DARUNAVIR TEVA 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Darunavir Teva 400 mg sunt comprimate filmate, de formă ovală, de culoare portocalie, marcate cu
"400" pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 18,6-19,1 mm x 9,1-
9,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Darunavir Teva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei
umane (HIV-1).
Darunavir Teva, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV 1) la
pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2).
Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate
pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste
3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg:
netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).
trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) şi care au
ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l. În decizia de
iniţiere a tratamentului cu Darunavir Teva la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea
genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea Darunavir Teva (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a
infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Teva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice
doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul
sănătăţii.
Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca
2
potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în
ceea ce priveşte medicamente administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat
în scopul potenţării (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Doze
Darunavir Teva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de
ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea,
înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Teva, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în
cadrul regimurilor de tratament cu administrare de două ori pe zi sau la copii şi adolescenţi.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR
Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu
ritonavir 100 mg odată pe zi şi cu alimente. Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate poate fi
destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.
Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR
Dozele recomandate sunt următoarele:
Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la
darunavir (DRV-MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de
celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi
asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate cu
alimente. Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate poate fi destinat asigurării dozei de 800
mg o dată pe zi.
La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă
testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrate
împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
40 de kg) netrataţi anterior cu TAR
Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi
şi cu alimente. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu Darunavir Teva la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
40 de kg) trataţi anterior cu TAR
Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu Darunavir Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani nu a fost stabilită.
Dozele recomandate sunt următoarele:
La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN
HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.1) se poate
utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu
alimente. Comprimatele filmate Darunavir Teva 400 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza
de 800 mg administrată o dată pe zi.
Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1,
doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Teva
600 mg comprimate filmate.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Recomandare cu privire la dozele omise
Dacă a fost omisă o doză de Darunavir Teva şi/sau cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de
momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă
3
de Darunavir Teva şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost
remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi
pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.
Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavirului în prezenţa
cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Teva trebuie
utilizată cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea
Child-Pugh), totuşi, Darunavir Teva trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt
disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţa hepatica severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a
profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir Teva nu trebuie utilizat la pacienții cu
insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi
pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea cobicistat nu a fost studiată la pacienţii dializaţi şi, de aceea, nu se pot
formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi.
Cobicistat inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice
şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei
pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea
cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al
creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate
concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu emtricitabină,
lamivudină, tenofovir disoproxil fumarat sau adefovir dipovoxil.
Pentru informaţii privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.
Copii şi adolescenţi
Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg (vezi
pct. 4.4 şi 5.3).
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg) netrataţi
anterior cu TAR
Nu există recomandări privind dozele pentru această categorie de pacienţi.
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
40 kg) trataţi anterior cu TAR
S-au determinat concentrații de expunere la darunavir la adolescenţi netrataţi anterior cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 17 ani cântărind cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe
zi, acestea situându-se în intervalul terapeutic stabilit pentru pacienţii adulţi trataţi cu
darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. În consecinţă, deoarece Darunavir Teva/ritonavir 800/100
mg o dată pe zi a fost înregistrată şi pentru utilizarea în tratamentul pacienţilor adulţi trataţi anterior
fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de
ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l, aceeaşi indicaţie
privind doza de darunavir 800 mg o dată pe zi se aplică copiilor trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între
3 şi 17 ani cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Doza de darunavir cu cobicistat nu a fost stabilită
la această populaţie de pacienţi.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
4
Pentru recomandări privind dozele la copii, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate.
Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această
categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi. Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu
vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă.
Sarcină şi postpartum
Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir
Teva trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi
pct. 4.4, 4.6 și 5.2).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Teva cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică în decurs de
30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).
Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicat datorită
scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de
pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:
- Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
- Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile
plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic
şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:
- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A
decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductor
puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la
pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu,
carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror
clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii
medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de
medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care
pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau
cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:
- alfuzosin (antagonist al receptorilor alfa 1 adrenergici)
- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină, lidocaină administrată sistemic
(antiaritmice/antianginoase)
- astemizol, terfenadină (antihistaminice)
- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (antigută) (vezi
pct. 4.5)
- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
- cisapridă (prokinetice gastro-intestinale)
- pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)
- triazolam, midazolam administrat oral (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la
midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
5
- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
(inhibitori PDE 5)
- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)
- ticagrelor (antitrombocitar) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru
stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.
Darunavir trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept
potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea,
înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.
Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ
concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.
Darunavirul se leagă predominant de
1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependent
de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea
proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de
1-glicoproteina acidă (vezi
pct. 4.5).
Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi
Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică odată pe zi la pacienţii
trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază
rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+
< 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB)
alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri
HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate
mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3).
Sarcină
Darunavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.
Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult
expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Vârstnici
Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea
darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând
frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii
concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii cutanate severe
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii
cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor la
0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome
sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după
punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată
acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul
6
cu darunavir/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă
sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare
sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.
Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a
administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).
Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu
alergie cunoscută la sulfonamidă.
Hepatotoxicitate
În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută,
hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir la
0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir
a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică
activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente
adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru
hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.
Înainte iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică
trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul
tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în
timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în
doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care
prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.
Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză
mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere
semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate,
anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în
considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficienţă hepatică
Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe
subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din
cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu
insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă
peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi
pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio
recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.
Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii
la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor
administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).
În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel
renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.
7
Pacienţi cu hemofilie
S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate
spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a
administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate,
tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa
unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii
cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei
lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii
şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice
şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul
infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie
antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în
care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul inflamator de reconstrucţie imună
La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate
(TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi
poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au
fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt
retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia
cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome
inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu
darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes
simplex şi herpes zoster.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţator farmacocinetic şi medicamente administrate concomitent
Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau
cobicistat ca potenţator farmacocinetic:
- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A:
este prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a
inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi
până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de
darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi
medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct.4.5).
- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor
de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator
farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu
darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate
8
concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic.
În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.
Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi poate determina C
min suboptime de
darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată
darunavir/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Teva
600 mg comprimate filmate (vezi pct. 4.5).
La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp)
au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi
pct. . 4.3 şi 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau
cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a
darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru
darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata
primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator
farmacocinetic (vezi pct. 4.4).
Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic)
Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect
inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină
scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea
efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A
contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.
Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea
scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de
darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care
urmează (de exemplu indinavir, terapie sistemică cu medicamente din clasa azolilor cum ar fi
ketoconazol şi clotrimazol).
Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic)
Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori
ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu
cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat
cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori
puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat
cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină,
boceprevir, telaprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).
În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi
recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct.
de mai sus).
Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir
Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de
darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau
transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot
mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.
Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente
al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică
9
crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice
terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).
Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a
expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în
asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Cobicistat 150 mg administrat împreună cu darunavir
800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în mod similar cu ritonavir
(vezi pct. 5.2). De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic
(vezi pct. 5.2).
Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii
CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi
CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite
prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu
medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă,
metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte
sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi
ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de
CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste
medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi
ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel,
rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de
medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea
concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor
substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni
medicamentoase de mai jos).
Medicamente care ar putea fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat
Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir
potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1
şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg
administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în
manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).
Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.
Tabel de interacţiuni
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Câteva studii de interacţiune (indicate prin
# în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de
darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod
de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi
subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.
Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau
cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea
concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat.
Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir
potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru
informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cobicistat.
10
În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente
antiretrovirale şi non-antiretrovirale ( nedeterminate prin „ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare
parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice
fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.
În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când
recomandarea este identică pentru Darunavir Teva administrat concomitent cu ritonavir în doză mică
sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir Teva potenţat”.
INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU
ALTE MEDICAMENTE
Medicamente
clasificate
după aria terapeutică Interacţiunea
Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind
administrarea concomitentă
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV
Inhibitori ai transferului catenar al integrazei
Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32%
dolutegravir C
24h 38%
dolutegravir C
max ↓ 11%
darunavir ↔*
* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date
farmacocinetice istorice Darunavir potenţat şi dolutegravir
se pot utiliza fără ajustări ale dozei.
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔
elvitegravir C
min ↔
elvitegravir C
max ↔
darunavir ASC ↔
darunavir C
min 17%
darunavir C
max ↔ Când darunavir administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir (600/100 mg de două ori
pe zi) se utilizează în asociere cu
elvitegravir, doza de elvitegravir
trebuie să fie de 150 mg o dată pe
zi.
Darunavir administrat
concomitent cu cobicistat nu
trebuie utilizat în asociere cu un alt
antiretroviral ce necesită potenţare
farmacocinetică deoarece nu au fost
stabilite recomandările privind
dozajul în cazul unei astfel de
asocieri.
Nu au fost stabilite farmacocinetica
şi recomandările privind dozajul
pentru alte doze de darunavir sau
împreună cu elvitegravir/cobicistat.
Prin urmare, nu este recomandată
administrarea concomitentă de
darunavir cu o doză mică de
ritonavir în alte doze decât
600/100 mg de două ori pe zi şi
elvitegravir. Nu este recomandată
administrarea concomitentă de
darunavir cu o doză mică de
ritonavir şi elvitegravir în prezenţa
Raltegravir Unele studii clinice sugerează că
raltegravir poate determina o scădere
moderată a concentraţiei plasmatice a
darunavir. În prezent, efectul raltegravir
asupra concentraţiei plasmatice a
darunavir nu pare a fi relevant din
punct de vedere clinic. Darunavir
potenţat şi raltegravir, poate fi
utilizat fără ajustări ale dozei.
Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)
11
Didanozină
400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9%
didanozină C
min ND
didanozină C
max ↓ 16%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↔
darunavir C
max ↔ Asocierea darunavir potenţat şi
didanozină poate fi utilizată fără
ajustări ale dozei. Didanozina
trebuie administrată pe stomacul
gol, astfel trebuie administrată cu
1 oră înainte de sau cu 2 ore după
administrarea darunavir potenţat
împreună cu alimente.
Fumarat de tenofovir
disoproxil
300 mg o dată pe zi tenofovir ASC ↑ 22%
tenofovir C
min ↑ 37%
tenofovir C
max ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir datorită efectului asupra
transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate
fi indicată când darunavir
potenţat, este administrat în
asociere cu tenofovir, în special la
pacienţi cu boli subiacente sistemice
sau renale, sau la pacienţi care
utilizează medicamente nefrotoxice.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat scade clearance-ul
creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă
ajustarea dozei de tenofovir se face
în funcţie de clearance-ul
creatininei.
Abacavir
Emtricitabină
Lamivudină
Stavudină
Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de
eliminare a altor INRT, zidovudina,
emtricitabina, stavudina, lamivudina, care
sunt excretate în principal pe cale renală, şi
abacavirul, pentru care metabolizarea nu
este mediată de către CYP450, nu sunt de
anticipat nici un fel de interacţiuni pentru
aceste substanţe active şi darunavir
potenţat. Darunavir potenţat poate fi utilizat
împreună cu aceste INRT, fără a fi
necesară ajustarea dozei.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat scade clearance-ul
creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă
ajustarea dozei de emtricitabină sau
lamivudină se face în funcţie de
clearance-ul creatininei.
Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)
Efavirenz
600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21%
efavirenz C
min ↑ 17%
efavirenz C
max ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A)
(↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru
toxicitatea asupra sistemului nervos
central asociată cu expunerea
crescută la efavirenz poate fi
indicată când darunavir,
administrat concomitent cu o doză
mică de ritonavir, este administrat
în asociere cu efavirenz.
Efavirenz în asociere cu
darunavir/ritonavir 800/100 mg
odată pe zi poate determina C
min
suboptime de darunavir. Dacă
efavirenz se utilizează în asociere
cu darunavir/ritonavir, trebuie
utilizat darunavir/ritonavir
600/100 mg de două ori pe zi (vezi
pct. 4.4).
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu
darunavir/cobicistat (vezi pct.
4.4).
12
Etravirină
100 mg de două ori pe
zi etravirină ASC ↓ 37%
etravirină C
min ↓ 49%
etravirină C
max ↓ 32%
darunavir ASC ↑ 15%
darunavir C
min ↔
darunavir C
max ↔ Darunavir administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, poate fi administrat
concomitent cu etravirină 200 mg
de două ori pe zi, fără ajustări ale
dozei.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu
darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4).
Nevirapină
200 mg de două ori pe
zi nevirapină ASC ↑ 27%
nevirapină C
min ↑ 47%
nevirapină C
max ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în
concordanţă cu datele obţinute anterior.
(↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A)
Darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, cu nevirapină poate fi
utilizat fără ajustări ale dozei.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu
darunavir/cobicistat (vezi pct.
4.4).
Rilpivirină
150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130%
rilpivirină C
min ↑ 178%
rilpivirină C
max ↑ 79%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↓ 11%
darunavir C
max ↔ Darunavir potenţat şi rilpivirină,
poate fi utilizat fără ajustări ale
dozei.
Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)†
Atazanavir
300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔
atazanavir C
min ↑ 52%
atazanavir C
max ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Atazanavir: comparaţie între
atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe
zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în
asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg
de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între
darunavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi în asociere
cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. Darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir şi atazanavir poate fi
utilizat fără ajustări ale dozei.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat nu trebuie utilizat în
asociere cu alt medicament
antiretroviral care necesită potenţare
farmacocinetică prin intermediul
administrării concomitente cu un
inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Indinavir
800 mg de două ori pe
zi indinavir ASC ↑ 23%
indinavir C
min ↑ 125%
indinavir C
max ↔ #darunavir ASC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: comparaţie între
indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori
pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între
darunavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir
400/100 mg în asociere cu indinavir 800
m
g de două ori pe zi.Când este utilizat în asociere cu
darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, poate fi necesară ajustarea
dozei de indinavir de la 800 mg de
două ori pe zi la 600 mg de două ori
pe zi, în caz de intoleranţă.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat nu trebuie utilizat în
asociere cu alt medicament
antiretroviral care necesită potenţare
farmacocinetică prin intermediul
administrării concomitente cu un
inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
13
Saquinavir
1000 mg de două ori pe
zi #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir ASC ↓ 6%
saquinavir C
min ↓ 18%
saquinavir C
max ↓ 6%
Saquinavir: comparaţie între
saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de
două ori pe zi faţă de
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între
darunavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir
400/100 mg în asociere cu saquinavir
1000 mg de două ori pe zi. Nu este recomandată asocierea
darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, cu saquinavir.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat nu trebuie utilizat în
asociere cu alt medicament
antiretroviral care necesită potenţare
farmacocinetică prin intermediul
administrării concomitente cu un
inhibitor al CYP3A4 (vezi pct.
4.5).
Inhibitori de protează HIV (IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg de două ori
pe zi
Lopinavir/ritonavir
533/133.3 mg de două
ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9%
lopinavir C
min ↑ 23%
lopinavir C
max ↓ 2%
darunavir ASC ↓ 38%‡
darunavir C
min ↓ 51%‡
darunavir C
max ↓ 21%‡
lopinavir ASC ↔
lopinavir C
min ↑ 13%
lopinavir C
max ↑ 11%
darunavir ASC ↓ 41%
darunavir
Cmin ↓ 55%
darunavir C
max ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza
Datorită unei reduceri a expunerii
(ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au
stabilit dozele adecvate ale
asocierii. De aceea, este
contraindicată asocierea darunavir
potenţat şi asocierea
medicamentoasă lopinavir/ritonavir
(vezi pct. 4.3).
ANTAGONIŞTI CCR5
Maraviroc
150 mg de două ori pe
zi maraviroc ASC ↑ 305%
maraviroc C
min ND
maraviroc C
max ↑ 129%
Concentraţiile de darunavir/ritonavir au
fost în concordanţă cu datele obţinute
anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie
150 mg de două ori pe zi când este
administrat concomitent cu
darunavir potenţat.
ANESTEZICE
Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este
mediată prin intermediul CYP3A, şi prin
urmare poate fi inhibată de către
darunavir potenţat. Utilizarea concomitent cu
darunavir potenţat poate necesita
scăderea dozei de alfentanil şi
necesită monitorizare pentru
apariţia riscului de deprimare
respiratorie prelungită sau
întârziată.
ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE
14
Disopiramidă
Flecainidă
Mexiletină
Propafenonă
Amiodaronă
Bepridil
Dronedaronă
Lidocaină
(administrată
sistemic)
Quinidină
Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antiaritmice.
(inhibarea CYP3A) Este necesară prudenţă şi dacă este
posibil se recomandă monitorizarea
concentraţiei terapeutice a acestor
antiaritmice în cazul administrării
concomitent cu darunavir
potenţat.
Este contraindicată administrarea
darunavir potenţat şi amiodaronă,
bepridil, dronedaronă, lidocaină
administrată sistemic, quinidină, sau
ranolazină (vezi pct. 4.3).
Digoxină
0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61%
digoxină Cmin ND
digoxină Cmax ↑ 29%
(↑ digoxină probabil datorită inhibării Pgp)
Dat fiind că digoxina are un indice
terapeutic îngust, este recomandat
să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că
digoxina este administrată
pacienţilor aflaţi în tratament cu
darunavir potenţat. Doza de
digoxină trebuie să fie stabilită atent
pentru a obţine efectul clinic dorit,
în timp ce este evaluată starea
clinică generală a subiectului.
ANTIBIOTICE
Claritromicină
500 mg de două ori pe
zi claritromicină ASC ↑ 57%
claritromicină C
min ↑ 174%
claritromicină C
max ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%
Nu au fost detectabile concentraţiile
metabolitului 14-OH-claritromicină când
s-a asociat darunavir/ritonavir.
(↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A
şi a inhibării posibile a Pgp) Este necesară prudenţă în asocierea
de claritromicină cu darunavir
potenţat.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă
renală trebuie consultat Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru
doza recomandată de claritromicină.
ANTICOAGULANTE
Apixaban
Dabigatran etexilat
Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea darunavir
potenţat concomitent cu aceste
anticoagulante poate să crească concentraţiile
plasmatice ale anticoagulantului.
(inhibarea CYP3A şi/sau P-gp)
Nu este recomandată utilizarea
darunavir potenţat cu aceste
anticoagulante.
Warfarină Nestudiată. În cazul administrării
concomitente cu darunavir potenţat, pot
fi afectate concentraţiile plasmatice de
warfarină. Raportul internaţional normalizat
(INR) trebuie monitorizat atunci
când warfarina este asociată cu
darunavir potenţat.
ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbital
Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot
avea ca efect scăderea concentraţiilor
plasmatice de darunavir şi a potenţatorului
farmacocinetic.
(inducţia enzimelor CYP450) Darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, nu trebuie utilizată în
asociere cu aceste medicamente.
Este contraindicată utilizarea
acestor medicamente cu
darunavir/cobicistat (vezi pct.
4.3).
15
Carbamazepină
200 mg de două ori pe
zi carbamazepina ASC ↑ 45%
carbamazepina C
min ↑ 54%
carbamazepina C
max ↑ 43%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↓ 15%
darunavir C
max ↔ Nu este recomandată nicio ajustare
a dozei pentru darunavir/ritonavir.
Dacă este necesar să se asocieze
darunavir/ritonavir şi
carbamazepină, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru potenţiale
evenimente adverse legate de
carbamazepină. Concentraţiile de
carbamazepină trebuie monitorizate
şi doza acesteia trebuie stabilită
treptat pentru un răspuns adecvat.
Pe baza acestor date, este posibil să
fie necesară reducerea dozei de
carbamazepină cu 25 până la 50%
în prezenţa darunavir/ritonavir.
Este contraindicată utilizarea de
carbamazepină cu darunavir
administrat concomitent cobicistat
(vezi pct. 4.3).
ANTIDEPRESIVE
Paroxetină 20 mg o dată pe
zi
Sertralină 50 mg o dată pe
zi
Amitriptilină
Desipramină
Imipramină
Nortriptilină
Trazodonă paroxetină ASC ↓ 39%
paroxetină C
min ↓ 37%
paroxetină C
max ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
sertralină ASC ↓ 49%
sertralină C
min ↓ 49%
sertralină C
max ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔
Spre deosebire de aceste date pentru
darunavir/ritonavir, asocierea
darunavir/cobicistat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale acestor
antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau
CYP3A).
Utilizarea darunavir potenţat
concomitent cu aceste antidepresive poate
creşte concentraţiile antidepresivului.
(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)
În cazul în care antidepresivele se
administrează concomitent cu
darunavir potenţat, abordarea
recomandată este scăderea dozei
antidepresivului pe baza evaluării
clinice a răspunsului antidepresiv.
În plus, pacienţii care primesc o
doză stabilă din aceste antidepresive
şi care încep tratamentul cu
darunavir potenţat trebuie
monitorizaţi pentru a observa
răspunsul antidepresiv.
În cazul administrării darunavir
potenţat concomitent cu aceste
antidepresive, se recomandă
monitorizare clinică şi poate fi
necesară ajustarea dozei
antidepresivului.
ANTIDIABETICE
Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor
teoretice, se aşteaptă ca darunavir
administrat concomitent cu cobicistat să
crească concentraţiile plasmatice ale
metformin.
(inhibarea MATE1) La pacienţii care iau darunavir
administrat concomitent cu
cobicistat este recomandată
monitorizarea atentă a pacientului şi
ajustarea dozei de metformin
(nu se aplică pentru darunavir
administrat concomitent cu
ritonavir)
ANTIFUNGICE
16
Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă
concentraţiile plasmatice ale
voriconazolului.
(inducţia enzimelor CYP450)
Concentraţiile de voriconazol pot creşte
sau scădea în cazul administrării
concomitent cu darunavir administrat
concomitent cu cobicistat.
(inhibarea enzimelor CYP450)
Voriconazolul nu trebuie să fie
administrat concomitent cu
darunavir potenţat, cu excepţia
cazului în care evaluarea raportului
risc/beneficiu justifică utilizarea
voriconazolului.
Ketoconazol
200 mg de două ori pe
zi ketoconazol ASC ↑ 212%
ketoconazol C
min ↑ 868%
ketoconazol C
max ↑ 111% #darunavir ASC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21%
(inhibarea CYP3A) Este necesară administrarea cu
precauţie şi este recomandată
monitorizarea clinică în asociere cu
darunavir potenţat. Când este
necesară administrarea
concomitentă, doza zilnică de
ketoconazol nu trebuie să
depăşească 200 mg.
Fluconazol
Posaconazol Nestudiată. Darunavir potenţat poate
creşte concentraţiile plasmatice ale
antifungicelor (inhibarea P-gp) iar
posaconazol sau fluconazol pot creşte
concentraţiile de darunavir.
(inhibarea CYP3A) Este necesară precauţie şi este
recomandată monitorizarea clinică.
Itraconazol Nestudiată. Utilizarea sistemică
concomitentă a itraconazolului şi
darunavir potenţat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale darunavirului
şi itraconazolului.
(inhibarea CYP3A) Este necesară administrarea cu
precauţie şi este recomandată
monitorizarea clinică la asocierea cu
darunavir potenţat. Când este
necesară administrarea
concomitentă, doza zilnică de
itraconazol nu trebuie să depăşească
200 mg.
Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică
concomitentă de clotrimazol şi darunavir
potenţat poate creşte concentraţiile
plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.
darunavir ASC
24h ↑ 33% (pe baza
modelului farmacocinetic al populaţiei) Când este necesară administrarea
concomitentă de clotrimazol se
recomandă administrarea cu
precauţie şi monitorizarea clinică.
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI
Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de
colchicină şi darunavir potenţat poate
creşte expunerea la colchicină.
(inhibarea CYP3A şi/ sau glicoproteinei-P) La pacienţii cu funcţie renală şi
hepatică normală se recomandată o
scădere a dozei de colchicină sau o
întrerupere a tratamentului cu
colchicină dacă este necesară
administrarea concomitentă de
darunavir potenţat.
La pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică este contraindicată
administrarea de colchicină cu
darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).
ANTIMALARICE
17
Artemeter/
Lumefantrină
80/480 mg, 6 doze la 0,
8, 24, 36, 48, şi 60 de
ore artemeter ASC ↓ 16%
artemeter C
min ↔
artemeter C
max ↓ 18%
dihidroartemisinină ASC ↓ 18%
dihidroartemisinină C
min ↔
dihidroartemisinină C
max ↓ 18%
lumefantrină ASC ↑ 175%
lumefantrină C
min ↑ 126%
lumefantrină C
max ↑ 65%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↓ 13%
darunavir C
max ↔ Asocierea dintre darunavir
potenţat şi artemeter/lumefantrină
se poate utiliza fără ajustarea
dozelor; totuşi, datorită creşterii
expunerii la lumefantrină, asocierea
trebuie utilizată cu prudenţă.
ANTIMICOBACTERIENE
Rifampicină
Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt
inductori puternici ai activităţii CYP3A şi
s-a demonstrat că determină o scădere
marcată a concentraţiilor altor inhibitori de
protează, ceea ce poate avea ca rezultat
pierderea răspunsului virologic şi o
dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor
CYP450. În încercările de a depăşi
expunerea scăzută prin creşterea dozei
altor inhibitori de protează cu ritonavir, în
cazul rifampicinei a fost observată
creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor
hepatice. Asocierea de rifapentină şi
darunavir potenţat este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocierea de rifampicină şi
darunavir potenţat este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
18
Rifabutină
150 mg o dată la fiecare
două zile rifabutina ASC** ↑ 55%
rifabutina C
min** ↑ ND
rifabutina C
max** ↔
darunavir ASC ↑ 53%
darunavir C
min ↑ 68%
darunavir C
max ↑ 39% **suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul
mamă + metabolitul 25-O-dezacetil))
Studiul clinic de interacţiune
medicamentoasă a demonstrat o expunere
zilnică sistemică comparabilă pentru
rifabutină între un tratament numai cu
300 mg o dată pe zi şi un tratament cu
150 mg o dată la fiecare două zile în
asociere cu darunavir/ritonavir
(600/100 mg de două ori pe zi), cu o
creştere de aproape 10 ori a expunerii
zilnice la metabolitul activ 25-
Odezacetilrifabutină.
În plus, ASC a sumei părţilor active ale
rifabutinei (medicamentul mamă +
metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a
crescut de 1,6 ori, în timp ce C
max a rămas
comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie
cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe
zi.
(Rifabutina este un inductor şi un substrat
pentru CYP3A.) O creştere a expunerii
sistemice la darunavir a fost observată
când darunavir administrat concomitent
cu 100 mg ritonavir a fost administrată
concomitent cu rifabutină (150 mg o dată
la fiecare două zile). O reducere a dozei rifabutinei cu
75% din doza uzuală de 300 mg pe
zi (adică rifabutină 150 mg o dată la
fiecare două zile) şi monitorizarea
atentă a evenimentelor adverse
determinate de rifabutina este
necesară la pacienţii cărora li se
administrează această asociere de
darunavir administrat
concomitent cu ritonavir. În cazul
unor probleme de siguranţă, trebuie
avute în vedere o creştere ulterioară
a intervalului dintre dozele de
rifabutină şi/sau monitorizarea
concentraţiilor de rifabutină.
Trebuie luate în considerare
ghidurile oficiale privind
tratamentul adecvat al tuberculozei
la pacienţii infectaţi cu HIV.
Pe baza profilului de siguranţă al
darunavir/ritonavir, această
creştere a expunerii la darunavir în
prezenţa rifabutinei nu necesită
ajustarea dozei pentru
darunavir/ritonavir.
Pe baza modelului farmacocinetic,
această reducere de 75% a dozei
este, de asemenea, aplicabilă dacă
pacienţilor li se administrează
rifabutină la alte doze decât
300 mg/zi.
Nu este recomandată administrarea
concomitentă de darunavir
administrat concomitent cu
cobicistat şi rifabutină
Pentru asocierea cu
darunavir/cobicistat, consultaţi RCP
cobicistat. ANTINEOPLAZICE
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastină
Vincristină
Everolimus Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antineoplazice.
(inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente
pot creşte în cazul administrării
concomitente cu darunavir
potenţat ceea ce conduce la un
potenţial de creştere a
evenimentelor adverse asociate de
obicei cu aceste medicamente.
Se recomandă prudenţă la asocierea
unuia dintre aceşti agenţi neoplazici
şi darunavir potenţat.
Nu este recomandată utilizarea
concomitentă de everolimus şi
darunavir potenţat.
ANTITROMBOCITARE
19
Ticagrelor Nestudiată. Administrarea concomitent cu
darunavir potenţat poate conduce la o
creştere substanţială a expunerii ticagrelor. Este contraindicată administrarea
darunavir potenţat concomitent cu
ticagrelor.
Se recomandă utilizarea altor agenţi
antitrombocitari care nu sunt
afectaţi de inhibarea sau inducţia
CYP (de ex. prasugrel).
ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE
Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antipsihotice
(inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă
darunavir potenţat şi quetiapină
este contraindicată deoarece poate
creşte toxicitatea quetiapinei.
Concentraţii crescute de quetiapină
pot duce la comă.
Perfenazină
Risperidonă
Tioridazină
Pimozidă
Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antipsihotice.
(inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp)
În cazul administrării concomitent
cu darunavir potenţat, poate fi
necesară o reducere a dozei acestor
medicamente.
Este contraindicată administrarea
concomitentă de darunavir
potenţat şi pimozidă sau sertindol.
BETA-BLOCANTE
Carvedilol
Metoprolol
Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor beta-blocante.
(inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizare
clinică atunci când darunavir
potenţat se administrează
concomitent cu beta-blocante. Trebuie
avută în vedere reducerea dozei
beta-blocantului.
BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU
Amlodipină
Diltiazem
Felodipină
Nicardipină
Nifedipină
Verapamil Nestudiată. Darunavir potenţat se poate
aştepta să crească concentraţiile plasmatice
ale blocantelor canalului de calciu.
(inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor
terapeutice şi a reacţiilor adverse
este recomandată când aceste
medicamente sunt administrate
concomitent cu darunavir
potenţat.
20
CORTICOSTEROIZI
Fluticazonă
Budesonidă Într-un studiu clinic, în care au fost
administrate concomitent capsule de
100 mg ritonavir de două ori pe zi cu
50 μg propionat de fluticazonă intranazal
(de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi
sănătoşi, concentraţiile plasmatice de
propionat de fluticazonă au crescut
semnificativ, în vreme ce valorile
cortizolului endogen au scăzut cu
aproximativ 86% (interval de încredere
90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi
anticipate la administrarea inhalatorie a
fluticazonei. La pacienţii în tratament cu
ritonavir şi fluticazonă administrată
intranazal sau pe cale inhalatorie au fost
raportate efecte corticosteroidiene
sistemice, incluzând sindromul Cushing şi
inhibarea corticosuprarenaliană; aceste
efecte pot să apară şi în cazul altor
corticosteroizi metabolizaţi prin
intermediul P450 3A, de exemplu,
budesonida. În prezent, nu se cunosc
efectele unei expuneri sistemice mari la
fluticazonă asupra concentraţiilor
plasmatice de ritonavir. Administrarea concomitentă de
darunavir potenţat şi aceşti
glucocorticoizi nu este
recomandată, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticoizilor.
Trebuie avute în vedere reducerea
dozei de glucocorticoid împreună cu
monitorizarea atentă a efectelor
locale şi sistemice sau trecerea la
tratamentul cu un glucocorticoid
care nu este substrat al CYP3A (de
exemplu, beclometazona). În plus,
în cazul întreruperii administrării
glucocorticoizilor, poate fi necesară
reducerea progresivă a dozei pe o
perioadă îndelungată de timp.
Dexametazonă
(sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea
concentraţiile plasmatice ale darunavirului.
(inducţia CYP3A) Dexametazona administrată
sistemic trebuie utilizată cu
prudenţă atunci când este asociată
cu darunavir potenţat.
Prednison Nestudiat. Darunavir potenţat poate
creşte concentraţiile plasmatice ale
prednisonului.
(inhibarea CYP3A) Utilizarea concomitentă de
darunavir potenţat cu o doză mică
de ritonavir şi prednison poate
creşte riscul de apariţie a efectelor
sistemice de tip corticosteroid,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresia glandelor suprarenale. Este
recomandată monitorizare clinică în
cazul administrării darunavir
potenţat concomitent cu
corticosteroizi.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI
Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de
bosentan şi darunavir potenţat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale bosentanului.
Se aşteaptă ca Bosentan să scadă
concentraţiile plasmatice ale darunavirului
şi/sau ale potenţatorului său
farmacocinetic.
(inducţia CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea
pacienţilor la bosentan când se
administrează concomitent cu
darunavir şi o doză mică de
ritonavir.
Nu este recomandată administrarea
de darunavir concomitent cu
cobicistat
şi bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)
Inhibitori de protează NS3-4A
Telaprevir
750 mg la fiecare 8 ore telaprevir ASC ↓ 35%
telaprevir C
min ↓ 32%
telaprevir C
max ↓ 36%
darunavir ASC12 ↓ 40%
darunavir C
min ↓ 42%
darunavir C
max ↓ 40%
Nu este recomandată administrarea
concomitentă de darunavir potenţat şi
telaprevir
21
Boceprevir
800 mg de trei ori pe zi boceprevir ASC ↓ 32%
boceprevir C
min ↓ 35%
boceprevir C
max ↓ 25%
darunavir ASC ↓ 44%
darunavir C
min ↓ 59%
darunavir C
max ↓ 36%
Nu este recomandată administrarea
concomitentă de darunavir potenţat şi
boceprevir.
Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159%
simeprevir C
min ↑ 358%
simeprevir C
max ↑ 79%
darunavir ASC ↑ 18%
darunavir C
min ↑ 31%
darunavir C
max
Doza de simeprevir utilizată în acest studiu
privind interacţiunile a fost de 50 mg în
cazul administrării concomitent cu
asocierea darunavir/ritonavir, comparativ
cu doza de 150 mg în grupul de tratament
cu simeprevir administrat în monoterapie.
Nu este recomandată administrarea
darunavir potenţat concomitent cu
simeprevir.
PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE
Sunătoare
(Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea
să scadă concentraţiile plasmatice de
darunavir sau ale potenţatorilor săi
farmacocinetici .
(inducţia CYP450) Darunavir potenţat nu trebuie
utilizat concomitent cu
medicamente care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), (vezi
pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează
deja sunătoare, se întrerupe
administrarea acesteia şi, dacă este
posibil, se verifică valorile viremiei.
Expunerea la darunavir (şi, de
asemenea, expunerea la ritonavir)
poate creşte la întreruperea
administrării sunătoarei. Efectul
inductor enzimatic poate persista cel
puţin 2 săptămâni după încetarea
tratamentului cu sunătoare.
INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI
Lovastatină
Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina,
este de aşteptat să aibă concentraţii
plasmatice semnificativ crescute când sunt
administrate concomitent cu darunavir
potenţat. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice crescute
de lovastatină sau simvastatină pot
cauza miopatie, inclusiv
rabdomioliză. De aceea este
contraindicată utilizarea
concomitentă de darunavir
potenţat în asociere cu lovastatină şi
simvastatină (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină
10 mg o dată pe zi atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori
atorvastatină C
min ↑ ≈5,5-10 ori
atorvastatină C
max ↑ ≈2 ori #darunavir Când se doreşte administrarea
atorvastatinei cu darunavir
potenţat se recomandă iniţierea
tratamentului cu o doză de 10 mg o
dată pe zi. Creşterea treptată a dozei
de atorvastatină poate fi ajustată
după răspunsul clinic.
Pravastatină
40 mg doză unică pravastatină ASC ↑ 81%¶
pravastatină Cmin ND
pravastatină C
max ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o
creştere a expunerii de până la 5 ori.
Când este necesară administrarea de
pravastatină şi darunavir potenţat
se recomandă iniţierea tratamentului
cu cea mai mică doză posibilă de
pravastatină şi creşterea treptată a
acesteia până la efectul clinic dorit,
concomitent cu monitorizarea
pentru siguranţă.
22
Rosuvastatină
10 mg o dată pe zi rosuvastatină ASC ↑ 48%¶
rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶
¶ pe baza datelor existente
Când este necesară administrarea de
rosuvastatină şi darunavir potenţat
se recomandă iniţierea tratamentului
cu cea mai mică doză posibilă de
rosuvastatină şi creşterea treptată a
acesteia până la efectul clinic dorit,
concomitent cu monitorizarea
pentru siguranţă.
ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2
Ranitidină
150 mg de două ori pe
zi #darunavir ASC ↔#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Darunavir potenţat poate fi
administrată concomitent cu
antagonişti ai receptorilor H2 fără
ajustări ale dozei.
IMUNOSUPRESIVE
Ciclosporină
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste
imunosupresoare va fi mărită când acestea
sunt administrate concomitent cu
darunavir potenţat.
(inhibarea CYP3A) În cazul administrării
concomitente,
este necesară monitorizarea
terapeutică a imunosupresorului.
Nu este recomandată utilizarea
everolimus concomitent cu
darunavir potenţat.
BETA-AGONIŞTI INHALATORI
Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de
salmeterol şi darunavir potenţat poate
creşte concentraţiile plasmatice ale
salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă a salmeterolului şi
darunavirului potenţat. Asocierea cu
salmeterol poate determina
creşterea riscului de evenimente
adverse cardiovasculare, inclusiv
prelungirea intervalului QT,
palpitaţii şi tahicardie sinusală.
ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE
Metadonă
Doza individuală
variază între 55 mg şi
150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16%
R(-) metadonă C
min ↓ 15%
R(-) metadonă C
max ↓ 24%
Pe de altă parte, este de aşteptat ca
darunavir/cobicistat să crească
concentraţiile plasmatice de metadonă
(vezi RCP cobicistat). Nu este necesară o ajustare a dozei
de metadonă la începutul
administrării concomitent cu
darunavir potenţat. Totuşi,
ajustarea dozei poate fi necesară
când sunt administrate concomitent
o perioadă mai lungă de timp,. De
aceea, se recomandă monitorizarea
clinică, deoarece terapia de
întreţinere poate necesita să fie
ajustată la unii pacienţi.
Buprenorfină/naloxonă
8/2 mg–16/4 mg o dată
pe zi buprenorfină ASC ↓ 11%
buprenorfină C
min ↔
buprenorfină C
max ↓ 8%
norbuprenorfină ASC ↑ 46%
norbuprenorfină C
min ↑ 71%
norbuprenorfină C
max ↑ 36%
naloxonă ASC ↔
naloxonă C
min ND
naloxonă C
max ↔ Importanţa clinică a creşterii
parametrilor farmacocinetici ai
norbuprenorfinei nu a fost stabilită.
Este posibil ca ajustări ale dozei să
nu fie necesare, la administrarea
concomitentă cu darunavir
potenţat, dar se recomandă o
monitorizare clinică atentă pentru
semne de intoxicaţie cu opioizi.
CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN
23
Etinilestradiol
Noretindronă
35 g/1 mg o dată pe zi
etinilestradiol ASC ↓ 44%
etinilestradiol C
min ↓ 62%
etinilestradiol C
max ↓ 32%
noretindronă ASC ↓ 14%
noretindronă C
min ↓ 30%
noretindronă C
max ↔ Măsuri contraceptive alternative sau
suplimentare sunt recomandate când
contraceptive pe bază de estrogeni
sunt administrate concomitent cu
darunavir potenţat. Pacientele
care folosesc estrogeni ca terapie de
substituţie trebuie să fie
monitorizate clinic pentru semne de
insuficienţă estrogenică.
INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)
Pentru tratamentul
disfuncţiei erectile
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost
observată o expunere sistemică
comparabilă la sidenafil în cazul
administrării unice de 100 mg
sildenafil şi administrării unice de 25
mg sildenafil administrate concomitent
cu darunavir şi o doză mică de
ritonavir. Este contraindicată asocierea de
avanafil şi darunavir potenţat
(vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a altor
inhibitori de PDE-5, pentru
tratamentul disfuncţiei erectile, cu
darunavir potenţat trebuie
efectuată cu prudenţă. Dacă este
indicată utilizarea darunavir
potenţat concomitent cu sildenafil,
vardenafil sau tadalafil, se
recomandă ca sildenafil în doză
unică să nu depăşească 25 mg în
48 de ore, vardenafil în doză unică
să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore
sau tadalafil în doză unică să nu
depăşească 10 mg în 72 ore.
Pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale
pulmonare
Sildenafil
Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de
sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare, şi
darunavir administrate concomitent cu
darunavir potenţat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale sildenafilului
sau tadalafilului.
(inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare nu a fost
stabilită o doză sigură şi eficace de
sildenafil administrat concomitent
cu darunavir potenţat. Există un
potenţial crescut de evenimente
adverse asociate cu sildenafil
(inclusiv tulburări de vedere,
hipotensiune arterială, erecţie
prelungită şi sincopă). Prin urmare,
este contraindicată administrarea
concomitentă de darunavir
potenţat şi sildenafil administrat
pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3),
Pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare, nu este
recomandată administrarea
concomitentă de tadalafil cu
darunavir potenţat.
INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
Omeprazol 20 mg o
dată pe zi #darunavir ASC ↔#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir potenţat poate fi
administrat concomitent cu
inhibitorii pompei de protoni fără
ajustări ale dozei.
SEDATIVE/HIPNOTICE
24
Buspironă
Clorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteral)
Zoldipem
Midazolam (oral)
Triazolam
Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt
metabolizate în proporţie mare prin
intermediul CYP3A. Administrarea
concomitentă cu darunavir potenţat
poate determina o creştere mare a
concentraţiei acestor medicamente.
În cazul în care midazolam administrat
parenteral este administrat concomitent cu
darunavir potenţat în asociere cu o doză
mică de ritonavir, acesta poate determina o
creştere mare a concentraţiei acestei
benzodiazepine. Datele obţinute în cazul
utilizării concomitente de midazolam
parenteral cu alţi inhibitori de protează
sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a
concentraţiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare
clinică în cazul administrării
darunavir potenţat concomitent cu
aceste sedative/hipnotice şi trebuie
avută în vedere scăderea dozei
acestor sedative/hipnotice.
Dacă midazolam parenteral este
administrat concomitent cu
darunavir potenţat, această
administrare trebuie efectuată într-o
unitate de terapie intensivă (UTI)
sau unitate similară, care asigură
monitorizare clinică atentă şi
abordare medicală adecvată în caz
de deprimare respiratorie şi/sau
sedare prelungită. Trebuie luată în
considerare o ajustare a dozei de
midazolam, în special dacă este
administrată mai mult de o doză de
midazolam.
Este contraindicată administrarea de
darunavir potenţat şi triazolam
sau midazolam oral (vezi pct. 4.3)
†
Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir,
nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată
terapia dublă cu inhibitori de protează.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei
HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la
nounăscut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la
femeile gravide.
La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile
la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale,
naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Darunavir, administrat concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în
timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că
darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică.
Datorită atât potenţialului de transmitere a HIV, cât şi potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi,
mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir.
Fertilitatea
La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun
efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat
25
ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrată concomitent cu
cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în
considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia
cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o
reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente
reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată
tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală
acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia,
osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.
Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în
tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir
600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost
observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de
intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a
tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a
identificat date noi privind siguranţa.
În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât
netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata
medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost
diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt
diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună,
erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.
Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
cobicistat.
Tabelul cu lista reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de
frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi
< 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă
Clase de sisteme, aparate
şi organe conform MedDRA
Categorii de frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente herpes simplex
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Mai puţin frecvente
Rare trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie
creştere a numărului eozinofilelor
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună,
hipersensibilitate (la
medicament)
26
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea concentrației TSH în sânge
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puțin frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, hiperlipidemie
gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar,
scădere ponderală, creştere
ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la
insulină, scăderea lipoproteinelor
cu densitate mare, creştere a apetitului
alimentar, polidipsie, creştere a
lactat dehidrogenazei serice
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare insomnie
depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale
somnului, vise anormale*,
coşmaruri, scăderea libidoului
stare confuzională, modificări ale dispoziţiei,
nelini
şte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare cefalee, neuropatie periferică, ameţeli
letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie,
perturbarea atenţiei, afectarea
memoriei, somnolenţă
sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor
somnului
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente
Rare hiperemie conjunctivală, xeroftalmie
tulburări ale vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente vertij
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Rare infarct miocardic, angină pectorală, interval QT
prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie
infarct miocardic acut, bradicardie sinusală,
palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Mai puțin frecvente
Rare dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului
rinoree
Tulburări gastro-intestinale
27
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare diaree
vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a
amilazei sanguine, dispepsie, distensie
abdominală, flatulenţă
pancreatită, gastrită, boală de reflux
gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii,
xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie,
creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie
bucală
stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă
saburală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Mai puțin frecvente creştere a alanin aminotransferazei*
hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică,
hepatomegalie, creştere a transaminazelor,
creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a
bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei
alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil
transferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare
Cu frecvență necunoscută erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii
cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase,
eritematoase şi pruriginoase) , prurit
angioedem, erupţie cutanată tranzitorie
generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă,
eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne,
alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor
DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni
cutanate, xerodermie
necroliză epidermică toxică, pustuloză
exentematică generalizată acută
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente
Rare mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune
musculară, artralgii, dureri în extremităţi,
osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei
plasmatice
rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea
articulaţiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente
Rare insuficienţă renală acută, insuficienţă renală,
nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice,
proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie,
polakiurie
scăderea clearance-ului renal al creatininei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie
28
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare astenie, fatigabilitate
febră, durere toracică, edeme periferice, stare
generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate,
durere
frisoane, senzaţii anormale, xeroză
Reacţii adverse raportate cu darunavir/cobicistat în cadrul studiilor clinice la pacienţi adulţi
Clase de sisteme, aparate
şi organe conform MedDRA
Categorii de frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente
Mai puțin frecvente hipersensibilitate (la medicament)
sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, hiperlipidemie
Tulburări psihice
Frecvente vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Mai
puțin frecvente diaree, greaţă
vărsături, durere abdominală, distensie
abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a
enzimelor pancreatice
pancreatită acută
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Mai puțin frecvente creştere a enzimelor hepatice
hepatită*, hepatită citolitică*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Frecvente
Rare
Cu frecvență necunoscută erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii
cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase,
eritematoase şi pruriginoase) , prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie
generalizată şi dermatită alergică
angioedem, prurit, urticarie
reacție medicamentoasă cu eozinofilie și
simptome sistemice*, sindrom Stevens
Johnson*
necroliză epidermală toxică*, pustuloză
exanthematoasa generalizată, acută
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente mialgia, osteonecroză*
29
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente ginecomastie*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Mai puțin frecvente fatigabilitate
astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente creştere a creatininei plasmatice * aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului
darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Erupţia cutanată tranzitorie
În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la
moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu
continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.
Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg
administrate o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente
antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.
În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior,
erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de
tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau
darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată
tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară.
Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de
10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu
medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii
observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea
terapiei (vezi pct. 4.4).
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice
În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori
crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).
Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste
reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu
toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot
să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Sângerarea la pacienţii cu hemofilie
S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie
cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibito
ri de protează (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
30
Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă
din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):
80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20
kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir
comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale.
21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi
< 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu
virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu
doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale.
12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir
comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).
În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia
adultă.
Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C
Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir,
administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi
concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat
creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei
fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrată concomitent cu doză mică de
cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la
3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de
comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului cu darunavir
constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării
clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin
vărsături.
De asemenea, administrarea de cărbune activat poate fi utilizată pentru a ajuta la îndepărtarea
substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele
plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
31
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.
Mecanism de acţiune
Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x
10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus,
prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.
Activitatea antivirală in vitro
Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi
tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane
din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE
50 variind de la 1,2 la
8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr
mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE
50 variind de la
< 0,1 la 4,3 nM.
Aceste valori CE
50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.
Rezistenţa
Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).
Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste
400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir
(interval: 23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea
scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin
apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.
Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a
studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir
administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,
V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial
sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.
Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE
50 de darunavir fost asociată cu răspuns
virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate
clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40
au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).
Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au
prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea
majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.
Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a
administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.
Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în
cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.
ARTEMIS
Săptămâna 192 ODIN
Săptămâna 48 TITAN
Săptămâna 48
Darunavir/
ritonavir
800/100 mg odată
pe zi
N=343 Darunavir/
ritonavir
800/100 mg odată
pe zi
N=294 Darunavir/
ritonavir
600/100 mg de
două ori pe zi
N=296 Darunavir/
ritonavir
600/100 mg de două
ori pe zi
N=298
32
10
Numărul total al
eşecurilor virologicea, n
(%)
Pacienţi cu rebound
Subiecţi fără
antecedente de
supresie 55 (16,0%)
39 (11,4%)
16 (4,7%) 65 (22,1%)
11 (3,7%)
54 (18,4%) 54 (18,2%)
11 (3,7%)
43 (14,5%) 31 (10,4%)
16 (5,4%)
15 (5,0%)
Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la
final, n/N
Mutaţii IP principale
(majore)
IP MA
R 0/43
4/43 1/60
7/600/42
4/426/28
10/28
Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia
sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N
IP
darunavir
amprenavir
atazanavir
indinavir
lopinavir
saquinavir
tipranavir
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
1/58
1/58
2/56
2/57
1/58
0/56
0/58
0/41
0/40
0/40
0/40
0/40
0/40
0/41
3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25
a
TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)
b
listele IAS-SUA
Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu
TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la
pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu
alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii
cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.
GS-US-216-130
Săptămâna 48
Pacienţi netrataţi anterior
darunavir/cobicistat 800/150 mg
o dată pe zi
N=295 Pacienţi trataţi anterior
darunavir/cobicistat 800/150 mg
o dată pe zi
N=18
Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării
obiectivului, n/N
Mutaţii primare
(majore) la IP
MAR la IP 0/8
2/81/7
1/7
Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul
evaluării obiectivuluic, n/N
IP HIV
darunavir
amprenavir
atazanavir
indinavir
lopinavir
saquinavir
tipranavir
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
a
Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN HIV-
1 < 1 log
10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o
valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri
de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită
b
Listele IAS-USA
c
În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.
33
Rezistenţă încrucişată
FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că
virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.
În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu
alte IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată
cu alţi IP HIV.
Rezultate clinice
Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu
de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu
cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici
ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir.
Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.
Adulți
Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat concomitent cu 150 mg cobicistat o dată pe zi
la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR
Studiul GS US 216 0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a
evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu
cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV 1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti
pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un
regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active.
La pacienţii cu infecţie HIV 1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea
genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV 1 ≥ 1000
copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din
studiul GS US 216 0130:
GS-US-216-130
Rezultate la 48 de săptămâni Pacienţi netrataţi
anterior
darunavir/cobicistat
800/150 mg o dată pe zi
+ ROB
N=295 Pacienţi trataţi anterior
darunavir/cobicistat
800/150 mg o dată pe zi
+ ROB
N=18 Toţi subiecţii
darunavir/cobicistat
800/150 mg o dată pe zi
+ ROB
N=313
ARN HIV-1 < 50 copii/mla
245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
Modificare log medie a ARN
HIV-1 faţă de momentul
iniţial (log
10 copii/ml)
-3,01 -2,39 -2,97
Modificarea medie a
numărului de celule
CD4+ faţă de iniţial
b
+174 +102 +170
a
Consideraţii conform algoritmului TLOVR
b
Considerarea ultimei observaţii efectuate
Eficacitatea darunavir 800 mg odată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi
la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu TAR
Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de
săptămâni a datelor din studiul ARTEMIS, de fază III, aflat în desfăşurare, randomizat, controlat,
deschis, privind tratamentul antiretroviral al pacienţilor netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care
compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi
(administrat ca regim cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim de
fond fix, ce a constat din tenofovir fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.
34
Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a
studiului ARTEMIS
ARTEMIS
Săptămâna 48a Săptămâna 96b
Rezultate Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
o
dată pe zi
N=343 Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
pe zi
N=346 Diferenţa de
tratament (IÎ
95% al
diferenței) Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
o data pe zi
N=343 Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
pe zi
N=346 Diferenţa de
tratament (IÎ
95% al
diferenței)
ARN HIV-1
< 50 copii/mlc
Toţi pacienţii 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
(287) (271)
(-0,5; 11,2)d (271) (245)
(1,7; 14,7)d
Nivel inițial 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
ARN-HIV
< 100000 (194/226) (191/226)
(-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226)
(-2,3; 13,0)d
Nivel inițial
ARN-HIV 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%
≥ 100000 (93/117) (80/120)
(1,6; 24,1)d (89/117) (75/120)
(1,9; 25,3)d
Număr inițial
de celule 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%
CD4+ < 200 (112/141) (104/148)
(-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148)
(3,5; 24,2)d
Număr inițial
de celule 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
CD4+ ≥ 200 (175/202) (167/198)
(-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198)
(-4,3; 12,2)d
Modificări față de
momentul inițial
în numărul
celulelor CD4+ (x
10
6/l)e 137 141 171 188
a Date fundamentate pe analiza la săptămâna 48 b Date fundamentate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii după algoritmul TLOVR d Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % e Neterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare
egală cu 0
Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de
pacienţilor cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limita aleasă de
non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul „În Intenţie-de-Tratament (IDT)”,
cât şi în braţul „În protocol (PP)” la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în
analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost
susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul Artemis.
Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi
la pacienţii trataţi anterior cu TAR
ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg
odată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 s-a
administrat anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără
MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un
screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de
48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază
(ROB) ≥ 2 INRTs.
ODIN
35
a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate
S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN
HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi este non-inferior (la
o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de
două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat
anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau
ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+< 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.
Pacienţi copii şi adolescenţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel
puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR
Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa,
tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţi
infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu
greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat darunavir/ritonavir
800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost
definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log
10 comparativ cu
momentul iniţial.
DIONE
Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir
N=12
ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)
Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în
numărul celulelor CD4+ 14
Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul
celulelor CD4+b 221
Rezultate Darunavir/ritonavir
800/100 mg o data pe zi +
ROB
N=294 Darunavir/ritonavir
600/100 mg de două ori
pe zi + ROB
N=296 Diferenţa între terapii
(IÎ 95% din diferenţă)
ARN HIV-1 < 50
copii/mla
Cu valoarea iniţială
ARN HIV-1
(copii/ml) 72,1% (212) 70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5
)b
< 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100000
Cu valoarea iniţială a
numărului de celule
CD4+ (x 106/l) 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
Cu subtipul HIV-1 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Modificarea numărului
mediu de celule CD4+
faţă de valoarea iniţială
(x 10
6/l)e
108 112
-5d (-25; 16)
36
Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log
10 a încărcării virale
plasmatice 100%
a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.
Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii multiexperimentaţi cu
TAR, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Teva 600 mg
comprimate filmate.
Sarcina și postpartum
Un studiu clinic, desfășurat la 34 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și
postpartum (17 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe
zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat
de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 29 subiecţi care au fost sub
tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu
există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al
darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir,
au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a
fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la
darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin
concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca
rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii
plasmatice mai mari.
Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin
aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.
Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru cobicistat.
Absorbţie
Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir
în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore.
Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de
aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.
Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori
în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale
orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa
cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea
împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele filmate de darunavir trebuie administrate cu
cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.
Distribuţie
Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în
special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de
88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de
două ori pe zi.
Metabolizare
37
Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în
principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat în cea mai mare parte de sistemul
hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu
14C-darunavir la
voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100
mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi
oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel
puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.
Eliminare
După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza
administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a
reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de
înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu
ritonavir.
Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de
ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi
adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a
demonstrate că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o
expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de
două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi
adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi
anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir
comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi
pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi
adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală
de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi
determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir
800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la
adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40
kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice
de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi
adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la
darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi
pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi
adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform
celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a darunavir/ritonavir
administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de
cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără
DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule
CD4 ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2).
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V
Vârstnici
38
Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica
darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la
pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani
sunt disponibile numai date limitate.
Sex
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la
femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.
Insuficienţă renală
Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu
14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au
arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.
Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică
populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la
pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20)
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu
darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B,
n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi,
concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea
Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei
creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie, să fie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.
Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Sarcina şi postpartum
Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori
pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în
general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de
darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii
comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii,
comparativ cu postpartum.
Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir /
ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în
timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum
Farmacocinetica
darunavir total
(± DS mediană) Al doilea trimestru de
sarcină (n=11)a Al treilea trimestru de
sarcină (n=11) Postpartum (6-12
săptămâni) (n=11)
Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411
ASC12h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020
Cmin, ng/mlb 1980 ± 8399 2498 ± 1193 2711 ± 2268 a n=10 pentru ASC12h b excluzând valoarea Cmin sub LLOQ, n=10 ca referinţă
Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului totală după administrarea de darunavir/
ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, in al doilea trimestru
de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum
Farmacocinetica
darunavir total
(± DS mediană) Al doilea trimestru de
sarcină (n=16) Al treilea trimestru de
sarcină (n=14) Postpartum
(6-12 săptămâni) (n=15)
Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674
ASC12h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572
39
C
min, ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108 a n=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină și n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină
La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea
trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total C
max, Cmin și ASC12h au
fost cu 28%, 24% și respectiv cu 17% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de
sarcină, valoarea darunavir total C
max, Cmin şi ASC12h au fost cu 19%, 17% mai mici și mai mari de
2%, respectiv, în raport cu postpartum.
La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea
trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total C
max, Cmin și ASC12h au
fost mai mici cu 34%, 34% și respectiv cu 32% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea
trimestru de sarcină, valoarea darunavir total C
max, Cmin şi ASC12h au fost cu 31%, 35% și respectiv
50% mai mici, în raport cu postpartum.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu
darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.
În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai
efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul
hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar
limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină
activată.
Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea
enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a
determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa
crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu
darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă
până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.
Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii
materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în
cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub
(ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a
constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici
la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea
realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la
şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii
ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.
Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează
răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul
alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui
matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu
darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir
până în zilele 23–26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între
zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai
mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de
viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în
parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu
s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir
(doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă;
expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.
Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor
40
hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.
Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin
gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi
1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri
ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din
ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.
Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de
tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la
rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la
şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului
tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari
doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi
între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.
După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost
observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).
Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând
evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane
şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă XL-10
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Disponibil în:
41
Cutii cu blistere din Al/Al (PVC-Al-OPA/Al ) care conțin 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 și
240x1 comprimate filmate
Cutii cu blistere transparente din PVC-ACLAR-PVC/Al (PVC-PCFTE-PVC/Al) care conțin 20, 20x1,
60, 60x1, 200, 200x1, 240 și 240x1 comprimate filmate
Cutii cu blistere transparente din PVC-ACLAR-PVDC/-PVC/Al (PVC-PCFTE-PVDC-PVC/Al) care
conțin 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 și 240x1 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD, alb, cu sistem de închidere securizată pentru copii și desicant care conțin 60, 180
(60x3) și 200 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9737/2017/01-27
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Darunavir Teva 400 mg sunt comprimate filmate, de formă ovală, de culoare portocalie, marcate cu
"400" pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 18,6-19,1 mm x 9,1-
9,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Darunavir Teva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei
umane (HIV-1).
Darunavir Teva, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV 1) la
pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2).
Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate
pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste
3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg:
netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).
trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) şi care au
ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l. În decizia de
iniţiere a tratamentului cu Darunavir Teva la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea
genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea Darunavir Teva (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a
infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Teva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice
doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul
sănătăţii.
Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca
2
potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în
ceea ce priveşte medicamente administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat
în scopul potenţării (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Doze
Darunavir Teva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de
ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea,
înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Teva, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în
cadrul regimurilor de tratament cu administrare de două ori pe zi sau la copii şi adolescenţi.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR
Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu
ritonavir 100 mg odată pe zi şi cu alimente. Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate poate fi
destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.
Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR
Dozele recomandate sunt următoarele:
Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la
darunavir (DRV-MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de
celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi
asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate cu
alimente. Darunavir Teva 400 mg comprimate filmate poate fi destinat asigurării dozei de 800
mg o dată pe zi.
La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă
testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrate
împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
40 de kg) netrataţi anterior cu TAR
Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi
şi cu alimente. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu Darunavir Teva la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
40 de kg) trataţi anterior cu TAR
Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu Darunavir Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani nu a fost stabilită.
Dozele recomandate sunt următoarele:
La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN
HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.1) se poate
utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu
alimente. Comprimatele filmate Darunavir Teva 400 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza
de 800 mg administrată o dată pe zi.
Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1,
doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Teva
600 mg comprimate filmate.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Recomandare cu privire la dozele omise
Dacă a fost omisă o doză de Darunavir Teva şi/sau cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de
momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă
3
de Darunavir Teva şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost
remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi
pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.
Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavirului în prezenţa
cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Teva trebuie
utilizată cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea
Child-Pugh), totuşi, Darunavir Teva trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt
disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţa hepatica severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a
profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir Teva nu trebuie utilizat la pacienții cu
insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi
pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea cobicistat nu a fost studiată la pacienţii dializaţi şi, de aceea, nu se pot
formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi.
Cobicistat inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice
şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei
pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea
cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al
creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate
concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu emtricitabină,
lamivudină, tenofovir disoproxil fumarat sau adefovir dipovoxil.
Pentru informaţii privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.
Copii şi adolescenţi
Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg (vezi
pct. 4.4 şi 5.3).
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg) netrataţi
anterior cu TAR
Nu există recomandări privind dozele pentru această categorie de pacienţi.
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
40 kg) trataţi anterior cu TAR
S-au determinat concentrații de expunere la darunavir la adolescenţi netrataţi anterior cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 17 ani cântărind cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe
zi, acestea situându-se în intervalul terapeutic stabilit pentru pacienţii adulţi trataţi cu
darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. În consecinţă, deoarece Darunavir Teva/ritonavir 800/100
mg o dată pe zi a fost înregistrată şi pentru utilizarea în tratamentul pacienţilor adulţi trataţi anterior
fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de
ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l, aceeaşi indicaţie
privind doza de darunavir 800 mg o dată pe zi se aplică copiilor trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între
3 şi 17 ani cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Doza de darunavir cu cobicistat nu a fost stabilită
la această populaţie de pacienţi.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
4
Pentru recomandări privind dozele la copii, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate.
Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această
categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi. Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu
vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă.
Sarcină şi postpartum
Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir
Teva trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi
pct. 4.4, 4.6 și 5.2).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Teva cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică în decurs de
30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).
Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicat datorită
scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de
pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:
- Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
- Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile
plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic
şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:
- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A
decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductor
puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la
pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu,
carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror
clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii
medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de
medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care
pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau
cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:
- alfuzosin (antagonist al receptorilor alfa 1 adrenergici)
- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină, lidocaină administrată sistemic
(antiaritmice/antianginoase)
- astemizol, terfenadină (antihistaminice)
- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (antigută) (vezi
pct. 4.5)
- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
- cisapridă (prokinetice gastro-intestinale)
- pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)
- triazolam, midazolam administrat oral (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la
midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
5
- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
(inhibitori PDE 5)
- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)
- ticagrelor (antitrombocitar) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru
stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.
Darunavir trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept
potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea,
înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.
Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ
concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.
Darunavirul se leagă predominant de
1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependent
de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea
proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de
1-glicoproteina acidă (vezi
pct. 4.5).
Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi
Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică odată pe zi la pacienţii
trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază
rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+
< 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB)
alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri
HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate
mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3).
Sarcină
Darunavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.
Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult
expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Vârstnici
Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea
darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând
frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii
concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii cutanate severe
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii
cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor la
0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome
sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după
punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată
acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul
6
cu darunavir/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă
sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare
sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.
Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a
administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).
Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu
alergie cunoscută la sulfonamidă.
Hepatotoxicitate
În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută,
hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir la
0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir
a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică
activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente
adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru
hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.
Înainte iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică
trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul
tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în
timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în
doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care
prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.
Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză
mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere
semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate,
anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în
considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficienţă hepatică
Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe
subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din
cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu
insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă
peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi
pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio
recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.
Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii
la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor
administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).
În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de
tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel
renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.
7
Pacienţi cu hemofilie
S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate
spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a
administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate,
tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa
unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii
cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei
lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii
şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice
şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul
infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie
antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în
care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul inflamator de reconstrucţie imună
La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate
(TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi
poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au
fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt
retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia
cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome
inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu
darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes
simplex şi herpes zoster.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţator farmacocinetic şi medicamente administrate concomitent
Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau
cobicistat ca potenţator farmacocinetic:
- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A:
este prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a
inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi
până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de
darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi
medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct.4.5).
- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor
de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator
farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu
darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate
8
concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic.
În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.
Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi poate determina C
min suboptime de
darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată
darunavir/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Teva
600 mg comprimate filmate (vezi pct. 4.5).
La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp)
au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi
pct. . 4.3 şi 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau
cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a
darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru
darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata
primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator
farmacocinetic (vezi pct. 4.4).
Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic)
Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect
inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină
scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea
efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A
contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.
Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea
scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de
darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care
urmează (de exemplu indinavir, terapie sistemică cu medicamente din clasa azolilor cum ar fi
ketoconazol şi clotrimazol).
Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic)
Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori
ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu
cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat
cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori
puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat
cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină,
boceprevir, telaprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).
În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi
recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct.
de mai sus).
Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir
Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de
darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau
transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot
mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.
Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente
al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică
9
crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice
terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).
Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a
expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în
asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Cobicistat 150 mg administrat împreună cu darunavir
800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în mod similar cu ritonavir
(vezi pct. 5.2). De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic
(vezi pct. 5.2).
Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii
CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi
CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite
prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu
medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă,
metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte
sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi
ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de
CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste
medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi
ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel,
rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de
medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea
concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor
substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni
medicamentoase de mai jos).
Medicamente care ar putea fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat
Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir
potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1
şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg
administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în
manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).
Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.
Tabel de interacţiuni
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Câteva studii de interacţiune (indicate prin
# în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de
darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod
de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi
subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.
Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau
cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea
concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat.
Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir
potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru
informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
cobicistat.
10
În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente
antiretrovirale şi non-antiretrovirale ( nedeterminate prin „ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare
parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice
fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.
În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când
recomandarea este identică pentru Darunavir Teva administrat concomitent cu ritonavir în doză mică
sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir Teva potenţat”.
INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU
ALTE MEDICAMENTE
Medicamente
clasificate
după aria terapeutică Interacţiunea
Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind
administrarea concomitentă
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV
Inhibitori ai transferului catenar al integrazei
Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32%
dolutegravir C
24h 38%
dolutegravir C
max ↓ 11%
darunavir ↔*
* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date
farmacocinetice istorice Darunavir potenţat şi dolutegravir
se pot utiliza fără ajustări ale dozei.
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔
elvitegravir C
min ↔
elvitegravir C
max ↔
darunavir ASC ↔
darunavir C
min 17%
darunavir C
max ↔ Când darunavir administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir (600/100 mg de două ori
pe zi) se utilizează în asociere cu
elvitegravir, doza de elvitegravir
trebuie să fie de 150 mg o dată pe
zi.
Darunavir administrat
concomitent cu cobicistat nu
trebuie utilizat în asociere cu un alt
antiretroviral ce necesită potenţare
farmacocinetică deoarece nu au fost
stabilite recomandările privind
dozajul în cazul unei astfel de
asocieri.
Nu au fost stabilite farmacocinetica
şi recomandările privind dozajul
pentru alte doze de darunavir sau
împreună cu elvitegravir/cobicistat.
Prin urmare, nu este recomandată
administrarea concomitentă de
darunavir cu o doză mică de
ritonavir în alte doze decât
600/100 mg de două ori pe zi şi
elvitegravir. Nu este recomandată
administrarea concomitentă de
darunavir cu o doză mică de
ritonavir şi elvitegravir în prezenţa
Raltegravir Unele studii clinice sugerează că
raltegravir poate determina o scădere
moderată a concentraţiei plasmatice a
darunavir. În prezent, efectul raltegravir
asupra concentraţiei plasmatice a
darunavir nu pare a fi relevant din
punct de vedere clinic. Darunavir
potenţat şi raltegravir, poate fi
utilizat fără ajustări ale dozei.
Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)
11
Didanozină
400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9%
didanozină C
min ND
didanozină C
max ↓ 16%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↔
darunavir C
max ↔ Asocierea darunavir potenţat şi
didanozină poate fi utilizată fără
ajustări ale dozei. Didanozina
trebuie administrată pe stomacul
gol, astfel trebuie administrată cu
1 oră înainte de sau cu 2 ore după
administrarea darunavir potenţat
împreună cu alimente.
Fumarat de tenofovir
disoproxil
300 mg o dată pe zi tenofovir ASC ↑ 22%
tenofovir C
min ↑ 37%
tenofovir C
max ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir datorită efectului asupra
transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate
fi indicată când darunavir
potenţat, este administrat în
asociere cu tenofovir, în special la
pacienţi cu boli subiacente sistemice
sau renale, sau la pacienţi care
utilizează medicamente nefrotoxice.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat scade clearance-ul
creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă
ajustarea dozei de tenofovir se face
în funcţie de clearance-ul
creatininei.
Abacavir
Emtricitabină
Lamivudină
Stavudină
Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de
eliminare a altor INRT, zidovudina,
emtricitabina, stavudina, lamivudina, care
sunt excretate în principal pe cale renală, şi
abacavirul, pentru care metabolizarea nu
este mediată de către CYP450, nu sunt de
anticipat nici un fel de interacţiuni pentru
aceste substanţe active şi darunavir
potenţat. Darunavir potenţat poate fi utilizat
împreună cu aceste INRT, fără a fi
necesară ajustarea dozei.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat scade clearance-ul
creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă
ajustarea dozei de emtricitabină sau
lamivudină se face în funcţie de
clearance-ul creatininei.
Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)
Efavirenz
600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21%
efavirenz C
min ↑ 17%
efavirenz C
max ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A)
(↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru
toxicitatea asupra sistemului nervos
central asociată cu expunerea
crescută la efavirenz poate fi
indicată când darunavir,
administrat concomitent cu o doză
mică de ritonavir, este administrat
în asociere cu efavirenz.
Efavirenz în asociere cu
darunavir/ritonavir 800/100 mg
odată pe zi poate determina C
min
suboptime de darunavir. Dacă
efavirenz se utilizează în asociere
cu darunavir/ritonavir, trebuie
utilizat darunavir/ritonavir
600/100 mg de două ori pe zi (vezi
pct. 4.4).
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu
darunavir/cobicistat (vezi pct.
4.4).
12
Etravirină
100 mg de două ori pe
zi etravirină ASC ↓ 37%
etravirină C
min ↓ 49%
etravirină C
max ↓ 32%
darunavir ASC ↑ 15%
darunavir C
min ↔
darunavir C
max ↔ Darunavir administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, poate fi administrat
concomitent cu etravirină 200 mg
de două ori pe zi, fără ajustări ale
dozei.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu
darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4).
Nevirapină
200 mg de două ori pe
zi nevirapină ASC ↑ 27%
nevirapină C
min ↑ 47%
nevirapină C
max ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în
concordanţă cu datele obţinute anterior.
(↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A)
Darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, cu nevirapină poate fi
utilizat fără ajustări ale dozei.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă cu
darunavir/cobicistat (vezi pct.
4.4).
Rilpivirină
150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130%
rilpivirină C
min ↑ 178%
rilpivirină C
max ↑ 79%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↓ 11%
darunavir C
max ↔ Darunavir potenţat şi rilpivirină,
poate fi utilizat fără ajustări ale
dozei.
Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)†
Atazanavir
300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔
atazanavir C
min ↑ 52%
atazanavir C
max ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Atazanavir: comparaţie între
atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe
zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în
asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg
de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între
darunavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi în asociere
cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. Darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir şi atazanavir poate fi
utilizat fără ajustări ale dozei.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat nu trebuie utilizat în
asociere cu alt medicament
antiretroviral care necesită potenţare
farmacocinetică prin intermediul
administrării concomitente cu un
inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Indinavir
800 mg de două ori pe
zi indinavir ASC ↑ 23%
indinavir C
min ↑ 125%
indinavir C
max ↔ #darunavir ASC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: comparaţie între
indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori
pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între
darunavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir
400/100 mg în asociere cu indinavir 800
m
g de două ori pe zi.Când este utilizat în asociere cu
darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, poate fi necesară ajustarea
dozei de indinavir de la 800 mg de
două ori pe zi la 600 mg de două ori
pe zi, în caz de intoleranţă.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat nu trebuie utilizat în
asociere cu alt medicament
antiretroviral care necesită potenţare
farmacocinetică prin intermediul
administrării concomitente cu un
inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
13
Saquinavir
1000 mg de două ori pe
zi #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir ASC ↓ 6%
saquinavir C
min ↓ 18%
saquinavir C
max ↓ 6%
Saquinavir: comparaţie între
saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de
două ori pe zi faţă de
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între
darunavir/ritonavir 400/100 mg de două
ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir
400/100 mg în asociere cu saquinavir
1000 mg de două ori pe zi. Nu este recomandată asocierea
darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, cu saquinavir.
Darunavir administrat concomitent
cu cobicistat nu trebuie utilizat în
asociere cu alt medicament
antiretroviral care necesită potenţare
farmacocinetică prin intermediul
administrării concomitente cu un
inhibitor al CYP3A4 (vezi pct.
4.5).
Inhibitori de protează HIV (IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg de două ori
pe zi
Lopinavir/ritonavir
533/133.3 mg de două
ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9%
lopinavir C
min ↑ 23%
lopinavir C
max ↓ 2%
darunavir ASC ↓ 38%‡
darunavir C
min ↓ 51%‡
darunavir C
max ↓ 21%‡
lopinavir ASC ↔
lopinavir C
min ↑ 13%
lopinavir C
max ↑ 11%
darunavir ASC ↓ 41%
darunavir
Cmin ↓ 55%
darunavir C
max ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza
Datorită unei reduceri a expunerii
(ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au
stabilit dozele adecvate ale
asocierii. De aceea, este
contraindicată asocierea darunavir
potenţat şi asocierea
medicamentoasă lopinavir/ritonavir
(vezi pct. 4.3).
ANTAGONIŞTI CCR5
Maraviroc
150 mg de două ori pe
zi maraviroc ASC ↑ 305%
maraviroc C
min ND
maraviroc C
max ↑ 129%
Concentraţiile de darunavir/ritonavir au
fost în concordanţă cu datele obţinute
anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie
150 mg de două ori pe zi când este
administrat concomitent cu
darunavir potenţat.
ANESTEZICE
Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este
mediată prin intermediul CYP3A, şi prin
urmare poate fi inhibată de către
darunavir potenţat. Utilizarea concomitent cu
darunavir potenţat poate necesita
scăderea dozei de alfentanil şi
necesită monitorizare pentru
apariţia riscului de deprimare
respiratorie prelungită sau
întârziată.
ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE
14
Disopiramidă
Flecainidă
Mexiletină
Propafenonă
Amiodaronă
Bepridil
Dronedaronă
Lidocaină
(administrată
sistemic)
Quinidină
Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antiaritmice.
(inhibarea CYP3A) Este necesară prudenţă şi dacă este
posibil se recomandă monitorizarea
concentraţiei terapeutice a acestor
antiaritmice în cazul administrării
concomitent cu darunavir
potenţat.
Este contraindicată administrarea
darunavir potenţat şi amiodaronă,
bepridil, dronedaronă, lidocaină
administrată sistemic, quinidină, sau
ranolazină (vezi pct. 4.3).
Digoxină
0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61%
digoxină Cmin ND
digoxină Cmax ↑ 29%
(↑ digoxină probabil datorită inhibării Pgp)
Dat fiind că digoxina are un indice
terapeutic îngust, este recomandat
să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că
digoxina este administrată
pacienţilor aflaţi în tratament cu
darunavir potenţat. Doza de
digoxină trebuie să fie stabilită atent
pentru a obţine efectul clinic dorit,
în timp ce este evaluată starea
clinică generală a subiectului.
ANTIBIOTICE
Claritromicină
500 mg de două ori pe
zi claritromicină ASC ↑ 57%
claritromicină C
min ↑ 174%
claritromicină C
max ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%
Nu au fost detectabile concentraţiile
metabolitului 14-OH-claritromicină când
s-a asociat darunavir/ritonavir.
(↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A
şi a inhibării posibile a Pgp) Este necesară prudenţă în asocierea
de claritromicină cu darunavir
potenţat.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă
renală trebuie consultat Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru
doza recomandată de claritromicină.
ANTICOAGULANTE
Apixaban
Dabigatran etexilat
Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea darunavir
potenţat concomitent cu aceste
anticoagulante poate să crească concentraţiile
plasmatice ale anticoagulantului.
(inhibarea CYP3A şi/sau P-gp)
Nu este recomandată utilizarea
darunavir potenţat cu aceste
anticoagulante.
Warfarină Nestudiată. În cazul administrării
concomitente cu darunavir potenţat, pot
fi afectate concentraţiile plasmatice de
warfarină. Raportul internaţional normalizat
(INR) trebuie monitorizat atunci
când warfarina este asociată cu
darunavir potenţat.
ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbital
Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot
avea ca efect scăderea concentraţiilor
plasmatice de darunavir şi a potenţatorului
farmacocinetic.
(inducţia enzimelor CYP450) Darunavir, administrat
concomitent cu o doză mică de
ritonavir, nu trebuie utilizată în
asociere cu aceste medicamente.
Este contraindicată utilizarea
acestor medicamente cu
darunavir/cobicistat (vezi pct.
4.3).
15
Carbamazepină
200 mg de două ori pe
zi carbamazepina ASC ↑ 45%
carbamazepina C
min ↑ 54%
carbamazepina C
max ↑ 43%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↓ 15%
darunavir C
max ↔ Nu este recomandată nicio ajustare
a dozei pentru darunavir/ritonavir.
Dacă este necesar să se asocieze
darunavir/ritonavir şi
carbamazepină, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru potenţiale
evenimente adverse legate de
carbamazepină. Concentraţiile de
carbamazepină trebuie monitorizate
şi doza acesteia trebuie stabilită
treptat pentru un răspuns adecvat.
Pe baza acestor date, este posibil să
fie necesară reducerea dozei de
carbamazepină cu 25 până la 50%
în prezenţa darunavir/ritonavir.
Este contraindicată utilizarea de
carbamazepină cu darunavir
administrat concomitent cobicistat
(vezi pct. 4.3).
ANTIDEPRESIVE
Paroxetină 20 mg o dată pe
zi
Sertralină 50 mg o dată pe
zi
Amitriptilină
Desipramină
Imipramină
Nortriptilină
Trazodonă paroxetină ASC ↓ 39%
paroxetină C
min ↓ 37%
paroxetină C
max ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
sertralină ASC ↓ 49%
sertralină C
min ↓ 49%
sertralină C
max ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔
Spre deosebire de aceste date pentru
darunavir/ritonavir, asocierea
darunavir/cobicistat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale acestor
antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau
CYP3A).
Utilizarea darunavir potenţat
concomitent cu aceste antidepresive poate
creşte concentraţiile antidepresivului.
(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)
În cazul în care antidepresivele se
administrează concomitent cu
darunavir potenţat, abordarea
recomandată este scăderea dozei
antidepresivului pe baza evaluării
clinice a răspunsului antidepresiv.
În plus, pacienţii care primesc o
doză stabilă din aceste antidepresive
şi care încep tratamentul cu
darunavir potenţat trebuie
monitorizaţi pentru a observa
răspunsul antidepresiv.
În cazul administrării darunavir
potenţat concomitent cu aceste
antidepresive, se recomandă
monitorizare clinică şi poate fi
necesară ajustarea dozei
antidepresivului.
ANTIDIABETICE
Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor
teoretice, se aşteaptă ca darunavir
administrat concomitent cu cobicistat să
crească concentraţiile plasmatice ale
metformin.
(inhibarea MATE1) La pacienţii care iau darunavir
administrat concomitent cu
cobicistat este recomandată
monitorizarea atentă a pacientului şi
ajustarea dozei de metformin
(nu se aplică pentru darunavir
administrat concomitent cu
ritonavir)
ANTIFUNGICE
16
Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă
concentraţiile plasmatice ale
voriconazolului.
(inducţia enzimelor CYP450)
Concentraţiile de voriconazol pot creşte
sau scădea în cazul administrării
concomitent cu darunavir administrat
concomitent cu cobicistat.
(inhibarea enzimelor CYP450)
Voriconazolul nu trebuie să fie
administrat concomitent cu
darunavir potenţat, cu excepţia
cazului în care evaluarea raportului
risc/beneficiu justifică utilizarea
voriconazolului.
Ketoconazol
200 mg de două ori pe
zi ketoconazol ASC ↑ 212%
ketoconazol C
min ↑ 868%
ketoconazol C
max ↑ 111% #darunavir ASC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21%
(inhibarea CYP3A) Este necesară administrarea cu
precauţie şi este recomandată
monitorizarea clinică în asociere cu
darunavir potenţat. Când este
necesară administrarea
concomitentă, doza zilnică de
ketoconazol nu trebuie să
depăşească 200 mg.
Fluconazol
Posaconazol Nestudiată. Darunavir potenţat poate
creşte concentraţiile plasmatice ale
antifungicelor (inhibarea P-gp) iar
posaconazol sau fluconazol pot creşte
concentraţiile de darunavir.
(inhibarea CYP3A) Este necesară precauţie şi este
recomandată monitorizarea clinică.
Itraconazol Nestudiată. Utilizarea sistemică
concomitentă a itraconazolului şi
darunavir potenţat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale darunavirului
şi itraconazolului.
(inhibarea CYP3A) Este necesară administrarea cu
precauţie şi este recomandată
monitorizarea clinică la asocierea cu
darunavir potenţat. Când este
necesară administrarea
concomitentă, doza zilnică de
itraconazol nu trebuie să depăşească
200 mg.
Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică
concomitentă de clotrimazol şi darunavir
potenţat poate creşte concentraţiile
plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.
darunavir ASC
24h ↑ 33% (pe baza
modelului farmacocinetic al populaţiei) Când este necesară administrarea
concomitentă de clotrimazol se
recomandă administrarea cu
precauţie şi monitorizarea clinică.
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI
Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de
colchicină şi darunavir potenţat poate
creşte expunerea la colchicină.
(inhibarea CYP3A şi/ sau glicoproteinei-P) La pacienţii cu funcţie renală şi
hepatică normală se recomandată o
scădere a dozei de colchicină sau o
întrerupere a tratamentului cu
colchicină dacă este necesară
administrarea concomitentă de
darunavir potenţat.
La pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică este contraindicată
administrarea de colchicină cu
darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).
ANTIMALARICE
17
Artemeter/
Lumefantrină
80/480 mg, 6 doze la 0,
8, 24, 36, 48, şi 60 de
ore artemeter ASC ↓ 16%
artemeter C
min ↔
artemeter C
max ↓ 18%
dihidroartemisinină ASC ↓ 18%
dihidroartemisinină C
min ↔
dihidroartemisinină C
max ↓ 18%
lumefantrină ASC ↑ 175%
lumefantrină C
min ↑ 126%
lumefantrină C
max ↑ 65%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min ↓ 13%
darunavir C
max ↔ Asocierea dintre darunavir
potenţat şi artemeter/lumefantrină
se poate utiliza fără ajustarea
dozelor; totuşi, datorită creşterii
expunerii la lumefantrină, asocierea
trebuie utilizată cu prudenţă.
ANTIMICOBACTERIENE
Rifampicină
Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt
inductori puternici ai activităţii CYP3A şi
s-a demonstrat că determină o scădere
marcată a concentraţiilor altor inhibitori de
protează, ceea ce poate avea ca rezultat
pierderea răspunsului virologic şi o
dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor
CYP450. În încercările de a depăşi
expunerea scăzută prin creşterea dozei
altor inhibitori de protează cu ritonavir, în
cazul rifampicinei a fost observată
creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor
hepatice. Asocierea de rifapentină şi
darunavir potenţat este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocierea de rifampicină şi
darunavir potenţat este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
18
Rifabutină
150 mg o dată la fiecare
două zile rifabutina ASC** ↑ 55%
rifabutina C
min** ↑ ND
rifabutina C
max** ↔
darunavir ASC ↑ 53%
darunavir C
min ↑ 68%
darunavir C
max ↑ 39% **suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul
mamă + metabolitul 25-O-dezacetil))
Studiul clinic de interacţiune
medicamentoasă a demonstrat o expunere
zilnică sistemică comparabilă pentru
rifabutină între un tratament numai cu
300 mg o dată pe zi şi un tratament cu
150 mg o dată la fiecare două zile în
asociere cu darunavir/ritonavir
(600/100 mg de două ori pe zi), cu o
creştere de aproape 10 ori a expunerii
zilnice la metabolitul activ 25-
Odezacetilrifabutină.
În plus, ASC a sumei părţilor active ale
rifabutinei (medicamentul mamă +
metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a
crescut de 1,6 ori, în timp ce C
max a rămas
comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie
cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe
zi.
(Rifabutina este un inductor şi un substrat
pentru CYP3A.) O creştere a expunerii
sistemice la darunavir a fost observată
când darunavir administrat concomitent
cu 100 mg ritonavir a fost administrată
concomitent cu rifabutină (150 mg o dată
la fiecare două zile). O reducere a dozei rifabutinei cu
75% din doza uzuală de 300 mg pe
zi (adică rifabutină 150 mg o dată la
fiecare două zile) şi monitorizarea
atentă a evenimentelor adverse
determinate de rifabutina este
necesară la pacienţii cărora li se
administrează această asociere de
darunavir administrat
concomitent cu ritonavir. În cazul
unor probleme de siguranţă, trebuie
avute în vedere o creştere ulterioară
a intervalului dintre dozele de
rifabutină şi/sau monitorizarea
concentraţiilor de rifabutină.
Trebuie luate în considerare
ghidurile oficiale privind
tratamentul adecvat al tuberculozei
la pacienţii infectaţi cu HIV.
Pe baza profilului de siguranţă al
darunavir/ritonavir, această
creştere a expunerii la darunavir în
prezenţa rifabutinei nu necesită
ajustarea dozei pentru
darunavir/ritonavir.
Pe baza modelului farmacocinetic,
această reducere de 75% a dozei
este, de asemenea, aplicabilă dacă
pacienţilor li se administrează
rifabutină la alte doze decât
300 mg/zi.
Nu este recomandată administrarea
concomitentă de darunavir
administrat concomitent cu
cobicistat şi rifabutină
Pentru asocierea cu
darunavir/cobicistat, consultaţi RCP
cobicistat. ANTINEOPLAZICE
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastină
Vincristină
Everolimus Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antineoplazice.
(inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente
pot creşte în cazul administrării
concomitente cu darunavir
potenţat ceea ce conduce la un
potenţial de creştere a
evenimentelor adverse asociate de
obicei cu aceste medicamente.
Se recomandă prudenţă la asocierea
unuia dintre aceşti agenţi neoplazici
şi darunavir potenţat.
Nu este recomandată utilizarea
concomitentă de everolimus şi
darunavir potenţat.
ANTITROMBOCITARE
19
Ticagrelor Nestudiată. Administrarea concomitent cu
darunavir potenţat poate conduce la o
creştere substanţială a expunerii ticagrelor. Este contraindicată administrarea
darunavir potenţat concomitent cu
ticagrelor.
Se recomandă utilizarea altor agenţi
antitrombocitari care nu sunt
afectaţi de inhibarea sau inducţia
CYP (de ex. prasugrel).
ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE
Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antipsihotice
(inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă
darunavir potenţat şi quetiapină
este contraindicată deoarece poate
creşte toxicitatea quetiapinei.
Concentraţii crescute de quetiapină
pot duce la comă.
Perfenazină
Risperidonă
Tioridazină
Pimozidă
Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor antipsihotice.
(inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp)
În cazul administrării concomitent
cu darunavir potenţat, poate fi
necesară o reducere a dozei acestor
medicamente.
Este contraindicată administrarea
concomitentă de darunavir
potenţat şi pimozidă sau sertindol.
BETA-BLOCANTE
Carvedilol
Metoprolol
Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir
potenţat să crească concentraţiile
plasmatice ale acestor beta-blocante.
(inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizare
clinică atunci când darunavir
potenţat se administrează
concomitent cu beta-blocante. Trebuie
avută în vedere reducerea dozei
beta-blocantului.
BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU
Amlodipină
Diltiazem
Felodipină
Nicardipină
Nifedipină
Verapamil Nestudiată. Darunavir potenţat se poate
aştepta să crească concentraţiile plasmatice
ale blocantelor canalului de calciu.
(inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor
terapeutice şi a reacţiilor adverse
este recomandată când aceste
medicamente sunt administrate
concomitent cu darunavir
potenţat.
20
CORTICOSTEROIZI
Fluticazonă
Budesonidă Într-un studiu clinic, în care au fost
administrate concomitent capsule de
100 mg ritonavir de două ori pe zi cu
50 μg propionat de fluticazonă intranazal
(de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi
sănătoşi, concentraţiile plasmatice de
propionat de fluticazonă au crescut
semnificativ, în vreme ce valorile
cortizolului endogen au scăzut cu
aproximativ 86% (interval de încredere
90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi
anticipate la administrarea inhalatorie a
fluticazonei. La pacienţii în tratament cu
ritonavir şi fluticazonă administrată
intranazal sau pe cale inhalatorie au fost
raportate efecte corticosteroidiene
sistemice, incluzând sindromul Cushing şi
inhibarea corticosuprarenaliană; aceste
efecte pot să apară şi în cazul altor
corticosteroizi metabolizaţi prin
intermediul P450 3A, de exemplu,
budesonida. În prezent, nu se cunosc
efectele unei expuneri sistemice mari la
fluticazonă asupra concentraţiilor
plasmatice de ritonavir. Administrarea concomitentă de
darunavir potenţat şi aceşti
glucocorticoizi nu este
recomandată, cu excepţia cazului în
care beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscul
efectelor sistemice ale corticoizilor.
Trebuie avute în vedere reducerea
dozei de glucocorticoid împreună cu
monitorizarea atentă a efectelor
locale şi sistemice sau trecerea la
tratamentul cu un glucocorticoid
care nu este substrat al CYP3A (de
exemplu, beclometazona). În plus,
în cazul întreruperii administrării
glucocorticoizilor, poate fi necesară
reducerea progresivă a dozei pe o
perioadă îndelungată de timp.
Dexametazonă
(sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea
concentraţiile plasmatice ale darunavirului.
(inducţia CYP3A) Dexametazona administrată
sistemic trebuie utilizată cu
prudenţă atunci când este asociată
cu darunavir potenţat.
Prednison Nestudiat. Darunavir potenţat poate
creşte concentraţiile plasmatice ale
prednisonului.
(inhibarea CYP3A) Utilizarea concomitentă de
darunavir potenţat cu o doză mică
de ritonavir şi prednison poate
creşte riscul de apariţie a efectelor
sistemice de tip corticosteroid,
inclusiv sindrom Cushing şi
supresia glandelor suprarenale. Este
recomandată monitorizare clinică în
cazul administrării darunavir
potenţat concomitent cu
corticosteroizi.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI
Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de
bosentan şi darunavir potenţat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale bosentanului.
Se aşteaptă ca Bosentan să scadă
concentraţiile plasmatice ale darunavirului
şi/sau ale potenţatorului său
farmacocinetic.
(inducţia CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea
pacienţilor la bosentan când se
administrează concomitent cu
darunavir şi o doză mică de
ritonavir.
Nu este recomandată administrarea
de darunavir concomitent cu
cobicistat
şi bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)
Inhibitori de protează NS3-4A
Telaprevir
750 mg la fiecare 8 ore telaprevir ASC ↓ 35%
telaprevir C
min ↓ 32%
telaprevir C
max ↓ 36%
darunavir ASC12 ↓ 40%
darunavir C
min ↓ 42%
darunavir C
max ↓ 40%
Nu este recomandată administrarea
concomitentă de darunavir potenţat şi
telaprevir
21
Boceprevir
800 mg de trei ori pe zi boceprevir ASC ↓ 32%
boceprevir C
min ↓ 35%
boceprevir C
max ↓ 25%
darunavir ASC ↓ 44%
darunavir C
min ↓ 59%
darunavir C
max ↓ 36%
Nu este recomandată administrarea
concomitentă de darunavir potenţat şi
boceprevir.
Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159%
simeprevir C
min ↑ 358%
simeprevir C
max ↑ 79%
darunavir ASC ↑ 18%
darunavir C
min ↑ 31%
darunavir C
max
Doza de simeprevir utilizată în acest studiu
privind interacţiunile a fost de 50 mg în
cazul administrării concomitent cu
asocierea darunavir/ritonavir, comparativ
cu doza de 150 mg în grupul de tratament
cu simeprevir administrat în monoterapie.
Nu este recomandată administrarea
darunavir potenţat concomitent cu
simeprevir.
PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE
Sunătoare
(Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea
să scadă concentraţiile plasmatice de
darunavir sau ale potenţatorilor săi
farmacocinetici .
(inducţia CYP450) Darunavir potenţat nu trebuie
utilizat concomitent cu
medicamente care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), (vezi
pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează
deja sunătoare, se întrerupe
administrarea acesteia şi, dacă este
posibil, se verifică valorile viremiei.
Expunerea la darunavir (şi, de
asemenea, expunerea la ritonavir)
poate creşte la întreruperea
administrării sunătoarei. Efectul
inductor enzimatic poate persista cel
puţin 2 săptămâni după încetarea
tratamentului cu sunătoare.
INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI
Lovastatină
Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina,
este de aşteptat să aibă concentraţii
plasmatice semnificativ crescute când sunt
administrate concomitent cu darunavir
potenţat. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice crescute
de lovastatină sau simvastatină pot
cauza miopatie, inclusiv
rabdomioliză. De aceea este
contraindicată utilizarea
concomitentă de darunavir
potenţat în asociere cu lovastatină şi
simvastatină (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină
10 mg o dată pe zi atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori
atorvastatină C
min ↑ ≈5,5-10 ori
atorvastatină C
max ↑ ≈2 ori #darunavir Când se doreşte administrarea
atorvastatinei cu darunavir
potenţat se recomandă iniţierea
tratamentului cu o doză de 10 mg o
dată pe zi. Creşterea treptată a dozei
de atorvastatină poate fi ajustată
după răspunsul clinic.
Pravastatină
40 mg doză unică pravastatină ASC ↑ 81%¶
pravastatină Cmin ND
pravastatină C
max ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o
creştere a expunerii de până la 5 ori.
Când este necesară administrarea de
pravastatină şi darunavir potenţat
se recomandă iniţierea tratamentului
cu cea mai mică doză posibilă de
pravastatină şi creşterea treptată a
acesteia până la efectul clinic dorit,
concomitent cu monitorizarea
pentru siguranţă.
22
Rosuvastatină
10 mg o dată pe zi rosuvastatină ASC ↑ 48%¶
rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶
¶ pe baza datelor existente
Când este necesară administrarea de
rosuvastatină şi darunavir potenţat
se recomandă iniţierea tratamentului
cu cea mai mică doză posibilă de
rosuvastatină şi creşterea treptată a
acesteia până la efectul clinic dorit,
concomitent cu monitorizarea
pentru siguranţă.
ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2
Ranitidină
150 mg de două ori pe
zi #darunavir ASC ↔#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Darunavir potenţat poate fi
administrată concomitent cu
antagonişti ai receptorilor H2 fără
ajustări ale dozei.
IMUNOSUPRESIVE
Ciclosporină
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste
imunosupresoare va fi mărită când acestea
sunt administrate concomitent cu
darunavir potenţat.
(inhibarea CYP3A) În cazul administrării
concomitente,
este necesară monitorizarea
terapeutică a imunosupresorului.
Nu este recomandată utilizarea
everolimus concomitent cu
darunavir potenţat.
BETA-AGONIŞTI INHALATORI
Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de
salmeterol şi darunavir potenţat poate
creşte concentraţiile plasmatice ale
salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă a salmeterolului şi
darunavirului potenţat. Asocierea cu
salmeterol poate determina
creşterea riscului de evenimente
adverse cardiovasculare, inclusiv
prelungirea intervalului QT,
palpitaţii şi tahicardie sinusală.
ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE
Metadonă
Doza individuală
variază între 55 mg şi
150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16%
R(-) metadonă C
min ↓ 15%
R(-) metadonă C
max ↓ 24%
Pe de altă parte, este de aşteptat ca
darunavir/cobicistat să crească
concentraţiile plasmatice de metadonă
(vezi RCP cobicistat). Nu este necesară o ajustare a dozei
de metadonă la începutul
administrării concomitent cu
darunavir potenţat. Totuşi,
ajustarea dozei poate fi necesară
când sunt administrate concomitent
o perioadă mai lungă de timp,. De
aceea, se recomandă monitorizarea
clinică, deoarece terapia de
întreţinere poate necesita să fie
ajustată la unii pacienţi.
Buprenorfină/naloxonă
8/2 mg–16/4 mg o dată
pe zi buprenorfină ASC ↓ 11%
buprenorfină C
min ↔
buprenorfină C
max ↓ 8%
norbuprenorfină ASC ↑ 46%
norbuprenorfină C
min ↑ 71%
norbuprenorfină C
max ↑ 36%
naloxonă ASC ↔
naloxonă C
min ND
naloxonă C
max ↔ Importanţa clinică a creşterii
parametrilor farmacocinetici ai
norbuprenorfinei nu a fost stabilită.
Este posibil ca ajustări ale dozei să
nu fie necesare, la administrarea
concomitentă cu darunavir
potenţat, dar se recomandă o
monitorizare clinică atentă pentru
semne de intoxicaţie cu opioizi.
CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN
23
Etinilestradiol
Noretindronă
35 g/1 mg o dată pe zi
etinilestradiol ASC ↓ 44%
etinilestradiol C
min ↓ 62%
etinilestradiol C
max ↓ 32%
noretindronă ASC ↓ 14%
noretindronă C
min ↓ 30%
noretindronă C
max ↔ Măsuri contraceptive alternative sau
suplimentare sunt recomandate când
contraceptive pe bază de estrogeni
sunt administrate concomitent cu
darunavir potenţat. Pacientele
care folosesc estrogeni ca terapie de
substituţie trebuie să fie
monitorizate clinic pentru semne de
insuficienţă estrogenică.
INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)
Pentru tratamentul
disfuncţiei erectile
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost
observată o expunere sistemică
comparabilă la sidenafil în cazul
administrării unice de 100 mg
sildenafil şi administrării unice de 25
mg sildenafil administrate concomitent
cu darunavir şi o doză mică de
ritonavir. Este contraindicată asocierea de
avanafil şi darunavir potenţat
(vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a altor
inhibitori de PDE-5, pentru
tratamentul disfuncţiei erectile, cu
darunavir potenţat trebuie
efectuată cu prudenţă. Dacă este
indicată utilizarea darunavir
potenţat concomitent cu sildenafil,
vardenafil sau tadalafil, se
recomandă ca sildenafil în doză
unică să nu depăşească 25 mg în
48 de ore, vardenafil în doză unică
să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore
sau tadalafil în doză unică să nu
depăşească 10 mg în 72 ore.
Pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale
pulmonare
Sildenafil
Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de
sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare, şi
darunavir administrate concomitent cu
darunavir potenţat poate creşte
concentraţiile plasmatice ale sildenafilului
sau tadalafilului.
(inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare nu a fost
stabilită o doză sigură şi eficace de
sildenafil administrat concomitent
cu darunavir potenţat. Există un
potenţial crescut de evenimente
adverse asociate cu sildenafil
(inclusiv tulburări de vedere,
hipotensiune arterială, erecţie
prelungită şi sincopă). Prin urmare,
este contraindicată administrarea
concomitentă de darunavir
potenţat şi sildenafil administrat
pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3),
Pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale pulmonare, nu este
recomandată administrarea
concomitentă de tadalafil cu
darunavir potenţat.
INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
Omeprazol 20 mg o
dată pe zi #darunavir ASC ↔#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir potenţat poate fi
administrat concomitent cu
inhibitorii pompei de protoni fără
ajustări ale dozei.
SEDATIVE/HIPNOTICE
24
Buspironă
Clorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteral)
Zoldipem
Midazolam (oral)
Triazolam
Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt
metabolizate în proporţie mare prin
intermediul CYP3A. Administrarea
concomitentă cu darunavir potenţat
poate determina o creştere mare a
concentraţiei acestor medicamente.
În cazul în care midazolam administrat
parenteral este administrat concomitent cu
darunavir potenţat în asociere cu o doză
mică de ritonavir, acesta poate determina o
creştere mare a concentraţiei acestei
benzodiazepine. Datele obţinute în cazul
utilizării concomitente de midazolam
parenteral cu alţi inhibitori de protează
sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a
concentraţiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare
clinică în cazul administrării
darunavir potenţat concomitent cu
aceste sedative/hipnotice şi trebuie
avută în vedere scăderea dozei
acestor sedative/hipnotice.
Dacă midazolam parenteral este
administrat concomitent cu
darunavir potenţat, această
administrare trebuie efectuată într-o
unitate de terapie intensivă (UTI)
sau unitate similară, care asigură
monitorizare clinică atentă şi
abordare medicală adecvată în caz
de deprimare respiratorie şi/sau
sedare prelungită. Trebuie luată în
considerare o ajustare a dozei de
midazolam, în special dacă este
administrată mai mult de o doză de
midazolam.
Este contraindicată administrarea de
darunavir potenţat şi triazolam
sau midazolam oral (vezi pct. 4.3)
†
Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir,
nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată
terapia dublă cu inhibitori de protează.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei
HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la
nounăscut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la
femeile gravide.
La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile
la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale,
naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Darunavir, administrat concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în
timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că
darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică.
Datorită atât potenţialului de transmitere a HIV, cât şi potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi,
mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir.
Fertilitatea
La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun
efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat
25
ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrată concomitent cu
cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în
considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia
cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o
reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente
reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată
tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală
acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia,
osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.
Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în
tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir
600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost
observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de
intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a
tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a
identificat date noi privind siguranţa.
În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât
netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata
medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost
diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt
diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună,
erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.
Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
cobicistat.
Tabelul cu lista reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de
frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi
< 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă
Clase de sisteme, aparate
şi organe conform MedDRA
Categorii de frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente herpes simplex
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Mai puţin frecvente
Rare trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie
creştere a numărului eozinofilelor
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună,
hipersensibilitate (la
medicament)
26
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea concentrației TSH în sânge
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puțin frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, hiperlipidemie
gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar,
scădere ponderală, creştere
ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la
insulină, scăderea lipoproteinelor
cu densitate mare, creştere a apetitului
alimentar, polidipsie, creştere a
lactat dehidrogenazei serice
Tulburări psihice
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare insomnie
depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale
somnului, vise anormale*,
coşmaruri, scăderea libidoului
stare confuzională, modificări ale dispoziţiei,
nelini
şte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare cefalee, neuropatie periferică, ameţeli
letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie,
perturbarea atenţiei, afectarea
memoriei, somnolenţă
sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor
somnului
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente
Rare hiperemie conjunctivală, xeroftalmie
tulburări ale vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente vertij
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente
Rare infarct miocardic, angină pectorală, interval QT
prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie
infarct miocardic acut, bradicardie sinusală,
palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Mai puțin frecvente
Rare dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului
rinoree
Tulburări gastro-intestinale
27
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare diaree
vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a
amilazei sanguine, dispepsie, distensie
abdominală, flatulenţă
pancreatită, gastrită, boală de reflux
gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii,
xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie,
creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie
bucală
stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă
saburală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Mai puțin frecvente creştere a alanin aminotransferazei*
hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică,
hepatomegalie, creştere a transaminazelor,
creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a
bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei
alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil
transferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare
Cu frecvență necunoscută erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii
cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase,
eritematoase şi pruriginoase) , prurit
angioedem, erupţie cutanată tranzitorie
generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă,
eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne,
alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor
DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni
cutanate, xerodermie
necroliză epidermică toxică, pustuloză
exentematică generalizată acută
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente
Rare mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune
musculară, artralgii, dureri în extremităţi,
osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei
plasmatice
rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea
articulaţiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente
Rare insuficienţă renală acută, insuficienţă renală,
nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice,
proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie,
polakiurie
scăderea clearance-ului renal al creatininei
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie
28
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare astenie, fatigabilitate
febră, durere toracică, edeme periferice, stare
generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate,
durere
frisoane, senzaţii anormale, xeroză
Reacţii adverse raportate cu darunavir/cobicistat în cadrul studiilor clinice la pacienţi adulţi
Clase de sisteme, aparate
şi organe conform MedDRA
Categorii de frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente
Mai puțin frecvente hipersensibilitate (la medicament)
sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, hiperlipidemie
Tulburări psihice
Frecvente vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Mai
puțin frecvente diaree, greaţă
vărsături, durere abdominală, distensie
abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a
enzimelor pancreatice
pancreatită acută
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Mai puțin frecvente creştere a enzimelor hepatice
hepatită*, hepatită citolitică*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Frecvente
Rare
Cu frecvență necunoscută erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii
cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase,
eritematoase şi pruriginoase) , prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie
generalizată şi dermatită alergică
angioedem, prurit, urticarie
reacție medicamentoasă cu eozinofilie și
simptome sistemice*, sindrom Stevens
Johnson*
necroliză epidermală toxică*, pustuloză
exanthematoasa generalizată, acută
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente mialgia, osteonecroză*
29
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente ginecomastie*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Mai puțin frecvente fatigabilitate
astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente creştere a creatininei plasmatice * aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului
darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Erupţia cutanată tranzitorie
În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la
moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu
continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.
Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg
administrate o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente
antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.
În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior,
erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de
tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau
darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată
tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară.
Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de
10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu
medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii
observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea
terapiei (vezi pct. 4.4).
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice
În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori
crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).
Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste
reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu
toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot
să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Sângerarea la pacienţii cu hemofilie
S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie
cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibito
ri de protează (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
30
Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă
din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):
80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20
kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir
comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale.
21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi
< 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu
virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu
doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente
antiretrovirale.
12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir
comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).
În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia
adultă.
Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C
Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir,
administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi
concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat
creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei
fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrată concomitent cu doză mică de
cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la
3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de
comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului cu darunavir
constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării
clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin
vărsături.
De asemenea, administrarea de cărbune activat poate fi utilizată pentru a ajuta la îndepărtarea
substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele
plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
31
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.
Mecanism de acţiune
Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x
10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus,
prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.
Activitatea antivirală in vitro
Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi
tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane
din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE
50 variind de la 1,2 la
8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr
mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE
50 variind de la
< 0,1 la 4,3 nM.
Aceste valori CE
50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.
Rezistenţa
Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).
Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste
400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir
(interval: 23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea
scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin
apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.
Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a
studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir
administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,
V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial
sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.
Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE
50 de darunavir fost asociată cu răspuns
virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate
clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40
au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).
Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au
prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea
majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.
Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a
administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.
Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în
cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.
ARTEMIS
Săptămâna 192 ODIN
Săptămâna 48 TITAN
Săptămâna 48
Darunavir/
ritonavir
800/100 mg odată
pe zi
N=343 Darunavir/
ritonavir
800/100 mg odată
pe zi
N=294 Darunavir/
ritonavir
600/100 mg de
două ori pe zi
N=296 Darunavir/
ritonavir
600/100 mg de două
ori pe zi
N=298
32
10
Numărul total al
eşecurilor virologicea, n
(%)
Pacienţi cu rebound
Subiecţi fără
antecedente de
supresie 55 (16,0%)
39 (11,4%)
16 (4,7%) 65 (22,1%)
11 (3,7%)
54 (18,4%) 54 (18,2%)
11 (3,7%)
43 (14,5%) 31 (10,4%)
16 (5,4%)
15 (5,0%)
Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la
final, n/N
Mutaţii IP principale
(majore)
IP MA
R 0/43
4/43 1/60
7/600/42
4/426/28
10/28
Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia
sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N
IP
darunavir
amprenavir
atazanavir
indinavir
lopinavir
saquinavir
tipranavir
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
1/58
1/58
2/56
2/57
1/58
0/56
0/58
0/41
0/40
0/40
0/40
0/40
0/40
0/41
3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25
a
TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)
b
listele IAS-SUA
Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu
TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la
pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu
alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii
cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.
GS-US-216-130
Săptămâna 48
Pacienţi netrataţi anterior
darunavir/cobicistat 800/150 mg
o dată pe zi
N=295 Pacienţi trataţi anterior
darunavir/cobicistat 800/150 mg
o dată pe zi
N=18
Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării
obiectivului, n/N
Mutaţii primare
(majore) la IP
MAR la IP 0/8
2/81/7
1/7
Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul
evaluării obiectivuluic, n/N
IP HIV
darunavir
amprenavir
atazanavir
indinavir
lopinavir
saquinavir
tipranavir
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
a
Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN HIV-
1 < 1 log
10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o
valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri
de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită
b
Listele IAS-USA
c
În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.
33
Rezistenţă încrucişată
FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că
virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.
În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu
alte IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată
cu alţi IP HIV.
Rezultate clinice
Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu
de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu
cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici
ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir.
Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.
Adulți
Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat concomitent cu 150 mg cobicistat o dată pe zi
la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR
Studiul GS US 216 0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a
evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu
cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV 1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti
pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un
regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active.
La pacienţii cu infecţie HIV 1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea
genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV 1 ≥ 1000
copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din
studiul GS US 216 0130:
GS-US-216-130
Rezultate la 48 de săptămâni Pacienţi netrataţi
anterior
darunavir/cobicistat
800/150 mg o dată pe zi
+ ROB
N=295 Pacienţi trataţi anterior
darunavir/cobicistat
800/150 mg o dată pe zi
+ ROB
N=18 Toţi subiecţii
darunavir/cobicistat
800/150 mg o dată pe zi
+ ROB
N=313
ARN HIV-1 < 50 copii/mla
245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
Modificare log medie a ARN
HIV-1 faţă de momentul
iniţial (log
10 copii/ml)
-3,01 -2,39 -2,97
Modificarea medie a
numărului de celule
CD4+ faţă de iniţial
b
+174 +102 +170
a
Consideraţii conform algoritmului TLOVR
b
Considerarea ultimei observaţii efectuate
Eficacitatea darunavir 800 mg odată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi
la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu TAR
Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de
săptămâni a datelor din studiul ARTEMIS, de fază III, aflat în desfăşurare, randomizat, controlat,
deschis, privind tratamentul antiretroviral al pacienţilor netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care
compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi
(administrat ca regim cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim de
fond fix, ce a constat din tenofovir fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.
34
Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a
studiului ARTEMIS
ARTEMIS
Săptămâna 48a Săptămâna 96b
Rezultate Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
o
dată pe zi
N=343 Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
pe zi
N=346 Diferenţa de
tratament (IÎ
95% al
diferenței) Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
o data pe zi
N=343 Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
pe zi
N=346 Diferenţa de
tratament (IÎ
95% al
diferenței)
ARN HIV-1
< 50 copii/mlc
Toţi pacienţii 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
(287) (271)
(-0,5; 11,2)d (271) (245)
(1,7; 14,7)d
Nivel inițial 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
ARN-HIV
< 100000 (194/226) (191/226)
(-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226)
(-2,3; 13,0)d
Nivel inițial
ARN-HIV 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%
≥ 100000 (93/117) (80/120)
(1,6; 24,1)d (89/117) (75/120)
(1,9; 25,3)d
Număr inițial
de celule 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%
CD4+ < 200 (112/141) (104/148)
(-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148)
(3,5; 24,2)d
Număr inițial
de celule 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
CD4+ ≥ 200 (175/202) (167/198)
(-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198)
(-4,3; 12,2)d
Modificări față de
momentul inițial
în numărul
celulelor CD4+ (x
10
6/l)e 137 141 171 188
a Date fundamentate pe analiza la săptămâna 48 b Date fundamentate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii după algoritmul TLOVR d Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % e Neterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare
egală cu 0
Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de
pacienţilor cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limita aleasă de
non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul „În Intenţie-de-Tratament (IDT)”,
cât şi în braţul „În protocol (PP)” la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în
analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost
susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul Artemis.
Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi
la pacienţii trataţi anterior cu TAR
ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg
odată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 s-a
administrat anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără
MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un
screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de
48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază
(ROB) ≥ 2 INRTs.
ODIN
35
a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate
S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN
HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi este non-inferior (la
o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de
două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat
anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau
ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+< 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.
Pacienţi copii şi adolescenţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel
puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR
Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa,
tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţi
infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu
greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat darunavir/ritonavir
800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost
definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log
10 comparativ cu
momentul iniţial.
DIONE
Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir
N=12
ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)
Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în
numărul celulelor CD4+ 14
Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul
celulelor CD4+b 221
Rezultate Darunavir/ritonavir
800/100 mg o data pe zi +
ROB
N=294 Darunavir/ritonavir
600/100 mg de două ori
pe zi + ROB
N=296 Diferenţa între terapii
(IÎ 95% din diferenţă)
ARN HIV-1 < 50
copii/mla
Cu valoarea iniţială
ARN HIV-1
(copii/ml) 72,1% (212) 70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5
)b
< 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100000
Cu valoarea iniţială a
numărului de celule
CD4+ (x 106/l) 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
Cu subtipul HIV-1 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Modificarea numărului
mediu de celule CD4+
faţă de valoarea iniţială
(x 10
6/l)e
108 112
-5d (-25; 16)
36
Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log
10 a încărcării virale
plasmatice 100%
a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.
Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii multiexperimentaţi cu
TAR, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Teva 600 mg
comprimate filmate.
Sarcina și postpartum
Un studiu clinic, desfășurat la 34 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și
postpartum (17 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe
zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat
de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 29 subiecţi care au fost sub
tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu
există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al
darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir,
au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a
fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la
darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin
concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca
rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii
plasmatice mai mari.
Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin
aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.
Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru cobicistat.
Absorbţie
Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir
în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore.
Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de
aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.
Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori
în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale
orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa
cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea
împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele filmate de darunavir trebuie administrate cu
cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.
Distribuţie
Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în
special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de
88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de
două ori pe zi.
Metabolizare
37
Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în
principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat în cea mai mare parte de sistemul
hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu
14C-darunavir la
voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100
mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi
oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel
puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.
Eliminare
După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza
administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a
reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de
înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu
ritonavir.
Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de
ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi
adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a
demonstrate că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o
expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de
două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi
adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi
anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir
comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi
pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi
adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală
de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi
determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir
800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la
adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40
kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice
de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi
adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin
14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la
darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi
pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi
adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform
celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a darunavir/ritonavir
administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de
cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără
DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule
CD4 ≥ 100 celule x 10
6/l (vezi pct. 4.2).
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V
Vârstnici
38
Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica
darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la
pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani
sunt disponibile numai date limitate.
Sex
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la
femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.
Insuficienţă renală
Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu
14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au
arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.
Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică
populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la
pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20)
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu
darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B,
n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi,
concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea
Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei
creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie, să fie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.
Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Sarcina şi postpartum
Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori
pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în
general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de
darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii
comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii,
comparativ cu postpartum.
Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir /
ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în
timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum
Farmacocinetica
darunavir total
(± DS mediană) Al doilea trimestru de
sarcină (n=11)a Al treilea trimestru de
sarcină (n=11) Postpartum (6-12
săptămâni) (n=11)
Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411
ASC12h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020
Cmin, ng/mlb 1980 ± 8399 2498 ± 1193 2711 ± 2268 a n=10 pentru ASC12h b excluzând valoarea Cmin sub LLOQ, n=10 ca referinţă
Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului totală după administrarea de darunavir/
ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, in al doilea trimestru
de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum
Farmacocinetica
darunavir total
(± DS mediană) Al doilea trimestru de
sarcină (n=16) Al treilea trimestru de
sarcină (n=14) Postpartum
(6-12 săptămâni) (n=15)
Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674
ASC12h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572
39
C
min, ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108 a n=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină și n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină
La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea
trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total C
max, Cmin și ASC12h au
fost cu 28%, 24% și respectiv cu 17% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de
sarcină, valoarea darunavir total C
max, Cmin şi ASC12h au fost cu 19%, 17% mai mici și mai mari de
2%, respectiv, în raport cu postpartum.
La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea
trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total C
max, Cmin și ASC12h au
fost mai mici cu 34%, 34% și respectiv cu 32% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea
trimestru de sarcină, valoarea darunavir total C
max, Cmin şi ASC12h au fost cu 31%, 35% și respectiv
50% mai mici, în raport cu postpartum.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu
darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.
În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai
efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul
hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar
limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină
activată.
Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea
enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a
determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa
crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu
darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă
până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.
Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii
materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în
cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub
(ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a
constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici
la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea
realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la
şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii
ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.
Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează
răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul
alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui
matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu
darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir
până în zilele 23–26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între
zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai
mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de
viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în
parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu
s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir
(doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă;
expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.
Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor
40
hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.
Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin
gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi
1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri
ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din
ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.
Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de
tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la
rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la
şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului
tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari
doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi
între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.
După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost
observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).
Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând
evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane
şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă XL-10
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Disponibil în:
41
Cutii cu blistere din Al/Al (PVC-Al-OPA/Al ) care conțin 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 și
240x1 comprimate filmate
Cutii cu blistere transparente din PVC-ACLAR-PVC/Al (PVC-PCFTE-PVC/Al) care conțin 20, 20x1,
60, 60x1, 200, 200x1, 240 și 240x1 comprimate filmate
Cutii cu blistere transparente din PVC-ACLAR-PVDC/-PVC/Al (PVC-PCFTE-PVDC-PVC/Al) care
conțin 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 și 240x1 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD, alb, cu sistem de închidere securizată pentru copii și desicant care conțin 60, 180
(60x3) și 200 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9737/2017/01-27
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2017
