CASPOFUNGINA MYLAN 50 mg
Substanta activa: CASPOFUNGINUMClasa ATC: J02AX04Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla transparenta cu capacitatea de 10 ml care contine pulb. pt. concentrat pt. sol. perf.
Producator: PHARMADOX HEALTHCARE, LTD - MALTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caspofungină Mylan 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 50 mg conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat de caspofungină).
După reconstituire cu 10,5 ml apă pentru soluţii injectabile, 1 ml soluţie conţine caspofungină 5,2 mg.
3. FORMAFARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere compactă, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
i adolescenţi.
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau au
intoleranţă la amfotericină B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol. Lipsa
u lipsa ameliorării după administrarea
unor doze terapeutice de tratament antifungic eficace, timp de minimum 7 zile.
Tratamentul empiric al infecţiilor fungice suspectate (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus)
la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor
fungice invazive.
Doze
Adulţi
În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o singură doză de încărcare de 70 mg, urmată apoi de o doză
zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de încărcare de
70 mg, se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi (de la 12 luni până la 17 ani)
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni şi până la 17 ani), dozarea trebuie în funcţie de suprafaţa
corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller).
Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză unică de încărcare de 70 mg/m
2 (fără a depăşi o doză efectivă
de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg/m2 (fără a
depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine tolerată, dar nu
tă la 70 mg/m2 (fără a depăşi o doză zilnică
efectivă de 70 mg).
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice
efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei grupe de
vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare administrarea caspofunginei în doze zilnice
de 25 mg/m
2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de 50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta
de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul trebuie
continuat pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile ≥500/mm3). Pacienţii
depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul trebuie continuat cel
puţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi
microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi
culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În general,
tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea
bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,
tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa, în cazul tratamentului mai lung de 4 săptămâni, sunt limitate.
Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până la 162 zile
la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea sistematică
a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste este limitată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6).
La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), pe baza datelor
farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o
doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică
3
severă (scor Child-Pugh >9) şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu oricare grad de insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4).
Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice
Datele limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină, de până la 70 mg, după doza
iniţială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare la pacienţi adulţi, atunci când caspofungina se
administrează în asociere cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5). Atunci când
caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere cu
aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică de 70
mg/m
2 caspofungină (fără a depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe durată
de aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.
Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
În timpul administrării de caspofungină a fost raportată anafilaxia. În cazul apariţiei acesteia, trebuie
întreruptă administrarea caspofunginei şi trebuie administrat tratament corespunzător. Au fost raportate
reacţii adverse posibil mediate histaminic, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem,
prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unui
tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi non-Aspergillus nu sunt
sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi şi
la pacienţi adulţi. Unii voluntari, adulţi sănătoşi, cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină de
3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei (ALAT)
şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) egale cu sau de până la de 3 ori limita superioară a valorilor
normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu
retrospectiv cu 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după punerea pe piaţă a
medicamentului, pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat
reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că caspofungina poate fi utilizată la pacienţii cărora
li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. În cazul
administrării concomitente de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizarea atentă a
enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % şi
respectiv, 75 %. La adulţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice la
35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţii cu insuficienţa hepatică severă sau la copiii şi adolescenţii
cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să fie mai mare
decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosită cu precauţie
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4
La voluntarii sănătoși și la pacienții adulți, adolescenţi și copii, tratați cu caspofungină, au fost observate
valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncție
hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți, adolescenţi și copii
cu afecțiuni grave concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe medicamente împreună
cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungina. Pacienții care dezvoltă valori
anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu caspofungină trebuie monitorizați pentru
semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat raportul beneficiu/risc al continuării
tratamentului cu caspofungină.
După punerea pe piață a caspofunginei, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și
necroliză epidermică toxică (NET). Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacție alergică
cutanată (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro arată că, caspofungina nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocromului P450
(CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin intermediul
CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab pentru enzimele
citocromului P450. Însă în studii farmacologice şi clinice, s-a demonstrat interacţiunea caspofunginei cu
alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de
3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creşteri ale
ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina nu a crescut
concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au administrat
concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT, mai mici sau egale cu
de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea administrării
medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv, la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după
punerea pe piaţă a medicamentului, pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au
semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamente sunt administrate
concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
La adulţii, voluntari sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de
dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie
monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de
tacrolimus.
Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica caspofunginei nu este
afectată în proporţie relevantă clinic de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau
tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a
rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt
necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de
mofetil sunt administrate în asociere cu caspofungina.
Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi creşterea cu 170 % a concentraţiei plasmatice de
caspofungină de dinaintea dozei următoare, în prima zi de administrare în asociere, atunci când începerea
tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţia
plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări repetate. După o
administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limita
t asupra ASC, dar nivelurile concentraţiei
plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu subiecţii adulţi cărora li
5
s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune s-ar putea datora unei inhibări iniţiale a
proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de aşteptat şi pentru alte
medicamente cu efect inductor enzimatic. Datele limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică
indică posibilitatea ca la administrarea caspofunginei în asociere cu inductorii efavirenz, nevirapină,
rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micşorarea ASC a caspofunginei. Când
se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici la pacienţii adulţi, după doza de
încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi, descrise mai sus, au fost administrate doze
zilnice de 50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte
medicamente nu a fost studiată oficial.
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că
administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative
clinic ale concentraţiilor plasmatice de caspofungină, de dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate pot
indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor
observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12
luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, precum rifampicină,
efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză
zilnică de caspofungină de 70 mg/m
2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina nu trebuie
folosită în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea
barierei feto-placentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă caspofungina se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice
disponibile la animale au evidenţiat eliminarea caspofunginei în lapte. Femeile tratate cu caspofungină nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cazul caspofunginei, nu au existat efecte asupra fertilităţii, în studiile efectuate la şobolanii masculi şi
femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice despre caspofungină pentru a evalua impactul asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu aspergiloză invazivă au fost raportate de asemenea, edem pulmonar, sindrom de detresă
respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.
6
Adulţi
În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină: 564 de
pacienţi neutropenici febrili (studiul de terapie empirică), 382 de pacienţi cu candidoză invazivă, 228 de
pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi înrolaţi în
studii de fază I. În studiul de terapie empirică, pacienţilor li s-a administrat chimioterapie pentru procese
tem (incluzând 39 transplante alogenice). În
Candida, majoritatea pacienţilor cu infecţie
candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli hematologice sau alte boli maligne,
intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitat numeroase tratamente asociate.
Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, au prezentat frecvent situaţii medicale
predispozante grave (de exemplu transplant de măduvă osoasă sau transplant periferic de celule stem, boli
hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente
concomitente.
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare. Alte
reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost de
regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață:
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) Cu frecevență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
dis
ponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice valoare scăzută a
hemoglobinei,
valoare scăzută a
hematocritului,
leuco
penie anemie, trombocitopenie, coagulopatie,
leucopenie, eozinofilie, număr scăzut de
trombocite, număr crescut de trombocite,
limfocitopenie, număr crescut de celule
albe, neutropenie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie hipokaliemie hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie,
dezechilibru electrolitic, hiperglicemie,
hipocalcemie, acidoză metabolică
Tulburări psihice anxietate, dezorientare, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee amețeală, disgeuzie, parestezie,
somnolență, tremor, hipoestezie
Tulburări oculare icter ocular, vedere încețoșată, edem
palpebral, hiperlacrimație
Tulburări cardiace palpitații, tahicardie, aritmie, fibrilație
atrială, insuficien
ță cardiacă congestivă
Tulburări
vasculare flebită tromboflebită, hiperemie cutanată
tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
7
Tulburări
respiratorii, toracice
și mediastinale dispnee congestie nazală, durere faringo-
laringiană, tahipnee, bronchospasm, tuse,
dispnee paroxistică nocturnă, hipoxie,
raluri, respirație șuierătoare
Tulburări gastro-
intestinale greață, diaree,
vărsături durere abdominală, durere la nivelul
abdomenului superior, xerostomie,
dispepsie, disconfort stomacal, distensie
abdominală, ascită, constipație, disfagie,
flatulen
ță
Tulburări
hepatobiliare valori crescute ale
transaminazelor
(alanin
aminotransferază,
aspartat
aminotransferază,
fosfatază alcalină,
bilirubină conjugată,
bilirubină sanguină) colestază, hepatomegalie,
hiperbilirubinemie, icter, funcție hepatică
anormală, hepatotoxicitate, tulburări
hepatice, valoare crescută a gama-
glutamiltransferazei
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat erupție cutanată
tranzitorie, prurit,
eritem, hiperhidroză eritem multiform, erupție cutanată
maculară, erupție cutanată
maculopapulară, erupție cutanată
pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică,
prurit generalizat, erupție cutanată
eritematoasă, erup
ție cutanată generalizată,
erupție cutanată morbiliformă, leziuni
cutanate
Necroliză
epidermică
toxică și sindrom
Stevens-
Johnson (vezi
pct. 4.4)
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv artralgie durere de spate, durere la nivelul
extremităților, durere osoasă, slăbiciune
musculară, mialgie
Tulburări renale și
ale căilor urinare insuficiență renală, insuficiență renală
acută
8
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare pirexie, frisoane,
prurit la nivelul
locului de
administrare a
perfuziei durere, durere la nivelul locului de
introducere al cateterului, oboseală,
senzație de frig, senzație de cald, eritem la
nivelul locului de administrare a perfuziei,
indurație la nivelul locului de administrare
a perfuziei, durere la nivelul locului de
administrare a perfuziei, tumefiere la
nivelul locului de administare a perfuziei,
flebită la nivelul locului de injectare, edem
periferic, sensibilitate la atingere,
discomfort toracic, durere în piept, edem
facial, senzație de schimbare a
temperaturii corpului, indurație,
extravazare la nivelul locului de
administrare a perfuziei, iritație la nivelul
locului de administrare a perfuziei, flebită
la nivelul locului de administrare a
perfuziei, erupție cutanată la nivelul
locului de administrare a perfuziei,
urticarie la nivelul locului de administrare
a perfuziei, eritem la nivelul locului de
injectare, edem la nivelul locului de
injectare, durere la nivelul locului de
injectare, tumefiere la nivelul locului de
injectare, senzație de rău general, edem
Investigații
diagnostice hipokaliemie,
hipoalbuminemie hipercreatininemie, prezența hematiilor în
urină, hipoproteinemie, proteinurie,
prelungirea timpului de protrombină,
scurtarea timpului de protrombină,
hiponatremie, hipernatremie,
hipocalcemie, hipercalcemie,
hipocloremie, hiperglicemie,
hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hiperfosfatemie, uremie, prelungirea
timpului de tromboplastină activată parțial,
scăderea concentrației sanguine de
bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie,
hipertensiune arterială, scădere a
concentrației sanguine de acid uric,
hematurie, sunete respiratorii anormale,
scădere a concentrației de dioxid de
carbon, creșterea concentrației de
medicamente imunosupresoare, creștere a
raportului internațional normalizat,
prezenţă a cilindrilor în urină, leucociturie
și creștere a pH-ului urinar
Caspofungina a fost evaluată de asemenea, la doze zilnice de 150 mg (timp de până la 51 zile) la 100
pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată în doză zilnică de 50 mg
(după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu cea administrată în doză zilnică de 150 mg, în
9
tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în doză
mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de 50 mg
caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii adverse
legate medicament, care au dus la întreruperea administrării caspofunginei, a fost comparabilă în cele 2
grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a
reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li s-a
administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au probabil
un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de
medicament, raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină, au fost: pirexie
(11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente
(≥ 1/10)Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Tulburări hematologice și
lim
fatice eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
Tulburări cardiace tahicardie
Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT)
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare febră frisoane, durere la nivelul locului de introducere al
cateterului
Investigații diagnostice hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie,
hipofosfatemie şi hiperfosfatemie
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
10
S-a raportat administrarea necorespunzătoare de până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În aceste
situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04
Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un
produs de fermentaţie al Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza beta (1,3)-D-
glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip drojdie. Beta
(1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.
Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea la caspofungină a speciei de Aspergillus duce la liza
şi moartea capetelor apicale ale hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi
diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],
Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus
[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de
speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata
[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida
lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] şi
Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele cu
rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea sensibilităţii a
fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de Aspergillus) cât şi a
metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde Clinice şi de Laborator
(ISCL, cunoscut anterior sub denumirea de Comitetul Naţional pentru Standarde de Laborator Clinic
[CNSLC]).
Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungii de tip
drojdie. Valorile critice de interpretare a sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite de
EUCAST datorită variației semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul
valorilor critice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la anidulafungină
precum și la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar, izolatele de C.
parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungină și micafungină pot fi considerate intermediar-
sensibile la caspofungină.
Mecanism de rezistență
Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de
pacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori ale
valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL).
Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru
C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.
11
A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul
experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă la
caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină a diferitelor
izolate clinice de Aspergillus este rară.
Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție de
specie sau regiune.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la pacienţii adulţiun studiu
iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci şi
patru de pacienţi au prezentat neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine
(candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită, osteomielită
sau meningită produse de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina 50 mg o dată pe zi, a
fost administrată după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost administrată în doze
de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la pacienţii neutropenici.
Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi la 28 zile. S-a considerat
că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât remisia simptomelor cât şi
clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost incluşi în analiza primară a
eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de terapie modificată) răspunsului la
tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns favorabil la tratamentul pentru
candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 % [80/109]) şi amfotericină B (62 %
[71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IÎ –0,7, 26)]. La pacienţii cu candidemie ratele de răspuns
favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi
amfotericină B (63 % [59/94]) în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 %
IÎ –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu altă localizare decât cea sanguină sunt mult
mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat
cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de
rezultatele studiului de terapie empirică.
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi
caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi pct. 4.8).
În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de administrarea
obişnuită cu durata de 1 oră). Au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau
osteomielită produse de Candida. Deaorece acesta a fost un studiu cu tratament de primă intenţie, au fost
excluşi de asemenea şi pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul
de pacienţi cu neutropenie înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). În acest studiu,
eficacitatea a fost criteriul final de evaluare secundar. Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în
studiu şi cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu,
au fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cu
caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament cu
caspofungină 50 mg şi respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg,
(diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).
Aspergiloza invazivă la pacienţi adulţi: şaizeci şi nouă de pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu
aspergiloză invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei,
tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice
(progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice standard timp de
cel puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard (16
% dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor au prezentat afecţiuni de fond (boli maligne
hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18],
transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru diagnosticul aspergilozei
12
invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil a necesitat ameliorare clinică semnificativă
atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroase adaptate conform
Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de 33,7 zile cu o
variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63) dintre pacienţii
cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei
pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat
răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fost fie refractari, fie intoleranţi la
tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi respectiv 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor
anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate
pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti
pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii care au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48).
Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boală pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45)
şi respectiv 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă,
probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: un număr total de 1111 pacienţi cu febră
persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină 50 mg
zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B lipozomală în
doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni maligne sau au
avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie (38°C) care nu a răspuns la un tratament antibacterian parenteral administrat timp de ≥96
ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o durată maximă de 28 zile. Cu
toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică au putut fi trataţi mai mult timp.
Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat şi starea clinică s-a deteriorat după
5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3
% dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B lipozomală (14,3 % dintre pacienţii
trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie modificată (MITT) a răspunsului favorabil
global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B
lipozomală (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IÎ – 5,6 , 6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns
favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a
fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 % [14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a
apărut nicio infecţie fungică nouă pe durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile
după terminarea tratamentului (caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 %
[515/539]), (3) pacientul era în viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu
(caspofungină 92,6 % [515/556], amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat
întreruperea medicaţiei de studiu datorită toxicităţii medicaţiei de studiu sau datorită lipsei de eficacitate
(caspofungină 89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe
perioada neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]).
Ratele de răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de
specii de Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi respectiv 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii
de Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi respectiv de 41,7 % (5/12). Pacienţi din grupul cu caspofungină au
prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii rare
de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3
luni şi până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriile de
diagnostic şi criteriile de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la
adulţi (vezi pct. 5.1).
13
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu clinic
randomizat, dublu-orb ce a comparat caspofungina (50 mg/m2 i.v.o dată pe zi, după o doză iniţială de
încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [fără a depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală (3 mg/kg i.v.
zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu amfotericină B
lipozomală), ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi neutropenie. Ratele globale
de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost după cum urmează: 46,6 %
(26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi eficacitatea
administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu candidoză
invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci şi nouă
pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică după o doză
iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (fără a depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost incluşi în
analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat aspergiloză invazivă şi
orabil, în funcţie de indicaţia terapeutică,
la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost după cum urmează: 81 % (30/37) în
candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 % (1/1) în candidoză esofagiană.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă
variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă
rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în faza
alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare, când 92 %
din doză a fost distribuită în ţesuturi. Este probabil ca numai o mică parte din caspofungina preluată de
ţesuturi să se reîntoarcă ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea se produce în
absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de distribuţie al
caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea ulterioară
implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în timpul
degradării caspofunginei la acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu proteinele
plasmatice rezultând în concentraţie mică o legătură ireversibilă cu proteinele plasmatice.
Studiile in vitro au arătat că, caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. În studiile clinice, caspofungina nu a indus sau inhibat metabolizarea altor
medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat al P-glicoproteinei şi este un
substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile
plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice intravenoase de
1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp de înjumătăţire de
9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore. Clearance-ul plasmatic
este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 % în
fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici. Excreţia
14
este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate mică de
caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura creşterii
dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este dependent de
doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a
observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de
mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu
greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: în analiza populaţională privind farmacocinetica la pacienţii adulţi cu candidoză s-a
demonstrat că farmacocinetica caspofunginei este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile
plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu greutate
corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate corporală de
60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu
aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă
hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze
multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică
moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care
sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
mg de caspofungină, farmacocinetica
caspofunginei la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut) a
fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al creatininei
31-49 ml/minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) şi cea de fază terminală (clearance al
creatininei <10 ml/minut şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate ale concentraţiilor
plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 % pentru ASC). Cu toate
acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau aspergiloză invazivă cărora li
s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a observat un efect semnificativ al
insuficienţei renale uşoare până la avansate asupra concentraţiilor plasmatice de caspofungină. Nu este
necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Caspofungina nu este dializabilă, motiv
pentru care nu este necesară administrarea de doze suplimentare consecutiv hemodializei.
Sexul pacientului: concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de 17-38 % la
femei faţă de bărbaţi.
Vârstnici: comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creştere
modestă a ASC (28 %) şi a C
24h (32 %). Acelaşi efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienţii
vârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei invazive.
Rasă: datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic între caucazieni,
negri, hispanici şi metişi, în ceea ce priveşte farmacocinetica caspofunginei.
Copii şi adolescenţi
La adolescenţi (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim
70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi
15
cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu doze zilnice >50 mg iar 6 din
8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice de caspofungină la aceşti
adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai
frecvent administrată la adolescenţi.
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim 70 mg
zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi
cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim
70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii
trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai mari (cu vârsta de 2 până
la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m
2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni tratat cu o
doză zilnică de 50 mg/m
2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la copii mai
mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2şi respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6 luni tratat cu
doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.
25 mg/m
2 caspofungină (corespunzând unei
doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C
1h) şi concentraţia
plasmatică de caspofungină de dinaintea dozei următoare (C
24h), după doze repetate, au fost comparabile
celor observate la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C
1h era comparabilă şi
C
24h cu adulţii. Totuşi, variabilitatea a fost
observată atât în cazul C
1h (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml, interval 2,63 până la 22,05 µg/ml),
cât şi în cazul C
24h (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml, interval 0,13 până la 7,17 µg/ml).
Determinările ASC
0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită rarelor recoltări de probe de plasmă. De
notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în studii clinice
prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă, în care s-au folosit doze de până la
7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolan şi maimuţă,
semne de eliberare histaminică la şobolan şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţă. Studii privind
toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii corporale a fătului şi
creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, a sternului şi a calotei craniene la doze de 5 mg/kg
de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi semnele de eliberare
histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea incidenţei coastei
cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la caspofungină, precum şi
testul cromozomial, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat studii de lungă durată la
animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate
cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de până la 5 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză (zahăr)
16
Manitol (E 421)
Acid clorhidric 0,1 M (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu 0,1 M(pentru ajustarea pH-ului)
Dioxid de carbon (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanţi care conţin glucoză, deoarece Caspofungină Mylan nu este
stabil în astfel de diluanţi ce conţin glucoză. Acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente
exceptându-le pe acelea menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Concentrat reconstituit: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un
interval de 24 de ore la 25 ° C sau mai puțin, după reconstituirea cu apă pentru preparate injectabile. Din
punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere / reconstituire / diluare nu exclude riscul de
contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Soluția diluată pentru perfuzia pacientului: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a soluției
diluate de perfuzie pentru pacient a fost demonstrată pentru 48 ore la 2 până la 8 ° C și timp de 24 ore la
25 ° C sau mai puțin, atunci când este diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%), 4,5 mg / ml
(0,45%) sau 2,25 mg / ml (0,225%) pentru perfuzie, sau cu soluție Ringer lactat.
Caspofungină Mylan nu conţine conservanţi. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie
folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, depozitarea în vederea utilizării şi condiţiile anterioare
trebui să depăşească 24 ore la 2-8ºC, cu
excepţia cazurilor în care reconstituirea şi diluţia s-a făcut în condiţii aseptice validate şi controlate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane nedeschise: a se păstra la frigider (2-8°C).
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitate de 10 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu
din aluminiu prevazut cu capsă detaşabilă de culoare roşie.
Ambalaj cu 1 flacon
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea Caspofungină Mylan
Caspofungina este o soluţie clară şi incoloră fără particule.
A se inspecta vizual soluţia perfuzabilă pentru a se depista existenţa de particule sau decolorarea.
A se vedea pct. 6.3 pentru informații privind stabilitatea fizico-chimică şi perioada de valabilitate, după
reconstituire și diluare.
17
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice
10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 5,2 mg/ml.
Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
nspectate vizual pentru a se depista existenţa de
particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la sau
mai puţin de 25°C.
Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină Mylan în soluţia perfuzabilă a pacientului
Soluţiile, pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie, sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu sau
soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea
cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml de
soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot folosi
volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.
A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI
DOZA* Volumul soluției
reconstituite de
Caspofungină
Mylan pentru
transferul în
flaconul sau punga
dfi
Prepararea
standard
(soluția reconstituită de
Caspofungină Mylan
adăugată la 250 ml)
concentraţie finală Perfuzie cu volum
redus
(soluția reconstituită de
Caspofungină Mylan
adăugată la 100 ml)
concentraţie finală
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg la volum redus 10 ml - 0,47mg/ml
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml -
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) la
volum redus 7 ml - 0,34 mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
18
Prepararea perfuziei de 70 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de
50 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând valoarea
BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Mylan păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie reconstituită
poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau mai puţin de 25°C b. Aceasta va asigura o concentaţie
finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină Mylan
într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%,
0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de soluție
reconstituită de Caspofungină Mylan poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o
concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este
păstrată la mai puţin de 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C.
Prepararea perfuziei de 50 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de
50 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru
pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Mylan păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie reconstituită
poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau mai puţin de 25°C b. Aceasta va asigura o concentaţie
finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină Mylan
într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%,
0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de soluție
reconstituită de Caspofungină Mylan poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o
concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este
păstrată la mai puţin de 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C.
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi.
19
b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista
existenţa de particule sau decolorarea. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat. c. Caspofungină Mylan este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta flaconului (50
mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 Saint--Priest
Franța
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9741/2017/01
9. DATAPRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caspofungină Mylan 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 50 mg conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat de caspofungină).
După reconstituire cu 10,5 ml apă pentru soluţii injectabile, 1 ml soluţie conţine caspofungină 5,2 mg.
3. FORMAFARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere compactă, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
i adolescenţi.
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau au
intoleranţă la amfotericină B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol. Lipsa
u lipsa ameliorării după administrarea
unor doze terapeutice de tratament antifungic eficace, timp de minimum 7 zile.
Tratamentul empiric al infecţiilor fungice suspectate (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus)
la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor
fungice invazive.
Doze
Adulţi
În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o singură doză de încărcare de 70 mg, urmată apoi de o doză
zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de încărcare de
70 mg, se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi (de la 12 luni până la 17 ani)
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni şi până la 17 ani), dozarea trebuie în funcţie de suprafaţa
corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller).
Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză unică de încărcare de 70 mg/m
2 (fără a depăşi o doză efectivă
de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg/m2 (fără a
depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine tolerată, dar nu
tă la 70 mg/m2 (fără a depăşi o doză zilnică
efectivă de 70 mg).
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice
efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei grupe de
vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare administrarea caspofunginei în doze zilnice
de 25 mg/m
2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de 50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta
de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul trebuie
continuat pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile ≥500/mm3). Pacienţii
depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul trebuie continuat cel
puţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi
microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi
culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În general,
tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea
bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,
tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa, în cazul tratamentului mai lung de 4 săptămâni, sunt limitate.
Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până la 162 zile
la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea sistematică
a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste este limitată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6).
La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), pe baza datelor
farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o
doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică
3
severă (scor Child-Pugh >9) şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu oricare grad de insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4).
Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice
Datele limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină, de până la 70 mg, după doza
iniţială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare la pacienţi adulţi, atunci când caspofungina se
administrează în asociere cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5). Atunci când
caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere cu
aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică de 70
mg/m
2 caspofungină (fără a depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe durată
de aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.
Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
În timpul administrării de caspofungină a fost raportată anafilaxia. În cazul apariţiei acesteia, trebuie
întreruptă administrarea caspofunginei şi trebuie administrat tratament corespunzător. Au fost raportate
reacţii adverse posibil mediate histaminic, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem,
prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unui
tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi non-Aspergillus nu sunt
sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi şi
la pacienţi adulţi. Unii voluntari, adulţi sănătoşi, cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină de
3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei (ALAT)
şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) egale cu sau de până la de 3 ori limita superioară a valorilor
normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu
retrospectiv cu 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după punerea pe piaţă a
medicamentului, pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat
reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că caspofungina poate fi utilizată la pacienţii cărora
li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. În cazul
administrării concomitente de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizarea atentă a
enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % şi
respectiv, 75 %. La adulţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice la
35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţii cu insuficienţa hepatică severă sau la copiii şi adolescenţii
cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să fie mai mare
decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosită cu precauţie
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4
La voluntarii sănătoși și la pacienții adulți, adolescenţi și copii, tratați cu caspofungină, au fost observate
valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncție
hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți, adolescenţi și copii
cu afecțiuni grave concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe medicamente împreună
cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungina. Pacienții care dezvoltă valori
anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu caspofungină trebuie monitorizați pentru
semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat raportul beneficiu/risc al continuării
tratamentului cu caspofungină.
După punerea pe piață a caspofunginei, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și
necroliză epidermică toxică (NET). Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacție alergică
cutanată (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro arată că, caspofungina nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocromului P450
(CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin intermediul
CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab pentru enzimele
citocromului P450. Însă în studii farmacologice şi clinice, s-a demonstrat interacţiunea caspofunginei cu
alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de
3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creşteri ale
ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina nu a crescut
concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au administrat
concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT, mai mici sau egale cu
de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea administrării
medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv, la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după
punerea pe piaţă a medicamentului, pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au
semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamente sunt administrate
concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
La adulţii, voluntari sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de
dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie
monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de
tacrolimus.
Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica caspofunginei nu este
afectată în proporţie relevantă clinic de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau
tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a
rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt
necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de
mofetil sunt administrate în asociere cu caspofungina.
Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi creşterea cu 170 % a concentraţiei plasmatice de
caspofungină de dinaintea dozei următoare, în prima zi de administrare în asociere, atunci când începerea
tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţia
plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări repetate. După o
administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limita
t asupra ASC, dar nivelurile concentraţiei
plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu subiecţii adulţi cărora li
5
s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune s-ar putea datora unei inhibări iniţiale a
proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de aşteptat şi pentru alte
medicamente cu efect inductor enzimatic. Datele limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică
indică posibilitatea ca la administrarea caspofunginei în asociere cu inductorii efavirenz, nevirapină,
rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micşorarea ASC a caspofunginei. Când
se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici la pacienţii adulţi, după doza de
încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi, descrise mai sus, au fost administrate doze
zilnice de 50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte
medicamente nu a fost studiată oficial.
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că
administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative
clinic ale concentraţiilor plasmatice de caspofungină, de dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate pot
indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor
observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12
luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, precum rifampicină,
efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză
zilnică de caspofungină de 70 mg/m
2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina nu trebuie
folosită în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea
barierei feto-placentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă caspofungina se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice
disponibile la animale au evidenţiat eliminarea caspofunginei în lapte. Femeile tratate cu caspofungină nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cazul caspofunginei, nu au existat efecte asupra fertilităţii, în studiile efectuate la şobolanii masculi şi
femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice despre caspofungină pentru a evalua impactul asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu aspergiloză invazivă au fost raportate de asemenea, edem pulmonar, sindrom de detresă
respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.
6
Adulţi
În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină: 564 de
pacienţi neutropenici febrili (studiul de terapie empirică), 382 de pacienţi cu candidoză invazivă, 228 de
pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi înrolaţi în
studii de fază I. În studiul de terapie empirică, pacienţilor li s-a administrat chimioterapie pentru procese
tem (incluzând 39 transplante alogenice). În
Candida, majoritatea pacienţilor cu infecţie
candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli hematologice sau alte boli maligne,
intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitat numeroase tratamente asociate.
Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, au prezentat frecvent situaţii medicale
predispozante grave (de exemplu transplant de măduvă osoasă sau transplant periferic de celule stem, boli
hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente
concomitente.
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare. Alte
reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost de
regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață:
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) Cu frecevență
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
dis
ponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice valoare scăzută a
hemoglobinei,
valoare scăzută a
hematocritului,
leuco
penie anemie, trombocitopenie, coagulopatie,
leucopenie, eozinofilie, număr scăzut de
trombocite, număr crescut de trombocite,
limfocitopenie, număr crescut de celule
albe, neutropenie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie hipokaliemie hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie,
dezechilibru electrolitic, hiperglicemie,
hipocalcemie, acidoză metabolică
Tulburări psihice anxietate, dezorientare, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee amețeală, disgeuzie, parestezie,
somnolență, tremor, hipoestezie
Tulburări oculare icter ocular, vedere încețoșată, edem
palpebral, hiperlacrimație
Tulburări cardiace palpitații, tahicardie, aritmie, fibrilație
atrială, insuficien
ță cardiacă congestivă
Tulburări
vasculare flebită tromboflebită, hiperemie cutanată
tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
7
Tulburări
respiratorii, toracice
și mediastinale dispnee congestie nazală, durere faringo-
laringiană, tahipnee, bronchospasm, tuse,
dispnee paroxistică nocturnă, hipoxie,
raluri, respirație șuierătoare
Tulburări gastro-
intestinale greață, diaree,
vărsături durere abdominală, durere la nivelul
abdomenului superior, xerostomie,
dispepsie, disconfort stomacal, distensie
abdominală, ascită, constipație, disfagie,
flatulen
ță
Tulburări
hepatobiliare valori crescute ale
transaminazelor
(alanin
aminotransferază,
aspartat
aminotransferază,
fosfatază alcalină,
bilirubină conjugată,
bilirubină sanguină) colestază, hepatomegalie,
hiperbilirubinemie, icter, funcție hepatică
anormală, hepatotoxicitate, tulburări
hepatice, valoare crescută a gama-
glutamiltransferazei
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat erupție cutanată
tranzitorie, prurit,
eritem, hiperhidroză eritem multiform, erupție cutanată
maculară, erupție cutanată
maculopapulară, erupție cutanată
pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică,
prurit generalizat, erupție cutanată
eritematoasă, erup
ție cutanată generalizată,
erupție cutanată morbiliformă, leziuni
cutanate
Necroliză
epidermică
toxică și sindrom
Stevens-
Johnson (vezi
pct. 4.4)
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv artralgie durere de spate, durere la nivelul
extremităților, durere osoasă, slăbiciune
musculară, mialgie
Tulburări renale și
ale căilor urinare insuficiență renală, insuficiență renală
acută
8
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare pirexie, frisoane,
prurit la nivelul
locului de
administrare a
perfuziei durere, durere la nivelul locului de
introducere al cateterului, oboseală,
senzație de frig, senzație de cald, eritem la
nivelul locului de administrare a perfuziei,
indurație la nivelul locului de administrare
a perfuziei, durere la nivelul locului de
administrare a perfuziei, tumefiere la
nivelul locului de administare a perfuziei,
flebită la nivelul locului de injectare, edem
periferic, sensibilitate la atingere,
discomfort toracic, durere în piept, edem
facial, senzație de schimbare a
temperaturii corpului, indurație,
extravazare la nivelul locului de
administrare a perfuziei, iritație la nivelul
locului de administrare a perfuziei, flebită
la nivelul locului de administrare a
perfuziei, erupție cutanată la nivelul
locului de administrare a perfuziei,
urticarie la nivelul locului de administrare
a perfuziei, eritem la nivelul locului de
injectare, edem la nivelul locului de
injectare, durere la nivelul locului de
injectare, tumefiere la nivelul locului de
injectare, senzație de rău general, edem
Investigații
diagnostice hipokaliemie,
hipoalbuminemie hipercreatininemie, prezența hematiilor în
urină, hipoproteinemie, proteinurie,
prelungirea timpului de protrombină,
scurtarea timpului de protrombină,
hiponatremie, hipernatremie,
hipocalcemie, hipercalcemie,
hipocloremie, hiperglicemie,
hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hiperfosfatemie, uremie, prelungirea
timpului de tromboplastină activată parțial,
scăderea concentrației sanguine de
bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie,
hipertensiune arterială, scădere a
concentrației sanguine de acid uric,
hematurie, sunete respiratorii anormale,
scădere a concentrației de dioxid de
carbon, creșterea concentrației de
medicamente imunosupresoare, creștere a
raportului internațional normalizat,
prezenţă a cilindrilor în urină, leucociturie
și creștere a pH-ului urinar
Caspofungina a fost evaluată de asemenea, la doze zilnice de 150 mg (timp de până la 51 zile) la 100
pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată în doză zilnică de 50 mg
(după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu cea administrată în doză zilnică de 150 mg, în
9
tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în doză
mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de 50 mg
caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii adverse
legate medicament, care au dus la întreruperea administrării caspofunginei, a fost comparabilă în cele 2
grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a
reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li s-a
administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au probabil
un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de
medicament, raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină, au fost: pirexie
(11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente
(≥ 1/10)Frecvente
(≥ 1/100 și < 1/10)
Tulburări hematologice și
lim
fatice eozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
Tulburări cardiace tahicardie
Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT)
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare febră frisoane, durere la nivelul locului de introducere al
cateterului
Investigații diagnostice hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie,
hipofosfatemie şi hiperfosfatemie
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
10
S-a raportat administrarea necorespunzătoare de până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În aceste
situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04
Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un
produs de fermentaţie al Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza beta (1,3)-D-
glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip drojdie. Beta
(1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.
Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea la caspofungină a speciei de Aspergillus duce la liza
şi moartea capetelor apicale ale hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi
diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],
Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus
[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de
speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata
[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida
lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] şi
Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele cu
rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea sensibilităţii a
fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de Aspergillus) cât şi a
metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde Clinice şi de Laborator
(ISCL, cunoscut anterior sub denumirea de Comitetul Naţional pentru Standarde de Laborator Clinic
[CNSLC]).
Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungii de tip
drojdie. Valorile critice de interpretare a sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite de
EUCAST datorită variației semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul
valorilor critice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la anidulafungină
precum și la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar, izolatele de C.
parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungină și micafungină pot fi considerate intermediar-
sensibile la caspofungină.
Mecanism de rezistență
Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de
pacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori ale
valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL).
Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru
C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.
11
A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul
experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă la
caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină a diferitelor
izolate clinice de Aspergillus este rară.
Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție de
specie sau regiune.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la pacienţii adulţiun studiu
iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci şi
patru de pacienţi au prezentat neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine
(candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită, osteomielită
sau meningită produse de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina 50 mg o dată pe zi, a
fost administrată după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost administrată în doze
de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la pacienţii neutropenici.
Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi la 28 zile. S-a considerat
că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât remisia simptomelor cât şi
clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost incluşi în analiza primară a
eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de terapie modificată) răspunsului la
tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns favorabil la tratamentul pentru
candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 % [80/109]) şi amfotericină B (62 %
[71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IÎ –0,7, 26)]. La pacienţii cu candidemie ratele de răspuns
favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi
amfotericină B (63 % [59/94]) în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 %
IÎ –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu altă localizare decât cea sanguină sunt mult
mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat
cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de
rezultatele studiului de terapie empirică.
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi
caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi pct. 4.8).
În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de administrarea
obişnuită cu durata de 1 oră). Au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau
osteomielită produse de Candida. Deaorece acesta a fost un studiu cu tratament de primă intenţie, au fost
excluşi de asemenea şi pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul
de pacienţi cu neutropenie înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). În acest studiu,
eficacitatea a fost criteriul final de evaluare secundar. Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în
studiu şi cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu,
au fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cu
caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament cu
caspofungină 50 mg şi respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg,
(diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).
Aspergiloza invazivă la pacienţi adulţi: şaizeci şi nouă de pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu
aspergiloză invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei,
tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice
(progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice standard timp de
cel puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard (16
% dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor au prezentat afecţiuni de fond (boli maligne
hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18],
transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru diagnosticul aspergilozei
12
invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil a necesitat ameliorare clinică semnificativă
atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroase adaptate conform
Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de 33,7 zile cu o
variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63) dintre pacienţii
cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei
pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat
răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fost fie refractari, fie intoleranţi la
tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi respectiv 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor
anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate
pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti
pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii care au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48).
Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boală pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45)
şi respectiv 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă,
probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: un număr total de 1111 pacienţi cu febră
persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină 50 mg
zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B lipozomală în
doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni maligne sau au
avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie (38°C) care nu a răspuns la un tratament antibacterian parenteral administrat timp de ≥96
ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o durată maximă de 28 zile. Cu
toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică au putut fi trataţi mai mult timp.
Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat şi starea clinică s-a deteriorat după
5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3
% dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B lipozomală (14,3 % dintre pacienţii
trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie modificată (MITT) a răspunsului favorabil
global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B
lipozomală (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IÎ – 5,6 , 6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns
favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a
fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 % [14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a
apărut nicio infecţie fungică nouă pe durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile
după terminarea tratamentului (caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 %
[515/539]), (3) pacientul era în viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu
(caspofungină 92,6 % [515/556], amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat
întreruperea medicaţiei de studiu datorită toxicităţii medicaţiei de studiu sau datorită lipsei de eficacitate
(caspofungină 89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe
perioada neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]).
Ratele de răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de
specii de Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi respectiv 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii
de Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi respectiv de 41,7 % (5/12). Pacienţi din grupul cu caspofungină au
prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii rare
de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3
luni şi până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriile de
diagnostic şi criteriile de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la
adulţi (vezi pct. 5.1).
13
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu clinic
randomizat, dublu-orb ce a comparat caspofungina (50 mg/m2 i.v.o dată pe zi, după o doză iniţială de
încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [fără a depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală (3 mg/kg i.v.
zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu amfotericină B
lipozomală), ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi neutropenie. Ratele globale
de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost după cum urmează: 46,6 %
(26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi eficacitatea
administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu candidoză
invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci şi nouă
pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică după o doză
iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (fără a depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost incluşi în
analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat aspergiloză invazivă şi
orabil, în funcţie de indicaţia terapeutică,
la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost după cum urmează: 81 % (30/37) în
candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 % (1/1) în candidoză esofagiană.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă
variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă
rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în faza
alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare, când 92 %
din doză a fost distribuită în ţesuturi. Este probabil ca numai o mică parte din caspofungina preluată de
ţesuturi să se reîntoarcă ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea se produce în
absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de distribuţie al
caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea ulterioară
implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în timpul
degradării caspofunginei la acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu proteinele
plasmatice rezultând în concentraţie mică o legătură ireversibilă cu proteinele plasmatice.
Studiile in vitro au arătat că, caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. În studiile clinice, caspofungina nu a indus sau inhibat metabolizarea altor
medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat al P-glicoproteinei şi este un
substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile
plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice intravenoase de
1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp de înjumătăţire de
9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore. Clearance-ul plasmatic
este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 % în
fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici. Excreţia
14
este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate mică de
caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura creşterii
dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este dependent de
doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a
observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de
mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu
greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: în analiza populaţională privind farmacocinetica la pacienţii adulţi cu candidoză s-a
demonstrat că farmacocinetica caspofunginei este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile
plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu greutate
corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate corporală de
60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu
aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă
hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze
multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică
moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care
sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
mg de caspofungină, farmacocinetica
caspofunginei la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut) a
fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al creatininei
31-49 ml/minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) şi cea de fază terminală (clearance al
creatininei <10 ml/minut şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate ale concentraţiilor
plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 % pentru ASC). Cu toate
acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau aspergiloză invazivă cărora li
s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a observat un efect semnificativ al
insuficienţei renale uşoare până la avansate asupra concentraţiilor plasmatice de caspofungină. Nu este
necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Caspofungina nu este dializabilă, motiv
pentru care nu este necesară administrarea de doze suplimentare consecutiv hemodializei.
Sexul pacientului: concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de 17-38 % la
femei faţă de bărbaţi.
Vârstnici: comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creştere
modestă a ASC (28 %) şi a C
24h (32 %). Acelaşi efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienţii
vârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei invazive.
Rasă: datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic între caucazieni,
negri, hispanici şi metişi, în ceea ce priveşte farmacocinetica caspofunginei.
Copii şi adolescenţi
La adolescenţi (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim
70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi
15
cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu doze zilnice >50 mg iar 6 din
8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice de caspofungină la aceşti
adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai
frecvent administrată la adolescenţi.
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim 70 mg
zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi
cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim
70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii
trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai mari (cu vârsta de 2 până
la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m
2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni tratat cu o
doză zilnică de 50 mg/m
2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la copii mai
mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2şi respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6 luni tratat cu
doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.
25 mg/m
2 caspofungină (corespunzând unei
doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C
1h) şi concentraţia
plasmatică de caspofungină de dinaintea dozei următoare (C
24h), după doze repetate, au fost comparabile
celor observate la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C
1h era comparabilă şi
C
24h cu adulţii. Totuşi, variabilitatea a fost
observată atât în cazul C
1h (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml, interval 2,63 până la 22,05 µg/ml),
cât şi în cazul C
24h (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml, interval 0,13 până la 7,17 µg/ml).
Determinările ASC
0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită rarelor recoltări de probe de plasmă. De
notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în studii clinice
prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă, în care s-au folosit doze de până la
7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolan şi maimuţă,
semne de eliberare histaminică la şobolan şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţă. Studii privind
toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii corporale a fătului şi
creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, a sternului şi a calotei craniene la doze de 5 mg/kg
de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi semnele de eliberare
histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea incidenţei coastei
cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la caspofungină, precum şi
testul cromozomial, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat studii de lungă durată la
animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate
cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de până la 5 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză (zahăr)
16
Manitol (E 421)
Acid clorhidric 0,1 M (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu 0,1 M(pentru ajustarea pH-ului)
Dioxid de carbon (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanţi care conţin glucoză, deoarece Caspofungină Mylan nu este
stabil în astfel de diluanţi ce conţin glucoză. Acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente
exceptându-le pe acelea menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Concentrat reconstituit: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un
interval de 24 de ore la 25 ° C sau mai puțin, după reconstituirea cu apă pentru preparate injectabile. Din
punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere / reconstituire / diluare nu exclude riscul de
contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Soluția diluată pentru perfuzia pacientului: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a soluției
diluate de perfuzie pentru pacient a fost demonstrată pentru 48 ore la 2 până la 8 ° C și timp de 24 ore la
25 ° C sau mai puțin, atunci când este diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%), 4,5 mg / ml
(0,45%) sau 2,25 mg / ml (0,225%) pentru perfuzie, sau cu soluție Ringer lactat.
Caspofungină Mylan nu conţine conservanţi. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie
folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, depozitarea în vederea utilizării şi condiţiile anterioare
trebui să depăşească 24 ore la 2-8ºC, cu
excepţia cazurilor în care reconstituirea şi diluţia s-a făcut în condiţii aseptice validate şi controlate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane nedeschise: a se păstra la frigider (2-8°C).
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitate de 10 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu
din aluminiu prevazut cu capsă detaşabilă de culoare roşie.
Ambalaj cu 1 flacon
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea Caspofungină Mylan
Caspofungina este o soluţie clară şi incoloră fără particule.
A se inspecta vizual soluţia perfuzabilă pentru a se depista existenţa de particule sau decolorarea.
A se vedea pct. 6.3 pentru informații privind stabilitatea fizico-chimică şi perioada de valabilitate, după
reconstituire și diluare.
17
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea pulberii, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice
10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 5,2 mg/ml.
Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
nspectate vizual pentru a se depista existenţa de
particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la sau
mai puţin de 25°C.
Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină Mylan în soluţia perfuzabilă a pacientului
Soluţiile, pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie, sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu sau
soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea
cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml de
soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot folosi
volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.
A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI
DOZA* Volumul soluției
reconstituite de
Caspofungină
Mylan pentru
transferul în
flaconul sau punga
dfi
Prepararea
standard
(soluția reconstituită de
Caspofungină Mylan
adăugată la 250 ml)
concentraţie finală Perfuzie cu volum
redus
(soluția reconstituită de
Caspofungină Mylan
adăugată la 100 ml)
concentraţie finală
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg la volum redus 10 ml - 0,47mg/ml
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml -
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) la
volum redus 7 ml - 0,34 mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
18
Prepararea perfuziei de 70 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de
50 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând valoarea
BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Mylan păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie reconstituită
poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau mai puţin de 25°C b. Aceasta va asigura o concentaţie
finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină Mylan
într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%,
0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de soluție
reconstituită de Caspofungină Mylan poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o
concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este
păstrată la mai puţin de 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C.
Prepararea perfuziei de 50 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de
50 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru
pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Mylan păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile
a. Această soluţie reconstituită
poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau mai puţin de 25°C b. Aceasta va asigura o concentaţie
finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)
c de soluție reconstituită de Caspofungină Mylan
într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%,
0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de soluție
reconstituită de Caspofungină Mylan poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o
concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este
păstrată la mai puţin de 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la 2-8°C.
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi.
19
b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista
existenţa de particule sau decolorarea. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat. c. Caspofungină Mylan este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta flaconului (50
mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 Saint--Priest
Franța
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9741/2017/01
9. DATAPRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Februarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
