştere a concentraţii lor serice de SHBG. S -a determinat un volum aparent de distribuţie de
aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este conjug at presistemic, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi la nivel
hepatic . Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se produce o
varietate largă de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi de conjugaţi cu glucoronid şi cu sulfat. Rata clearance- ului metaboli c este de apro ximativ
5 ml/min /kg.
Eliminare
Concentraţi ile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze de eliminare, faza de eliminare terminală
fiind caracterizată de un timp de înjumătăţire de aproximativ 24 de ore. N u se excretă medicament
nem odific at; me taboliţii etinilestradiolului se secretă într-un raport urinar/ biliar de 4:6. Timpul de
înjumătăţire al excreţiei de metaboliţi este de aproximativ 1 zi.
Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru
Concentra ţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 3- 4 zile, când concentraţiile
plasmatice ale medicament ului sunt cu 30 -40% mai mari comparativ cu o doză unică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice de siguranţă nu relevă niciun risc special la om în cazul utilizării CHC conform
re comandărilor. Acest lucru se bazează pe studiile farmacologice convenţionale privind evaluarea
toxicit ăţii după doze repetate , genotoxicităţii, potenţialului carcinogenetic şi, toxicităţii asupra funcţiei
de reproducere . Cu toate acestea , nu trebuie uitat faptul că steroizii sexuali pot determina creşterea
unor ţesuturi sau tumori hormono -dependente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
Amidon de cartof
Povidonă
Acid stearic
All -rac -alpha -tocoferol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
15
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un plic conţinând un blister din PVC/Al a 21 comprimate
Cutie cu 3 plicuri, fiecare conţinând câte un blister din PVC/Al a 21 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rez idual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
N.V.Organon
Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1508/2009/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 1997
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015.
