LIVIAL 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Livial 2,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine tibolonă 2,5 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu margini teșite și un diametru de 6 mm, inscripţionate
cu „MK” deasupra lui „2” pe o faţă şi cu „Organon” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor deficitului estrogenic la femeile aflate în postmenopauză, după cel puţin un
an de la instalarea menopauzei.
Prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză, care prezintă un risc crescut de viitoare fracturi
şi intoleranţă sau contraindicaţii la alte medicamente aprobate pentru prevenirea osteoporozei.
Pentru toate femeile, decizia de a prescrie Livial trebuie bazată pe o evaluare a riscului global pentru
fiecare pacient şi în special la pacientele cu vârsta peste 60 de ani, trebuie avut în vedere riscul de
apariţie a accidentului vascular cerebral (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza uzuală este de un comprimat pe zi. La pacientele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei.
Comprimatele trebuie înghiţite cu apă sau alt lichid, preferabil în acelaşi moment al zilei.
La iniţierea tratamentului simptomelor de postmenopauză şi pentru continuarea ulterioară a acestuia,
trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil (vezi
şi pct. 4.4).
Nu trebuie adăugat alt medicament pe baza de progesteron în timpul tratamentului cu Livial.
2
Iniţierea tratamentului cu Livial
Femeile aflate în menopauză fiziologică trebuie să înceapă tratamentul cu Livial la cel puţin 12 luni
după ultima menstruaţie. În cazul menopauzei induse chirurgical, tratamentul cu Livial se poate începe
imediat.
Orice sângerare vaginală neregulată/neprevăzută, care apare în timpul sau în afara terapiei de
substituţie hormonală (TSH), trebuie investigată pentru a exclude existenţa unei tumori maligne
înaintea începerii tratamentului cu Livial (vezi pct. 4.3).
Trecerea de la un medicament de terapie de substituţie hormonală (TSH) administrat secvenţial sau
combinat-continuu
Dacă se trece la Livial de la un medicament de substituţie hormonală administrat secvenţial,
tratamentul cu Livial trebuie început a doua zi după încheierea ciclului terapeutic anterior. Dacă se
trece la Livial de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Livial poate fi
început în orice moment.
Omiterea unei doze
O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aduce aminte, cu condiţia să nu se fi
întârziat mai mult de 12 ore. În această ultimă situaţie, se va sări peste comprimatul uitat, iar doza
următoare trebuie administrată la ora stabilită, conform schemei terapeutice stabilite.
Omiterea unei doze poate creşte probabilitatea apariţiei sângerării de întrerupere şi a petelor.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la tibolonă sau la oricare dintre excipienţii enumerațila pct. 6;
- sarcina şi alăptarea;
- cancer de sân confirmat, suspectat sau în antecedente; - într-un studiu controlat cu placebo Livial a
crescut riscul recăderilor cancerului de sân;
- tumori maligne estrogeno-dependente confirmate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial);
- hemoragii genitale de etiologie neprecizată;
- hiperplazie endometrială netratată;
- tromboembolism în antecedente sau tromboembolii venoase în prezent (tromboză venoasă
profundă, embolie pulmonară);
- afecțiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină, vezi
pct. 4.4)
- orice antecedente de boală arterială tromboembolică (de exemplu: angină pectorală, infarct
miocardic, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu);
- afecţiuni hepatice acute sau antecedente de afecţiuni hepatice, în cazul în care valorile testelor
funcţionale hepatice nu s-au normalizat;
- porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Livial al simptomatologiei de postmenopauză trebuie iniţiat numai când simptomele
afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie evaluat foarte atent
raportul beneficiu/risc, iar tratamentul cu Livial trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial.
Pentru fiecare femeie trebuie evaluat atent riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral, a
cancerului mamar şi, în cazul femeilor nehisterectomizate, a cancerului endometrial (vezi mai jos şi
pct 4.8), ţinând cont de factorii de risc individuali ai acesteia şi având în vedere frecvenţa şi
caracteristicile ambelor forme de cancer şi a accidentului vascular cerebral, răspunsul terapeutic,
morbiditatea şi mortalitatea.
Evidența cu privire la riscurile asociate cu TSH sau tibolonă în tratamentul menopauzei apărute
prematur este limitată. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere,
echilibrul dintre beneficii și riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât la femei mai în
vârstă.
3
Examinare medicală/urmărire
Înainte de iniţierea sau reinstituirea TSH sau tibolonei, trebuie efectuată o anamneză completă care să
cuprindă antecedentele personale şi heredocolaterale. Examenul fizic general (incluzând examen
ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de anamneză şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru
utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă
trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală
despre apariţia oricăror modificări la nivelul sânilor (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai jos).
Investigaţiile diagnostice, inclusiv instrumente de imagistică adecvate, de ex. mamografia, trebuie
efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităţilor clinice
individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în
timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu
Livial, în special:
Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos)
Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer
mamar
Hipertensiune arterială
Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
Litiază biliară
Migrenă sau cefalee (severă)
Lupus eritematos sistemic
Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
Epilepsie
Astm bronşic
Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediată a terapiei
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o
contraindicaţie (vezi pct. 4.3) şi în următoarele situaţii:
Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
Debut recent al cefaleei tip migrenă
Hiperplazie endometrială și cancer endometrial
Datele disponibile din studii clinice randomizate, controlate, sunt contradictorii; totuşi, cercetările au
demonstrat că femeile cărora li s-a prescris Livial prezintă un risc crescut de apariţie a cancerului
endometrial confirmat (vezi de asemenea pct. 4.8). În aceste studii riscul creşte cu prelungirea duratei
de utilizare. Tibolona determină creşterea grosimii peretelui endometrial, măsurată prin ecografie
transvaginală.
Sângerarea de întrerupere şi pătarea pot să apară în primele luni de tratament (vezi pct. 5.1). Femeile
trebuie sfătuite să raporteze medicului orice sângerare de întrerupere sau pătare, dacă acestea persistă
după 6 luni de la începerea tratamentului, dacă apar după această perioadă sau dacă continuă după
întreruperea tratamentului. În acest caz, pacienta trebuie îndrumată către investigaţii ginecologice care
pot să includă o biopsie endometrială, în vederea excluderii cancerului endometrial.
4
Cancer mamar
Dovezile cu privire la riscul apariţiei cancerului mamar legat de administrarea tibolonei sunt
neconcludente. Studiul Million Women Study (MWS) a identificat o creştere semnificativă a riscului
de apariţie a cancerului mamar, legat de administrarea unei doze de 2,5 mg tibolonă. Pentru toate TSH,
riscul crescut devine evident în câţiva ani de tratament şi creşte odată cu durata tratamentului, însă
revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult 5 ani) de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Aceste concluzii nu pot fi confirmate într-un studiu, utilizând datele din Ghidurile de Practică
Medicală.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decat cancerul de sân. Pe termen lung (cel puțin 5-10 ani) utilizarea
de produse pentru TSH doar cu estrogen a fost asociată cu un risc ușor crescut de cancer ovarian (vezi
pct. 4.8). Unele studii, inclusiv studiul clinic Women's Health Initiative (WHI), sugerează că utilizarea
pe termen lung a TSH combinate pot conferi un risc similar, sau puțin mai mic (vezi pct. 4.8). În
studiul clinic Million Women Study s-a arătat că riscul relativ de cancer ovarian cu utilizarea de
tibolonă a fost similar cu riscul asociat utilizării altor tipuri de HRT.
Tromboembolism venos
Terapia hormonală de substituţie (TSH) cu estrogen sau estrogen-progestogen este asociată cu un risc
de 1,3-3 ori mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă
profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul
an de TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Într-un studiu epidemiologic ce a utilizat o bază de date
din Marea Britanie, riscul de TEV în asociere cu tibolona a fost mai scăzut decât riscul asociat cu TSH
convenţională, dar numai o mică proporţie dintre femei erau utilizatoare de tibolonă şi o creştere mică
a riscului comparativ cu non utilizatoarele nu poate fi exclusă.
Pacientele cu stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV şi TSH sau tibolona se
poate adăuga acestui risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3)
Factorii de risc general recunoscuți pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta înaintată,
intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC>30 kg/m2), sarcina / perioada
postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens cu privire la rolul
posibil al venelor varicoase în etiologia TEV. Similar tuturor pacienţilor în stare post-operatorie,
trebuie luate în considerare măsuri profilactice de prevenire a TEV după intervenţiile chirurgicale.
Dacă este de aşteptat o imobilizare prelungită după intervenţiile chirurgicale trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a TSH sau tibolonei cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei
chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.
La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu o rudă de gradul întâi cu istoric de tromboză la
vârstă tânără, screeningul poate fi oferit după o consiliere atentă cu privire la limitele sale (numai o
proporţie din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un defect trombofilic este
identificat separat cu tromboza între membrii familiei sau defectul este „grav” (de exemplu deficitul de
antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie de defecte) TSH sau tibolona este
contraindicată.
Femeile aflate sub tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc la
utilizarea TSH sau tibolonei.
Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de
tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială acută,
dispnee).
Boală coronariană (BC)
Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidenţiat protecţia împotriva infarctului miocardic la
femeile cu sau fără BC care au primit TSH combinată cu estrogen-progestogen sau numai cu estrogen.
Într-un studiu epidemiologic folosind GPRD nu a fost găsită nicio dovadă de protecție împotriva
infarctului miocardic la femeile în postmenopauză care au primit tibolonă.
5
Accident vascular cerebral
Tibolona creşte riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic din primul an de tratament
(vezi pct. 4.8). Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este puternic dependent de
vârstă, şi astfel, acest efect al tibolonei este mai mare la vârste înaintate.
Alte afecţiuni
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Livial 2,5 mg nu se administrează în scop contraceptiv.
Tratamentul cu Livial determină o scădere marcată, dependentă de doză, a valorilor serice ale HDL-
colesterolului (de la 16,7% cu o doză de 1,25 mg tibolonă la 21,8% cu doza de 2,5 mg tibolonă, după 2
ani). De asemenea, valorile serice ale trigliceridelor totale şi lipoproteinelor au fost scăzute. Scăderea
valorilor serice ale colesterolului total şi VLDL-C nu a fost dependentă de doză. Valorile serice ale
LDL-C nu au fost modificate. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor date.
Estrogenii pot să determine retenţie hidrosalină; ca urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale
trebuie atent monitorizate.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituţie
estrogenică sau terapiei de substituţie hormonală, deoarece în timpul terapiei estrogenice au fost
raportate cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, ducând la pancreatită.
Tratamentul cu Livial a determinat scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă
hormonii tiroidieni (TBG) şi a T4 total. Valoarea T3 total nu este influenţată. Livial scade
concentraţiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG), în timp ce concentraţiile
plasmatice ale globulinei care leagă hormonii corticosteroizi (CBG) şi cortizolemia sunt neinfluenţate.
Utilizarea TSH nu îmbunătăţeşte funcţiea cognitivă. Există unele dovezi ale creşterii riscului probabil
de demenţă la femeile care au început TSH combinată continuă sau numai cu estrogen după vârsta de
65 ani.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece Livial poate determina creşterea activităţii fibrinolitice, poate potenţa efectul
anticoagulantelor. Acest efect a fost demonstrat în cazul warfarinei.
Ca urmare, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a Livial cu anticoagulante, în
special la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent. Dacă este necesar doza de warfarină
trebuie modificată.
Există informaţii limitate cu privire la interacţiuni farmacocinetice cu tibolonă.
Un studiu in vivo a demonstrat că tratamentul concomitent cu tibolonă influenţează proprietăţile
farmacocinetice ale midazolamului, metabolizat prin intermediul citocromului P4503A4, într-o
proporţie moderată. Având în vedere acestea, sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente
metabolizate prin intermediul izoenzimei citocromului CYP3A4.
Compuşii care induc CYP3A4 cum sunt barbituricele, carbamazepina, hidantoinele şi rimfampicina
pot creşte metabolismul tibolonei afectând astfel efectul terapeutic.
Preparatele din plante ce conţin sunătoare pot induce metabolismul estrogenilor şi progestagenilor prin
intermediul CYP3A4. Din punct de vedere clinic, o creştere a metabolismului estrogenilor şi
progestagenilor poate determina reducerea efectului terapeutic şi modificări ale profilului sângerării
uterine.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Livial este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina survine în timpul tratamentului
cu Livial, acesta trebuie întrerupt imediat. Pentru Livial nu sunt disponibile date clinice privind
utilizarea în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut.
Livial este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Livial nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi 0,01%,<0,1%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Edem**
Tulburări gastro-intestinale Dureri în etajul
abdominal inferior
Disconfort
abdominal**
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Hipertricoză Acnee Prurit**
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Secreţie vaginală
Hiperplazie endometrială
Sângerare
postmenopauză
Sensibilitate crescută la
nivelul sânilor
Prurit genital
Candidoză vaginală
Sângerare vaginală
Durere pelvină
Displazie cervicală
Vulvovaginită
Secreţie genitală
Senzaţie de
disconfort la
nivelul sânilor
Infecţii fungice
Micoză
vaginală
Dureri la
nivelul
mamelonului
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Frotiu cervical anormal*
7
*Majoritatea modificărilor sunt benigne. Patologia cervicală (carcinom cervical) nu a crescut la grupul
tratat cu Livial, comparativ la care s-a administrat placebo.
**Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piaţă a
medicamentului. Frecvenţa a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.
După punerea pe piaţă a medicamentului au fost observate reacţii adverse care includ: ameţeli, erupţii
cutanate tranzitorii, dermatită seboreică, cefalee, migrenă, tulburări de vedere (incluzând vedere
înceţoşată), depresie, reacţii adverse la nivelul sistemului musculo-scheletic, cum sunt: artralgii sau
mialgii şi modificări ale parametrilor funcţiei hepatice.
Riscul de cancer mamar
• Un risc de până la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat este raportat la
femeile care au utilizat terapie combinată estrogen-progesteron pentru mai mult de 5 ani.
• Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen și tibolonă este substanțial mai
mic decât cel observat la utilizatoarele de combinații estrogen-progesteron.
• Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
• Rezultatele celui mai mare studiu epidemiologic (MWS) sunt prezentate:
Tabelul 2 Studiul Million Women– Riscul suplimentar estimat de cancer mamar
după 5 ani de utilizare
Media de
vârstă (ani)
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care nu au
utilizat niciodată TSH pe o
perioadă de 5 ani
Raportul
riscului si
95%CI#
Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
TSH pe o perioadă de 5
ani (95%CI)
TSH numai cu estrogen
50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3)
TSH combinată estrogen-progesteron
50-65 9-12 1.7 6 (5-7)
Tibolonă
50-65 9-12 1.3 3 (0-6)
#Raportul de risc generat. Raportul de risc nu este constant, dar va crește cu
creșterea duratei de utilizare.
Riscul de cancer endometrial
5 femei din 1000 de femei cu uter, care nu a utilizat TSH sau tibolonă, prezintă risc de cancer
endometrial. Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus paciente care nu au
fost selecţionate pentru anomalii endometriale iniţiale, reflectând astfel practica clinică, a identificat
cel mai mare risc de cancer endometrial (studiul LIFT, vârsta medie 68 de ani). În acest studiu nu au
fost diagnosticate cazuri de carcer endometrial în grupul la care s-a administrat placebo (n=1,773)
după 2,9 ani, comparativ cu 4 cazuri de carcer endometrial în grupul tratat cu Livial (n=1,746).
Aceasta corespunde unei diagnosticări a 0,8 cazuri suplimentare de cancer endometrial la fiecare 1000
de femei tratate cu Livial timp de un an (vezi pct 4.4).
Riscul de accident vascular cerebral
Riscul relativ de accident vascular cerebral nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, dar
riscul inițial este puternic dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile
care utilizează TSH sau tibolonă va crește odată cu vârsta, vezi pct. 4.4 .
Un studiu clinic randomizat, controlat, cu durata de 2,9 ani, a estimat la femei (cu media de vârstă de
68 de ani) cărora li s-a administrat 1,25 mg Livial (28/2249), o creştere de 2,2 ori a riscului de accident
vascular cerebral, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo (13/2257). Majoritatea
accidentelor vasculare cerebrale (80%) au fost ischemice.
Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este strâns dependent de vârstă. Astfel,
8
se estimează că incidenţa iniţială a cazurilor de AVC care apar după 5 ani este de aproximativ 3 cazuri
la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi de 11 cazuri la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă
între 60–69 ani.
La femeile care utilizează Livial timp de 5 ani, se estimează că numărul suplimentar al cazurilor de
accident vascular cerebral ischemic va fi aproximativ 4 la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi
59 de ani şi de 13 la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60 şi 69 de ani.
Alte reacţii adverse care au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen și estrogen-progestativ:
- Utilizarea pe termen lung de TSH numai cu estrogen și TSH combinată estrogen-progestativ
a fost asociată cu un risc ușor crescut de cancer ovarian. În studiul Milion Women de 5 ani de
TSH a dus la un caz suplimentar la 2500 de utilizatoare. Acest studiu a demonstrat că riscul
relativ pentru cancerul ovarian cu utilizarea de tibolonă fost similar cu riscul cu alte tipuri de
TSH.
- TSH este asociată cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariția unui
asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4).
Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate:
Tabelul 3 Studiul WHI – Riscul suplimentar de TEV timp de 5 ani
Media de
vârstă (ani)
Incidența la 1000 de
femei din brațul
placebo pe o perioadă
de 5 ani
Raportul
riscului și
95%CI
Cazurile
suplimentare la
1000 de utilizatoare
de TSH
Numai estrogen administrat oral*4
50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3-10)
Combinații administrate oral estrogen-progestagen
50-59 4 2.3 (1.2–4.3) 5 (1-13)
4 *Studiu pe femei fără uter
Riscul de boli coronariene este ușor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu
vârsta de peste 60 de ani (vezi pct. 4.4). Nu există nicio dovadă care să sugereze că riscul de infarct
miocardic cu tibolonă este diferit de riscul cu alte TSH.
Afecţiuni ale veziculei biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură
vasculară
Demenţă apărută, probabil, în urma administrării de Livial la vârsta de peste 65 de ani (vezi
pct. 4.4)
4.9 Supradozaj
La animale toxicitatea acută a tibolonei este foarte mică. Ca urmare, nu sunt de aşteptat să apară
simptome toxice, chiar şi atunci când sunt administrate mai multe comprimate în acelaşi timp. În caz
de supradozaj acut, pot să apară greaţă, vărsături şi sângerări vaginale. Nu se cunoaşte niciun antidot
specific pentru tibolonă. Dacă este necesar se poate administra tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative, alţi estrogeni, codul ATC: G03CX01
După administrarea pe cale orală, tibolona este metabolizată rapid în trei compuşi care contribuie la
efectele farmacologice ale medicamentului. Doi dintre metaboliţi (3α-OH-tibolonă şi 3β-OH-tibolonă)
9
au acţiune estrogenică, al treilea metabolit (Δ4-izomer al tibolonei) având acţiuni progestative şi
androgenice.
Tibolona substituie deficitul estrogenic la femeile aflate în postmenopauză şi ameliorează simptomele
menopauzei. Tibolona previne pierderea masei osoase după menopauză sau ovarectomie.
Date din studiile clinice
Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic
În general, ameliorarea simptomelor menopauzei este, obţinută în timpul primelor câteva săptămâni de
tratament.
Efecte asupra endometrului și tabloul sângerărilor
Au fost raportări de hiperplazie endometrială şi cancer de endometru la pacientele cărora li s-a
administrat Livial (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Amenoreea a fost raportată după 12 luni de tratament la 88% dintre femeile tratate cu 2,5 mg Livial.
Sângerările de întrerupere şi/sau pătarea au fost raportate în primele 3 luni de tratament la 32,6%
dintre femei şi după 11-12 luni de tratament la 11,6% dintre femei.
Prevenirea osteoporozei
Deficitul de estrogeni la menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei
osoase. Efectul protector se manifestă atât timp cât se administrează medicamentul. După întreruperea
TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea a femeilor netratate.
În studiul LIFT, cu durata de 3 ani, numărul de fracturi vertebrale noi la femeile (cu media de vârstă
de 68 de ani) tratate cu Livial a fost redus comparativ cu femeile la care s-a administrat placebo (ITT:
raportul diferenţei Livial comparativ cu placebo 0,57; interval de încredere 95%: [0,42, 0,78]).
După 2 ani de tratament cu Livial 2,5 mg, creşterea densităţii minerale osoase la nivelul coloanei
vertebrale lombare a fost de 2,6 ± 3,8%. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă s-a
menţinut sau a crescut în timpul tratamentului a fost de 76%. Un al doilea studiu a confirmat aceste
rezultate.
De asemenea, Livial 2,5 mg a avut efect asupra densităţii minerale osoase la nivelul şoldului. Într-un
studiu clinic, după 2 ani de tratament creşterea densităţii minerale osoase a fost de 0,7± 3,9% la nivelul
capului femural şi de 1,7 ± 3,0% la nivelul întregului şold. Procentul femeilor la care densitatea
minerală osoasă la nivelul şoldului s-a menţinut sau a crescut a fost de 72,5%. Un al doilea studiu a
evidenţiat, după 2 ani de tratament, o creştere de 1,3 ± 5,1 la nivelul capului femural şi de 2,9 ± 3,4%
la nivelul întregului şold. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă la nivelul şoldului s-a
menţinut sau a crescut a fost de 84,7%.
Efecte asupra sânilor
În studiile clinice, densitatea ţesutului mamar la mamografie nu a fost crescută la femeile tratate cu
Livial comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, tibolona se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Datorită metabolizării
rapide, concentraţiile plasmatice ale tibolonei sunt foarte mici. Concentraţiile plasmatice ale
izomerului Δ4 al tibolonei sunt, de asemenea, foarte mici. Ca urmare, anumiţi parametrii
farmacocinetici nu au putut fi determinaţi. Concentraţiile plasmatice maxime ale metaboliţilor 3α-OH
şi 3β-OH sunt crescute, dar nu se produce acumulare.
Tabelul 4 Parametrii farmacocinetici ai Livial (2,5 mg)
tibolonă 3α-OH metabolit 3β-OH metabolit ∆4-izomer
DU DR DU DR DU DR DU DR
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,4
3
Cmedie - - - 1,88 - - - -
10
Tmax(ore) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,6
5
T1/2 (ore) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
Cmin (ng/ml) - - - 0,23 - - - -
ASC0-24
(ng/ml·oră)
- - 53,23 44,73 16,23 9,20 - -
DU = doză unică
DR = doze repetate
Tibolona se excretă în principal sub forma metaboliţilor conjugaţi (majoritatea sulfataţi). O cantitate
mică din doza administrată se excretă prin urină, majoritatea eliminându-se prin materiile fecale.
Ingestia de alimente nu are efecte semnificative asupra gradului absorbţiei.
Parametrii farmacocinetici ai tibolonei şi metaboliţilor săi s-au dovedit independenţi de funcţia renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale, tibolona determină infertilitate şi efecte embriotoxice, datorită
proprietăţilor ei hormonale. La şoarece şi şobolan, tibolona nu a dovedit efect teratogen. La iepure, a
dovedit potenţial teratogen la doze apropiate de cele care determină avort (vezi pct. 4.6). In vivo,
tibolona nu este genotoxică. Cu toate acestea, s-au observat efecte carcinogene la anumite rase de
şobolani (tumori hepatice) şi şoareci (tumori ale vezicii urinare), însă relevanţa acestor efecte pentru
utilizarea clinică nu este sigură.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de cartof
Stearat de magneziu
Palmitat de ascorbil (E 304)
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blister compus din film transparent, din clorură de polivinil (PVC) şi
folie colorată din aluminiu, termosudată pe partea cu care vine în contact comprimatul.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj:
Cutie cu un blister din PVC/Al a 28 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 28 comprimate
11
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
N.V. Organon
Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2157/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Livial 2,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine tibolonă 2,5 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu margini teșite și un diametru de 6 mm, inscripţionate
cu „MK” deasupra lui „2” pe o faţă şi cu „Organon” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor deficitului estrogenic la femeile aflate în postmenopauză, după cel puţin un
an de la instalarea menopauzei.
Prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză, care prezintă un risc crescut de viitoare fracturi
şi intoleranţă sau contraindicaţii la alte medicamente aprobate pentru prevenirea osteoporozei.
Pentru toate femeile, decizia de a prescrie Livial trebuie bazată pe o evaluare a riscului global pentru
fiecare pacient şi în special la pacientele cu vârsta peste 60 de ani, trebuie avut în vedere riscul de
apariţie a accidentului vascular cerebral (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza uzuală este de un comprimat pe zi. La pacientele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei.
Comprimatele trebuie înghiţite cu apă sau alt lichid, preferabil în acelaşi moment al zilei.
La iniţierea tratamentului simptomelor de postmenopauză şi pentru continuarea ulterioară a acestuia,
trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil (vezi
şi pct. 4.4).
Nu trebuie adăugat alt medicament pe baza de progesteron în timpul tratamentului cu Livial.
2
Iniţierea tratamentului cu Livial
Femeile aflate în menopauză fiziologică trebuie să înceapă tratamentul cu Livial la cel puţin 12 luni
după ultima menstruaţie. În cazul menopauzei induse chirurgical, tratamentul cu Livial se poate începe
imediat.
Orice sângerare vaginală neregulată/neprevăzută, care apare în timpul sau în afara terapiei de
substituţie hormonală (TSH), trebuie investigată pentru a exclude existenţa unei tumori maligne
înaintea începerii tratamentului cu Livial (vezi pct. 4.3).
Trecerea de la un medicament de terapie de substituţie hormonală (TSH) administrat secvenţial sau
combinat-continuu
Dacă se trece la Livial de la un medicament de substituţie hormonală administrat secvenţial,
tratamentul cu Livial trebuie început a doua zi după încheierea ciclului terapeutic anterior. Dacă se
trece la Livial de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Livial poate fi
început în orice moment.
Omiterea unei doze
O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aduce aminte, cu condiţia să nu se fi
întârziat mai mult de 12 ore. În această ultimă situaţie, se va sări peste comprimatul uitat, iar doza
următoare trebuie administrată la ora stabilită, conform schemei terapeutice stabilite.
Omiterea unei doze poate creşte probabilitatea apariţiei sângerării de întrerupere şi a petelor.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la tibolonă sau la oricare dintre excipienţii enumerațila pct. 6;
- sarcina şi alăptarea;
- cancer de sân confirmat, suspectat sau în antecedente; - într-un studiu controlat cu placebo Livial a
crescut riscul recăderilor cancerului de sân;
- tumori maligne estrogeno-dependente confirmate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial);
- hemoragii genitale de etiologie neprecizată;
- hiperplazie endometrială netratată;
- tromboembolism în antecedente sau tromboembolii venoase în prezent (tromboză venoasă
profundă, embolie pulmonară);
- afecțiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină, vezi
pct. 4.4)
- orice antecedente de boală arterială tromboembolică (de exemplu: angină pectorală, infarct
miocardic, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu);
- afecţiuni hepatice acute sau antecedente de afecţiuni hepatice, în cazul în care valorile testelor
funcţionale hepatice nu s-au normalizat;
- porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Livial al simptomatologiei de postmenopauză trebuie iniţiat numai când simptomele
afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie evaluat foarte atent
raportul beneficiu/risc, iar tratamentul cu Livial trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial.
Pentru fiecare femeie trebuie evaluat atent riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral, a
cancerului mamar şi, în cazul femeilor nehisterectomizate, a cancerului endometrial (vezi mai jos şi
pct 4.8), ţinând cont de factorii de risc individuali ai acesteia şi având în vedere frecvenţa şi
caracteristicile ambelor forme de cancer şi a accidentului vascular cerebral, răspunsul terapeutic,
morbiditatea şi mortalitatea.
Evidența cu privire la riscurile asociate cu TSH sau tibolonă în tratamentul menopauzei apărute
prematur este limitată. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere,
echilibrul dintre beneficii și riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât la femei mai în
vârstă.
3
Examinare medicală/urmărire
Înainte de iniţierea sau reinstituirea TSH sau tibolonei, trebuie efectuată o anamneză completă care să
cuprindă antecedentele personale şi heredocolaterale. Examenul fizic general (incluzând examen
ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de anamneză şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru
utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă
trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală
despre apariţia oricăror modificări la nivelul sânilor (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai jos).
Investigaţiile diagnostice, inclusiv instrumente de imagistică adecvate, de ex. mamografia, trebuie
efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităţilor clinice
individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în
timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu
Livial, în special:
Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos)
Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer
mamar
Hipertensiune arterială
Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
Litiază biliară
Migrenă sau cefalee (severă)
Lupus eritematos sistemic
Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
Epilepsie
Astm bronşic
Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediată a terapiei
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o
contraindicaţie (vezi pct. 4.3) şi în următoarele situaţii:
Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
Debut recent al cefaleei tip migrenă
Hiperplazie endometrială și cancer endometrial
Datele disponibile din studii clinice randomizate, controlate, sunt contradictorii; totuşi, cercetările au
demonstrat că femeile cărora li s-a prescris Livial prezintă un risc crescut de apariţie a cancerului
endometrial confirmat (vezi de asemenea pct. 4.8). În aceste studii riscul creşte cu prelungirea duratei
de utilizare. Tibolona determină creşterea grosimii peretelui endometrial, măsurată prin ecografie
transvaginală.
Sângerarea de întrerupere şi pătarea pot să apară în primele luni de tratament (vezi pct. 5.1). Femeile
trebuie sfătuite să raporteze medicului orice sângerare de întrerupere sau pătare, dacă acestea persistă
după 6 luni de la începerea tratamentului, dacă apar după această perioadă sau dacă continuă după
întreruperea tratamentului. În acest caz, pacienta trebuie îndrumată către investigaţii ginecologice care
pot să includă o biopsie endometrială, în vederea excluderii cancerului endometrial.
4
Cancer mamar
Dovezile cu privire la riscul apariţiei cancerului mamar legat de administrarea tibolonei sunt
neconcludente. Studiul Million Women Study (MWS) a identificat o creştere semnificativă a riscului
de apariţie a cancerului mamar, legat de administrarea unei doze de 2,5 mg tibolonă. Pentru toate TSH,
riscul crescut devine evident în câţiva ani de tratament şi creşte odată cu durata tratamentului, însă
revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult 5 ani) de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Aceste concluzii nu pot fi confirmate într-un studiu, utilizând datele din Ghidurile de Practică
Medicală.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decat cancerul de sân. Pe termen lung (cel puțin 5-10 ani) utilizarea
de produse pentru TSH doar cu estrogen a fost asociată cu un risc ușor crescut de cancer ovarian (vezi
pct. 4.8). Unele studii, inclusiv studiul clinic Women's Health Initiative (WHI), sugerează că utilizarea
pe termen lung a TSH combinate pot conferi un risc similar, sau puțin mai mic (vezi pct. 4.8). În
studiul clinic Million Women Study s-a arătat că riscul relativ de cancer ovarian cu utilizarea de
tibolonă a fost similar cu riscul asociat utilizării altor tipuri de HRT.
Tromboembolism venos
Terapia hormonală de substituţie (TSH) cu estrogen sau estrogen-progestogen este asociată cu un risc
de 1,3-3 ori mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă
profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul
an de TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Într-un studiu epidemiologic ce a utilizat o bază de date
din Marea Britanie, riscul de TEV în asociere cu tibolona a fost mai scăzut decât riscul asociat cu TSH
convenţională, dar numai o mică proporţie dintre femei erau utilizatoare de tibolonă şi o creştere mică
a riscului comparativ cu non utilizatoarele nu poate fi exclusă.
Pacientele cu stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV şi TSH sau tibolona se
poate adăuga acestui risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3)
Factorii de risc general recunoscuți pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta înaintată,
intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC>30 kg/m2), sarcina / perioada
postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens cu privire la rolul
posibil al venelor varicoase în etiologia TEV. Similar tuturor pacienţilor în stare post-operatorie,
trebuie luate în considerare măsuri profilactice de prevenire a TEV după intervenţiile chirurgicale.
Dacă este de aşteptat o imobilizare prelungită după intervenţiile chirurgicale trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a TSH sau tibolonei cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei
chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.
La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu o rudă de gradul întâi cu istoric de tromboză la
vârstă tânără, screeningul poate fi oferit după o consiliere atentă cu privire la limitele sale (numai o
proporţie din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un defect trombofilic este
identificat separat cu tromboza între membrii familiei sau defectul este „grav” (de exemplu deficitul de
antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie de defecte) TSH sau tibolona este
contraindicată.
Femeile aflate sub tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc la
utilizarea TSH sau tibolonei.
Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de
tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială acută,
dispnee).
Boală coronariană (BC)
Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidenţiat protecţia împotriva infarctului miocardic la
femeile cu sau fără BC care au primit TSH combinată cu estrogen-progestogen sau numai cu estrogen.
Într-un studiu epidemiologic folosind GPRD nu a fost găsită nicio dovadă de protecție împotriva
infarctului miocardic la femeile în postmenopauză care au primit tibolonă.
5
Accident vascular cerebral
Tibolona creşte riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic din primul an de tratament
(vezi pct. 4.8). Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este puternic dependent de
vârstă, şi astfel, acest efect al tibolonei este mai mare la vârste înaintate.
Alte afecţiuni
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Livial 2,5 mg nu se administrează în scop contraceptiv.
Tratamentul cu Livial determină o scădere marcată, dependentă de doză, a valorilor serice ale HDL-
colesterolului (de la 16,7% cu o doză de 1,25 mg tibolonă la 21,8% cu doza de 2,5 mg tibolonă, după 2
ani). De asemenea, valorile serice ale trigliceridelor totale şi lipoproteinelor au fost scăzute. Scăderea
valorilor serice ale colesterolului total şi VLDL-C nu a fost dependentă de doză. Valorile serice ale
LDL-C nu au fost modificate. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor date.
Estrogenii pot să determine retenţie hidrosalină; ca urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale
trebuie atent monitorizate.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituţie
estrogenică sau terapiei de substituţie hormonală, deoarece în timpul terapiei estrogenice au fost
raportate cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, ducând la pancreatită.
Tratamentul cu Livial a determinat scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă
hormonii tiroidieni (TBG) şi a T4 total. Valoarea T3 total nu este influenţată. Livial scade
concentraţiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG), în timp ce concentraţiile
plasmatice ale globulinei care leagă hormonii corticosteroizi (CBG) şi cortizolemia sunt neinfluenţate.
Utilizarea TSH nu îmbunătăţeşte funcţiea cognitivă. Există unele dovezi ale creşterii riscului probabil
de demenţă la femeile care au început TSH combinată continuă sau numai cu estrogen după vârsta de
65 ani.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece Livial poate determina creşterea activităţii fibrinolitice, poate potenţa efectul
anticoagulantelor. Acest efect a fost demonstrat în cazul warfarinei.
Ca urmare, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a Livial cu anticoagulante, în
special la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent. Dacă este necesar doza de warfarină
trebuie modificată.
Există informaţii limitate cu privire la interacţiuni farmacocinetice cu tibolonă.
Un studiu in vivo a demonstrat că tratamentul concomitent cu tibolonă influenţează proprietăţile
farmacocinetice ale midazolamului, metabolizat prin intermediul citocromului P4503A4, într-o
proporţie moderată. Având în vedere acestea, sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente
metabolizate prin intermediul izoenzimei citocromului CYP3A4.
Compuşii care induc CYP3A4 cum sunt barbituricele, carbamazepina, hidantoinele şi rimfampicina
pot creşte metabolismul tibolonei afectând astfel efectul terapeutic.
Preparatele din plante ce conţin sunătoare pot induce metabolismul estrogenilor şi progestagenilor prin
intermediul CYP3A4. Din punct de vedere clinic, o creştere a metabolismului estrogenilor şi
progestagenilor poate determina reducerea efectului terapeutic şi modificări ale profilului sângerării
uterine.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Livial este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina survine în timpul tratamentului
cu Livial, acesta trebuie întrerupt imediat. Pentru Livial nu sunt disponibile date clinice privind
utilizarea în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut.
Livial este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Livial nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi 0,01%,<0,1%)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Edem**
Tulburări gastro-intestinale Dureri în etajul
abdominal inferior
Disconfort
abdominal**
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Hipertricoză Acnee Prurit**
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Secreţie vaginală
Hiperplazie endometrială
Sângerare
postmenopauză
Sensibilitate crescută la
nivelul sânilor
Prurit genital
Candidoză vaginală
Sângerare vaginală
Durere pelvină
Displazie cervicală
Vulvovaginită
Secreţie genitală
Senzaţie de
disconfort la
nivelul sânilor
Infecţii fungice
Micoză
vaginală
Dureri la
nivelul
mamelonului
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Frotiu cervical anormal*
7
*Majoritatea modificărilor sunt benigne. Patologia cervicală (carcinom cervical) nu a crescut la grupul
tratat cu Livial, comparativ la care s-a administrat placebo.
**Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piaţă a
medicamentului. Frecvenţa a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.
După punerea pe piaţă a medicamentului au fost observate reacţii adverse care includ: ameţeli, erupţii
cutanate tranzitorii, dermatită seboreică, cefalee, migrenă, tulburări de vedere (incluzând vedere
înceţoşată), depresie, reacţii adverse la nivelul sistemului musculo-scheletic, cum sunt: artralgii sau
mialgii şi modificări ale parametrilor funcţiei hepatice.
Riscul de cancer mamar
• Un risc de până la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat este raportat la
femeile care au utilizat terapie combinată estrogen-progesteron pentru mai mult de 5 ani.
• Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen și tibolonă este substanțial mai
mic decât cel observat la utilizatoarele de combinații estrogen-progesteron.
• Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
• Rezultatele celui mai mare studiu epidemiologic (MWS) sunt prezentate:
Tabelul 2 Studiul Million Women– Riscul suplimentar estimat de cancer mamar
după 5 ani de utilizare
Media de
vârstă (ani)
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care nu au
utilizat niciodată TSH pe o
perioadă de 5 ani
Raportul
riscului si
95%CI#
Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
TSH pe o perioadă de 5
ani (95%CI)
TSH numai cu estrogen
50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3)
TSH combinată estrogen-progesteron
50-65 9-12 1.7 6 (5-7)
Tibolonă
50-65 9-12 1.3 3 (0-6)
#Raportul de risc generat. Raportul de risc nu este constant, dar va crește cu
creșterea duratei de utilizare.
Riscul de cancer endometrial
5 femei din 1000 de femei cu uter, care nu a utilizat TSH sau tibolonă, prezintă risc de cancer
endometrial. Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus paciente care nu au
fost selecţionate pentru anomalii endometriale iniţiale, reflectând astfel practica clinică, a identificat
cel mai mare risc de cancer endometrial (studiul LIFT, vârsta medie 68 de ani). În acest studiu nu au
fost diagnosticate cazuri de carcer endometrial în grupul la care s-a administrat placebo (n=1,773)
după 2,9 ani, comparativ cu 4 cazuri de carcer endometrial în grupul tratat cu Livial (n=1,746).
Aceasta corespunde unei diagnosticări a 0,8 cazuri suplimentare de cancer endometrial la fiecare 1000
de femei tratate cu Livial timp de un an (vezi pct 4.4).
Riscul de accident vascular cerebral
Riscul relativ de accident vascular cerebral nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, dar
riscul inițial este puternic dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile
care utilizează TSH sau tibolonă va crește odată cu vârsta, vezi pct. 4.4 .
Un studiu clinic randomizat, controlat, cu durata de 2,9 ani, a estimat la femei (cu media de vârstă de
68 de ani) cărora li s-a administrat 1,25 mg Livial (28/2249), o creştere de 2,2 ori a riscului de accident
vascular cerebral, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo (13/2257). Majoritatea
accidentelor vasculare cerebrale (80%) au fost ischemice.
Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este strâns dependent de vârstă. Astfel,
8
se estimează că incidenţa iniţială a cazurilor de AVC care apar după 5 ani este de aproximativ 3 cazuri
la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi de 11 cazuri la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă
între 60–69 ani.
La femeile care utilizează Livial timp de 5 ani, se estimează că numărul suplimentar al cazurilor de
accident vascular cerebral ischemic va fi aproximativ 4 la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi
59 de ani şi de 13 la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60 şi 69 de ani.
Alte reacţii adverse care au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen și estrogen-progestativ:
- Utilizarea pe termen lung de TSH numai cu estrogen și TSH combinată estrogen-progestativ
a fost asociată cu un risc ușor crescut de cancer ovarian. În studiul Milion Women de 5 ani de
TSH a dus la un caz suplimentar la 2500 de utilizatoare. Acest studiu a demonstrat că riscul
relativ pentru cancerul ovarian cu utilizarea de tibolonă fost similar cu riscul cu alte tipuri de
TSH.
- TSH este asociată cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariția unui
asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4).
Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate:
Tabelul 3 Studiul WHI – Riscul suplimentar de TEV timp de 5 ani
Media de
vârstă (ani)
Incidența la 1000 de
femei din brațul
placebo pe o perioadă
de 5 ani
Raportul
riscului și
95%CI
Cazurile
suplimentare la
1000 de utilizatoare
de TSH
Numai estrogen administrat oral*4
50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3-10)
Combinații administrate oral estrogen-progestagen
50-59 4 2.3 (1.2–4.3) 5 (1-13)
4 *Studiu pe femei fără uter
Riscul de boli coronariene este ușor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu
vârsta de peste 60 de ani (vezi pct. 4.4). Nu există nicio dovadă care să sugereze că riscul de infarct
miocardic cu tibolonă este diferit de riscul cu alte TSH.
Afecţiuni ale veziculei biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură
vasculară
Demenţă apărută, probabil, în urma administrării de Livial la vârsta de peste 65 de ani (vezi
pct. 4.4)
4.9 Supradozaj
La animale toxicitatea acută a tibolonei este foarte mică. Ca urmare, nu sunt de aşteptat să apară
simptome toxice, chiar şi atunci când sunt administrate mai multe comprimate în acelaşi timp. În caz
de supradozaj acut, pot să apară greaţă, vărsături şi sângerări vaginale. Nu se cunoaşte niciun antidot
specific pentru tibolonă. Dacă este necesar se poate administra tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative, alţi estrogeni, codul ATC: G03CX01
După administrarea pe cale orală, tibolona este metabolizată rapid în trei compuşi care contribuie la
efectele farmacologice ale medicamentului. Doi dintre metaboliţi (3α-OH-tibolonă şi 3β-OH-tibolonă)
9
au acţiune estrogenică, al treilea metabolit (Δ4-izomer al tibolonei) având acţiuni progestative şi
androgenice.
Tibolona substituie deficitul estrogenic la femeile aflate în postmenopauză şi ameliorează simptomele
menopauzei. Tibolona previne pierderea masei osoase după menopauză sau ovarectomie.
Date din studiile clinice
Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic
În general, ameliorarea simptomelor menopauzei este, obţinută în timpul primelor câteva săptămâni de
tratament.
Efecte asupra endometrului și tabloul sângerărilor
Au fost raportări de hiperplazie endometrială şi cancer de endometru la pacientele cărora li s-a
administrat Livial (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Amenoreea a fost raportată după 12 luni de tratament la 88% dintre femeile tratate cu 2,5 mg Livial.
Sângerările de întrerupere şi/sau pătarea au fost raportate în primele 3 luni de tratament la 32,6%
dintre femei şi după 11-12 luni de tratament la 11,6% dintre femei.
Prevenirea osteoporozei
Deficitul de estrogeni la menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei
osoase. Efectul protector se manifestă atât timp cât se administrează medicamentul. După întreruperea
TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea a femeilor netratate.
În studiul LIFT, cu durata de 3 ani, numărul de fracturi vertebrale noi la femeile (cu media de vârstă
de 68 de ani) tratate cu Livial a fost redus comparativ cu femeile la care s-a administrat placebo (ITT:
raportul diferenţei Livial comparativ cu placebo 0,57; interval de încredere 95%: [0,42, 0,78]).
După 2 ani de tratament cu Livial 2,5 mg, creşterea densităţii minerale osoase la nivelul coloanei
vertebrale lombare a fost de 2,6 ± 3,8%. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă s-a
menţinut sau a crescut în timpul tratamentului a fost de 76%. Un al doilea studiu a confirmat aceste
rezultate.
De asemenea, Livial 2,5 mg a avut efect asupra densităţii minerale osoase la nivelul şoldului. Într-un
studiu clinic, după 2 ani de tratament creşterea densităţii minerale osoase a fost de 0,7± 3,9% la nivelul
capului femural şi de 1,7 ± 3,0% la nivelul întregului şold. Procentul femeilor la care densitatea
minerală osoasă la nivelul şoldului s-a menţinut sau a crescut a fost de 72,5%. Un al doilea studiu a
evidenţiat, după 2 ani de tratament, o creştere de 1,3 ± 5,1 la nivelul capului femural şi de 2,9 ± 3,4%
la nivelul întregului şold. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă la nivelul şoldului s-a
menţinut sau a crescut a fost de 84,7%.
Efecte asupra sânilor
În studiile clinice, densitatea ţesutului mamar la mamografie nu a fost crescută la femeile tratate cu
Livial comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, tibolona se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Datorită metabolizării
rapide, concentraţiile plasmatice ale tibolonei sunt foarte mici. Concentraţiile plasmatice ale
izomerului Δ4 al tibolonei sunt, de asemenea, foarte mici. Ca urmare, anumiţi parametrii
farmacocinetici nu au putut fi determinaţi. Concentraţiile plasmatice maxime ale metaboliţilor 3α-OH
şi 3β-OH sunt crescute, dar nu se produce acumulare.
Tabelul 4 Parametrii farmacocinetici ai Livial (2,5 mg)
tibolonă 3α-OH metabolit 3β-OH metabolit ∆4-izomer
DU DR DU DR DU DR DU DR
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,4
3
Cmedie - - - 1,88 - - - -
10
Tmax(ore) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,6
5
T1/2 (ore) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
Cmin (ng/ml) - - - 0,23 - - - -
ASC0-24
(ng/ml·oră)
- - 53,23 44,73 16,23 9,20 - -
DU = doză unică
DR = doze repetate
Tibolona se excretă în principal sub forma metaboliţilor conjugaţi (majoritatea sulfataţi). O cantitate
mică din doza administrată se excretă prin urină, majoritatea eliminându-se prin materiile fecale.
Ingestia de alimente nu are efecte semnificative asupra gradului absorbţiei.
Parametrii farmacocinetici ai tibolonei şi metaboliţilor săi s-au dovedit independenţi de funcţia renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale, tibolona determină infertilitate şi efecte embriotoxice, datorită
proprietăţilor ei hormonale. La şoarece şi şobolan, tibolona nu a dovedit efect teratogen. La iepure, a
dovedit potenţial teratogen la doze apropiate de cele care determină avort (vezi pct. 4.6). In vivo,
tibolona nu este genotoxică. Cu toate acestea, s-au observat efecte carcinogene la anumite rase de
şobolani (tumori hepatice) şi şoareci (tumori ale vezicii urinare), însă relevanţa acestor efecte pentru
utilizarea clinică nu este sigură.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de cartof
Stearat de magneziu
Palmitat de ascorbil (E 304)
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blister compus din film transparent, din clorură de polivinil (PVC) şi
folie colorată din aluminiu, termosudată pe partea cu care vine în contact comprimatul.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj:
Cutie cu un blister din PVC/Al a 28 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 28 comprimate
11
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
N.V. Organon
Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2157/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2013
