KOSTAROX 90 mg
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 7794/2015/01-32 Anexa 2
NR. 7795/2015/01-32
NR. 7796/2015/01-32
NR. 7797/2015/01-32
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CAR ACTERISTIC IL O RPR O DU SULUI
1. DENU MIRE A C OM ERCI ALĂAM EDICAM ENTULUI
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate
Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate
Etoricoxib Sandoz 90 mg comprimate filmate
Etoricoxib Sandoz 120 mg comprimate filmate
2. COM PO ZIŢ IA CAL IT A TIV ĂŞI CANT ITAT IVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate: lactoză 0,53 mg (ca lactoză monohidrat)
Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate: lactoză 1,06 mg (ca lactoză monohidrat)
Etoricoxib Sandoz 90 mg comprimate filmate: lactoză 1,60 mg (ca lactoză monohidrat)
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate: lactoză 2,13 mg (ca lactoză monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FO RMA FAR MACEUT ICĂ
Comprimat filmat
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare albastru- verzui, cu diametru de 5 mm.
Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare verde închis, cu diametru de 6,5 mm.
Etoricoxib Sandoz 90 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare albă, cu diametru de 7,5 mm.
Etoricoxib Sandoz 120 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare verde deschis, cu diametru de 8,5 mm.
4. DATE C LIN ICE
4.1 Indica ţiit era peu tice
Pen tr u tr a ta m en tul sim pt om atic al artrozei (A ), poli artr it e i r eu matoi de (P R ), spond ili tei anch iloz an te
ş i a l du re rii şi se mne lor de i nfla m aţie aso cia te c u a rtr it a g ut oa să a cută.
T ra ta m en tul desc urtă du ra tă al dure rii d e i nte n sita te m ode ra tă aso cia tă i nte rv en ţiilor chir urg ic ale
dent are.
2
Deci zia d e a p re sc rie un inh ibi tor sele ctiv de COX -2 t re bui e să se ba ze ze pe o e valua re a r is c u rilo r
i nd iv idua le tota le, ale p acie n tul ui ( vezip ct.4.3 , 4.4) .
Etoricoxib Sandoz este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta peste 16 ani.
4.2 Doz eşi moddea dmi nis tr are
D oze
Deoa re ce ri scu ril e ca rd iov ascu la re induse de etor ico xib p ot cre şte c u do za ş i cu d urata expu nerii,
medicamentul trebuie administrat pentru c ea m ai scu rtă du ra tă pos ib ilă şi în c ea m ai m ică doz ă zilni că
e fi cace. Nece sita tea adm ini str ă rii m edicam entul ui pe ntr u a melio ra re a sim pt om elor şi r ăspuns ul
t e ra p eu tic t rebui e re e v alua te p eri odi c, în spe cial la pa cie n ţii cu artr oz ă ( vezipc t.4.3, 4.4, 4.8 ş i5.1).
Artroză
D oz a r eco manda tă e ste d e 30 m g o da tă pe z i. La unii pac ien ţi cu o a melio ra re i ns ufi cie n tă a
s im pt om elor , c re şte rea doz ei l a 60 m g o da tă pe zi p oa te c re şte e fic acita tea m edic a m en tul ui. În
absen ţa unei cre şte ri a be nefic iu lui t e ra p eu tic, trebu ie l ua te î n cons id era re a lte op ţiuni tera peu tice.
Poliar tr ită r eumat oidă
D oz a r eco manda tă e ste d e 90 m g o da tă pe z i.
Spond ili tă a nchilo zan tă
D oz a r eco manda tă e ste d e 90 m g o da tă pe z i.
Î n a fecţiu nile du re roa se a cu te, e tor ic o xi b t reb uie u ti liza t doa r pe ntr u pe rioada sim ptom atică acu tă.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
Unii pacienţi pot necesita analgezie post -operatorie suplimentară.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
• Doz a pentr u artoză nu tr eb uie să de păşe ască 60 m g pe z i.
• Doz a pentr u artrita reumatoidă şi spondilit a anc hil oz an tă n u tr eb uie să depă şeas că 90 m g pe
z i.
• Doz a pentr u artr it a g ut oa să acu tă nu trebu ie să dep ăşe ască 12 0 mg pe zi şi du ra ta
t r a ta m en tul ui t reb uie să f ie d e m axim 8 z ile.
• Doz a pentr u dure ril e ap ăru te după int erv en ţii chir urg ic a le d en ta re nu treb ui e să de păşească
90 m g pe zi, li mita tă l a o p erioa dă m axim ă de 3 z ile de tra ta m en t.
G rupe specia le de pacie n ţi
Vârs tni ci
La pa cie n ţii v ârs tn ic i, nu e ste ne ces ară a jus ta re a doz elo r. S im ila r a lto r m edica men te, e ste n ece sa ră
pr ude nţă l a p acie n ţi i v ârs tn ici (vezip ct. 4.4 ).
I ns ufic ie n ţă h epati că
Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child- Pugh 5-6) nu trebuie
administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată
(scor Child -Pugh 7 -9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
3
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor
Child -Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administra rea medicamentului la acest grup de
pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
I ns ufic ie n ţăren ală
La pa cie n ţii cu clea rance al c re atini nei ≥ 30 m l/m in nu est e ne cesa ră a jus ta rea do zei (vezip ct. 5.2 ).
A dm ini str a re a e tor ico xibu lui l a pa cie n ţii c u c le aran ce al cre atini nei < 30 m l/m in es te con tr a ind ic ată
( v ezipc t. 4.3 şi 4.4).
C opi i şi a dol escenţi
E tor ico xib e ste co ntr a i nd ic at l a co pii şi ad ole scen ţi cu v ârs ta sub 16 ani(v ezipc t.4.3) .
Mod de ad mini str are
Etoricoxib Sandoz se admini str e a ză pe cale or ală şi poa te f i l u ată cu s au f ără a lim en te. E fec tu l
m ed ica men tul ui poa te a vea un debu t m ai rap id când Etoricoxib Sandoz este ad min is tr a t f ără
a lim en te. A ceasta tr eb ui e a vut ă î n v ede re când e ste n eces ară a m elior area rap idă a s im pt om elor .
4.3 Con tra in dic a ţii
H ipe rsen sib il ita te l a subs ta nţ a a ctiv ă sau l a o rica re d in tr e ex cip ien ţii enu mera ţi l a pc t. 6. 1.
U lcer gastroduodenal a ctiv sau hemor ag ie g ast ro- int estin ală ( G I) act iv ă.
Pac ie n ţi i c are au p re zen ta t b ronho s pasm, ri nită a cut ă, p olip ina zali, angioedem , urtic arie s au r eacţi i
d e t ip a le rg ic după ad mini str area de ac id ul a cetils alic il ic s au alte m edica men te an tii nfla m atoa re
ne ste roi diene (A IN S), i nc lus iv i nhi bito ri de COX -2 ( cic loox ig ena ză 2) .
Sarc ină şi a lă p ta re ( vezipc t.4.6 ş i5.3).
D is fun cţie h epatică s ev eră ( a lbum ine mie < 25 g /lsausc orChild- Pu gh ≥10) .
C lear ance r enal al crea tin in ei e stim at < 30 m l/m in.
C opi işiado lesc enţicu v ârs tas ub 16 a ni.
B oa lă i nt estin ală i nfla m ato are.
I nsufi cie n ţă car diacă c ongestiv ă ( clasa II-IV N YHA) .
Pac ie n ţi cu hiperten siune arte ria lă a căror t en siune a rte ri ală es te pe rs is tent crescu tă pe ste v alo are a de
140/ 90 mm Hg şi nu es te c o ntr ola tă a dec vat.
D ia g nos tic de bo ală c ard ia că i sche mică, bo ală a rte ria lă pe rif e rică şi/ sau b oală c ere b ro v ascu la ră.
4.4 Aten ţionă ri ş i pr ecau ţii s peci ale p en tru utili z are
E fe cte g astro -in te stina le
La pa cie n ţii t r a ta ţi c u e tor ic oxi b au ap ăru t co mplic aţii l a ni velu l t r a ctu lui gastr o- int es tina l su perior
[ pe rf o ra ţii , u lcer e s au he mor ag ii ( PUH)], u nele l e ta le.
Se reco mandă prudenţă î n tr a ta m en tul pac ien ţilor cu r isc de a de zvolta complic aţii g astr o-int estina le
l a A IN S; în t ra ta m en tul vârs tn ic ilo r, a l pa cie n ţi lo r c are utilizează concomit entor ice a lt A IN S sau
aci d aceti ls a lic ilic sau la p acie n ţii c u a nte cede nte d e boa lă g ast ro -int estin ală, cum sunt ulcera ţi i ş i
he mor ag ii g astr o-int estina le.
A tunci când etor ico xib e ste ad mini str a t co nco mite nt cu aci d ac eti ls a li c il ic ( ch iar şi î n doz e m ic i) ,
ex is tă o creşt ere su plim enta ră a riscu lui de apariţ ie a r eac ţii lor ad vers e g ast ro-int estin ale ( ulc era ţi i
4
gastr o-int estina le s au a lte c om plicaţ ii g astr o- int estina le ). În s tudi i c li ni ce pe t e rm en l ung nu s -a
de mons trat o d ifere n ţă sem nific ativ ă î n pr ofilu l de s igu ran ţă l a ni vel gast ro- int esti nal la a so cie rea
i nhi bitor ilo r s ele ctiv i de COX -2 şi acid acetils alic ili c, co mpa ra tiv cu aso cie rea A IN S şi acid
ace tils a lic ilic (vezipc t.5.1 ).
E fe cte c ar diov ascu lare
Studi ile c lin ic e su gere a ză c ă, î ncom para ţie c u p laceb o şi un ele A IN S, c lasa de medicam ente
i nh ibi to ri sel ecti v i de COX -2 poa te f i aso cia tă cu r isc de e ven im en te t rom botice ( în spe cial i nf arct
m ioc ard ic ( IM)şi acc ide nt v ascu lar cereb ra l) . D eoare ce ris cu rile c ard iov ascu la re a le e tor ico xibul ui
pot cre şte cu doz a şi cu dur ata expu nerii , tr ebu ie u til iz a te dur ata cea mai scu rtă po sib il şi cea mai
m ică doz ă z iln ică ef icac e. Nece sita tea admini str ă rii m edic a m en tul ui pe ntr u a melio ra rea s im pt om elor
şi răsp uns ul t erape uti c t r
eb uie re e valua te pe riod ic, în s pecial l a pa cien ţii c u bo ală a rtr oz ic ă ( vezi
pc t.4.2,4.3, 4.8 şi 5.1) .
Pac ie n ţii cu fac to ri de risc sem nifi cativ i p en tr u e ven im en te ca rdi ov asc ulare ( de exem pl u,
hi pe rten siune a rte ria lă, h ipe rlipi dem ie, di abetzah ara t, fum at) tr eb uie tr ata ţi cu e tor ic o xi b num ai după
o e valua re at en tă ( vezi pc t. 5.1) .
I nhi bitor ii sel ectiv i de CO X-2 nu sunt substi tue nţi ai aci dulu i a cetilsa lic il ic î n pr ofila x ia bo li lo r
tr om bo e mbolice car diov ascul are, deoarece nu au efe ct an tia g re g ant plache ta r. D e acee a, tera pi a
an ti a g re g an tă pl ach eta ră nu trebu ie î ntr e rup tă ( vezi m ai sus pct. 4 .5 şi5.1) .
E fe cte r en ale
P ros ta g lan dine le r en ale p ot j uca un r ol c om pensa to r î n men ţine re a pe rfuz iei ren ale . D e ace ea, în
caz ul în c are p erfuz ia r en ală es te disfuncţională , ad min is tr are a de etori coxi b po ate d ete rm ina
s c ăde rea for mării de p ros ta g lan dine şi, u lte rio r, r educ erea f luxu lui san gui n rena l, astf el pu tâ n d
modifica func ţia r en ală. R isc ul cel mai m are pe ntr u un ase m enea r ăspuns c linic î l pr ezint ă pa cie n ţii
c a re a nte rio r t r a ta m en tul ui au fost diagnosticaţi cu i nsufi cie n ţă r en ală sem nific a tiv ă, ins ufic ie nţ ă
c ard iacă deco mpensa tă s au cir oz ă he patică. La a ceş t
i pac ien ţi t r e b ui e l ua tă î n co nside ra re
m onito riza rea f uncţiei r en ale.
Re te n ţi e de lich ide, e dem e ş i hi perten siun e ar te ria lă
S im ilar altor m edic a m en te car e i nh ibă sin te za de prosta g landi ne, la pa cie n ţii t ra ta ţi cu e to ri cox ib au
f ost ob se rv ate r ete n ţie de l ich ide , ede me şi hi perten siu ne arte ri ală.Toa te m edicam entel e
an tiin fla m atoa re ne ste roi diene (A IN S), i nc lus iv e tor ic ox ib, se po t a soc ia cu ins ufic ie n ţă ca rd ia că
cong estiv ă no u apă ru tă s au r ecu re n tă. Pen tr u inf orm aţii pri vind r ăspuns ul l a e tor ic oxi b în f unc ţie de
doz ă, vezi pc t. 5.1. Este ne cesar ă pr ecau ţie l a pa cien ţii cu a ntec ede nte d e i nsu fic ie nţ ă c ard ia că,
i ns ufi cie n ţă v en tr ic u la ră s tâ ng ă sau h ip erte n siun e a rteria lă, p re cum şi la c ei c are pr ezen tau e deme
an te ri or î nc epe rii t ra ta m en tul ui, ind if e rent de c auz a a cest ora. D acă l a a ce şti pa cie nţ i ap ar se mne
e v ident e de d ete rior are a s tă rii c lin ic e, tr eb uie l ua te î n cons ide ra re m ăsu ri a dec vate, i nclus iv
î nt r
erupe rea t ra ta m en tu lu i c u e to ricox ib.
Administrarea de et orico xib, î n special î n doz e m ari , s e poa te a so cia m ai frecv ent cu h ipe rtens iune
a rte ria lă c are poa te f i sev eră co mpa ra tiv cu alte A IN S şi inh ib ito ri s elec tiv i d e CO X-2. D e aceea,
hi perte ns iun ea arte ria lă treb ui e co ntr ola tă î na in tea tr a ta m en tul ui cu eto rico xib (v ezi pc t. 4.3) , iar î n
t im pul trata m en tu lui cu e tor ic o xi b t reb uie a co rd ată o a te nţ ie s pecia lă m onito riză rii t en siun ii ar te ria le.
E ste neces ară m onitori za rea ten siun ii a rte ri ale p e p arc u rs u l a do uă să ptăm âni dup ă i niţie rea
t r a ta m en tul
ui şi î n m od pe riodi c dup ă a ceea. D acă tens iu nea arte ria lă c re şte s e m nific ativ , treb uie l uat
î n cons id era re u n tr ata m ent alte rn ativ .
E fe cte h epa tic e
Î n s tudiil e c lin ic e, la a prox im ati v 1%d i ntr e pa cie n ţi i t r a ta ţi cu e to rico xib 3 0 m g, 6 0 m g şi 90 m g
z ilni c, tim p de până la un an, s -au r apor ta t c re şte ri a le v alor ilor a lan in am inot ran sfera zei (A LA T)
ş i/sau asp art ata m inot ra n sfe ra zei (A SA T) ( de ap ro xim ati v t rei or i sau m ai m ult f aţă de lim ita
supe rioară a v alor ilor nor male ).
Se r eco mandă monitor iz a re a o ric ărui pa cie n t c are p re zint ă sim pt om e şi/ sau s em ne su gesti ve de
di sfunc ţie he patică s au valori ale teste lor h epatic e care i ndică o disfunc ţi e. D acă apar sem ne de
5
ins ufi cie n ţă hep ati că, sau d acă teste le f unc ţion ale he patic e au v alo ri pe rs is tent c res cu te ( de trei or i
pes te l im ita supe rioa ră a v alor ilo r no rm ale ), t ra ta m en tu l cu e to ri cox ib tr eb uie î nt re rupt .
G enera le
D acă în tim pul tra ta m en tu lui apare o d isfu ncţi e a o ric ărui org an sau ap ara t de sc ris m ai sus, se v or lua
m ăsu ri ad ec v ate ş i s e v a l ua în con side ra re î ntr erup ere a tr ata m en tu lui cu e tor ic o xi b. Pac ien ţii
v ârs tn ic i, cei cu t ulbu ră ri a le f un cţiei ren ale, h epati ce şi c ard ia ce tr eb ui e ţ inu ţi s ub obs erv aţi e
m ed ical ă î n tim pul tr ata m en tu lui cu e tor ic o xi b.
Iniţie re a t ra ta m en tul ui c u e tori coxi b la pa cie n ţi i cu de shi dr ata re t reb uie f ăcu tă c u pr ude nţă. Se
r eco mandă reh idr ata rea pa cie n ţil or îna in te de înc ep erea tr ata m en tu lui cu e tor ic o xi b.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave,
unele dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, induse de utilizarea AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8).Se
pa re că pa cienţi i pre zi ntă c el m ai m are ri sc pen tru a ce st e r ea cţi i l a î nce putul pe rioa dei de trata men t,
î n m ajo ritate a cazuril or deb utul re acţie i fii nd î n curs ul prim ei lunide trata m en t. La pacien ţi trat aţi cu
e tori coxib au f ost raportat e r eacţi i de hip ers e ns ib ilitat e s e v ere (cum sunt anafilaxie şi angioedem)
(vezi pct. 4.8). La pacienţii cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip, unii inhibitori
selectivi COX -2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate.
Administrarea de etoricoxib trebuie întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a
leziunilor la nivelul mucoaselor sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
E tor ico xib p oate m asca f ebra ş i a lte se mne de inf la m aţi e.
Se reco mandă prudenţă î n adm ini str a re a e tor ic o xi bu lu i concom itentcu warf a rină s au cu a lt e
A nt icoa gul ant e or ale (v ezipc t.4.5 ).
N u se reco mandă admini str a rea de eto ri cox ib, ca de a ltf el a or ic ă ru i m edicam ent care i nh ibă
c ic loox ig ena za /s in te za pr osta g lan dine lor , la f em ei care î nc ea rc ă s ă de vină gra v ide (vezi pc t. 4.6 , 5.1
ş i 5.3) .
C om primate le de Etoricoxib Sandoz conţin la ctoz ă. Pa cie n ţi i cu a fec ţiun i e re d ita re r are d e i nto le ra nţ ă
l a g alact oză, d efic it d e l ac ta ză ( Lap p) s au s ind rom de m alabso rb ţie l a g lucoză -g alact oză nu t rebu ie să
ut iliz eze a cest medic a m ent.
4.5 Inte rac ţiuni cu a lte m ed ic am en te ş i a lte f or me d e i ntera cţiune
I nt era cţiu ni far macodi nami ce
Anticoagulante orale: la subiecţii cu status clinic stabilizat în cadrul tratamentului cronic cu
warfarină, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13%
a timpului de protrombină „International Normalised Ratio” (INR). D e a ceea, lap acie n ţi i t r a ta ţi cu
an ti coa gul ant e or ale t reb uie m onitori zat cu a te n ţi e t im pul de pro tr om bină I NR , m ai ale s î n pr im ele
z ile de la î nc ep erea t ra ta m en tul ui cu eto rico xib s au a tun ci când doz a d e e tor ico xib e ste m odifi ca tă
( v ezi pc t. 4. 4).
D iur etic e, inh ib ito ri ai ECA ( enz im a de conv ersie a angi oten sin ei)şi an ta gonoş ti ai recep tor ilor
angi ote n sin ei II: A IN S pot reduc e e fe ctul di ure tice lor şi a la lt o r m edicam ente a ntih ipe rte n siv e. La
uni i paci enţi c are pr ezin tă dis func ţie r en ală ( de e x em pl u, pa cie n ţi d es hidr ata ţi sau pac ien ţi v ârs tn ici
cu dis func ţie r ena lă) ad min is tr a rea concom itentă a u nui i nhi bitor E CA sau a unui a n ta g oni st a l
r ece ptoril or an giot en sine i I I cu m edicam ente c are i nh ib ă c ic loo xig ena za poa te d uc e l a d ete rior are a
sup lim en ta ră a f
unc ţiei r en ale, inc lus iv pos ib il ă i nsu fic ien ţă r en ală ac ută, car e e ste de ob ic ei
r e v ers ibi lă. A ceste i nt era cţiuni t r e b uie l uate î n cons ider are l a p aci enţi tr ata ţi cu e to ri co xi b
conc omitent cu i nhib ito riai E C A sau cu an ta g onoş ti ai r e cep tor ilo r an giot en sin ei I I. P rin ur mare,
administrarea concomitentă trebuie efectuată cu p re cau ţie, î n spe cial la v ârs tn ic i.Pac ie n ţii t rebu ie
h idr ata ţi a dec vat şi t r eb uie aco rd ată o a te n ţi e de oseb ită m onitori ză rii f un cţie i r ena le după iniţi erea
t e rap iei co nco miten te şi ap oi î n m od pe riodi c.
6
Acid a cetilsa lic il ic : î ntr -un s tud iu efectuat la s u bi ecţi s ănă toş i, după atingerea stării de e ch il ibr u,
administrarea de e tor ic oxi b 120 mg o dată p e z i, nu a pre ze n tat efe ct asu pra a cţi un ii an tia g re g an te lor
p lach etar e a a cidu lui ace tils a lic ilic (81m g o da tă pe zi). E tor ico xib p oate fi ad mini str a t co nco mite nt
cu aci dac eti ls a li c ili c în doz ele utilizate în pr ofila xia c ardi ov ascu la ră (d oz e m ici de ac id
ace til sa lic il ic ).Totuşi , admini str a rea concom ite n tă de do ze m ici de acid ace til sa lic ilic cu e tor ico xib
p oa te duce la c re şte rea i ncide nţei u lc era ţi ilo r g as tr o- int estin a
le sau a a lt or com plic aţii, com para tiv cu
ad mini str a rea de e tor ico xib în m onot erap ie. N u e ste reco manda tă a d mini str a re a co nco mite ntă a
e tor ic o xibu lu i cu doz e de a cid a cetils a li c ili c m ai m ari de cât cele recomandate în p rof ila xia
c ard iov ascu la ră s a u cu alte A IN S ( vezi pc t. 5.1şi4.4).
Cic lo spo rină şi tac rolim us:c u t oate c ă a cea stă i nte racţ iune nu a fos t s tud ia tă cu e to ri coxi b,
ad mini str a rea conco mite ntă de cic lo sp ori nă sau de tacr olim us cu o rice A IN S poa te a m plif ica e fe ctu l
ne frot ox ic al cic los por ine i s au t ac ro lim usul ui. Fu ncţia r ena lă t r eb uie m oni tor iz a tă a tunc i c ând
e tor ic o xib se administrează concomitent c u oric a re di ntr e a ce ste m edic a m en te.
I nt era cţiu ni far maco cine tic e
E fe ctul e to rico xibu lui asu pra f arm aco cine tic ii a ltor m edica men te
L itiu: AIN S r educ excre ţia r en ală d e l it iu, c re scân d astf el lite m ia. La nevoi e, se recomandă
m onitori za rea a te n tă a lit e m iei şi aju sta rea doz ei de l iti u pe dur ata t ra ta m en tul ui concomitent şi la
î nt re rupe rea ad mini str ării d e A IN S.
M etot rex at: dou ă s tud ii au inv est ig at efe cte le e tor ico xibul ui a dm ini str a t în doze de 60 m g, 90 mg sau
12 0 m g o da tă pe zi, t im p de şapte z ile, l a pa cie n ţi t ra ta ţi o da tă p e să ptă m ână cu m eto tr e x at î n doz e
de 7,5 mg până la 20 m g pentr u polia rtr ită r eu mato idă . Administrarea de etor ic o xi b î n doz e de 60 m g
şi 90 m g nu a avut efe ct asup ra co ncen tr a ţii lor pl asm atice s au c le aran ce -ul ui renal al m eto tr ex atu lu i.
Î nt r-unul din tr e s tu dii, doza de e to ric o xi b 120 m g nu a pr ez en tat efe c t, d ar în c elă la lt s tud iu, doza de
e tor ico xib 12 0 mg a dus la c re şte rea conce ntr a ţii lor pl as matic e a l
e m etot rex atu lui cu 28 % ş i l a r e
duc erea cle ara n ce- ului ren al a l m etotr exatu lui cu 1 3% . At unci când e to ri coxi b se ad mini str e a ză
concom itent cu m eto tr ex at se r ecomandă m onito riza rea c oresp unz ătoa re a tox ic it ă ţii l eg ate d e
ad mini str a rea m etotr exa tul ui.
C ont ra ce ptiv e or ale :a dm ini str area conc omiten tă de eto rico xib 60 mg cu un con tr ace ptiv or al c are
con ţine 35 m ic rog ra m e e tin ilestr a d iol (EE) şi 0,5 pâ nă l a 1 m g nor etin dron ă t im p de 21 z ile a du s l a
c re şte rea la s ta re a de echilibr u a ASC
0- 24or e a EE cu 3 7% . Doza de e to rico xib 120 mg ad mini str ată
concomitent cu ace la şi co ntr acep tiv or al, f ie în acelaşi moment, fie l a i nte rv al de 12 o re unu l f aţă de
c e lă la lt, a dus l a cr eşte rea la s ta re a de echili br u a ASC
0- 24or e a
EE cu 50 -60% . Aceas tă c re şte re a
c o ncen tr a ţiil or EE tr eb ui e l u ată î n con side ra re a tunc i c ând s e a l
eg e un c ontracep tiv or al pe ntr u a fi
administrat concomitent c u etor ico xib. O c re şte re a expu nerii l a EE p oate de te rm ina cre şte rea
i n cide nţe i r ea cţi il or adv erse a soc ia te cu con tr a cep tiv e or ale ( de ex em pl u, e ven im en te tr om bo-
e m bolice v enoase l a f em ei cu r isc) .
Tera pie de sub sti tu ţi e hor monal ă (TSH): a dm ini str a re a concomitentă a dozei de e to rico xib 1 20 m g cu
t e ra p ia d e sub sti tu ţie h ormona lă ca re conţine e str og en i co njuga ţi ( PR EM ARIN 0,625 m g) timp de 28
z ile , a dus l a c re şte rea la s ta re a de ech il ibr u aA SC
0- 24or e m ed ii ale es tr onei nec onjug ate ( 41%) ,
es tr og enilor equ ini con jug aţi ( 76 %)ş i17- β-e str ad iolului (22 %). N u s-a s tud iat efe ctu l doz elo r de
e to rico xib r eco manda te pen tr u tr a ta m ent cron ic ( 30m g, 60m g şi 90 mg). E fect ele e to ricox ibul ui 1 20
m g asup ra expu nerii (
ASC
0-24 ore) l a ace ste co mponent e e str og enice ale P REM ARIN au f ost m ai m ici
d ecât
j um ăta tea ce lor obse rv ate a tunc i c ând P REM AR INa fosta dmini str at î n m onot era p ie ş idoz a a
f os t c resc ută de la 0,625 la 1,25 m g. S em nifi ca ţia c lin ică a aces tor creş te ri e ste n ecun oscu tă ş i nu au
f ost stud ia te e fect ele administrării concomitente de eto ri coxi b cu doze mai m ari de P REM ARIN .
A cest e c re şte ria l e conce ntr aţii lor es tr og enic e t r eb uie l uate î n cons ide ra re a tunc i cân d se ale g e t era p ia
hor mona lă î n pe rioada de după m enopauz ă la pacientele tratate cu e to ric o xi b deoa re ce cr eşt ere a
expu nerii l a e str oge n poa te de te rm ina c re şte rea riscu lui reac ţiilo r ad verse a socia te cu tera p ia
de
su bstitu ţi e ho rm ona lă.
7
Predniso n/pr edn iso lon: în s tud ii p rivin d i nte ra cţiu nile m ed ica men toase, eto ricox ib nu a pre zen tat
E fe cte i m port an te d in p unct de vede re c lin ic a sup ra f a rm acoci netic ii p re d nis onu lu i/ pr edn iso lonul ui.
D igox ină: doza de eto ri cox ib 120 m g a dm ini str ată o da tă p e z i tim p de10 z ile l a v ol unt ari săn ătoş i nu
a m odifi cat A SC
0- 24or e pl
asm atică la s ta rea d e e ch ili bru s au e lim ina re a r en ală ad ig oxi nei. S -a
cons ta ta t c re şte rea C
max a
di goxi nei(cu a proxi mativ3 3%). Î n gene ra l, l a m ajor ita te a pa cie n ţilo r
a ceas tă c re şte re nu e ste i m po rta n tă. Cu t oate ac este a, pa cien ţii cu r is c c resc ut de t oxi cita te di gita lic ă
t r eb uie m onitori za ţi d in a ces t pun ct de vede re a tu nci când se adm ini str ea ză co nco mite nt e tor ico xib ş i
di goxi nă.
Efe cte le e tor ic o xibu lu i as upra m ed ica men te lor m etab oliza te de sulfo trans fe raze
E tor ico xib e ste un inh ib itor al acti v ită ţii s ulf o tr an sfe raz elor um ane, î n mod spe cia l al S ULT1E1 ş i s -a
de mons trat că duce la c re şte rea con cen tr a ţi il or serice ale e tin ile str adi olu lui . D eşi c unoş tin ţe le
r e fe rit oare l a e fe c te le num eroa se lo r s ulf otr an sfe ra ze s unt în pr eze n t l im ita te, iar conse cin ţe le c lin ice
pen tr u num eroa se m edicam ente su nt î ncă în s tud iu, s e r eco mandă prudenţă a tunc i când e to ri cox ib se
ad mini str eaz ă c oncom itent cu alte m edic a m en te m eta b oliz ate î n p rinc ipa l de sulf o tr an sfe ra ze um ane
( de exe
m pl u, s albu ta m ol or al şi m inoxi dil) .
E fe ctul e to rico xibu lui asu pra m edica men te lor m etabo li z a te de i z oen zim ele C YP
Pe ba za s tud iil or in v itro , n u es te de aşte p tat ca eto ri co xib s ă i nhi be i zoenz im ele c it oc rom ului P450
( CY P)1 A2, 2C 9, 2C19, 2D 6, 2E1 s au 3A 4. Într-un s tudi u efectuat la s ubi ecţi s ă nă toş i, a dm ini str a re a
z iln ică de e to ric o xi b 120 m g nu a influenţat a cti vita tea CY P3A4 l a ni vel he patic a şa cum a fost
conf irm at de testu l r esp ir a to r cu erit r om ic ină.
E fe cte le a ltor m ed ica men te asupra f armaco cine tic ii e tor ic o xib ul ui
C alea princ ipa lă de metab oliz are a etor ic o xi bu lu i e ste depen den tă de izoenz im ele CY P. CY P3A4
pa re să contr ibu ie l a m etab oliz area e tor ico xibu lui in v iv o. S tudi ile i n v it ro au ară tat că C YP2 D6,
CY P2C9, CY P1A2 şi CYP2C19 po t, de ase m enea, c ata li z a c alea m etabol ică p rincip ală , î nsă rol ul l or
can ti ta tiv nu a fost stu di at i n v ivo .
K etocon azol: k etoc ona zol ul, un i nhib itor pu te rn ic a l C YP3 A4, adm ini str a t î n do ză de 400m g o da tă
pe zi t im p de 11 z ile la v ol unt ari s ăn ătoş i nu a p re zen ta t ni ci un e fe ct c li ni c i m port ant asup ra f arm aco
c ine tic ii e tor ico xib ul ui ad mini str at î n doz ă un ică de 60 m g ( creşt ere cu 43 % a A SC ).
Vor ic o naz ol ş i m ic o naz ol: a dm ini str a re a co nco mite ntă de etor ic o xi b f ie cu v oric ona zol ad mini str at pe
cal e or ală, fie cu m ico nazol gel or al ad mini str at loc al, poa te de te rm ina o uşoa ră c reşt ere a ex pune rii
l a et oric o xi b, dar pe baza da te lor publ ic ate ace asta nu es te con side ra tă a fi c lin ic s em ni fic ativ ă.
Rifam pic ină: adm ini str a re a conc omiten tă de eto ricox ib cu rif a m pi cină,un induc tor pu te rni c al
en zim elor CY P, adus la s c ăde reacu 65% a c o nce ntr a ţiilor pla sm atice de e tor ic oxi b. A ceas tă
i nt era cţiune poa ted uce la r ecu ren ţa s im pt om elor atunc i cân d eto rico xib s e ad mini str eaz ă co nco mite nt
cu r ifam pi cină. C u toate că acea stă i nfor maţie a r pu tea sugera c re şte rea d ozei, u ti liz a rea uno r doz e de
e tor ic o xib m ai m ari d ecâ t c ele s ta b ili te p en tr u f ie car e d int re i nd ic aţi i nu a fost stud ia tă î n caz ul
aso cie rii cu rif a m pi ci
n ă ş i,de ace ea, n u este r eco man dată ( vezi pc t. 4 .2) .
An tiacid e: an tiac ide le nu infl uen ţeaz ă f arm acoci netic a e to rico xibu lui în m od r elev ant clin ic.
4.6 Fer til it atea, sa rc ina şi ală p tarea
Sarc ina
N u sunt dis p on ib ile da te c lini ce r efe rit oa re l a t r a ta m en tul cu e to rico xib î n tim pul sarc in ii. S tud iil e la
an im ale au evide nţia t e fe cte t ox ice asu pra f un cţi ei de rep rodu cere ( vezi pc t.5.3 ). R iscu l po te n ţia l
pen tr u om în c eea c e pr iv eşte s arc ina nu este cuno scut. E tor ico xib, sim ila r a lto r m edicam ente car e
i nhi bă sin te za pr osta g la nd ine lo r, poa te de ter mina aton ie u te rină şi înc hid ere p re m atur ă a can alu lui
8
arte rial în ti mpul ultim ul ui trim estr u de s arc ină. E tor ic ox ibu l e ste co ntr aind ic at pe tot pa rcu rsul
sar cin ii ( vezi pc t. 4.3 ). D acă o f em eie rămâne g ra v idă în t im pul trata m en tu lui cu e tor ic o xi b, ace sta
t r ebu ie în tr e rup t.
A lăp tarea
La om , nu se cunoaşte da că e to ri coxi b se exc re tă î n l ap te le m ate rn. E to ri coxi bul este e xcre ta t î n
l ap te le f em ele lo r de şob olan. F em eile tra ta te cu e to ri cox ib nu tr eb uie s ă a lă p te ze ( vezi pc t.4.3 şi5.3) .
Fer til ita tea
A dm ini str a re a e tor ico xibu lui , la f el ca a a ltor m edic a m en te cun oscu te c a i nh ib ito ri ai CO X-2, nu e ste
r eco manda tă l a f em eile care î ncearcă să de vin ă g ra v ide.
4.7 Efect e asu pra ca pac it ă ţii de a conduc e ve hic u le ş i d e a fo los i u til a je
Pac ie n ţii ca re p re zint ă a m eţe li, vertij s au s omnol enţă î n tim pul tra ta m en tul ui c u e to ri co xi b nu tr eb uie
să co nducă veh ic u le s au să f ol osea scă utila je.
4.8 Reac ţii ad ver se
Rezu mat al pro fil ul ui de s ig uran ță
Î n s tudiil e c lin ic e, e to rico xib a fost e v alua t pr iv ind s ig ur an ţa l a 7152 su bie cţi, i ncluz ând 4614
pa cie n ţi cu artroză A , poliartrită reumatoidă P R, dur eri l om bare c ron ice sau spondil it ă an ch iloz an tă
( a p rox im ativ 600 p acienţ i cu A sau PR au fost tr ata ţi ti mp de un an s au m ai m ult) .
În s tudiil e c lin ic e, pr ofilu l r eac ţiilo r ad verse a f os t s im ilar la p acie n ţii cu A sau P R tr ata ţi cu
e tor ic o xib tim p de un an sa u mai m ult.
Î nt r-un s tudi u clin ic pe ntr u artr ită g ut oasă ac ută, p acie n ţii au fost t r a ta ţi c u e tor ico xib 120 m g o da tă
pe z i ti mp de opt zile. Î n aces t s tud iu, p ro fil ul r e acţii lor adv erse a fos t î n g enera l s im ilar celu i r apo rta t
î n s tud ii le a so cia te p en tr u A, PR şi du re ri l om bare c ron ice.
Î nt r-un pr ogram de urmări re a pr ofilu lu i de sig ur an ţă c ardi ov ascu la ră, cu d ate c ole c ta te d in trei s tud ii
c lini ce co ntr ol ate cu co mpa ra t o r a ctiv , 17412 p acien ţi cu A sau PR au f ost tra ta ţi cu e to ri cox ib ( 60
m g sau 90 m g) pe o du ra tă m ed ie de apro xi mativ 18 l uni. D ate le pr iv ind s ig ur an ţa ş i de ta lii le ace stui
pr og ram sunt preze ntate l a pc t. 5.1 .
Î n s tudiil e c lin ic e e fe ctua te l a 614 pa cie n ţi t ra ta ţi cu eto ri co xi b ( 90 m g sau 120 m g)pen tr u du re rile
acu te ap ăru te d upă i nt erv en ţii c hir urg ic ale d ent are, pr ofilul reac ţii lor ad vers e ap ărut e a fos t î n g ene ral
s im ilar celor rap orta te î n studi ile c lin ice c ombina te e fe c tua te p en tr u A , PR şi dur erile l om bare
c ron ice.
Reac ții adv erse prezentate sub formă de tabel
U rm ătoa re le r eac ţii a dv erse au f ost rap orta te î n stu diile clini ce cu o i ncid en ţă m ai m are decât la
pl acebo, la p aci enţi cu A, P R, dur eri l om bare c ron ice sau s pond ili tă anc hil oz an tă, tr ata ţi cu e to ric o xi b
în doze de 30 m g, 60 m g sau 90 m g până la doz a r ec o m anda tă t im p de până la 12 săp tă m ân i; î n
s tud ii le P rog ra m ul ui ME DA L tim p de până la 3½ a ni; î n s tud ii le c li ni ce de sc urt ă dur ată e fe c tu ate
pen tr u du re rea acu tă tim p de până l a 7 z ile; s au în exp eri en ţa de dup ă pu nere a pe p ia ţă (v ezi t abe lul
1 ):
T abelul 1:
Aparate, sisteme și organe Reacția adversă prezentată Categoria de
frecvență*
Infecţii şi infestări Osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor
resp ir a to rii s upe rioa re, infe cţii a le
tractului urinar
Mai puţin frecvente
9
Tulburări hematologice şi
limfatice
anemie (asociată în primul rând cu
sângerare gastro-intestinală),
Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunita r hipe rsen sib ili ta te‡ ß Mai puţin frecvente
angioedem/reacţii
anaf il act ic e /a na fila ctoi de inclusiv şoc‡
Rare
Tulburări metabolice şi de
nutr iţ ie
edeme/retenţie lichidiană Frecvente
creştere sau scăderea apetitului
alimentar, creştere în greutate
Mai puţin frecvente
Tulburări psihice anxietate, depresie, scăderea
perfor man ţe lor inte le ctua le, ha lu cin aţii‡
Mai puţin frecvente
confuz ie‡, a gita ție‡ Rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, cefalee Frecvente
disgeuzie, insomnie,
parestezii/hiperestezie, somnolenţă
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
tinitus, vertij Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palp it a ţii, a ritm ii‡ Frecvente
fib rila ţie a tr ia lă , t ah ic a rd ie‡, i ns ufic ie n ţă
cardiac cong estiv ă, m odificăr i nesp ec ifi ce
ale E CG , angina pe ctor ală ‡
,
§
Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident
vascu la r c ere b ral §
,accident vascular
isch em ic tr anzitor , pusee hipe rte n siv e‡
,
vascu lită ‡¶
Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi m ed ias tin ale bronho spasm‡ Frecvente
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită,
piroz is /r e fluxac id, d iar ee,
disp eps ie /discomfort e pig as tri c, g re a ță,
vărsături,esofagită, ulcere bucale
Frecvente
Distensie abdominală, tulburări ale
per is ta lti s m ul ui inte stina l, x eros tom ie ,
ulc erg as tr oduod enal, u lc er e pe ptic e
inc lus iv pe rfora ţi e şi sân gera re
gastr o-int estina lă, s ind rom de colon
ir ita bil, pa ncre ati tă ‡
Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale ALAT,
cre şte ria le v alor ilor serice ale ASA T
Frecvente
hepatit㇠Rare
ins ufi cie n ţă hep ati c ă‡, i cter‡ Rare
10
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutu lu i su bcu tan at
echimoze Frecvente
Edem facial, prurit, erupţie cutanată
tran zitor ie, e rit e m ‡
, urti carie ‡
Mai puţin frecvente
sind rom S te v ens -J ohnson‡, nec ro liz ă
epi
de rm ică tox ic ă‡
, e rup ţie cu ta n ată
indusă de administrarea m ed icam entului ‡
Rare†
Tulburări
musc ulo -sch ele tice ş i ale
ţesutului conjunctiv
crampe/spasme musculare,
durere/rigiditate musculo-scheletică
Mai puţin frecvente
Tulburărirenaleşialecăilor
urina re
proteinurie, creştereavalorilor
cre ati ni neise ric e, d is fun cţi e r en ală inc lus iv
insuf ic ie n ţă r en ală ‡Þ
(v ezi punc tu l 4. 4)
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul loc ului de a dmin is tr a re
astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice creşterea uremiei, creşterea valorilor
concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
Mai puţin frecvente
scăderea natremiei Rare
* Cat egor ia de frec v ență : definite ca o ric e t erm en de rea cție adverse în fun cție de i nc iden ța r ap ort ată
în ba za de date de studi i clinic e: fo arte fr ecv ent e ( ≥1/1 0) , fr ec v ent e ( ≥ 1/ 10 0şi <1/1 0) , m ai pu ţin
fre c v ent e ( ≥ 1/1 000şi<1/10 0), ra re ( ≥1/1 0000 şi< 1/1 000), fo arte r a re ( < 1/100 00).
‡ A cea stă r e ac ție adverse a fo st id ent if ic ată după pune re a pe piață. F re c v enț a r ap ort ată a fo st estimate
pe ba za c ele i m ai m ari fr ecv enț e obs erv ate î n dat ele e xtr a se di n s tudii le c linic e, în fu nc ție de
indi cația și d oz a a prob ată .
†Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor
Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza lim itei s upe rioa re a i nt erv alu lui de î nc re de re 95 %
pent ru 0 e veni ment e a tri buit e num ărul ui de subi ecț i t ra ta ți cu etoricoxib , din analiz a dat elo r e xtra se
din s tudi ul c lini c de f a ză I II pe ntru doz ă și i ndi cație ( n=1 5470 ).
ßH ip ers e ns ibi lit at ea i nc lude t erm eni i " ale rg ie "," a le rg ie indusă de administrarea
medi cam ent ului "," h ipe rs e n sibi lita te l a m edic am ent ", "h ipers e ns ibi litat e"," a lte t ipu ri de
hipe rs e ns ibi lit at e ne spe cificat e a nt erior" ,"r eacț ie de hip ers e ns ibi lit at e" ș i"ale rg ie ne spe cific ă".
§ P e ba za a na lize lo r s tudii lor c linic e de l ung ă du ra tă , p la c ebo și cont rolate a ctiv , inhi bitori i s ele cti vi
de C OX-2 a u fost aso cia ți cu u n risc c re sc ut de e veni ment e t ro mbo tic e a rte ria le gr av e, i nc lus iv
infa rc t m ioca rdi c ș i a ccid en t v ascu la r c ere br al i s ch em ic. C re ște re a r is cu lui t ota l pe ntru a stf e l de
eveni ment e e ste pu țin p ro ba bil să de pășe a sc ă 1% per an ( mai puț in frec v ent e),pe baza date lo r
existe nt e.
U rm ătoa re le r eac ţii a dv erse g ra v e au f ost r apo rta te î n le g ătur ă cu ad mini str a rea de A IN S şi nu pot fi
exc lu se pen tr u e to ri coxi b: n efro tox ic ita te i nc lus iv ne frită inte rs tiţ ia lă ş i s ind rom nefr ot ic.
R apor t a r ea rea cţii lor ad vers e sus pecta te
R apor t a r ea rea cţii lor ad vers e sus pecta te dup ă a u tor iz a rea m edicam entul ui este i m po rtan tă. A cest
l uc ru pe rm ite m onito riza rea continuă a rap ort ulu i be nefic iu/ risc al m edica men tu lu i. P rof esi oniş ti i d in
dom eniul sănă tă ţii su nt r ug aţi să rap orte ze or ice r eacţie ad versă su spe cta tă p rin i nte rm ed iu l
11
sis te m ul ui na ţiona l de rap orta re, a le căr ui deta lii sunt public ate pe web- site -ul A gen ţiei N aţiona le a
Med ica men tu lui şi a D is poz itivelo r M edi cale
htt p:/ /www .anm.ro.
4.9 Suprado zaj
Î n s tudiil e c lin ic e, ad mini str a rea de doz e un ice de e tor icoxi b de până l a 500 m g şi de doz e repetate de
până la 150 m g pe zi ti mp de 21 z ile, nu a dete rm inat efe cte t ox ice sem nific ativ e. A u fost rap orta te
caz uri de su prado zaj acu t cu etor ic ox ib, c u toate că în major ita tea caz urilor nu au fos t r ap ort ate r eacţii
ad verse. C el m ai frecv ent obse rv ate r ea cţi i ad vers e au f ost conc orda nte cu pr ofilu l de sig ur an ţă pe ntr u
e tor ic o xib ( de exe mpl u, e venimen te g ast ro- int estin ale , ev en im en te c ard io -r ena le ).
Î n caz de supr a dozaj se v or ap lica m ăsuri ob işn uite de s us ţine re, de exempl u, î nde părta re a
co nţi nu tul ui neabs orb it d in trac tu l g as tr o- int es tina l, i nstitu ir ea m onito riză rii c lin ice şi, d acă este
nec esa r, tr a ta m ent de su sţi ne rea f uncţi il or vita le.
Etor ico xib nu se elim ină pr in he modi aliz ă; nu se c unoa şte d acă eto rico xib se elim ină pr in d ia liz ă
pe rit on eală.
5. PRO PR IETĂŢ I F AR MAC O LO GIC E
5.1 Pro prie tă ţi f a rm ac od in ami ce
G rupa f arm ac otera peutic ă: m edica ment ean te in flam ato are şi an ti reu matic e ne ster oidiene, co xib i,
C odul ATC : M01 AH05
Meca nismdeac ţi une
La doz ele t erap eu tice folos it e î n pr actic a c lin ică, etor ic oxi b ad mini str a t pe cale or ală e tor ic ox ib e ste
un i nhib itor sele ctiv al ci cloo xig ena zei 2( CO X-2) .
Pe pa rcu rsul stu diilo r de far maco log ie cl ini că, etoricoxib administrat la do ze de pâ nă la 150 mg
z ilni c, a de te rm inat inh ibarea depen den tă de do ză a CO X -2, fă ră inhi barea C O X -1. Etori cox ib nu a
i nh iba t sin te za g ast ric ă a pros ta g la ndi nelor şi nu a a v ut efect asupr a f un cţie i p lach eta re.
C ic lo oxi gena za e ste r espon sabilă d e pr odu ce re a de pro sta g lan dine . A u fost ide ntif icat e două
i z of orm e, CO X-1 şi CO X-2. CO X-2 es te i zof orm a en zim ei dov edi tă a fi i ndus ă de s tim ul i
p roi nfla m ator i şi este cons ide ra tă ca f iind, în p rim ul rând, r esponsab ilă de s in te za de m edia to ri
pr osta n oi zi ai dur erii, inf la m aţie i ş i f eb re i. D e ase menea, CO X-2 es te i m plicat ă î n o vul aţie, nidare şi
î nc hide rea can alul ui a rte ria l, î n r eg la re a f un cţiei ren ale ş i a func ţii lor sis te m ul ui ne rv os
c en tr a l( induc ţia f eb re i, pe rc ep ţi a d
ur erii ş i f unc ţia co gnitiv ă). D e a se m enea, a ceasta a r pu te a să j oa ce
un rol în vinde ca re a u lc eru lui . C OX -2 a fost pus ă î n e vid en ţă î n ţ esu tul care î ncon ju ră u lc ere le
g astr ice la om , dar nu a f ost do ved ită rele v an ţa î n ce ea c e pr iv eşt e v ind eca rea ac estor a.
Sig ur an ţă ş i e fic ac ita te c li n ică
E fi cac ita te
La pa cie n ţii cu artroză, admini str a rea de e tor ic o xi b 60 mg o da tă pe z i a dus la am elior area
sem nific ativ ă a dur erii ş i a a pr ecie rii d e c ătr e pa cie nt a e vol uţie i bo li i.A ces te e fe cte f av or ab ile au f os t
obs erv ate de ja di n a dou a z i de trata m ent şi s-au men ţinut o pe rioadă de până la 52 să ptă m ân i.
S tud iile e fe ctua te cu e to ric o xi b 30 m g a dm ini str at o da tă pe zi au d em ons trat efic acita te super ioa ră
co mpa ra tiv cu p lacebo, pe du ra ta a 12 s ăpt ăm âni de tra ta m ent (ut ili z â n d e valuă ri s im ila re cu ce le a le
s tu diilo r de mai
sus ). Î ntr-un s tud iu cu doz e v ari ab ile, administrarea dozei de e to rico xib 60 m g,
co mpa ra tiv cu administrarea dozei de e to rico xib 30 m g, a de mons trat o î mbună tă ţir e s em nif ic ativ mai
m are a t utur or c elo r 3 criter ii d e ev alua re f ina le pri ncip ale , pe d ura ta a 6 săpt ăm âni de tra ta m en t.
D oz a de 30 m g nu a f ost s tu di ată î n a rtr oz a m âinilor .
12
La pa cie n ţii cu polia rtr ită r eum atoi dă, ad mini str a rea de e to ric ox ib 90 m g o da tă pe z i a dus la
a m elior area sem nific ativ ă a dur erii, inf la m aţie i ş i m obili tă ţi i. A ceste e fe cte f av ora bile s -au men ţinut
pe dur ata d e 12 s ăptă m âni de tra ta m en t.
La pa cie n ţii c are pr eze n tau pusee acu te d e a rtr it ă g ut oa să, ad mini str a rea de eto ric o xi b 120 m g o da tă
pe zi pe o p erioa dă de opt zile, a du s l a a m elio ra rea dur erilor arti cu la re cu inten sita te m ode ra tă pâ nă
l a ex tr e m ă şi a inf la m aţie i, co m pa ra tiv cu ad mini str a rea de ind om etaci n 50m g de trei o ri p e z i.
A m elior area du re rii a fos t o bse rv ată l a doa r pa tru or e d e l a i niţ ie rea tr ata m en tu lui .
La pa cie n ţi cu s pond ili tă a nch il oz an tă, ad mini str a re a d e e to rico xib 90 m g o da tă p e z i a de te rm ina t
a m elior ări sem nific ativ e a le dur erii de la n iv elu l c o loa nei verteb ra le , i nfla m aţie i, r ig idită ţii ş i
f unc ţion alită ţii. B enefi ciu l c lini c al ad mini str ării de etori coxi b a fost obs erv at de ja di n a do ua z i de
tr ata m ent şi s -a m en ţinut p e în tr eag a pe rioadă de tr ata m ent de 52 s ăptă m ân i.
Î nt r-un s tudi u clin ic c are a e v aluat dur erile de nta re apă rut e după inte rv en ţi i c hir urg ical e, eto ricox ib
90 m g a f ost ad mini str at o dată pe z i t im p de până la 3 z ile. Înt r-un subg rup al pacie n ţil or cu du re re
i ni ţia lă m ode ra tă , administrarea dozei de e tor ico xib 90 mg a d em ons trat un ef ect an alg ezic si mila r cu
cel al dozei de i buprofen 60 0 mg ( 16,1 1 comparativ cu 16, 39; P=0,722 ) ş i m ai m are decâ t c el observat
în cazul utilizării combi na ţiei pa ra ce ta m ol/co dein ă 600 mg/60m g ( 11,00;P<0, 001) ş i p lace bo
( 6, 84; P<0,001 ); ef ectul an alg ezic a fost evaluat ca am elior area t ota lă a dur erii după p rim ele 6 ore
( T O PAR 6). Pro por ţia pa cie n ţilo r c are a u rapo rta t u ti
li za rea m edic aţiei de u rg en ţă a f ost de 40,8 % în
grupul de tratament cu doza de e to ri coxi b 90 m g î n pri mele 24 de ore de la ad mini str a rea d ozei, de
25,5 % în grupul de tratament cu doza de i bupr ofe n 600 mg î n pri mele 6 ore de la a dm ini str a rea doz ei
ş i de 46,7% în grupul de tratament cu co mbi na ţia p ara ce ta m ol/code ină 600 m g/60 m g î n pri mele 6 o re
de l a ad mini str are a do ze i, co mpa ra tiv cu 76,2 % în grupul la care s- a administrat place bo. Î n aces t
s tud iu, tim pul mediu de de but al a cţiun ii ( pe rcep ut c a a melio ra rea dur erii) pe ntr u etor ico xib 90 mg a
f ost de 28 m inut e de la ad mini str are a doz ei.
Sig ur an ţă
P rog ra m ul ME DAL ( Multina ti ona l E to rico xib a nd D ic lof enac A rthriti s Lon g-te rm)
P rog ra m ul ME DAL a fost un pr ogram cu protocol pr osp ec tiv , de urmărir ea pr ofilul ui de s ig ur an ţă
car dio v ascu la ră ( C V ), cu d ate co lec ta te di n tr ei stud ii c lini ce r andom iz a te, dub lu -or b, c ontr o la te cu
co mpa ra t o ra ctiv , studi ile c li ni ce ME DAL, EDGE I I şi EDGE.
S tudi ul clini c ME DAL a fost un studio cu criterial f ina l de evalua re ba zat pe e v en im en te le C V,
e fe ctua t l a178 04 pac ie n ţi c u B A şi 57 00 pa cie n ţi cu P R tr ata ţi cu e to rico xib 6 0 m g ( BA ) sau 90 mg
( B Asau P R) sau cu d ic lof enac 150 m g z ilni c, pe o pe rioadă medie d e 20,3l uni ( m ax im um 42,3 l uni,
m ed iana 21,3l uni). Î n aces t s tud iu c li ni c au fos t î nre g is tr ate d oar reac ţii le ad verse gra v e şi
î nt re rupe rile tr ata m en tu lui da to ra te o rică re i r ea cţi i a dv erse.
Studi ile c lin ic e E DGE şi EDGE II au c om pa rat tole ra b ilita te a g ast ro-int est ina lă a e tor ic o xibu lu i
co mpa ra tiv cu cea a dic lo fe nacu lui . S tud iul clin ic E DGE a inc lus 7111 p acie n ţi cu A , tr ata ţi c u o
doz ă de 90 m g e tori co xi b z il ni c ( de1,5 o ri doz a r eco manda tă î n A ) sau d ic lo fe na c150 m g zilni c pe o
pe rioadă medie de 9,1 l uni( m ax im um16,6 l uni, media na 11,4 l uni). S tud iul clin ic E DGE II a inc lus
4086 pa cie n ţi cu PR trata ţi cu e tor ico xib 90 m g z ilni c s au d ic lo fe n ac150 mg z ilni c pe o pe rioadă
m ed ie de 19,2 l uni ( m ax im um 33,1 l uni, media n a 24l uni).
În P rog ra m ul ME DAL de c ol ecta re a da te lo r au fos t tr ata ţi 347 01 pacien ţi cu A sau PR pe o d urată
m ed iede 17,9 l uni ( m ax im um 42,3 l uni, media n a 16,3 l uni), apr ox im ativ 12800 p acien ţi u rm ând
tr ata m ent mai m ul t de24 l uni . Pa cie n ţii î nr ola ţi î n p rog ram au a vut la m om en tul include rii o g am ă
l a rg ă de fac to ri d e r isc card iov ascu la ri ş i g as tr o- int estina li. A u fost ex cluş i pa cien ţii cu u n is to ri c
r ece nt de i nfa rc t m ioca rd ic, g re fa re by pass d e a rteră c orona riană s au int erv en ţie c o rona riană pe r
c u ta n ată î n ti mpul celo r
6 l uni pr eced ând înr ola re a. Î n s tudi i a f os t pe rm isă u tili z a rea m edicam ente lor
g ast ropr otect oare şi a do ze lo r m ici d e aci dacetil s a lic il ic.
Sig ur an ţa g ene ra lă :
N u a fos t ob ser vată n ic i o d if e ren ţă sem nific ativ ă î ntr e e tor ic o xib şi diclo fen ac î n ceea c e pr iv eş te
13
frecv en ţa e ven im en te lo r c ar di ov ascu la re de tip tr om boti c. Even im en te le a dv erse c ardi o-r en ale au fos t
obse rv ate m ai frecv ent cu e tor ico xib d ecâ t cu di clo fen ac, i ar a ce st effect a f os t de pendent de doz ă
( v ezi m ai jos r ezu lta te spe cif ic e ). E ven im en te le a dv erse gastr o -int est ina le şi hepa tice au f ost
obs erv ate sem nificativ m ai frecv ent cu di clof en ac de cât cu e tor ic ox ib. I ncide nţa r eac ţi il or a dv erse î n
E DGE ş i EDG E II şi a reac ţii lor ad verse cons id era te g ra v e sau av ând ca r ezul ta t î n tr e ru pe rea
t r a ta m en tul ui î n s t
udiul c lin ic ME DAL a fost m ai m are cu e tor ic o xi b decât cu d ic lof enac.
Rezulta te p rivind s ig ur an ţa l a n iv el card iov ascu la r:
F recv enţa e ven im en te lor adve rse c ard iov ascu la re de tip trom bot ic g ra v e conf irm ate ( co ns tând în
e v en im en te c ard iace, cere b rov ascu la re şi v ascu la re pe rif erice) a f ost co mpa ra b ilă într e e tor ico xib şi
di clof enac, iar da te le s unt sum ari za te î n t ab elu l d e m ai jos. Î n toate sub grup urile a na liz a te, i nc luz ând
t oa te c ate g or iile d e p ac ie n ţi di n inte rv alu l de risc c ard iov ascu la r i n iţi al, nu a f ost obse rv ată n ic i o
dif ere n ţă sem nific ativ ă s ta tis tic î ntr e e tor ic o xi b şi dic lo fen ac î n ce ea ce priv eşt e
fre cv en ţa
e v en im en te lo r de tip tr om botic. A naliz a te sep ara t, ri scur ile r ela tiv e pen tr u e ven im en te le ad verse
car diov ascu la re de t ip tr om bot ic g ra v e conf irm ate au f ost sim ila re cu eto rico xib 6 0 m g sau 90 m g
co mpa ra tiv cu d ic lof en ac 1 50 m g.
Tabelul2:Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL
de colectare a datelor)
Etoricoxib
(N=16819)
25836 ani-pacient
Diclofenac
(N=16483)
24766 ani-pacient
Comparaţie între
tratam ente
Rată†(IÎ95%) Rată†(IÎ95%) Riscrelativ
(IÎ95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)
Intenţie de
tratament
1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)
Intenţie de
tratament
0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)
Intenţie de
tratament
0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)
Intenţie de
tratament
0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)
†Evenimente la 100 ani-pacient;IÎ=interval de încredere
N=num ăr tot al d e pa cie n ţi i nc luş i î n pop ulaţi a pe r-pr otocol
Per-pr otoc ol:toa te e ven im en te le a păru te l a m edic a ţia d in s tud iu s au tim p de 14 z ile de l a
înt re rupe rea t ra ta m en tu lu i ( au f ost e xc luş i: p aci enţii c are au util iz at < 75% din m edic aţi a di n
stud iu s au auu til iz at A IN S di n a fa ra s tud iul ui > 10% din t im p)
Inten ţie de t r a ta m en t:toa te e ven im en te le co nfir m ate pâ nă la t erm ina re a s tud iul ui c lini c ( au f ost
inclu şi p acie n ţii potential ex puş i l a i nte rv en ţii d in a fa ra s tud iul ui, dup ă î ntr e rupe rea m edicaţ iei
di n s tud iu ). N um ărul total de pacien ţi r an dom iz a ţi, n=1741 2 cu eto ri coxi b şi
17289 cu di clo fen ac.
Mo rta li ta tea C V, c a şi m ort alita tea g enera lă, a fost sim ila ră î ntr e g rupu rile de t r a ta m ent cu e to rico xib
şi d ic lo fe nac.
E ven im en te car dio- rena le:
A pr oxi mativ 50 % di ntr e pa cie n ţi i î nr ola ţi î n s tud iul c lini c ME DAL au a vut un i sto ri c de
14
hipe rtens iune a rte ria lă la i nclu de rea în s tu di u. Î n studi ul clin ic, i ncide nţa î ntr e rupe ril or tratamentului
ca urmare a reac ţiil or ad verse l eg ate de hi pe rtens iunea a rte ri ală a fost sem nifi ca tiv s ta tis ti c m ai m are
pen tr u e to ric o xi b de cât pen tr u d ic lof en ac. I ncide nţa r ea cţiil or ad verse de t ip i nsufi cie n ţă c a rd iacă
cong estiv ă (într erup eria le t r a ta m en tul ui ş i e ven im en te g ra v e)a av ut rate s im ila re pe ntr u e tor ico xib 60
mg compa ra tiv cu d ic lof en ac 1 50 m g, dar a fost m ai m are pen tr u e tor ic o xi b 9 0 m g co mpa ra tiv cu
di clof enac 150 m g ( se mnifi cativ
s ta tis tic pe ntr u e to ric o xi b 90 m g c om pa ra tiv cu di clof en ac 150 m g
î n g rupul B A al stu di ului clin ic ME DAL ). I nc ide nţa e ven im en te lo r ad verse de t ip i nsufi cie n ţă
car diacă cong estivă c onf irm ată ( ev en im en te c are au f ost g ra v e şi au dete rm ina t s pita liz a re sau o v iz ită
l a un depa rta m ent de ur gen ţă) a f ost nese mni fic ativ m ai m are cu e tor ic o xi b dec ât c u di clof enac 150
m g, i ar ace st e fe ct a f os t de pende nt de doz ă. Incidenţ a î ntr e rupe rilor de trata m ent d ato ra te
e v en im en te lo r ad verse l eg ate de apariţ ia e de melor a fost m
ai m are pe ntru e to rico xib de cât pe ntr u
di clof enac150 m g, i ar ace st e fe ct a fost d e pe ndent de do ză ( se m nifi ca tiv s ta ti s tic p en tr u e to ri cox ib 90
m g, dar nu pe ntr u e tor ic o xi b 60 m g).
R ezulta te le l a ni vel cardi o- renal pe ntr u E DG E şi E DG E II au f ost conc orda nte cu cel e de sc rise pe ntr u
s tud iul c lin ic ME DAL.
Î n cad rul studii lor c lin ice indi vidua le a le P rog ra m ul ui ME DAL, pent ru e to ri coxi b (60 m g sau 90 m g),
i nc ide nţa a bs olu tă a într e ru pe ril o r t r a ta m en tul ui î n or ic a re g rup d e t r a ta m ent a fos t de până l a 2,6 %
pen tr u h ipe rtens iune arte ria lă, pâ nă l a 1,9 % pen tr u e deme şi până la1,1 % pen tr u insu fic ien ţă c ard ia că
cong estivă, cu rate m ai m ari a le î n tr e ru pe ril or de t r a ta m ent obse rv ate cu e to ri coxi b 90 m g decât cu
e tor ic o xib 60 m g.
R ezulta te le P rog ra m ul ui M EDAL p rivind t ole ra b ili ta te a g astr o-int estin ală :
O rată sem nific ativ mai m ică a într e ru pe ril or de t r a ta m ent pentr u or ice e ven im ent adv ers c lin ic G I ( de
exe mpl u di speps ie, dur ere a bdom ina lă, u lc e r) a f ost obs erv ată c u e tor ico xib c om para tiv cu d ic lo fe n ac
î n c adr ul f ie că ru ia d in tr e c ele t re i s tud ii c lin ice compon ente a le P rog ra m ul ui ME DA L. R ate le
î nt re rupe rilor tra ta m en tul ui da to rită e ven im en te lo r ad verse c lin ice G I, l a o s ută a ni -pac ien t,pe
î nt reag a pe rioadă a stud iul ui c li ni c, au f ost u rm ătoa re le : 3,2 3 pentr u e tor ico xib ş i 4, 96 pe ntr u
d ic l
of en ac î n s tud iul c lin ic ME DAL ; 9,1 2 cu eto rico xib şi 12,28 cu diclof enac în stud iu l c li n ic
E DGE; şi 3, 71 cu e tor ic o xib şi 4,81 cu diclof enac în s tud iul clin ic E DGE II .
R ezulta te le P rog ra m ului MEDAL p rivind s ig ur an ţa g astr o-int estina lă :
E ven im en te le t ota le l a ni velul trac tul ui G I supe rior au f ost definit e ca pe rf or aţii , ulc era ţi i şi sân geră ri.
Sub grupul even im en te lo r t ota le l a ni velul tr ac tu lu i G I s upe rior con side ra te co mpl ic a tea i nclu s
pe rfor aţi i, o bstr uc ţii ş i s âng eră ri c om plic ate ; subg rupu l e ven im en te lo r l a n iv elul tract ulu i G I supe rior
cons ide ra te ne com plic ate a i nc lus sân geră ri n eco mplicat e ş i u lc era ţii ne com plic ate. O rată
sem nific ativ mai m ică a even im en te lo r t ot ale l a n iv elul t r ac tul ui G I supe rio r a f
ost obs erv ată cu
e to ri coxi b com para tiv cu d ic lof en ac. N u a fos t ob servată n ic i o di fe ren ţă se mni fic ativ ă î ntr e
e tor ic o xib şi d ic lo fe nac în c eea ce priveşte r ata e ven im en te lor co mplic ate. N u a fost obs erv ată n ic i o
di fe re n ţă sem nifica tiv ă î nt re e to rico xib ş i d ic lo fe n ac p entr u s ub g rupul e v en im en te lor hem or ag ice l a
ni velu l tr ac tu lu i G I supe rior ( com bina t, com plicate şi ne com plic ate ). B enefic iu l l a ni ve lul tr ac tu lu i G I
s upe rio r pe ntr u e to rico xib com para tiv cu d ic lof enac nu a f os t s em nifi cativ s ta tis tic l a pa cien ţi i ce
ut iliz au c onco mite nt a cid ace til sa lic il ic î n doz ă m ică ( aprox im ativ 33% din tr e pa cie n ţi) .
R ate le l a o s ută a ni- pac ient pen tr u e ven im en te le c lin ice la n iv elul tra ctul ui G I supe rior co nfir m ate,
co mplic ate ş i ne complic ate ( pe rf o ra ţii , u lcer aţii şi sân geră ri) au fos t 0,67 ( IÎ95%0,57, 0,77 ) cu
e tor ic o xib şi 0,97 ( IÎ95% 0,85, 1,10 ) cu d ic lof en ac, cu un r isc r ela tiv de 0,69( IÎ9 5%0,57 , 0,83).
A fost evalua tă r ata p en tr u ev en im en te le l a n iv elu l t r a ctul ui G I supe rior c onf irm ate l a p acien ţi
v ârs tni ci, ia r c ea m ai m are r educ ere a fos t ob se rv ată l a pac ien ţii cu v ârs ta ≥75 ani (1,35[ IÎ 95% 0,94,
1,87] com para tiv cu 2,78 [ IÎ 95% 2,14, 3,56]e ven im en te l a o s ută a ni- pac ient pentr u e tor ico xib ş i,
r esp ectiv , di clo fen ac).
R ate le e v en im en te lo r c lin ic e l a n iv elu l t r a ctu lui G I i nf eri or co nfir m ate ( perf or aţi e i nt esti na lă m ică s au
m are, obs tr uc ţie sau hemor ag ie)nu au f ost se mnif ic ati v dif erit e î ntr e e to rico xib ş i d ic lof enac.
R ezulta te le P rog ra m ul ui M EDAL p rivind s ig ur an ţa l a n iv el hep atic :
C om para tiv cu d ic lof en acu l, e to ri coxi bul s-a asoci at cu o r ată s em nifi ca tiv s ta ti s tic m ai m ică a
15
înt re rupe rilor tra ta m en tul ui da to rită r ea cţii lor ad verse la ni vel h ep ati c. Î n P ro gra m ul ME DAL de
co le c ta re a da te lor 0,3% d in tr e pa cie n ţi i cu eto rico xib şi 2,7% din tr e pa cie n ţii cu diclof enac au
î nt re rupt tra ta m en tul dato rită reacţii lo r ad vers e l a ni vel hepa tic. Rata l a o s ută a ni- paci ent a fost 0, 22
pen tr u e to ric o xi b şi 1, 84 pe ntru di clo fen ac ( valo are a a f os t<0,001 p entr u e tor ic o xi b com para tiv cu
di clof ena c). C u toate a ces te a, c ele m ai m ulte reac ţii a dve rse he patice di n ca drul P rog ra m ul uiME DAL
nu au f ost
gra v e.
D ate s up li m en ta re de sig ur an ţă pr iv ind e ven im en te le c ardi o v ascu la re de tip tr om bot ic:
Î n s tudi i c li ni ce, e xcluz ând stud ii le c lini ce a le P rog ra m ul ui ME DAL, ap rox im ativ3 100 pa cie n ţi au
f ost t r a ta ţi cu e to rico xib ≥ 60 m g zilni c t im p de12 să ptă m âni sau m ai m ult. N u s-a obs erv at n ic i o
dif ere n ţă ses iz ab ilă î n c eea ce pr iv eş te r ata e ven im en te lor gra v e c ard iov ascu la re d e t ip tr om botic
conf irm ate î ntr e p aci enţii l a car e s -a ad mini str at eto ric o xi b ≥60 mg, pl acebo, sau A IN S, exc lus iv
napr oxen. Cu t oate a ce ste a, rata a ce stor even im en te a f ost mai m are l a pa cie n ţi i t r a ta ţi cu etor ico xib
co mpa ra tiv cu cei t r a t
aţi cu napr oxen 500 m g de două ori p e z i. D if e ren ţa de acti v ita te an ti p lac heta ră
î nt re un ii A IN S i nhi bito ri d e CO X-1 şi inh ib ito rii s e lec tiv i de COX -2 poa te f i sem nific ativ ă c lin ic la
pac ien ţii cu ris c de even im en te tr om boe mbolice. I nhibitor ii se le cti vi de COX -2 r educ form area
s is te m ică de prosta cic lină ( ca ur mare, p osibi l ş i c ea e ndot eli a lă ) f ără a fe cta rea tr om boxanul ui
pl ach eta r. N u a fost sta b ilită rele v an ţa c lin ică a ace stor obs erv aţii.
D ate s up li m en ta re pr iv ind s ig ur an ţa l a ni vel gastr o- int estinal
Î n două stud ii de evalua re e ndoscop ic ă, dub lu o rb, cu dur ata de 12 s ăp tă m ân i, i nc idenţ a cu mul ată a
ul cera ţi ilo r g ast roduo denale a fost se mnif ic ativ mai m ică la pa cie n ţi i tr ata ţi cu e tor ico xib 120 m g o
da tă pe zi de cât la pa cie n ţii tr ata ţi f ie cu n aproxen 5 00 mg de două ori pe zi, fi e cu ibup rof en 800 mg
de t r ei or i pe zi. Î n co mpa ra ţie cu p la cebo, e to ri cox ib a pr ezen tat o i ncide nţă m ai m are a u lcer aţii lor .
S tudi u cli nic cu privire la f uncţia ren ală efectuat la v ârst nic i
Un st udiu ra ndo m iz at , dubl u o rb , c u c ontrol p lace bo, c u grupur i p aralel e a u rm ări t efec tele a 15 z ile de
trata men t c u et oric oxib ( 90 mg), celecoxi b (200 m g d e d ouă ori p e z i) , n ap roxe n (5 00 m g d e două ori p e
z i) ş i administrarea de place bo î n ceea ce p riv eşt e e xcreţi a u rinar ă d e s odi u, t en si une a arterial ă ş i alţ i
p aram etri a i f uncţie i re nal e l a s ubiecţ i c u vârst a c upri nsă î n tr e 6 0 ş i 8 5 a ni, u rm ân d o diet ă c u 20 0 m g
E qs odi u pe z i. E to ric oxib, celecoxi b şi n ap roxe n au a vu t efect e s im ilar e p rivin d e xcreţi a u rinar ă d e s odi u
p e dura ta cel or 2
săp tă m ân i d e trat am en t.T oat e s ubstan ţel e acti ve c om parat e a u arătat o creşter e relativ ă
faţ ă d e p ace bo î n ceea ce pri veşt e te nsi une a arterial ă sist olică ; c u to at e acestea, l a co mpararea cu
celecoxi b şi n ap roxe n,et oric oxi b s-a as ociat cu o creşter e s em nificativ ă statistic a acestei a î n z iu a a 1 4 -a
( m odificarea medie faţ ă d e v al oril e in iţiale ale te nsi un ii arterial e sist olice : et oric oxi b 7,7 mmH g,
celecoxi b 2,4 mmH g, n ap roxe n 3,6 mmH g).
5.2 Pro prie tă ţi f a rm ac ocin etice
Absor bţi e
D upă admini str a re or ală e to ri co xi bu l e ste b ine abso rb it. B iod ispon ib ili ta tea abs olu tă e ste de
ap rox im ativ100% . La ad ulţi, du pă a dmini str a re a în con diţii d e repa us a lim en ta r a u nei doz e de 120
m g o da tă pe z i, l a s ta re a de ec hil ib ru, conce ntr a ţia p la sm atică m axim ă (m ed ia geo metri că a
C
m ax=3,6µg /m l) a f ost r ea liz ată după apr oxim ativ 1or ă ( Tm ax). M edia ge om etri că a a riei de sub c urba
conc en tr a ţie i p lasm atice î n f un cţi e d e t im p ( ASC
0-24o re) a fost de 37,8 µg •ore /m l. F arm acoci netica
e to ricox ibul ui e ste li ni ară p ent ru t ot i nt erv alu
l d oz elor c lini ce.
A dm ini str a re a î m pr eună cu a lim ente ( un pr ânz bog at în lip ide ) a une i doz e de 120 m g nu a avut efe ct
a supr a pr opo rţi ei abs orb ţie i e to ri coxi bulu i. V ite za a bso rbţ ie i a f ost influenţată, duc ân d l a s căd ere a cu
36% a C
m ax şi la c re şte rea cu 2 or e a Tm ax. A cest e da te nu sun t conside rate semnif ica tiv e c lin ic. Î n
s tud ii le c lini ce, e tor ic o xi bul a fost ad mini str at ind ifere nt de mom en tul alim en ta ţie i.
D is tr ibu ţie
La om , etor ico xib, în con centr aţi i plasmatice d e l a 0,05 la 5µg /m l, se leag ă î n pr oporţie de
a p roxi mativ 92 % de pr ote in ele p las matic e. La sta rea de ech ili br u v olum ul apa re n t d e d is tri bu ţie l a
om (V
dss) a fos t de ap rox im ati v 120 l.
La şobo lan şi iep ure e to ric o xi bu l t r a v ers ea ză ba rie ra f eto- placen ta ră, iar l a şobo lan tr av erseaz ă ş i
16
barie ra he matoe ncef ali că.
M etabo liz are
E tor ico xibu l se metabol iz e ază în pr oporţie mare, < 1% di ntr -o doz ă r eg ăsi du- se î n uri nă sub fo rm ă
ne tr an sfor mată. C ale a m eta bol ică p rincip ală pe ntr u f ormarea 6’ -hi dr oxi metild eriv atu lui es te
c ata liza tă de en zim ele CY P. In viv o, la m etabol iz a rea eto rico xibu lui pare să partic ip e CY P3A 4.
S tud iile i n v itro de mons trea ză c ă CY P2D6, CY P2C9, CY P1A2 şi CY P2C19 pot , de asem enea,
c a ta liz a c alea m etabol ică princip ală, da r r ol ul lor can tit ativ nu a fos t s tud ia t i n vivo .
La om au f ost ide ntif ic aţi c inci metab oliţi. M eta b olitu l pri ncip al es te a cidu l 6’ -car boxi lic de riv at al
e tor ic o xibu lu i, f or mat di n oxi da rea ulte rio ară a de rivatul ui 6’ -hi dr ox im etil ic. A ce şti m etab oliţi
pri ncip ali f ie n u pr ezint ă a ctiv ita te cua ntif icab il ă, fie s u nt inhi bit or i s labi ai C OX -2. N ic iu nul dintr e
aceş ti m eta b ol iţi nu i nhibă CO X-1.
E limi nare
C onsec uti vad mini str ă rii i ntr av enoa se la s ub iec ţi s ăn ătoşi a un ei doz e un ice d e e to ri co xi b de 25 mg
m arcat ă r ad ioa ctiv , 70 % d in r ad ioa ctiv ita te a f os t r eg ăs ită î n ur ină şi 20% în m ate riil e f eca le,
pr epon derent sub for mă de metabol iţi. M ai pu ţin de 2% a fos t r eg ăsit ă sub form ă de medica ment
ne modifi ca t.
E lim ina rea e tor ic o xibu lu i s e f ace a proa pe e xclu siv pr in m etaboliza re, u rm ată de exc re ţi e r ena lă.
C oncen tr a ţi il e l a s ta rea d e e ch ilib ru a le e to ri cox ibul ui s unt atin se î n şap te z ile de adm ini str a re o da tă
pe zia 120 m g, cu o r ată de acu mul are de aprox im ativ 2, cor espunză tor unui tim p de înjum ătă ţi r e
pl asm atică d e a prox im ativ 22or e.Cle a ra n ce -ul pl asm atic dup ă o do ză de 25 m g admini str a tă
i nt ra v enos este de apro xi mativ 50 ml/m in.
Carac te ris tic i l a pa cie n ţi
Vârs tni ci: f a rm aco cine tic a l a v ârs tni ci (65ani sau p este) este s im ila ră ce lei d e l a ti ne ri.
Sex: f a rm acoc ine tic a e to ric oxi bului e ste s im ila ră l a fe mei şi bă rba ţi.
I ns ufic ie n ţă h epati că: p acie nţ ii cu di sfun cţie he patic ă u şoa ră ( s cor Child- Pu gh 5 -6) la c are s -a
ad mini str a t e tor ico xib 60 mg o da tă pe zi au p re zen ta t o A SC medie cu a proxi mativ 16% mai m are î n
co mpa ra ţie cu subie cţi i s ă n ăto ş i l a c are s -a ad mini str at ace la şi t r a ta m en t. Pa cie n ţii cu d is fun cţie
hepa tic ă m ode ra tă ( scor C hild- Pugh 7 -9) la c are s -a a dm ini str at e to ri cox ib 60 m g l a i nte rval de 2z ile
au pr ezen ta t o A SC medie s im ila ră cu s ubiec ţii săn ăto şi la c are s -a ad mini str at eto ricoxi b 60 m g o
da tă pe zi;ad m
ini str a rea eto ric o xibu lui 30m g o da tă pe z i nu a fost stu di ată l a ace st gr up de pacien ţi.
N u sunt dis p on ib ile da te c lini ce sau farm acoci neti ce r efe ritoa re l a pa cie nţ i cu d is fun cţie he pati c ă
sev eră (sco r C hild- Pu gh ≥10) (vez i pc t. 4.2 şi 4.3) .
I ns ufic ie n ţă ren ală: f a rm acoc ine tica unei doz e un ice de e to rico xib de 120 mg l a pac ie n ţi cu
i ns ufi cie n ţă r en ală m edie p ână la sev eră ş i l a pa cie n ţi c u boa lă r en ală t erm ina lă he modi ali za ţi nu a
f os t se mnifi ca tiv dif erită f aţă d e cea a su bie cţi lo r să năto şi. H em odi aliz a a re o c ontri buţie neglij a b il ă
l a elim ina re ( clea rance- ul în ca zul di alize i de ap ro xi mativ 50 ml/m in) (vezi pc t. 4. 3 şi 4.4) .
C opi i şi a dol escenţi: nu a fost stu di ată f arm aco cine tica eto ri co xibu lui l a c o pi i( 60 k g l a car e s -a ad mini str at e tor ic o xi b 90m g o d ată p e z i a fos t s im ila ră cu c ea
de la a du lţ i că ro ra li s -a ad mini str at e to ri co xi b 90 m g o da tă pe zi.N u au f ost sta b il it e s ig ur an ţa şi
e fic acita tea ad mini str ă rii e tor ico xibu lui la c opii ( vezi pc t. 4.2 ).
5.3 Dat e pr ec lin ice de sigura nţă
În s tudiil e p re clin ic e e tor ic oxi b nu a dov edit po te ţial genot oxic. La ş oare ce, eto ric oxi b nu a f ost
car cinog en. La şobo lan au apă ru t a denoa me f olicu la re hepa toc elu la re ş i t ir oid iene l a doz e de peste 2
17
ori m ai m ari d ecâ t doz a z iln ică l a om [90 m g], luându- se în calcul expun erea s is te m ică l a doz a zilni că
tim p de ap rox im ati v doi ani . A deno am ele cu c elu le f olic u la re h epa to celu la re şi tir o idi ene obse rv ate l a
şobo lan sunt conside ra te a f i cons ecin ţa unu i m ecan ism spe cif ic şobo lan ulu i l e g at de indu cţi
aen zim elor hepa ti c e CY P. La om, nu s -a de mons tr at că e tor ico xib ar duce l a i nduc ţia en zim ei
hepa tic e CY P3A.
La şobo lan, tox ic it ate a g as tr o- int est ina lă a eto rico xibu lui a cre scu t c u d oza şi timpul de expun ere. În
s tud iul de tox ic ita te c u dura ta de 14 săp tă m ân i, e to ric o xi b a dete rm inat ulce re g ast ro- int est in ale la
expune ri m ai m ari d ecâ t c ele obs erv ate l a om la doz e t erape uti ce. Î n săpt ăm ân ile 53 şi 106 a le
s tud iu lui de t oxi cit a te, ul cer ele g astr o- int estina le au fos t, dease menea, o bse rv ate l a expune ri
C om pa rab ile c u c ele ob se rv ate l a om la doz e t erape uti c e. La câine s-a obse rv at ap ariţi a unor
m odi fică ri r en ale şi g as tr o- int esti na le l aexpu neri m ari .
S tudi ile pr iv ind t oxic ita tea asu pra f unc ţie i de rep roduc ere e fe ctu ate l a şobo lan la c a re s -a ad mini str at
o doz ă de15 m g/kg şi zi ( ace asta r epr eze n tând apro xi mativ de 1,5 or i doz a z iln ică l a om [90 m g] pe
ba za expune rii s is te m ice) au de mons trat c ă e tor ico xib nu e ste t e ra tog en. La iep ur e a fos t ob ser vată o
c re şte re d epen den tă de tra ta m ent a inc ide nţe i m alf or maţiilo r c ard iov ascu la re, la n iv elur i d e ex pun ere
sub c ele a tinse înc li n ică la doz a z ilni că um ană (90 mg). C u toate a ce ste a, nu a fost obs erv ată n ic i
o
m alf or maţie feta lă e x te rnă sau a schele tu lui leg ată de t r a ta m en t. La şobo lan ş i i e p ure s -a obs erv at o
c re şte re d epen den tă de doz ă a p ie rd erilo r po st-ni da re l a expun eri m ai m ari sau egale cu 1,5 o ri
expune rea la om (vezi pc t. 4.3 şi4.6) .
E tor ico xibu l se ex cre tă î n lap te le f em ele lor de şobo lan în con centr a ţii d e a p rox im ativ două ori m ai
m ari dec ât c ele pl asm atice. S-a obse rv at o s căd ere a gr eută ţii pu il or cons ecu ti v e xpune rii ace sto ra l a
l a p te de l a fe m ele l a c are s -a ad mini str at e to ri coxi b în tim pul ală p tă rii.
6. PRO PR IETĂŢ I F AR MACEUT ICE
6.1 Lis ta e xcip ien ţil or
N uc le u :
H idr og enof osfat de c alc iu a nhi dru
C elu loz ă m ic roc ris ta lină
Povidonă K29- 32
S te arat de mag ne ziu
C rosc arm eloz ă sodi că
F ilm :
H ipr om eloz ă
Lac toz ă m onohi drat
D ioxi d de titan (E 171 )
T ria ce tină
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate, Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate şi
Etoricoxib Sandoz 120 mg comprimate filmate conţin şi
Ind ig otină (E 132)
O xid g alb en de fer ( E 172)
6.2 Incompatib ili t ăţ i
N u es te caz ul.
6.3 Per ioad a dev ala b il it ate
30 luni
18
6.4 Preca uţii sp ec ia le p en tru păs tr a re
Acest medicament nu necesită condiț ii speciale de păstrare.
6.5 Nat ura ş iconţi nutula mbal aj ului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu flacon din PEÎD cu capac PP cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conține
desicant (silicagel).
Mărimi de ambalaj: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate
Es te p os ib il ca nu toa te m ări m ile de am ba la j s ă f ie co merc ia liz a te .
6.6 Preca uţii sp ec ia le p en tru e lim inarea reziduur ilor
Fă ră ce rin ţe s p ecia le
7. DEŢINĂT ORUL AUT ORIZ AŢ IE ID EPUNER E P EPIAŢ Ă
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE )AUT ORIZ AŢ IE ID EPUNER E P EPIAŢ Ă
7794 /2015/01 -32
7795 /2015/01 -32
7796 /2015/01 -32
7797 /2015/01 -32
9. DATAPR IM EIAUT ORIZ Ă RIS AUA RE ÎNN OIR II AUT ORIZ AŢ IE I
Autorizare – Mai 2015
10. DATA REV IZ U IR II TE XTULUI
Mai 2015
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 7794/2015/01-32 Anexa 2
NR. 7795/2015/01-32
NR. 7796/2015/01-32
NR. 7797/2015/01-32
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CAR ACTERISTIC IL O RPR O DU SULUI
1. DENU MIRE A C OM ERCI ALĂAM EDICAM ENTULUI
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate
Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate
Etoricoxib Sandoz 90 mg comprimate filmate
Etoricoxib Sandoz 120 mg comprimate filmate
2. COM PO ZIŢ IA CAL IT A TIV ĂŞI CANT ITAT IVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate: lactoză 0,53 mg (ca lactoză monohidrat)
Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate: lactoză 1,06 mg (ca lactoză monohidrat)
Etoricoxib Sandoz 90 mg comprimate filmate: lactoză 1,60 mg (ca lactoză monohidrat)
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate: lactoză 2,13 mg (ca lactoză monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FO RMA FAR MACEUT ICĂ
Comprimat filmat
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare albastru- verzui, cu diametru de 5 mm.
Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare verde închis, cu diametru de 6,5 mm.
Etoricoxib Sandoz 90 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare albă, cu diametru de 7,5 mm.
Etoricoxib Sandoz 120 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare verde deschis, cu diametru de 8,5 mm.
4. DATE C LIN ICE
4.1 Indica ţiit era peu tice
Pen tr u tr a ta m en tul sim pt om atic al artrozei (A ), poli artr it e i r eu matoi de (P R ), spond ili tei anch iloz an te
ş i a l du re rii şi se mne lor de i nfla m aţie aso cia te c u a rtr it a g ut oa să a cută.
T ra ta m en tul desc urtă du ra tă al dure rii d e i nte n sita te m ode ra tă aso cia tă i nte rv en ţiilor chir urg ic ale
dent are.
2
Deci zia d e a p re sc rie un inh ibi tor sele ctiv de COX -2 t re bui e să se ba ze ze pe o e valua re a r is c u rilo r
i nd iv idua le tota le, ale p acie n tul ui ( vezip ct.4.3 , 4.4) .
Etoricoxib Sandoz este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta peste 16 ani.
4.2 Doz eşi moddea dmi nis tr are
D oze
Deoa re ce ri scu ril e ca rd iov ascu la re induse de etor ico xib p ot cre şte c u do za ş i cu d urata expu nerii,
medicamentul trebuie administrat pentru c ea m ai scu rtă du ra tă pos ib ilă şi în c ea m ai m ică doz ă zilni că
e fi cace. Nece sita tea adm ini str ă rii m edicam entul ui pe ntr u a melio ra re a sim pt om elor şi r ăspuns ul
t e ra p eu tic t rebui e re e v alua te p eri odi c, în spe cial la pa cie n ţii cu artr oz ă ( vezipc t.4.3, 4.4, 4.8 ş i5.1).
Artroză
D oz a r eco manda tă e ste d e 30 m g o da tă pe z i. La unii pac ien ţi cu o a melio ra re i ns ufi cie n tă a
s im pt om elor , c re şte rea doz ei l a 60 m g o da tă pe zi p oa te c re şte e fic acita tea m edic a m en tul ui. În
absen ţa unei cre şte ri a be nefic iu lui t e ra p eu tic, trebu ie l ua te î n cons id era re a lte op ţiuni tera peu tice.
Poliar tr ită r eumat oidă
D oz a r eco manda tă e ste d e 90 m g o da tă pe z i.
Spond ili tă a nchilo zan tă
D oz a r eco manda tă e ste d e 90 m g o da tă pe z i.
Î n a fecţiu nile du re roa se a cu te, e tor ic o xi b t reb uie u ti liza t doa r pe ntr u pe rioada sim ptom atică acu tă.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
Unii pacienţi pot necesita analgezie post -operatorie suplimentară.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
• Doz a pentr u artoză nu tr eb uie să de păşe ască 60 m g pe z i.
• Doz a pentr u artrita reumatoidă şi spondilit a anc hil oz an tă n u tr eb uie să depă şeas că 90 m g pe
z i.
• Doz a pentr u artr it a g ut oa să acu tă nu trebu ie să dep ăşe ască 12 0 mg pe zi şi du ra ta
t r a ta m en tul ui t reb uie să f ie d e m axim 8 z ile.
• Doz a pentr u dure ril e ap ăru te după int erv en ţii chir urg ic a le d en ta re nu treb ui e să de păşească
90 m g pe zi, li mita tă l a o p erioa dă m axim ă de 3 z ile de tra ta m en t.
G rupe specia le de pacie n ţi
Vârs tni ci
La pa cie n ţii v ârs tn ic i, nu e ste ne ces ară a jus ta re a doz elo r. S im ila r a lto r m edica men te, e ste n ece sa ră
pr ude nţă l a p acie n ţi i v ârs tn ici (vezip ct. 4.4 ).
I ns ufic ie n ţă h epati că
Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child- Pugh 5-6) nu trebuie
administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată
(scor Child -Pugh 7 -9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
3
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor
Child -Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administra rea medicamentului la acest grup de
pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
I ns ufic ie n ţăren ală
La pa cie n ţii cu clea rance al c re atini nei ≥ 30 m l/m in nu est e ne cesa ră a jus ta rea do zei (vezip ct. 5.2 ).
A dm ini str a re a e tor ico xibu lui l a pa cie n ţii c u c le aran ce al cre atini nei < 30 m l/m in es te con tr a ind ic ată
( v ezipc t. 4.3 şi 4.4).
C opi i şi a dol escenţi
E tor ico xib e ste co ntr a i nd ic at l a co pii şi ad ole scen ţi cu v ârs ta sub 16 ani(v ezipc t.4.3) .
Mod de ad mini str are
Etoricoxib Sandoz se admini str e a ză pe cale or ală şi poa te f i l u ată cu s au f ără a lim en te. E fec tu l
m ed ica men tul ui poa te a vea un debu t m ai rap id când Etoricoxib Sandoz este ad min is tr a t f ără
a lim en te. A ceasta tr eb ui e a vut ă î n v ede re când e ste n eces ară a m elior area rap idă a s im pt om elor .
4.3 Con tra in dic a ţii
H ipe rsen sib il ita te l a subs ta nţ a a ctiv ă sau l a o rica re d in tr e ex cip ien ţii enu mera ţi l a pc t. 6. 1.
U lcer gastroduodenal a ctiv sau hemor ag ie g ast ro- int estin ală ( G I) act iv ă.
Pac ie n ţi i c are au p re zen ta t b ronho s pasm, ri nită a cut ă, p olip ina zali, angioedem , urtic arie s au r eacţi i
d e t ip a le rg ic după ad mini str area de ac id ul a cetils alic il ic s au alte m edica men te an tii nfla m atoa re
ne ste roi diene (A IN S), i nc lus iv i nhi bito ri de COX -2 ( cic loox ig ena ză 2) .
Sarc ină şi a lă p ta re ( vezipc t.4.6 ş i5.3).
D is fun cţie h epatică s ev eră ( a lbum ine mie < 25 g /lsausc orChild- Pu gh ≥10) .
C lear ance r enal al crea tin in ei e stim at < 30 m l/m in.
C opi işiado lesc enţicu v ârs tas ub 16 a ni.
B oa lă i nt estin ală i nfla m ato are.
I nsufi cie n ţă car diacă c ongestiv ă ( clasa II-IV N YHA) .
Pac ie n ţi cu hiperten siune arte ria lă a căror t en siune a rte ri ală es te pe rs is tent crescu tă pe ste v alo are a de
140/ 90 mm Hg şi nu es te c o ntr ola tă a dec vat.
D ia g nos tic de bo ală c ard ia că i sche mică, bo ală a rte ria lă pe rif e rică şi/ sau b oală c ere b ro v ascu la ră.
4.4 Aten ţionă ri ş i pr ecau ţii s peci ale p en tru utili z are
E fe cte g astro -in te stina le
La pa cie n ţii t r a ta ţi c u e tor ic oxi b au ap ăru t co mplic aţii l a ni velu l t r a ctu lui gastr o- int es tina l su perior
[ pe rf o ra ţii , u lcer e s au he mor ag ii ( PUH)], u nele l e ta le.
Se reco mandă prudenţă î n tr a ta m en tul pac ien ţilor cu r isc de a de zvolta complic aţii g astr o-int estina le
l a A IN S; în t ra ta m en tul vârs tn ic ilo r, a l pa cie n ţi lo r c are utilizează concomit entor ice a lt A IN S sau
aci d aceti ls a lic ilic sau la p acie n ţii c u a nte cede nte d e boa lă g ast ro -int estin ală, cum sunt ulcera ţi i ş i
he mor ag ii g astr o-int estina le.
A tunci când etor ico xib e ste ad mini str a t co nco mite nt cu aci d ac eti ls a li c il ic ( ch iar şi î n doz e m ic i) ,
ex is tă o creşt ere su plim enta ră a riscu lui de apariţ ie a r eac ţii lor ad vers e g ast ro-int estin ale ( ulc era ţi i
4
gastr o-int estina le s au a lte c om plicaţ ii g astr o- int estina le ). În s tudi i c li ni ce pe t e rm en l ung nu s -a
de mons trat o d ifere n ţă sem nific ativ ă î n pr ofilu l de s igu ran ţă l a ni vel gast ro- int esti nal la a so cie rea
i nhi bitor ilo r s ele ctiv i de COX -2 şi acid acetils alic ili c, co mpa ra tiv cu aso cie rea A IN S şi acid
ace tils a lic ilic (vezipc t.5.1 ).
E fe cte c ar diov ascu lare
Studi ile c lin ic e su gere a ză c ă, î ncom para ţie c u p laceb o şi un ele A IN S, c lasa de medicam ente
i nh ibi to ri sel ecti v i de COX -2 poa te f i aso cia tă cu r isc de e ven im en te t rom botice ( în spe cial i nf arct
m ioc ard ic ( IM)şi acc ide nt v ascu lar cereb ra l) . D eoare ce ris cu rile c ard iov ascu la re a le e tor ico xibul ui
pot cre şte cu doz a şi cu dur ata expu nerii , tr ebu ie u til iz a te dur ata cea mai scu rtă po sib il şi cea mai
m ică doz ă z iln ică ef icac e. Nece sita tea admini str ă rii m edic a m en tul ui pe ntr u a melio ra rea s im pt om elor
şi răsp uns ul t erape uti c t r
eb uie re e valua te pe riod ic, în s pecial l a pa cien ţii c u bo ală a rtr oz ic ă ( vezi
pc t.4.2,4.3, 4.8 şi 5.1) .
Pac ie n ţii cu fac to ri de risc sem nifi cativ i p en tr u e ven im en te ca rdi ov asc ulare ( de exem pl u,
hi pe rten siune a rte ria lă, h ipe rlipi dem ie, di abetzah ara t, fum at) tr eb uie tr ata ţi cu e tor ic o xi b num ai după
o e valua re at en tă ( vezi pc t. 5.1) .
I nhi bitor ii sel ectiv i de CO X-2 nu sunt substi tue nţi ai aci dulu i a cetilsa lic il ic î n pr ofila x ia bo li lo r
tr om bo e mbolice car diov ascul are, deoarece nu au efe ct an tia g re g ant plache ta r. D e acee a, tera pi a
an ti a g re g an tă pl ach eta ră nu trebu ie î ntr e rup tă ( vezi m ai sus pct. 4 .5 şi5.1) .
E fe cte r en ale
P ros ta g lan dine le r en ale p ot j uca un r ol c om pensa to r î n men ţine re a pe rfuz iei ren ale . D e ace ea, în
caz ul în c are p erfuz ia r en ală es te disfuncţională , ad min is tr are a de etori coxi b po ate d ete rm ina
s c ăde rea for mării de p ros ta g lan dine şi, u lte rio r, r educ erea f luxu lui san gui n rena l, astf el pu tâ n d
modifica func ţia r en ală. R isc ul cel mai m are pe ntr u un ase m enea r ăspuns c linic î l pr ezint ă pa cie n ţii
c a re a nte rio r t r a ta m en tul ui au fost diagnosticaţi cu i nsufi cie n ţă r en ală sem nific a tiv ă, ins ufic ie nţ ă
c ard iacă deco mpensa tă s au cir oz ă he patică. La a ceş t
i pac ien ţi t r e b ui e l ua tă î n co nside ra re
m onito riza rea f uncţiei r en ale.
Re te n ţi e de lich ide, e dem e ş i hi perten siun e ar te ria lă
S im ilar altor m edic a m en te car e i nh ibă sin te za de prosta g landi ne, la pa cie n ţii t ra ta ţi cu e to ri cox ib au
f ost ob se rv ate r ete n ţie de l ich ide , ede me şi hi perten siu ne arte ri ală.Toa te m edicam entel e
an tiin fla m atoa re ne ste roi diene (A IN S), i nc lus iv e tor ic ox ib, se po t a soc ia cu ins ufic ie n ţă ca rd ia că
cong estiv ă no u apă ru tă s au r ecu re n tă. Pen tr u inf orm aţii pri vind r ăspuns ul l a e tor ic oxi b în f unc ţie de
doz ă, vezi pc t. 5.1. Este ne cesar ă pr ecau ţie l a pa cien ţii cu a ntec ede nte d e i nsu fic ie nţ ă c ard ia că,
i ns ufi cie n ţă v en tr ic u la ră s tâ ng ă sau h ip erte n siun e a rteria lă, p re cum şi la c ei c are pr ezen tau e deme
an te ri or î nc epe rii t ra ta m en tul ui, ind if e rent de c auz a a cest ora. D acă l a a ce şti pa cie nţ i ap ar se mne
e v ident e de d ete rior are a s tă rii c lin ic e, tr eb uie l ua te î n cons ide ra re m ăsu ri a dec vate, i nclus iv
î nt r
erupe rea t ra ta m en tu lu i c u e to ricox ib.
Administrarea de et orico xib, î n special î n doz e m ari , s e poa te a so cia m ai frecv ent cu h ipe rtens iune
a rte ria lă c are poa te f i sev eră co mpa ra tiv cu alte A IN S şi inh ib ito ri s elec tiv i d e CO X-2. D e aceea,
hi perte ns iun ea arte ria lă treb ui e co ntr ola tă î na in tea tr a ta m en tul ui cu eto rico xib (v ezi pc t. 4.3) , iar î n
t im pul trata m en tu lui cu e tor ic o xi b t reb uie a co rd ată o a te nţ ie s pecia lă m onito riză rii t en siun ii ar te ria le.
E ste neces ară m onitori za rea ten siun ii a rte ri ale p e p arc u rs u l a do uă să ptăm âni dup ă i niţie rea
t r a ta m en tul
ui şi î n m od pe riodi c dup ă a ceea. D acă tens iu nea arte ria lă c re şte s e m nific ativ , treb uie l uat
î n cons id era re u n tr ata m ent alte rn ativ .
E fe cte h epa tic e
Î n s tudiil e c lin ic e, la a prox im ati v 1%d i ntr e pa cie n ţi i t r a ta ţi cu e to rico xib 3 0 m g, 6 0 m g şi 90 m g
z ilni c, tim p de până la un an, s -au r apor ta t c re şte ri a le v alor ilor a lan in am inot ran sfera zei (A LA T)
ş i/sau asp art ata m inot ra n sfe ra zei (A SA T) ( de ap ro xim ati v t rei or i sau m ai m ult f aţă de lim ita
supe rioară a v alor ilor nor male ).
Se r eco mandă monitor iz a re a o ric ărui pa cie n t c are p re zint ă sim pt om e şi/ sau s em ne su gesti ve de
di sfunc ţie he patică s au valori ale teste lor h epatic e care i ndică o disfunc ţi e. D acă apar sem ne de
5
ins ufi cie n ţă hep ati că, sau d acă teste le f unc ţion ale he patic e au v alo ri pe rs is tent c res cu te ( de trei or i
pes te l im ita supe rioa ră a v alor ilo r no rm ale ), t ra ta m en tu l cu e to ri cox ib tr eb uie î nt re rupt .
G enera le
D acă în tim pul tra ta m en tu lui apare o d isfu ncţi e a o ric ărui org an sau ap ara t de sc ris m ai sus, se v or lua
m ăsu ri ad ec v ate ş i s e v a l ua în con side ra re î ntr erup ere a tr ata m en tu lui cu e tor ic o xi b. Pac ien ţii
v ârs tn ic i, cei cu t ulbu ră ri a le f un cţiei ren ale, h epati ce şi c ard ia ce tr eb ui e ţ inu ţi s ub obs erv aţi e
m ed ical ă î n tim pul tr ata m en tu lui cu e tor ic o xi b.
Iniţie re a t ra ta m en tul ui c u e tori coxi b la pa cie n ţi i cu de shi dr ata re t reb uie f ăcu tă c u pr ude nţă. Se
r eco mandă reh idr ata rea pa cie n ţil or îna in te de înc ep erea tr ata m en tu lui cu e tor ic o xi b.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave,
unele dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, induse de utilizarea AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8).Se
pa re că pa cienţi i pre zi ntă c el m ai m are ri sc pen tru a ce st e r ea cţi i l a î nce putul pe rioa dei de trata men t,
î n m ajo ritate a cazuril or deb utul re acţie i fii nd î n curs ul prim ei lunide trata m en t. La pacien ţi trat aţi cu
e tori coxib au f ost raportat e r eacţi i de hip ers e ns ib ilitat e s e v ere (cum sunt anafilaxie şi angioedem)
(vezi pct. 4.8). La pacienţii cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip, unii inhibitori
selectivi COX -2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate.
Administrarea de etoricoxib trebuie întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a
leziunilor la nivelul mucoaselor sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
E tor ico xib p oate m asca f ebra ş i a lte se mne de inf la m aţi e.
Se reco mandă prudenţă î n adm ini str a re a e tor ic o xi bu lu i concom itentcu warf a rină s au cu a lt e
A nt icoa gul ant e or ale (v ezipc t.4.5 ).
N u se reco mandă admini str a rea de eto ri cox ib, ca de a ltf el a or ic ă ru i m edicam ent care i nh ibă
c ic loox ig ena za /s in te za pr osta g lan dine lor , la f em ei care î nc ea rc ă s ă de vină gra v ide (vezi pc t. 4.6 , 5.1
ş i 5.3) .
C om primate le de Etoricoxib Sandoz conţin la ctoz ă. Pa cie n ţi i cu a fec ţiun i e re d ita re r are d e i nto le ra nţ ă
l a g alact oză, d efic it d e l ac ta ză ( Lap p) s au s ind rom de m alabso rb ţie l a g lucoză -g alact oză nu t rebu ie să
ut iliz eze a cest medic a m ent.
4.5 Inte rac ţiuni cu a lte m ed ic am en te ş i a lte f or me d e i ntera cţiune
I nt era cţiu ni far macodi nami ce
Anticoagulante orale: la subiecţii cu status clinic stabilizat în cadrul tratamentului cronic cu
warfarină, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13%
a timpului de protrombină „International Normalised Ratio” (INR). D e a ceea, lap acie n ţi i t r a ta ţi cu
an ti coa gul ant e or ale t reb uie m onitori zat cu a te n ţi e t im pul de pro tr om bină I NR , m ai ale s î n pr im ele
z ile de la î nc ep erea t ra ta m en tul ui cu eto rico xib s au a tun ci când doz a d e e tor ico xib e ste m odifi ca tă
( v ezi pc t. 4. 4).
D iur etic e, inh ib ito ri ai ECA ( enz im a de conv ersie a angi oten sin ei)şi an ta gonoş ti ai recep tor ilor
angi ote n sin ei II: A IN S pot reduc e e fe ctul di ure tice lor şi a la lt o r m edicam ente a ntih ipe rte n siv e. La
uni i paci enţi c are pr ezin tă dis func ţie r en ală ( de e x em pl u, pa cie n ţi d es hidr ata ţi sau pac ien ţi v ârs tn ici
cu dis func ţie r ena lă) ad min is tr a rea concom itentă a u nui i nhi bitor E CA sau a unui a n ta g oni st a l
r ece ptoril or an giot en sine i I I cu m edicam ente c are i nh ib ă c ic loo xig ena za poa te d uc e l a d ete rior are a
sup lim en ta ră a f
unc ţiei r en ale, inc lus iv pos ib il ă i nsu fic ien ţă r en ală ac ută, car e e ste de ob ic ei
r e v ers ibi lă. A ceste i nt era cţiuni t r e b uie l uate î n cons ider are l a p aci enţi tr ata ţi cu e to ri co xi b
conc omitent cu i nhib ito riai E C A sau cu an ta g onoş ti ai r e cep tor ilo r an giot en sin ei I I. P rin ur mare,
administrarea concomitentă trebuie efectuată cu p re cau ţie, î n spe cial la v ârs tn ic i.Pac ie n ţii t rebu ie
h idr ata ţi a dec vat şi t r eb uie aco rd ată o a te n ţi e de oseb ită m onitori ză rii f un cţie i r ena le după iniţi erea
t e rap iei co nco miten te şi ap oi î n m od pe riodi c.
6
Acid a cetilsa lic il ic : î ntr -un s tud iu efectuat la s u bi ecţi s ănă toş i, după atingerea stării de e ch il ibr u,
administrarea de e tor ic oxi b 120 mg o dată p e z i, nu a pre ze n tat efe ct asu pra a cţi un ii an tia g re g an te lor
p lach etar e a a cidu lui ace tils a lic ilic (81m g o da tă pe zi). E tor ico xib p oate fi ad mini str a t co nco mite nt
cu aci dac eti ls a li c ili c în doz ele utilizate în pr ofila xia c ardi ov ascu la ră (d oz e m ici de ac id
ace til sa lic il ic ).Totuşi , admini str a rea concom ite n tă de do ze m ici de acid ace til sa lic ilic cu e tor ico xib
p oa te duce la c re şte rea i ncide nţei u lc era ţi ilo r g as tr o- int estin a
le sau a a lt or com plic aţii, com para tiv cu
ad mini str a rea de e tor ico xib în m onot erap ie. N u e ste reco manda tă a d mini str a re a co nco mite ntă a
e tor ic o xibu lu i cu doz e de a cid a cetils a li c ili c m ai m ari de cât cele recomandate în p rof ila xia
c ard iov ascu la ră s a u cu alte A IN S ( vezi pc t. 5.1şi4.4).
Cic lo spo rină şi tac rolim us:c u t oate c ă a cea stă i nte racţ iune nu a fos t s tud ia tă cu e to ri coxi b,
ad mini str a rea conco mite ntă de cic lo sp ori nă sau de tacr olim us cu o rice A IN S poa te a m plif ica e fe ctu l
ne frot ox ic al cic los por ine i s au t ac ro lim usul ui. Fu ncţia r ena lă t r eb uie m oni tor iz a tă a tunc i c ând
e tor ic o xib se administrează concomitent c u oric a re di ntr e a ce ste m edic a m en te.
I nt era cţiu ni far maco cine tic e
E fe ctul e to rico xibu lui asu pra f arm aco cine tic ii a ltor m edica men te
L itiu: AIN S r educ excre ţia r en ală d e l it iu, c re scân d astf el lite m ia. La nevoi e, se recomandă
m onitori za rea a te n tă a lit e m iei şi aju sta rea doz ei de l iti u pe dur ata t ra ta m en tul ui concomitent şi la
î nt re rupe rea ad mini str ării d e A IN S.
M etot rex at: dou ă s tud ii au inv est ig at efe cte le e tor ico xibul ui a dm ini str a t în doze de 60 m g, 90 mg sau
12 0 m g o da tă pe zi, t im p de şapte z ile, l a pa cie n ţi t ra ta ţi o da tă p e să ptă m ână cu m eto tr e x at î n doz e
de 7,5 mg până la 20 m g pentr u polia rtr ită r eu mato idă . Administrarea de etor ic o xi b î n doz e de 60 m g
şi 90 m g nu a avut efe ct asup ra co ncen tr a ţii lor pl asm atice s au c le aran ce -ul ui renal al m eto tr ex atu lu i.
Î nt r-unul din tr e s tu dii, doza de e to ric o xi b 120 m g nu a pr ez en tat efe c t, d ar în c elă la lt s tud iu, doza de
e tor ico xib 12 0 mg a dus la c re şte rea conce ntr a ţii lor pl as matic e a l
e m etot rex atu lui cu 28 % ş i l a r e
duc erea cle ara n ce- ului ren al a l m etotr exatu lui cu 1 3% . At unci când e to ri coxi b se ad mini str e a ză
concom itent cu m eto tr ex at se r ecomandă m onito riza rea c oresp unz ătoa re a tox ic it ă ţii l eg ate d e
ad mini str a rea m etotr exa tul ui.
C ont ra ce ptiv e or ale :a dm ini str area conc omiten tă de eto rico xib 60 mg cu un con tr ace ptiv or al c are
con ţine 35 m ic rog ra m e e tin ilestr a d iol (EE) şi 0,5 pâ nă l a 1 m g nor etin dron ă t im p de 21 z ile a du s l a
c re şte rea la s ta re a de echilibr u a ASC
0- 24or e a EE cu 3 7% . Doza de e to rico xib 120 mg ad mini str ată
concomitent cu ace la şi co ntr acep tiv or al, f ie în acelaşi moment, fie l a i nte rv al de 12 o re unu l f aţă de
c e lă la lt, a dus l a cr eşte rea la s ta re a de echili br u a ASC
0- 24or e a
EE cu 50 -60% . Aceas tă c re şte re a
c o ncen tr a ţiil or EE tr eb ui e l u ată î n con side ra re a tunc i c ând s e a l
eg e un c ontracep tiv or al pe ntr u a fi
administrat concomitent c u etor ico xib. O c re şte re a expu nerii l a EE p oate de te rm ina cre şte rea
i n cide nţe i r ea cţi il or adv erse a soc ia te cu con tr a cep tiv e or ale ( de ex em pl u, e ven im en te tr om bo-
e m bolice v enoase l a f em ei cu r isc) .
Tera pie de sub sti tu ţi e hor monal ă (TSH): a dm ini str a re a concomitentă a dozei de e to rico xib 1 20 m g cu
t e ra p ia d e sub sti tu ţie h ormona lă ca re conţine e str og en i co njuga ţi ( PR EM ARIN 0,625 m g) timp de 28
z ile , a dus l a c re şte rea la s ta re a de ech il ibr u aA SC
0- 24or e m ed ii ale es tr onei nec onjug ate ( 41%) ,
es tr og enilor equ ini con jug aţi ( 76 %)ş i17- β-e str ad iolului (22 %). N u s-a s tud iat efe ctu l doz elo r de
e to rico xib r eco manda te pen tr u tr a ta m ent cron ic ( 30m g, 60m g şi 90 mg). E fect ele e to ricox ibul ui 1 20
m g asup ra expu nerii (
ASC
0-24 ore) l a ace ste co mponent e e str og enice ale P REM ARIN au f ost m ai m ici
d ecât
j um ăta tea ce lor obse rv ate a tunc i c ând P REM AR INa fosta dmini str at î n m onot era p ie ş idoz a a
f os t c resc ută de la 0,625 la 1,25 m g. S em nifi ca ţia c lin ică a aces tor creş te ri e ste n ecun oscu tă ş i nu au
f ost stud ia te e fect ele administrării concomitente de eto ri coxi b cu doze mai m ari de P REM ARIN .
A cest e c re şte ria l e conce ntr aţii lor es tr og enic e t r eb uie l uate î n cons ide ra re a tunc i cân d se ale g e t era p ia
hor mona lă î n pe rioada de după m enopauz ă la pacientele tratate cu e to ric o xi b deoa re ce cr eşt ere a
expu nerii l a e str oge n poa te de te rm ina c re şte rea riscu lui reac ţiilo r ad verse a socia te cu tera p ia
de
su bstitu ţi e ho rm ona lă.
7
Predniso n/pr edn iso lon: în s tud ii p rivin d i nte ra cţiu nile m ed ica men toase, eto ricox ib nu a pre zen tat
E fe cte i m port an te d in p unct de vede re c lin ic a sup ra f a rm acoci netic ii p re d nis onu lu i/ pr edn iso lonul ui.
D igox ină: doza de eto ri cox ib 120 m g a dm ini str ată o da tă p e z i tim p de10 z ile l a v ol unt ari săn ătoş i nu
a m odifi cat A SC
0- 24or e pl
asm atică la s ta rea d e e ch ili bru s au e lim ina re a r en ală ad ig oxi nei. S -a
cons ta ta t c re şte rea C
max a
di goxi nei(cu a proxi mativ3 3%). Î n gene ra l, l a m ajor ita te a pa cie n ţilo r
a ceas tă c re şte re nu e ste i m po rta n tă. Cu t oate ac este a, pa cien ţii cu r is c c resc ut de t oxi cita te di gita lic ă
t r eb uie m onitori za ţi d in a ces t pun ct de vede re a tu nci când se adm ini str ea ză co nco mite nt e tor ico xib ş i
di goxi nă.
Efe cte le e tor ic o xibu lu i as upra m ed ica men te lor m etab oliza te de sulfo trans fe raze
E tor ico xib e ste un inh ib itor al acti v ită ţii s ulf o tr an sfe raz elor um ane, î n mod spe cia l al S ULT1E1 ş i s -a
de mons trat că duce la c re şte rea con cen tr a ţi il or serice ale e tin ile str adi olu lui . D eşi c unoş tin ţe le
r e fe rit oare l a e fe c te le num eroa se lo r s ulf otr an sfe ra ze s unt în pr eze n t l im ita te, iar conse cin ţe le c lin ice
pen tr u num eroa se m edicam ente su nt î ncă în s tud iu, s e r eco mandă prudenţă a tunc i când e to ri cox ib se
ad mini str eaz ă c oncom itent cu alte m edic a m en te m eta b oliz ate î n p rinc ipa l de sulf o tr an sfe ra ze um ane
( de exe
m pl u, s albu ta m ol or al şi m inoxi dil) .
E fe ctul e to rico xibu lui asu pra m edica men te lor m etabo li z a te de i z oen zim ele C YP
Pe ba za s tud iil or in v itro , n u es te de aşte p tat ca eto ri co xib s ă i nhi be i zoenz im ele c it oc rom ului P450
( CY P)1 A2, 2C 9, 2C19, 2D 6, 2E1 s au 3A 4. Într-un s tudi u efectuat la s ubi ecţi s ă nă toş i, a dm ini str a re a
z iln ică de e to ric o xi b 120 m g nu a influenţat a cti vita tea CY P3A4 l a ni vel he patic a şa cum a fost
conf irm at de testu l r esp ir a to r cu erit r om ic ină.
E fe cte le a ltor m ed ica men te asupra f armaco cine tic ii e tor ic o xib ul ui
C alea princ ipa lă de metab oliz are a etor ic o xi bu lu i e ste depen den tă de izoenz im ele CY P. CY P3A4
pa re să contr ibu ie l a m etab oliz area e tor ico xibu lui in v iv o. S tudi ile i n v it ro au ară tat că C YP2 D6,
CY P2C9, CY P1A2 şi CYP2C19 po t, de ase m enea, c ata li z a c alea m etabol ică p rincip ală , î nsă rol ul l or
can ti ta tiv nu a fost stu di at i n v ivo .
K etocon azol: k etoc ona zol ul, un i nhib itor pu te rn ic a l C YP3 A4, adm ini str a t î n do ză de 400m g o da tă
pe zi t im p de 11 z ile la v ol unt ari s ăn ătoş i nu a p re zen ta t ni ci un e fe ct c li ni c i m port ant asup ra f arm aco
c ine tic ii e tor ico xib ul ui ad mini str at î n doz ă un ică de 60 m g ( creşt ere cu 43 % a A SC ).
Vor ic o naz ol ş i m ic o naz ol: a dm ini str a re a co nco mite ntă de etor ic o xi b f ie cu v oric ona zol ad mini str at pe
cal e or ală, fie cu m ico nazol gel or al ad mini str at loc al, poa te de te rm ina o uşoa ră c reşt ere a ex pune rii
l a et oric o xi b, dar pe baza da te lor publ ic ate ace asta nu es te con side ra tă a fi c lin ic s em ni fic ativ ă.
Rifam pic ină: adm ini str a re a conc omiten tă de eto ricox ib cu rif a m pi cină,un induc tor pu te rni c al
en zim elor CY P, adus la s c ăde reacu 65% a c o nce ntr a ţiilor pla sm atice de e tor ic oxi b. A ceas tă
i nt era cţiune poa ted uce la r ecu ren ţa s im pt om elor atunc i cân d eto rico xib s e ad mini str eaz ă co nco mite nt
cu r ifam pi cină. C u toate că acea stă i nfor maţie a r pu tea sugera c re şte rea d ozei, u ti liz a rea uno r doz e de
e tor ic o xib m ai m ari d ecâ t c ele s ta b ili te p en tr u f ie car e d int re i nd ic aţi i nu a fost stud ia tă î n caz ul
aso cie rii cu rif a m pi ci
n ă ş i,de ace ea, n u este r eco man dată ( vezi pc t. 4 .2) .
An tiacid e: an tiac ide le nu infl uen ţeaz ă f arm acoci netic a e to rico xibu lui în m od r elev ant clin ic.
4.6 Fer til it atea, sa rc ina şi ală p tarea
Sarc ina
N u sunt dis p on ib ile da te c lini ce r efe rit oa re l a t r a ta m en tul cu e to rico xib î n tim pul sarc in ii. S tud iil e la
an im ale au evide nţia t e fe cte t ox ice asu pra f un cţi ei de rep rodu cere ( vezi pc t.5.3 ). R iscu l po te n ţia l
pen tr u om în c eea c e pr iv eşte s arc ina nu este cuno scut. E tor ico xib, sim ila r a lto r m edicam ente car e
i nhi bă sin te za pr osta g la nd ine lo r, poa te de ter mina aton ie u te rină şi înc hid ere p re m atur ă a can alu lui
8
arte rial în ti mpul ultim ul ui trim estr u de s arc ină. E tor ic ox ibu l e ste co ntr aind ic at pe tot pa rcu rsul
sar cin ii ( vezi pc t. 4.3 ). D acă o f em eie rămâne g ra v idă în t im pul trata m en tu lui cu e tor ic o xi b, ace sta
t r ebu ie în tr e rup t.
A lăp tarea
La om , nu se cunoaşte da că e to ri coxi b se exc re tă î n l ap te le m ate rn. E to ri coxi bul este e xcre ta t î n
l ap te le f em ele lo r de şob olan. F em eile tra ta te cu e to ri cox ib nu tr eb uie s ă a lă p te ze ( vezi pc t.4.3 şi5.3) .
Fer til ita tea
A dm ini str a re a e tor ico xibu lui , la f el ca a a ltor m edic a m en te cun oscu te c a i nh ib ito ri ai CO X-2, nu e ste
r eco manda tă l a f em eile care î ncearcă să de vin ă g ra v ide.
4.7 Efect e asu pra ca pac it ă ţii de a conduc e ve hic u le ş i d e a fo los i u til a je
Pac ie n ţii ca re p re zint ă a m eţe li, vertij s au s omnol enţă î n tim pul tra ta m en tul ui c u e to ri co xi b nu tr eb uie
să co nducă veh ic u le s au să f ol osea scă utila je.
4.8 Reac ţii ad ver se
Rezu mat al pro fil ul ui de s ig uran ță
Î n s tudiil e c lin ic e, e to rico xib a fost e v alua t pr iv ind s ig ur an ţa l a 7152 su bie cţi, i ncluz ând 4614
pa cie n ţi cu artroză A , poliartrită reumatoidă P R, dur eri l om bare c ron ice sau spondil it ă an ch iloz an tă
( a p rox im ativ 600 p acienţ i cu A sau PR au fost tr ata ţi ti mp de un an s au m ai m ult) .
În s tudiil e c lin ic e, pr ofilu l r eac ţiilo r ad verse a f os t s im ilar la p acie n ţii cu A sau P R tr ata ţi cu
e tor ic o xib tim p de un an sa u mai m ult.
Î nt r-un s tudi u clin ic pe ntr u artr ită g ut oasă ac ută, p acie n ţii au fost t r a ta ţi c u e tor ico xib 120 m g o da tă
pe z i ti mp de opt zile. Î n aces t s tud iu, p ro fil ul r e acţii lor adv erse a fos t î n g enera l s im ilar celu i r apo rta t
î n s tud ii le a so cia te p en tr u A, PR şi du re ri l om bare c ron ice.
Î nt r-un pr ogram de urmări re a pr ofilu lu i de sig ur an ţă c ardi ov ascu la ră, cu d ate c ole c ta te d in trei s tud ii
c lini ce co ntr ol ate cu co mpa ra t o r a ctiv , 17412 p acien ţi cu A sau PR au f ost tra ta ţi cu e to ri cox ib ( 60
m g sau 90 m g) pe o du ra tă m ed ie de apro xi mativ 18 l uni. D ate le pr iv ind s ig ur an ţa ş i de ta lii le ace stui
pr og ram sunt preze ntate l a pc t. 5.1 .
Î n s tudiil e c lin ic e e fe ctua te l a 614 pa cie n ţi t ra ta ţi cu eto ri co xi b ( 90 m g sau 120 m g)pen tr u du re rile
acu te ap ăru te d upă i nt erv en ţii c hir urg ic ale d ent are, pr ofilul reac ţii lor ad vers e ap ărut e a fos t î n g ene ral
s im ilar celor rap orta te î n studi ile c lin ice c ombina te e fe c tua te p en tr u A , PR şi dur erile l om bare
c ron ice.
Reac ții adv erse prezentate sub formă de tabel
U rm ătoa re le r eac ţii a dv erse au f ost rap orta te î n stu diile clini ce cu o i ncid en ţă m ai m are decât la
pl acebo, la p aci enţi cu A, P R, dur eri l om bare c ron ice sau s pond ili tă anc hil oz an tă, tr ata ţi cu e to ric o xi b
în doze de 30 m g, 60 m g sau 90 m g până la doz a r ec o m anda tă t im p de până la 12 săp tă m ân i; î n
s tud ii le P rog ra m ul ui ME DA L tim p de până la 3½ a ni; î n s tud ii le c li ni ce de sc urt ă dur ată e fe c tu ate
pen tr u du re rea acu tă tim p de până l a 7 z ile; s au în exp eri en ţa de dup ă pu nere a pe p ia ţă (v ezi t abe lul
1 ):
T abelul 1:
Aparate, sisteme și organe Reacția adversă prezentată Categoria de
frecvență*
Infecţii şi infestări Osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor
resp ir a to rii s upe rioa re, infe cţii a le
tractului urinar
Mai puţin frecvente
9
Tulburări hematologice şi
limfatice
anemie (asociată în primul rând cu
sângerare gastro-intestinală),
Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunita r hipe rsen sib ili ta te‡ ß Mai puţin frecvente
angioedem/reacţii
anaf il act ic e /a na fila ctoi de inclusiv şoc‡
Rare
Tulburări metabolice şi de
nutr iţ ie
edeme/retenţie lichidiană Frecvente
creştere sau scăderea apetitului
alimentar, creştere în greutate
Mai puţin frecvente
Tulburări psihice anxietate, depresie, scăderea
perfor man ţe lor inte le ctua le, ha lu cin aţii‡
Mai puţin frecvente
confuz ie‡, a gita ție‡ Rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, cefalee Frecvente
disgeuzie, insomnie,
parestezii/hiperestezie, somnolenţă
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
tinitus, vertij Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palp it a ţii, a ritm ii‡ Frecvente
fib rila ţie a tr ia lă , t ah ic a rd ie‡, i ns ufic ie n ţă
cardiac cong estiv ă, m odificăr i nesp ec ifi ce
ale E CG , angina pe ctor ală ‡
,
§
Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident
vascu la r c ere b ral §
,accident vascular
isch em ic tr anzitor , pusee hipe rte n siv e‡
,
vascu lită ‡¶
Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi m ed ias tin ale bronho spasm‡ Frecvente
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită,
piroz is /r e fluxac id, d iar ee,
disp eps ie /discomfort e pig as tri c, g re a ță,
vărsături,esofagită, ulcere bucale
Frecvente
Distensie abdominală, tulburări ale
per is ta lti s m ul ui inte stina l, x eros tom ie ,
ulc erg as tr oduod enal, u lc er e pe ptic e
inc lus iv pe rfora ţi e şi sân gera re
gastr o-int estina lă, s ind rom de colon
ir ita bil, pa ncre ati tă ‡
Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale ALAT,
cre şte ria le v alor ilor serice ale ASA T
Frecvente
hepatit㇠Rare
ins ufi cie n ţă hep ati c ă‡, i cter‡ Rare
10
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutu lu i su bcu tan at
echimoze Frecvente
Edem facial, prurit, erupţie cutanată
tran zitor ie, e rit e m ‡
, urti carie ‡
Mai puţin frecvente
sind rom S te v ens -J ohnson‡, nec ro liz ă
epi
de rm ică tox ic ă‡
, e rup ţie cu ta n ată
indusă de administrarea m ed icam entului ‡
Rare†
Tulburări
musc ulo -sch ele tice ş i ale
ţesutului conjunctiv
crampe/spasme musculare,
durere/rigiditate musculo-scheletică
Mai puţin frecvente
Tulburărirenaleşialecăilor
urina re
proteinurie, creştereavalorilor
cre ati ni neise ric e, d is fun cţi e r en ală inc lus iv
insuf ic ie n ţă r en ală ‡Þ
(v ezi punc tu l 4. 4)
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul loc ului de a dmin is tr a re
astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice creşterea uremiei, creşterea valorilor
concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
Mai puţin frecvente
scăderea natremiei Rare
* Cat egor ia de frec v ență : definite ca o ric e t erm en de rea cție adverse în fun cție de i nc iden ța r ap ort ată
în ba za de date de studi i clinic e: fo arte fr ecv ent e ( ≥1/1 0) , fr ec v ent e ( ≥ 1/ 10 0şi <1/1 0) , m ai pu ţin
fre c v ent e ( ≥ 1/1 000şi<1/10 0), ra re ( ≥1/1 0000 şi< 1/1 000), fo arte r a re ( < 1/100 00).
‡ A cea stă r e ac ție adverse a fo st id ent if ic ată după pune re a pe piață. F re c v enț a r ap ort ată a fo st estimate
pe ba za c ele i m ai m ari fr ecv enț e obs erv ate î n dat ele e xtr a se di n s tudii le c linic e, în fu nc ție de
indi cația și d oz a a prob ată .
†Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor
Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza lim itei s upe rioa re a i nt erv alu lui de î nc re de re 95 %
pent ru 0 e veni ment e a tri buit e num ărul ui de subi ecț i t ra ta ți cu etoricoxib , din analiz a dat elo r e xtra se
din s tudi ul c lini c de f a ză I II pe ntru doz ă și i ndi cație ( n=1 5470 ).
ßH ip ers e ns ibi lit at ea i nc lude t erm eni i " ale rg ie "," a le rg ie indusă de administrarea
medi cam ent ului "," h ipe rs e n sibi lita te l a m edic am ent ", "h ipers e ns ibi litat e"," a lte t ipu ri de
hipe rs e ns ibi lit at e ne spe cificat e a nt erior" ,"r eacț ie de hip ers e ns ibi lit at e" ș i"ale rg ie ne spe cific ă".
§ P e ba za a na lize lo r s tudii lor c linic e de l ung ă du ra tă , p la c ebo și cont rolate a ctiv , inhi bitori i s ele cti vi
de C OX-2 a u fost aso cia ți cu u n risc c re sc ut de e veni ment e t ro mbo tic e a rte ria le gr av e, i nc lus iv
infa rc t m ioca rdi c ș i a ccid en t v ascu la r c ere br al i s ch em ic. C re ște re a r is cu lui t ota l pe ntru a stf e l de
eveni ment e e ste pu țin p ro ba bil să de pășe a sc ă 1% per an ( mai puț in frec v ent e),pe baza date lo r
existe nt e.
U rm ătoa re le r eac ţii a dv erse g ra v e au f ost r apo rta te î n le g ătur ă cu ad mini str a rea de A IN S şi nu pot fi
exc lu se pen tr u e to ri coxi b: n efro tox ic ita te i nc lus iv ne frită inte rs tiţ ia lă ş i s ind rom nefr ot ic.
R apor t a r ea rea cţii lor ad vers e sus pecta te
R apor t a r ea rea cţii lor ad vers e sus pecta te dup ă a u tor iz a rea m edicam entul ui este i m po rtan tă. A cest
l uc ru pe rm ite m onito riza rea continuă a rap ort ulu i be nefic iu/ risc al m edica men tu lu i. P rof esi oniş ti i d in
dom eniul sănă tă ţii su nt r ug aţi să rap orte ze or ice r eacţie ad versă su spe cta tă p rin i nte rm ed iu l
11
sis te m ul ui na ţiona l de rap orta re, a le căr ui deta lii sunt public ate pe web- site -ul A gen ţiei N aţiona le a
Med ica men tu lui şi a D is poz itivelo r M edi cale
htt p:/ /www .anm.ro.
4.9 Suprado zaj
Î n s tudiil e c lin ic e, ad mini str a rea de doz e un ice de e tor icoxi b de până l a 500 m g şi de doz e repetate de
până la 150 m g pe zi ti mp de 21 z ile, nu a dete rm inat efe cte t ox ice sem nific ativ e. A u fost rap orta te
caz uri de su prado zaj acu t cu etor ic ox ib, c u toate că în major ita tea caz urilor nu au fos t r ap ort ate r eacţii
ad verse. C el m ai frecv ent obse rv ate r ea cţi i ad vers e au f ost conc orda nte cu pr ofilu l de sig ur an ţă pe ntr u
e tor ic o xib ( de exe mpl u, e venimen te g ast ro- int estin ale , ev en im en te c ard io -r ena le ).
Î n caz de supr a dozaj se v or ap lica m ăsuri ob işn uite de s us ţine re, de exempl u, î nde părta re a
co nţi nu tul ui neabs orb it d in trac tu l g as tr o- int es tina l, i nstitu ir ea m onito riză rii c lin ice şi, d acă este
nec esa r, tr a ta m ent de su sţi ne rea f uncţi il or vita le.
Etor ico xib nu se elim ină pr in he modi aliz ă; nu se c unoa şte d acă eto rico xib se elim ină pr in d ia liz ă
pe rit on eală.
5. PRO PR IETĂŢ I F AR MAC O LO GIC E
5.1 Pro prie tă ţi f a rm ac od in ami ce
G rupa f arm ac otera peutic ă: m edica ment ean te in flam ato are şi an ti reu matic e ne ster oidiene, co xib i,
C odul ATC : M01 AH05
Meca nismdeac ţi une
La doz ele t erap eu tice folos it e î n pr actic a c lin ică, etor ic oxi b ad mini str a t pe cale or ală e tor ic ox ib e ste
un i nhib itor sele ctiv al ci cloo xig ena zei 2( CO X-2) .
Pe pa rcu rsul stu diilo r de far maco log ie cl ini că, etoricoxib administrat la do ze de pâ nă la 150 mg
z ilni c, a de te rm inat inh ibarea depen den tă de do ză a CO X -2, fă ră inhi barea C O X -1. Etori cox ib nu a
i nh iba t sin te za g ast ric ă a pros ta g la ndi nelor şi nu a a v ut efect asupr a f un cţie i p lach eta re.
C ic lo oxi gena za e ste r espon sabilă d e pr odu ce re a de pro sta g lan dine . A u fost ide ntif icat e două
i z of orm e, CO X-1 şi CO X-2. CO X-2 es te i zof orm a en zim ei dov edi tă a fi i ndus ă de s tim ul i
p roi nfla m ator i şi este cons ide ra tă ca f iind, în p rim ul rând, r esponsab ilă de s in te za de m edia to ri
pr osta n oi zi ai dur erii, inf la m aţie i ş i f eb re i. D e ase menea, CO X-2 es te i m plicat ă î n o vul aţie, nidare şi
î nc hide rea can alul ui a rte ria l, î n r eg la re a f un cţiei ren ale ş i a func ţii lor sis te m ul ui ne rv os
c en tr a l( induc ţia f eb re i, pe rc ep ţi a d
ur erii ş i f unc ţia co gnitiv ă). D e a se m enea, a ceasta a r pu te a să j oa ce
un rol în vinde ca re a u lc eru lui . C OX -2 a fost pus ă î n e vid en ţă î n ţ esu tul care î ncon ju ră u lc ere le
g astr ice la om , dar nu a f ost do ved ită rele v an ţa î n ce ea c e pr iv eşt e v ind eca rea ac estor a.
Sig ur an ţă ş i e fic ac ita te c li n ică
E fi cac ita te
La pa cie n ţii cu artroză, admini str a rea de e tor ic o xi b 60 mg o da tă pe z i a dus la am elior area
sem nific ativ ă a dur erii ş i a a pr ecie rii d e c ătr e pa cie nt a e vol uţie i bo li i.A ces te e fe cte f av or ab ile au f os t
obs erv ate de ja di n a dou a z i de trata m ent şi s-au men ţinut o pe rioadă de până la 52 să ptă m ân i.
S tud iile e fe ctua te cu e to ric o xi b 30 m g a dm ini str at o da tă pe zi au d em ons trat efic acita te super ioa ră
co mpa ra tiv cu p lacebo, pe du ra ta a 12 s ăpt ăm âni de tra ta m ent (ut ili z â n d e valuă ri s im ila re cu ce le a le
s tu diilo r de mai
sus ). Î ntr-un s tud iu cu doz e v ari ab ile, administrarea dozei de e to rico xib 60 m g,
co mpa ra tiv cu administrarea dozei de e to rico xib 30 m g, a de mons trat o î mbună tă ţir e s em nif ic ativ mai
m are a t utur or c elo r 3 criter ii d e ev alua re f ina le pri ncip ale , pe d ura ta a 6 săpt ăm âni de tra ta m en t.
D oz a de 30 m g nu a f ost s tu di ată î n a rtr oz a m âinilor .
12
La pa cie n ţii cu polia rtr ită r eum atoi dă, ad mini str a rea de e to ric ox ib 90 m g o da tă pe z i a dus la
a m elior area sem nific ativ ă a dur erii, inf la m aţie i ş i m obili tă ţi i. A ceste e fe cte f av ora bile s -au men ţinut
pe dur ata d e 12 s ăptă m âni de tra ta m en t.
La pa cie n ţii c are pr eze n tau pusee acu te d e a rtr it ă g ut oa să, ad mini str a rea de eto ric o xi b 120 m g o da tă
pe zi pe o p erioa dă de opt zile, a du s l a a m elio ra rea dur erilor arti cu la re cu inten sita te m ode ra tă pâ nă
l a ex tr e m ă şi a inf la m aţie i, co m pa ra tiv cu ad mini str a rea de ind om etaci n 50m g de trei o ri p e z i.
A m elior area du re rii a fos t o bse rv ată l a doa r pa tru or e d e l a i niţ ie rea tr ata m en tu lui .
La pa cie n ţi cu s pond ili tă a nch il oz an tă, ad mini str a re a d e e to rico xib 90 m g o da tă p e z i a de te rm ina t
a m elior ări sem nific ativ e a le dur erii de la n iv elu l c o loa nei verteb ra le , i nfla m aţie i, r ig idită ţii ş i
f unc ţion alită ţii. B enefi ciu l c lini c al ad mini str ării de etori coxi b a fost obs erv at de ja di n a do ua z i de
tr ata m ent şi s -a m en ţinut p e în tr eag a pe rioadă de tr ata m ent de 52 s ăptă m ân i.
Î nt r-un s tudi u clin ic c are a e v aluat dur erile de nta re apă rut e după inte rv en ţi i c hir urg ical e, eto ricox ib
90 m g a f ost ad mini str at o dată pe z i t im p de până la 3 z ile. Înt r-un subg rup al pacie n ţil or cu du re re
i ni ţia lă m ode ra tă , administrarea dozei de e tor ico xib 90 mg a d em ons trat un ef ect an alg ezic si mila r cu
cel al dozei de i buprofen 60 0 mg ( 16,1 1 comparativ cu 16, 39; P=0,722 ) ş i m ai m are decâ t c el observat
în cazul utilizării combi na ţiei pa ra ce ta m ol/co dein ă 600 mg/60m g ( 11,00;P<0, 001) ş i p lace bo
( 6, 84; P<0,001 ); ef ectul an alg ezic a fost evaluat ca am elior area t ota lă a dur erii după p rim ele 6 ore
( T O PAR 6). Pro por ţia pa cie n ţilo r c are a u rapo rta t u ti
li za rea m edic aţiei de u rg en ţă a f ost de 40,8 % în
grupul de tratament cu doza de e to ri coxi b 90 m g î n pri mele 24 de ore de la ad mini str a rea d ozei, de
25,5 % în grupul de tratament cu doza de i bupr ofe n 600 mg î n pri mele 6 ore de la a dm ini str a rea doz ei
ş i de 46,7% în grupul de tratament cu co mbi na ţia p ara ce ta m ol/code ină 600 m g/60 m g î n pri mele 6 o re
de l a ad mini str are a do ze i, co mpa ra tiv cu 76,2 % în grupul la care s- a administrat place bo. Î n aces t
s tud iu, tim pul mediu de de but al a cţiun ii ( pe rcep ut c a a melio ra rea dur erii) pe ntr u etor ico xib 90 mg a
f ost de 28 m inut e de la ad mini str are a doz ei.
Sig ur an ţă
P rog ra m ul ME DAL ( Multina ti ona l E to rico xib a nd D ic lof enac A rthriti s Lon g-te rm)
P rog ra m ul ME DAL a fost un pr ogram cu protocol pr osp ec tiv , de urmărir ea pr ofilul ui de s ig ur an ţă
car dio v ascu la ră ( C V ), cu d ate co lec ta te di n tr ei stud ii c lini ce r andom iz a te, dub lu -or b, c ontr o la te cu
co mpa ra t o ra ctiv , studi ile c li ni ce ME DAL, EDGE I I şi EDGE.
S tudi ul clini c ME DAL a fost un studio cu criterial f ina l de evalua re ba zat pe e v en im en te le C V,
e fe ctua t l a178 04 pac ie n ţi c u B A şi 57 00 pa cie n ţi cu P R tr ata ţi cu e to rico xib 6 0 m g ( BA ) sau 90 mg
( B Asau P R) sau cu d ic lof enac 150 m g z ilni c, pe o pe rioadă medie d e 20,3l uni ( m ax im um 42,3 l uni,
m ed iana 21,3l uni). Î n aces t s tud iu c li ni c au fos t î nre g is tr ate d oar reac ţii le ad verse gra v e şi
î nt re rupe rile tr ata m en tu lui da to ra te o rică re i r ea cţi i a dv erse.
Studi ile c lin ic e E DGE şi EDGE II au c om pa rat tole ra b ilita te a g ast ro-int est ina lă a e tor ic o xibu lu i
co mpa ra tiv cu cea a dic lo fe nacu lui . S tud iul clin ic E DGE a inc lus 7111 p acie n ţi cu A , tr ata ţi c u o
doz ă de 90 m g e tori co xi b z il ni c ( de1,5 o ri doz a r eco manda tă î n A ) sau d ic lo fe na c150 m g zilni c pe o
pe rioadă medie de 9,1 l uni( m ax im um16,6 l uni, media na 11,4 l uni). S tud iul clin ic E DGE II a inc lus
4086 pa cie n ţi cu PR trata ţi cu e tor ico xib 90 m g z ilni c s au d ic lo fe n ac150 mg z ilni c pe o pe rioadă
m ed ie de 19,2 l uni ( m ax im um 33,1 l uni, media n a 24l uni).
În P rog ra m ul ME DAL de c ol ecta re a da te lo r au fos t tr ata ţi 347 01 pacien ţi cu A sau PR pe o d urată
m ed iede 17,9 l uni ( m ax im um 42,3 l uni, media n a 16,3 l uni), apr ox im ativ 12800 p acien ţi u rm ând
tr ata m ent mai m ul t de24 l uni . Pa cie n ţii î nr ola ţi î n p rog ram au a vut la m om en tul include rii o g am ă
l a rg ă de fac to ri d e r isc card iov ascu la ri ş i g as tr o- int estina li. A u fost ex cluş i pa cien ţii cu u n is to ri c
r ece nt de i nfa rc t m ioca rd ic, g re fa re by pass d e a rteră c orona riană s au int erv en ţie c o rona riană pe r
c u ta n ată î n ti mpul celo r
6 l uni pr eced ând înr ola re a. Î n s tudi i a f os t pe rm isă u tili z a rea m edicam ente lor
g ast ropr otect oare şi a do ze lo r m ici d e aci dacetil s a lic il ic.
Sig ur an ţa g ene ra lă :
N u a fos t ob ser vată n ic i o d if e ren ţă sem nific ativ ă î ntr e e tor ic o xib şi diclo fen ac î n ceea c e pr iv eş te
13
frecv en ţa e ven im en te lo r c ar di ov ascu la re de tip tr om boti c. Even im en te le a dv erse c ardi o-r en ale au fos t
obse rv ate m ai frecv ent cu e tor ico xib d ecâ t cu di clo fen ac, i ar a ce st effect a f os t de pendent de doz ă
( v ezi m ai jos r ezu lta te spe cif ic e ). E ven im en te le a dv erse gastr o -int est ina le şi hepa tice au f ost
obs erv ate sem nificativ m ai frecv ent cu di clof en ac de cât cu e tor ic ox ib. I ncide nţa r eac ţi il or a dv erse î n
E DGE ş i EDG E II şi a reac ţii lor ad verse cons id era te g ra v e sau av ând ca r ezul ta t î n tr e ru pe rea
t r a ta m en tul ui î n s t
udiul c lin ic ME DAL a fost m ai m are cu e tor ic o xi b decât cu d ic lof enac.
Rezulta te p rivind s ig ur an ţa l a n iv el card iov ascu la r:
F recv enţa e ven im en te lor adve rse c ard iov ascu la re de tip trom bot ic g ra v e conf irm ate ( co ns tând în
e v en im en te c ard iace, cere b rov ascu la re şi v ascu la re pe rif erice) a f ost co mpa ra b ilă într e e tor ico xib şi
di clof enac, iar da te le s unt sum ari za te î n t ab elu l d e m ai jos. Î n toate sub grup urile a na liz a te, i nc luz ând
t oa te c ate g or iile d e p ac ie n ţi di n inte rv alu l de risc c ard iov ascu la r i n iţi al, nu a f ost obse rv ată n ic i o
dif ere n ţă sem nific ativ ă s ta tis tic î ntr e e tor ic o xi b şi dic lo fen ac î n ce ea ce priv eşt e
fre cv en ţa
e v en im en te lo r de tip tr om botic. A naliz a te sep ara t, ri scur ile r ela tiv e pen tr u e ven im en te le ad verse
car diov ascu la re de t ip tr om bot ic g ra v e conf irm ate au f ost sim ila re cu eto rico xib 6 0 m g sau 90 m g
co mpa ra tiv cu d ic lof en ac 1 50 m g.
Tabelul2:Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL
de colectare a datelor)
Etoricoxib
(N=16819)
25836 ani-pacient
Diclofenac
(N=16483)
24766 ani-pacient
Comparaţie între
tratam ente
Rată†(IÎ95%) Rată†(IÎ95%) Riscrelativ
(IÎ95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)
Intenţie de
tratament
1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)
Intenţie de
tratament
0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)
Intenţie de
tratament
0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)
Intenţie de
tratament
0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)
†Evenimente la 100 ani-pacient;IÎ=interval de încredere
N=num ăr tot al d e pa cie n ţi i nc luş i î n pop ulaţi a pe r-pr otocol
Per-pr otoc ol:toa te e ven im en te le a păru te l a m edic a ţia d in s tud iu s au tim p de 14 z ile de l a
înt re rupe rea t ra ta m en tu lu i ( au f ost e xc luş i: p aci enţii c are au util iz at < 75% din m edic aţi a di n
stud iu s au auu til iz at A IN S di n a fa ra s tud iul ui > 10% din t im p)
Inten ţie de t r a ta m en t:toa te e ven im en te le co nfir m ate pâ nă la t erm ina re a s tud iul ui c lini c ( au f ost
inclu şi p acie n ţii potential ex puş i l a i nte rv en ţii d in a fa ra s tud iul ui, dup ă î ntr e rupe rea m edicaţ iei
di n s tud iu ). N um ărul total de pacien ţi r an dom iz a ţi, n=1741 2 cu eto ri coxi b şi
17289 cu di clo fen ac.
Mo rta li ta tea C V, c a şi m ort alita tea g enera lă, a fost sim ila ră î ntr e g rupu rile de t r a ta m ent cu e to rico xib
şi d ic lo fe nac.
E ven im en te car dio- rena le:
A pr oxi mativ 50 % di ntr e pa cie n ţi i î nr ola ţi î n s tud iul c lini c ME DAL au a vut un i sto ri c de
14
hipe rtens iune a rte ria lă la i nclu de rea în s tu di u. Î n studi ul clin ic, i ncide nţa î ntr e rupe ril or tratamentului
ca urmare a reac ţiil or ad verse l eg ate de hi pe rtens iunea a rte ri ală a fost sem nifi ca tiv s ta tis ti c m ai m are
pen tr u e to ric o xi b de cât pen tr u d ic lof en ac. I ncide nţa r ea cţiil or ad verse de t ip i nsufi cie n ţă c a rd iacă
cong estiv ă (într erup eria le t r a ta m en tul ui ş i e ven im en te g ra v e)a av ut rate s im ila re pe ntr u e tor ico xib 60
mg compa ra tiv cu d ic lof en ac 1 50 m g, dar a fost m ai m are pen tr u e tor ic o xi b 9 0 m g co mpa ra tiv cu
di clof enac 150 m g ( se mnifi cativ
s ta tis tic pe ntr u e to ric o xi b 90 m g c om pa ra tiv cu di clof en ac 150 m g
î n g rupul B A al stu di ului clin ic ME DAL ). I nc ide nţa e ven im en te lo r ad verse de t ip i nsufi cie n ţă
car diacă cong estivă c onf irm ată ( ev en im en te c are au f ost g ra v e şi au dete rm ina t s pita liz a re sau o v iz ită
l a un depa rta m ent de ur gen ţă) a f ost nese mni fic ativ m ai m are cu e tor ic o xi b dec ât c u di clof enac 150
m g, i ar ace st e fe ct a f os t de pende nt de doz ă. Incidenţ a î ntr e rupe rilor de trata m ent d ato ra te
e v en im en te lo r ad verse l eg ate de apariţ ia e de melor a fost m
ai m are pe ntru e to rico xib de cât pe ntr u
di clof enac150 m g, i ar ace st e fe ct a fost d e pe ndent de do ză ( se m nifi ca tiv s ta ti s tic p en tr u e to ri cox ib 90
m g, dar nu pe ntr u e tor ic o xi b 60 m g).
R ezulta te le l a ni vel cardi o- renal pe ntr u E DG E şi E DG E II au f ost conc orda nte cu cel e de sc rise pe ntr u
s tud iul c lin ic ME DAL.
Î n cad rul studii lor c lin ice indi vidua le a le P rog ra m ul ui ME DAL, pent ru e to ri coxi b (60 m g sau 90 m g),
i nc ide nţa a bs olu tă a într e ru pe ril o r t r a ta m en tul ui î n or ic a re g rup d e t r a ta m ent a fos t de până l a 2,6 %
pen tr u h ipe rtens iune arte ria lă, pâ nă l a 1,9 % pen tr u e deme şi până la1,1 % pen tr u insu fic ien ţă c ard ia că
cong estivă, cu rate m ai m ari a le î n tr e ru pe ril or de t r a ta m ent obse rv ate cu e to ri coxi b 90 m g decât cu
e tor ic o xib 60 m g.
R ezulta te le P rog ra m ul ui M EDAL p rivind t ole ra b ili ta te a g astr o-int estin ală :
O rată sem nific ativ mai m ică a într e ru pe ril or de t r a ta m ent pentr u or ice e ven im ent adv ers c lin ic G I ( de
exe mpl u di speps ie, dur ere a bdom ina lă, u lc e r) a f ost obs erv ată c u e tor ico xib c om para tiv cu d ic lo fe n ac
î n c adr ul f ie că ru ia d in tr e c ele t re i s tud ii c lin ice compon ente a le P rog ra m ul ui ME DA L. R ate le
î nt re rupe rilor tra ta m en tul ui da to rită e ven im en te lo r ad verse c lin ice G I, l a o s ută a ni -pac ien t,pe
î nt reag a pe rioadă a stud iul ui c li ni c, au f ost u rm ătoa re le : 3,2 3 pentr u e tor ico xib ş i 4, 96 pe ntr u
d ic l
of en ac î n s tud iul c lin ic ME DAL ; 9,1 2 cu eto rico xib şi 12,28 cu diclof enac în stud iu l c li n ic
E DGE; şi 3, 71 cu e tor ic o xib şi 4,81 cu diclof enac în s tud iul clin ic E DGE II .
R ezulta te le P rog ra m ului MEDAL p rivind s ig ur an ţa g astr o-int estina lă :
E ven im en te le t ota le l a ni velul trac tul ui G I supe rior au f ost definit e ca pe rf or aţii , ulc era ţi i şi sân geră ri.
Sub grupul even im en te lo r t ota le l a ni velul tr ac tu lu i G I s upe rior con side ra te co mpl ic a tea i nclu s
pe rfor aţi i, o bstr uc ţii ş i s âng eră ri c om plic ate ; subg rupu l e ven im en te lo r l a n iv elul tract ulu i G I supe rior
cons ide ra te ne com plic ate a i nc lus sân geră ri n eco mplicat e ş i u lc era ţii ne com plic ate. O rată
sem nific ativ mai m ică a even im en te lo r t ot ale l a n iv elul t r ac tul ui G I supe rio r a f
ost obs erv ată cu
e to ri coxi b com para tiv cu d ic lof en ac. N u a fos t ob servată n ic i o di fe ren ţă se mni fic ativ ă î ntr e
e tor ic o xib şi d ic lo fe nac în c eea ce priveşte r ata e ven im en te lor co mplic ate. N u a fost obs erv ată n ic i o
di fe re n ţă sem nifica tiv ă î nt re e to rico xib ş i d ic lo fe n ac p entr u s ub g rupul e v en im en te lor hem or ag ice l a
ni velu l tr ac tu lu i G I supe rior ( com bina t, com plicate şi ne com plic ate ). B enefic iu l l a ni ve lul tr ac tu lu i G I
s upe rio r pe ntr u e to rico xib com para tiv cu d ic lof enac nu a f os t s em nifi cativ s ta tis tic l a pa cien ţi i ce
ut iliz au c onco mite nt a cid ace til sa lic il ic î n doz ă m ică ( aprox im ativ 33% din tr e pa cie n ţi) .
R ate le l a o s ută a ni- pac ient pen tr u e ven im en te le c lin ice la n iv elul tra ctul ui G I supe rior co nfir m ate,
co mplic ate ş i ne complic ate ( pe rf o ra ţii , u lcer aţii şi sân geră ri) au fos t 0,67 ( IÎ95%0,57, 0,77 ) cu
e tor ic o xib şi 0,97 ( IÎ95% 0,85, 1,10 ) cu d ic lof en ac, cu un r isc r ela tiv de 0,69( IÎ9 5%0,57 , 0,83).
A fost evalua tă r ata p en tr u ev en im en te le l a n iv elu l t r a ctul ui G I supe rior c onf irm ate l a p acien ţi
v ârs tni ci, ia r c ea m ai m are r educ ere a fos t ob se rv ată l a pac ien ţii cu v ârs ta ≥75 ani (1,35[ IÎ 95% 0,94,
1,87] com para tiv cu 2,78 [ IÎ 95% 2,14, 3,56]e ven im en te l a o s ută a ni- pac ient pentr u e tor ico xib ş i,
r esp ectiv , di clo fen ac).
R ate le e v en im en te lo r c lin ic e l a n iv elu l t r a ctu lui G I i nf eri or co nfir m ate ( perf or aţi e i nt esti na lă m ică s au
m are, obs tr uc ţie sau hemor ag ie)nu au f ost se mnif ic ati v dif erit e î ntr e e to rico xib ş i d ic lof enac.
R ezulta te le P rog ra m ul ui M EDAL p rivind s ig ur an ţa l a n iv el hep atic :
C om para tiv cu d ic lof en acu l, e to ri coxi bul s-a asoci at cu o r ată s em nifi ca tiv s ta ti s tic m ai m ică a
15
înt re rupe rilor tra ta m en tul ui da to rită r ea cţii lor ad verse la ni vel h ep ati c. Î n P ro gra m ul ME DAL de
co le c ta re a da te lor 0,3% d in tr e pa cie n ţi i cu eto rico xib şi 2,7% din tr e pa cie n ţii cu diclof enac au
î nt re rupt tra ta m en tul dato rită reacţii lo r ad vers e l a ni vel hepa tic. Rata l a o s ută a ni- paci ent a fost 0, 22
pen tr u e to ric o xi b şi 1, 84 pe ntru di clo fen ac ( valo are a a f os t<0,001 p entr u e tor ic o xi b com para tiv cu
di clof ena c). C u toate a ces te a, c ele m ai m ulte reac ţii a dve rse he patice di n ca drul P rog ra m ul uiME DAL
nu au f ost
gra v e.
D ate s up li m en ta re de sig ur an ţă pr iv ind e ven im en te le c ardi o v ascu la re de tip tr om bot ic:
Î n s tudi i c li ni ce, e xcluz ând stud ii le c lini ce a le P rog ra m ul ui ME DAL, ap rox im ativ3 100 pa cie n ţi au
f ost t r a ta ţi cu e to rico xib ≥ 60 m g zilni c t im p de12 să ptă m âni sau m ai m ult. N u s-a obs erv at n ic i o
dif ere n ţă ses iz ab ilă î n c eea ce pr iv eş te r ata e ven im en te lor gra v e c ard iov ascu la re d e t ip tr om botic
conf irm ate î ntr e p aci enţii l a car e s -a ad mini str at eto ric o xi b ≥60 mg, pl acebo, sau A IN S, exc lus iv
napr oxen. Cu t oate a ce ste a, rata a ce stor even im en te a f ost mai m are l a pa cie n ţi i t r a ta ţi cu etor ico xib
co mpa ra tiv cu cei t r a t
aţi cu napr oxen 500 m g de două ori p e z i. D if e ren ţa de acti v ita te an ti p lac heta ră
î nt re un ii A IN S i nhi bito ri d e CO X-1 şi inh ib ito rii s e lec tiv i de COX -2 poa te f i sem nific ativ ă c lin ic la
pac ien ţii cu ris c de even im en te tr om boe mbolice. I nhibitor ii se le cti vi de COX -2 r educ form area
s is te m ică de prosta cic lină ( ca ur mare, p osibi l ş i c ea e ndot eli a lă ) f ără a fe cta rea tr om boxanul ui
pl ach eta r. N u a fost sta b ilită rele v an ţa c lin ică a ace stor obs erv aţii.
D ate s up li m en ta re pr iv ind s ig ur an ţa l a ni vel gastr o- int estinal
Î n două stud ii de evalua re e ndoscop ic ă, dub lu o rb, cu dur ata de 12 s ăp tă m ân i, i nc idenţ a cu mul ată a
ul cera ţi ilo r g ast roduo denale a fost se mnif ic ativ mai m ică la pa cie n ţi i tr ata ţi cu e tor ico xib 120 m g o
da tă pe zi de cât la pa cie n ţii tr ata ţi f ie cu n aproxen 5 00 mg de două ori pe zi, fi e cu ibup rof en 800 mg
de t r ei or i pe zi. Î n co mpa ra ţie cu p la cebo, e to ri cox ib a pr ezen tat o i ncide nţă m ai m are a u lcer aţii lor .
S tudi u cli nic cu privire la f uncţia ren ală efectuat la v ârst nic i
Un st udiu ra ndo m iz at , dubl u o rb , c u c ontrol p lace bo, c u grupur i p aralel e a u rm ări t efec tele a 15 z ile de
trata men t c u et oric oxib ( 90 mg), celecoxi b (200 m g d e d ouă ori p e z i) , n ap roxe n (5 00 m g d e două ori p e
z i) ş i administrarea de place bo î n ceea ce p riv eşt e e xcreţi a u rinar ă d e s odi u, t en si une a arterial ă ş i alţ i
p aram etri a i f uncţie i re nal e l a s ubiecţ i c u vârst a c upri nsă î n tr e 6 0 ş i 8 5 a ni, u rm ân d o diet ă c u 20 0 m g
E qs odi u pe z i. E to ric oxib, celecoxi b şi n ap roxe n au a vu t efect e s im ilar e p rivin d e xcreţi a u rinar ă d e s odi u
p e dura ta cel or 2
săp tă m ân i d e trat am en t.T oat e s ubstan ţel e acti ve c om parat e a u arătat o creşter e relativ ă
faţ ă d e p ace bo î n ceea ce pri veşt e te nsi une a arterial ă sist olică ; c u to at e acestea, l a co mpararea cu
celecoxi b şi n ap roxe n,et oric oxi b s-a as ociat cu o creşter e s em nificativ ă statistic a acestei a î n z iu a a 1 4 -a
( m odificarea medie faţ ă d e v al oril e in iţiale ale te nsi un ii arterial e sist olice : et oric oxi b 7,7 mmH g,
celecoxi b 2,4 mmH g, n ap roxe n 3,6 mmH g).
5.2 Pro prie tă ţi f a rm ac ocin etice
Absor bţi e
D upă admini str a re or ală e to ri co xi bu l e ste b ine abso rb it. B iod ispon ib ili ta tea abs olu tă e ste de
ap rox im ativ100% . La ad ulţi, du pă a dmini str a re a în con diţii d e repa us a lim en ta r a u nei doz e de 120
m g o da tă pe z i, l a s ta re a de ec hil ib ru, conce ntr a ţia p la sm atică m axim ă (m ed ia geo metri că a
C
m ax=3,6µg /m l) a f ost r ea liz ată după apr oxim ativ 1or ă ( Tm ax). M edia ge om etri că a a riei de sub c urba
conc en tr a ţie i p lasm atice î n f un cţi e d e t im p ( ASC
0-24o re) a fost de 37,8 µg •ore /m l. F arm acoci netica
e to ricox ibul ui e ste li ni ară p ent ru t ot i nt erv alu
l d oz elor c lini ce.
A dm ini str a re a î m pr eună cu a lim ente ( un pr ânz bog at în lip ide ) a une i doz e de 120 m g nu a avut efe ct
a supr a pr opo rţi ei abs orb ţie i e to ri coxi bulu i. V ite za a bso rbţ ie i a f ost influenţată, duc ân d l a s căd ere a cu
36% a C
m ax şi la c re şte rea cu 2 or e a Tm ax. A cest e da te nu sun t conside rate semnif ica tiv e c lin ic. Î n
s tud ii le c lini ce, e tor ic o xi bul a fost ad mini str at ind ifere nt de mom en tul alim en ta ţie i.
D is tr ibu ţie
La om , etor ico xib, în con centr aţi i plasmatice d e l a 0,05 la 5µg /m l, se leag ă î n pr oporţie de
a p roxi mativ 92 % de pr ote in ele p las matic e. La sta rea de ech ili br u v olum ul apa re n t d e d is tri bu ţie l a
om (V
dss) a fos t de ap rox im ati v 120 l.
La şobo lan şi iep ure e to ric o xi bu l t r a v ers ea ză ba rie ra f eto- placen ta ră, iar l a şobo lan tr av erseaz ă ş i
16
barie ra he matoe ncef ali că.
M etabo liz are
E tor ico xibu l se metabol iz e ază în pr oporţie mare, < 1% di ntr -o doz ă r eg ăsi du- se î n uri nă sub fo rm ă
ne tr an sfor mată. C ale a m eta bol ică p rincip ală pe ntr u f ormarea 6’ -hi dr oxi metild eriv atu lui es te
c ata liza tă de en zim ele CY P. In viv o, la m etabol iz a rea eto rico xibu lui pare să partic ip e CY P3A 4.
S tud iile i n v itro de mons trea ză c ă CY P2D6, CY P2C9, CY P1A2 şi CY P2C19 pot , de asem enea,
c a ta liz a c alea m etabol ică princip ală, da r r ol ul lor can tit ativ nu a fos t s tud ia t i n vivo .
La om au f ost ide ntif ic aţi c inci metab oliţi. M eta b olitu l pri ncip al es te a cidu l 6’ -car boxi lic de riv at al
e tor ic o xibu lu i, f or mat di n oxi da rea ulte rio ară a de rivatul ui 6’ -hi dr ox im etil ic. A ce şti m etab oliţi
pri ncip ali f ie n u pr ezint ă a ctiv ita te cua ntif icab il ă, fie s u nt inhi bit or i s labi ai C OX -2. N ic iu nul dintr e
aceş ti m eta b ol iţi nu i nhibă CO X-1.
E limi nare
C onsec uti vad mini str ă rii i ntr av enoa se la s ub iec ţi s ăn ătoşi a un ei doz e un ice d e e to ri co xi b de 25 mg
m arcat ă r ad ioa ctiv , 70 % d in r ad ioa ctiv ita te a f os t r eg ăs ită î n ur ină şi 20% în m ate riil e f eca le,
pr epon derent sub for mă de metabol iţi. M ai pu ţin de 2% a fos t r eg ăsit ă sub form ă de medica ment
ne modifi ca t.
E lim ina rea e tor ic o xibu lu i s e f ace a proa pe e xclu siv pr in m etaboliza re, u rm ată de exc re ţi e r ena lă.
C oncen tr a ţi il e l a s ta rea d e e ch ilib ru a le e to ri cox ibul ui s unt atin se î n şap te z ile de adm ini str a re o da tă
pe zia 120 m g, cu o r ată de acu mul are de aprox im ativ 2, cor espunză tor unui tim p de înjum ătă ţi r e
pl asm atică d e a prox im ativ 22or e.Cle a ra n ce -ul pl asm atic dup ă o do ză de 25 m g admini str a tă
i nt ra v enos este de apro xi mativ 50 ml/m in.
Carac te ris tic i l a pa cie n ţi
Vârs tni ci: f a rm aco cine tic a l a v ârs tni ci (65ani sau p este) este s im ila ră ce lei d e l a ti ne ri.
Sex: f a rm acoc ine tic a e to ric oxi bului e ste s im ila ră l a fe mei şi bă rba ţi.
I ns ufic ie n ţă h epati că: p acie nţ ii cu di sfun cţie he patic ă u şoa ră ( s cor Child- Pu gh 5 -6) la c are s -a
ad mini str a t e tor ico xib 60 mg o da tă pe zi au p re zen ta t o A SC medie cu a proxi mativ 16% mai m are î n
co mpa ra ţie cu subie cţi i s ă n ăto ş i l a c are s -a ad mini str at ace la şi t r a ta m en t. Pa cie n ţii cu d is fun cţie
hepa tic ă m ode ra tă ( scor C hild- Pugh 7 -9) la c are s -a a dm ini str at e to ri cox ib 60 m g l a i nte rval de 2z ile
au pr ezen ta t o A SC medie s im ila ră cu s ubiec ţii săn ăto şi la c are s -a ad mini str at eto ricoxi b 60 m g o
da tă pe zi;ad m
ini str a rea eto ric o xibu lui 30m g o da tă pe z i nu a fost stu di ată l a ace st gr up de pacien ţi.
N u sunt dis p on ib ile da te c lini ce sau farm acoci neti ce r efe ritoa re l a pa cie nţ i cu d is fun cţie he pati c ă
sev eră (sco r C hild- Pu gh ≥10) (vez i pc t. 4.2 şi 4.3) .
I ns ufic ie n ţă ren ală: f a rm acoc ine tica unei doz e un ice de e to rico xib de 120 mg l a pac ie n ţi cu
i ns ufi cie n ţă r en ală m edie p ână la sev eră ş i l a pa cie n ţi c u boa lă r en ală t erm ina lă he modi ali za ţi nu a
f os t se mnifi ca tiv dif erită f aţă d e cea a su bie cţi lo r să năto şi. H em odi aliz a a re o c ontri buţie neglij a b il ă
l a elim ina re ( clea rance- ul în ca zul di alize i de ap ro xi mativ 50 ml/m in) (vezi pc t. 4. 3 şi 4.4) .
C opi i şi a dol escenţi: nu a fost stu di ată f arm aco cine tica eto ri co xibu lui l a c o pi i( 60 k g l a car e s -a ad mini str at e tor ic o xi b 90m g o d ată p e z i a fos t s im ila ră cu c ea
de la a du lţ i că ro ra li s -a ad mini str at e to ri co xi b 90 m g o da tă pe zi.N u au f ost sta b il it e s ig ur an ţa şi
e fic acita tea ad mini str ă rii e tor ico xibu lui la c opii ( vezi pc t. 4.2 ).
5.3 Dat e pr ec lin ice de sigura nţă
În s tudiil e p re clin ic e e tor ic oxi b nu a dov edit po te ţial genot oxic. La ş oare ce, eto ric oxi b nu a f ost
car cinog en. La şobo lan au apă ru t a denoa me f olicu la re hepa toc elu la re ş i t ir oid iene l a doz e de peste 2
17
ori m ai m ari d ecâ t doz a z iln ică l a om [90 m g], luându- se în calcul expun erea s is te m ică l a doz a zilni că
tim p de ap rox im ati v doi ani . A deno am ele cu c elu le f olic u la re h epa to celu la re şi tir o idi ene obse rv ate l a
şobo lan sunt conside ra te a f i cons ecin ţa unu i m ecan ism spe cif ic şobo lan ulu i l e g at de indu cţi
aen zim elor hepa ti c e CY P. La om, nu s -a de mons tr at că e tor ico xib ar duce l a i nduc ţia en zim ei
hepa tic e CY P3A.
La şobo lan, tox ic it ate a g as tr o- int est ina lă a eto rico xibu lui a cre scu t c u d oza şi timpul de expun ere. În
s tud iul de tox ic ita te c u dura ta de 14 săp tă m ân i, e to ric o xi b a dete rm inat ulce re g ast ro- int est in ale la
expune ri m ai m ari d ecâ t c ele obs erv ate l a om la doz e t erape uti ce. Î n săpt ăm ân ile 53 şi 106 a le
s tud iu lui de t oxi cit a te, ul cer ele g astr o- int estina le au fos t, dease menea, o bse rv ate l a expune ri
C om pa rab ile c u c ele ob se rv ate l a om la doz e t erape uti c e. La câine s-a obse rv at ap ariţi a unor
m odi fică ri r en ale şi g as tr o- int esti na le l aexpu neri m ari .
S tudi ile pr iv ind t oxic ita tea asu pra f unc ţie i de rep roduc ere e fe ctu ate l a şobo lan la c a re s -a ad mini str at
o doz ă de15 m g/kg şi zi ( ace asta r epr eze n tând apro xi mativ de 1,5 or i doz a z iln ică l a om [90 m g] pe
ba za expune rii s is te m ice) au de mons trat c ă e tor ico xib nu e ste t e ra tog en. La iep ur e a fos t ob ser vată o
c re şte re d epen den tă de tra ta m ent a inc ide nţe i m alf or maţiilo r c ard iov ascu la re, la n iv elur i d e ex pun ere
sub c ele a tinse înc li n ică la doz a z ilni că um ană (90 mg). C u toate a ce ste a, nu a fost obs erv ată n ic i
o
m alf or maţie feta lă e x te rnă sau a schele tu lui leg ată de t r a ta m en t. La şobo lan ş i i e p ure s -a obs erv at o
c re şte re d epen den tă de doz ă a p ie rd erilo r po st-ni da re l a expun eri m ai m ari sau egale cu 1,5 o ri
expune rea la om (vezi pc t. 4.3 şi4.6) .
E tor ico xibu l se ex cre tă î n lap te le f em ele lor de şobo lan în con centr a ţii d e a p rox im ativ două ori m ai
m ari dec ât c ele pl asm atice. S-a obse rv at o s căd ere a gr eută ţii pu il or cons ecu ti v e xpune rii ace sto ra l a
l a p te de l a fe m ele l a c are s -a ad mini str at e to ri coxi b în tim pul ală p tă rii.
6. PRO PR IETĂŢ I F AR MACEUT ICE
6.1 Lis ta e xcip ien ţil or
N uc le u :
H idr og enof osfat de c alc iu a nhi dru
C elu loz ă m ic roc ris ta lină
Povidonă K29- 32
S te arat de mag ne ziu
C rosc arm eloz ă sodi că
F ilm :
H ipr om eloz ă
Lac toz ă m onohi drat
D ioxi d de titan (E 171 )
T ria ce tină
Etoricoxib Sandoz 30 mg comprimate filmate, Etoricoxib Sandoz 60 mg comprimate filmate şi
Etoricoxib Sandoz 120 mg comprimate filmate conţin şi
Ind ig otină (E 132)
O xid g alb en de fer ( E 172)
6.2 Incompatib ili t ăţ i
N u es te caz ul.
6.3 Per ioad a dev ala b il it ate
30 luni
18
6.4 Preca uţii sp ec ia le p en tru păs tr a re
Acest medicament nu necesită condiț ii speciale de păstrare.
6.5 Nat ura ş iconţi nutula mbal aj ului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu flacon din PEÎD cu capac PP cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conține
desicant (silicagel).
Mărimi de ambalaj: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate
Es te p os ib il ca nu toa te m ări m ile de am ba la j s ă f ie co merc ia liz a te .
6.6 Preca uţii sp ec ia le p en tru e lim inarea reziduur ilor
Fă ră ce rin ţe s p ecia le
7. DEŢINĂT ORUL AUT ORIZ AŢ IE ID EPUNER E P EPIAŢ Ă
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE )AUT ORIZ AŢ IE ID EPUNER E P EPIAŢ Ă
7794 /2015/01 -32
7795 /2015/01 -32
7796 /2015/01 -32
7797 /2015/01 -32
9. DATAPR IM EIAUT ORIZ Ă RIS AUA RE ÎNN OIR II AUT ORIZ AŢ IE I
Autorizare – Mai 2015
10. DATA REV IZ U IR II TE XTULUI
Mai 2015
