LISA 2 mg/0,03 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisa 2 mg/0,03 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Substanțe active: etinilestradiol, dienogest
Un comprimat filmat conține:
Dienogest 2 mg
Etinilestradiol 0,03 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (60,90 mg)
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 5,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
- Contracepție hormonală.
- Tratamentul femeilor cu acnee de severitate moderată, care nu prezintă contraindicații pentru
administrarea contraceptivelor orale și la care tratamentul local a fost ineficient.
4.2 Doze și mod de administrare
4.2.1 Doze și mod de administrare
Un comprimat de Lisa zilnic, timp de 21 de zile consecutive.
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeași oră, cu puțin lichid dacă este
necesar.
Primul comprimat care trebuie luat este cel care corespunde zilei săptămânii în care se începe
tratamentul, așa cum este marcată pe blister (de exemplu „Lu” pentru luni).
Restul comprimatelor se iau în direcția indicată de săgeată, până când blisterul este consumat.
După ce s-au luat primele 21 de comprimate, se face o pauză timp de 7 zile. La două până la patru zile
după ultimul comprimat, începe, de obicei, o sângerare de întrerupere.
Indiferent dacă a avut sau nu loc o sângerare, noul blister este început după cele 7 zile fără tratament.
Protecția contraceptivă are loc, de asemenea, în timpul pauzelor de administrare cu durata de 7 zile.
4.2.2 Începerea utilizării Lisa
În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal:
2
Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (adică prima
zi de sângerare menstruală). Atunci când sunt comprimatele sunt utilizate corect, efectul contraceptiv
începe din prima zi de administrare.
Dacă administrarea începe între zilele 2 și 5, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor trebuie
utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală (de tip barieră).
Trecerea de la alt contraceptiv hormonal combinat la contracepția hormonală (contraceptiv oral
combinat, inel vaginal, plasture transdermic):
În funcție de tipul de contraceptiv oral combinat utilizat anterior, utilizarea Lisa trebuie să înceapă fie
în ziua de după intervalul obișnuit fără contraceptive hormonale, după utilizarea ultimului comprimat
activ, fie în prima zi după administrarea ultimului comprimat placebo al contraceptivului oral
combinat utilizat anterior. În cazul utilizării unui plasture transdermic sau a unui inel vaginal,
utilizarea Lisa trebuie începută în prima zi după perioada în care nu se utilizează inelul sau plasturele.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conține doar un progestogen (mini-pilulă,
implanturi, forme injectabile) sau de la un dispozitiv intrauterin:
Dacă a fost utilizată numai mini-pilula, trecerea se poate face în orice zi; trecerea de la un implant sau
dispozitiv intrauterin trebuie să fie făcută în ziua în care acesta a fost îndepărtat; trecerea de la o formă
injectabilă trebuie să fie făcută atunci când trebuie efectuată următoarea injectare. În toate aceste
cazuri, se recomandă să se utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă nehormonală (de barieră)
pentru primele 7 zile de la începerea administrării Lisa.
După un avort în primul trimestru de sarcină, administrarea Lisa poate începe imediat. Atunci
când se procedează astfel nu este necesară utilizarea altor metode contraceptive suplimentare.
După naștere sau avort în al doilea trimestru de sarcină (pentru utilizarea în timpul alăptării,
vezi pct. 4.6).
Având în vedere riscul crescut de evenimente tromboembolice în perioada de după naștere,
administrarea Lisa nu trebuie să înceapă mai devreme de ziua 21-28 după naștere, pentru mamele care
nu alăptează, sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare non-hormonale (de tip barieră) în primele 7 zile. Dacă deja a avut loc un
contact sexual, trebuie exclusă sarcina sau pacienta va aștepta prima menstruație spontană înainte de
începerea tratamentului.
4.2.3 Durata utilizării
Lisa poate fi utilizat atâta timp cât este dorită utilizarea unei metode contraceptive hormonale și cât
timp nu apar riscuri pentru sănătate (pentru informații privind controalele medicale regulate, vezi pct.
4.4.4).
4.2.4 Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate
Efectul contraceptiv al Lisa poate fi redus dacă acesta nu este luat în mod regulat.
Dacă a fost omis un singur comprimat, dar este luat în următoarele 12 orede la ora la care se luau de
obicei comprimatele,efectul contraceptiv nu este afectat. Toate comprimatele următoare trebuie luate
la ora obișnuită.
Dacă trec mai mult de 12 ore de la ora obișnuită de administrare a comprimatului, efectul contraceptiv
nu mai poate fi garantat. Probabilitatea sarcinii crește odată cu apropierea comprimatului omis de
perioada de pauză.
Dacă perioada obișnuită de apariție a sângerării de întrerupere nu apare, utilizarea unui nou blister
trebuie începută doar după excluderea sarcinii.
Abordarea omiterii comprimatelor trebuie să se bazeze pe următoarele două reguli:
1. Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile.
3
2. Pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare cel puțin
7 zile de administrare neîntreruptă.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate este următoarea:
Administrarea ultimului comprimat omis trebuie făcută imediat ce este posibil, chiar dacă aceasta
înseamnă luarea a două comprimate într-o zi. După aceasta, administrarea comprimatelor următoare
trebuie făcută la ora obișnuită. Suplimentar, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă
contraceptivă non-hormonală.
Dacă utilizarea comprimatului a fost omisă o singură dată, în cea de a doua săptămână nu este
necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare.
Dacă a fost omis mai mult de un comprimat, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-
hormonală până la apariția următoarei sângerări de întrerupere.
1. Dacă sunt mai puțin de 7 zile rămase între comprimatul omis și ultimul comprimat din blisterul
utilizat, următorul blister trebuie început imediat (fără pauză de administrare), în ziua de după
administrarea ultimului comprimat din acest blister. Probabil nu va exista sângerarea uzuală de
retragere înainte de terminarea acestui al doilea blister, dar pot exista sângerări intermenstruale
cumulative sau cazuri de sângerare ușoară (pete punctiforme).
2. Alternativ, continuarea utilizării comprimatelor din blisterul curent poate fi întreruptă și se poate
trece mai curând la intervalul fără comprimate. După intervalul fără comprimate, cu durata de până la
7 zile, inclusiv zilele în care au fost omise comprimatele, poate fi continuată utilizarea unui blister
nou.
4.2.5 Abordarea cazurilor de vărsături sau diaree
În caz de vărsături sau diaree severă în primele 4 ore de la administrarea Lisa, absorbția substanțelor
active poate să nu fie completă și trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. De asemenea, sunt
valabile aceleași recomandări ca pentru situația în care a fost omis un comprimat (vezi pct. 4.2.4).
Dacă se dorește menținerea programului normal de administrare a comprimatelor, trebuie utilizate
comprimate suplimentare dintr-un alt blister. În cazul tulburărilor gastro-intestinale persistente sau
repetate, trebuie utilizate suplimentar metode contraceptive non-hormonale și trebuie anunțat medicul.
4.2.6 Întârzierea apariției sângerării de întrerupere
Pentru amânarea apariției sângerării de întrerupere, pacienta trebuie să continue cu un alt blister de
Lisa direct, fără uninterval de pauză. Această amânare se poate face cât de mult se dorește, dar numai
până când se consumă toate comprimatele din cel de-al doilea blister. În acest timp, pacienta poate
prezenta sângerări intermenstruale sau pete punctiforme.După intervalul obișnuit de 7 zile în care nu
se iau comprimate, administrarea Lisa poate continua ca de obicei.
4.3 Contraindicații
Contraceptivele hormonale combinate sunt contraindicate în următoarele cazuri:
- Tromboză venoasă prezentă sau antecedente de tromboză venoasă (tromboză venoasă
profundă, embolie pulmonară)
- Tromboză arterială prezentă sau antecedente de tromboză arterială (de exemplu infarct
miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitoriu, angină pectorală).
- Predispoziție cunoscută pentru tromboze venoase sau arteriale, cum sunt rezistența la PCA
[proteina C activată], deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S, sau
alte afecțiuni de coagulare trombogene, valvulopatii trombogene sau tulburări trombogene ale ritmului
cardiac.
- Antecedente de accident vascular cerebral.
4
- Fumat (vezi pct. 4.4).
- Hipertensiune arterială necontrolată.
- Diabet zaharat cu simptome vasculare.
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
- Pancreatită sau antecedente de pancreatită, dacă sunt asociate cu hipertrigliceridemie severă.
- Prezență sau antecedente de boală hepatică, cât timp valorile funcției hepatice nu au revenit la
normal (de asemenea, sindrom Dubin-Johnson sau sindrom Rotor).
- Tumori hepatice prezente sau în antecedente.
- Tumori cunoscute sau suspectate la nivelul organelor genitale (de exemplu, ale sânilor sau
endometrului).
- Sângerări vaginale nediagnosticate.
- Amenoree nediagnosticată.
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
De asemenea, poate reprezenta o contraindicație prezența unor factori de risc severi sau multipli
pentru tromboembolism venos sau arterial (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, intoleranță la galactoză, deficit de
lactază, deficit de sucroză-izomaltază sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să
utilizeze Lisa.
4.4.1 Motive pentru întreruperea imediată a utilizării Lisa (suplimentar față de contraindicațiile de la
pct. 4.3):
- Sarcină confirmată sau suspectată.
- Primele semne ale unei inflamații venoase sau semne ale unei posibile tromboze (inclusiv
tromboză retiniană), ale unei embolii sau ale unui infarct miocardic (vezi pct. 4.4.3.1).
- Valori constant ridicate ale tensiunii arteriale peste 140/90 mmHg. Reluarea utilizării
contraceptivelor orale combinate poate fi luată în considerare după ce valorile tensiunii arteriale
revin normal în urma tratamentului antihipertensiv.
- Intervenții chirurgicale programate (cu cel puțin 4 săptămâni în avans) și/sau imobilizare
prelungită (de exemplu, după accidente). Reluarea utilizării nu trebuie făcută la mai puțin de 2
săptămâni de la remobilizarea completă.
- Prima apariție sau agravarea migrenelor.
- Dacă cefaleele apar cu o frecvență, durată sau intensitate neobișnuită, sau dacă apar brusc
simptome neurologice focale (posibile prime semne ale unui accident vascular cerebral).
- Dureri puternice în zona superioară a abdomenului, mărire a ficatului sau semne ale unei
hemoragii intra-abdominale (posibile indicații ale unei tumori hepatice, vezi pct. 4.4.3.2).
- Apariția icterului, hepatitei, pruritului generalizat, colestazei și valori anormale ale funcției
hepatice. În caz de insuficiență hepatică, hormonii steroidieni sunt mai slab metabolizați.
- Diabet zaharat acut.
- Profirie nou apărută sau recurentă.
4.4.2 Situații/factori de risc care necesită atenție medicală specială:
- Afecțiuni cardiace sau renale, deoarece substanța activă etinilestradiol poate induce retenția de
lichide.
- Flebite superficiale, predispoziție marcată pentru vene varicoase, probleme de sângerare ale
vaselor periferice, deoarece acestea pot fi asociate cu apariția trombozelor.
- Tensiune arterială crescută (până la peste 140/90 mmHg).
- Probleme de metabolism al lipidelor. La utilizatoarele cu probleme de metabolism al lipidelor,
etinilestradiolul din componenta estrogenică a Lisa poate cauza o creștere accentuată a
concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor, aceasta putând duce la pancreatite și alte
complicații (vezi și pct. 4.3).
- Anemie falciformă.
5
- Antecedente de afecțiuni hepatice.
- Afecțiuni ale vezicii biliare.
- Migrene.
- Depresie. Trebuie clarificat dacă depresia are legătură cu utilizarea Lisa. Dacă este necesar,
trebuie utilizate alte metode contraceptive non-hormonale.
- Toleranță redusă la glucoză/diabet zaharat. Având în vedere că medicamentele contraceptive
orale pot afecta rezistența periferică la insulină și toleranța la glucoză, este posibil ca dozele
necesare de insulină sau de medicamente antidiabetice să trebuiască modificate.
- Fumat (vezi pct. 4.4.3).
- Epilepsie. Dacă apare o creștere a frecvenței episoadelor epileptice, asociată cu administrarea
Lisa, trebuie luată în considerare utilizarea altor metode contraceptive.
- Coree Sydenham.
- Afecțiuni inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn sau colita ulcerativă).
- Sindromul hemolitic uremic.
- Fibromiom uterin.
- Otoscleroză.
- Imobilizare prelungită (vezi și pct. 4.4.1).
- Obezitate.
- Lupus eritematos sistemic.
- Femei cu vârsta peste 40 de ani.
4.4.3 Reacții adverse severe la contraceptivele orale combinate
Utilizarea contraceptivelor orale combinate este asociată cu o creștere a riscului de apariție a diverse
afecțiuni severe, cum sunt infarctul miocardic, tromboembolismul, atacul vascular cerebral și
neoplasmele hepatice. Riscul de morbiditate și mortalitate crește suplimentar dacă sunt prezenți și alți
factori de risc, cum sunt hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, supraponderabilitatea și diabetul.
Fumatul crește riscul de apariție a unor reacții adverse cardiovasculare severe la contraceptivele
hormonale. Riscul crește și mai mult odată cu fumatul intensiv și cu vârsta. Din această cauză, femeile
cu vârsta peste 30 de ani nu trebuie să fumeze dacă utilizează contracepția hormonală. În cazul în care
nu renunță la fumat, trebuie utilizate alte metode contraceptive (vezi pct. 4.3).
4.4.3.1 Afecțiuni tromboembolice și alte afecțiuni vasculare
A) Infarctul miocardic
Utilizarea de contraceptive este asociată cu o creștere a riscului de infarct miocardic. Acest risc apare
mai ales la femeile care prezintă și alți factori de risc pentru afecțiuni cardiovasculare.
B) Accidente vasculare cerebrale
Contraceptivele orale combinate cresc atât riscul relativ, cât și pe cel absolut, de accident vascular
cerebral (accidente vasculare cerebrale ischemice și hemoragice). Acest risc este mai crescut la
femeile cu vârsta peste 35 de ani cu hipertensiune arterială și care fumează.
Factorii de risc pentru complicații tromboembolice arteriale includ:
- Fumatul
- Vârsta
- Dislipotroteinemia
- Obezitatea
- Hipertensiunea arterială
- Diabetul zaharat
- Valvulopatiile
- Fibrilația atrială
- Anumite trombofilii ereditare sau dobândite (acestea pot fi indicate de antecedente
heredocolaterale, cum sunt tromboze arteriale la frați sau părinți la vârste relativ tinere).
6
- Migrene, în special migrene cu simptome neurologice focale.
Dacă sunt prezenți factori de risc pentru afecțiuni cardiovasculare sau cerebrovasculare,
contraceptivele orale combinate trebuie utilizate cu precauție (vezi și pct. 4.4.1 și 4.4.2)
C) Tromboză și tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv oral combinat prezintă un risc crescut de tromboembolism venos
(TEV) în comparație cu neutilizarea sa. Riscul suplimentar de TEV este cel mai mare în timpul
primului an în care femeia utilizează un contraceptiv oral combinat. Incidența TEV asociat cu sarcina
este estimat la 60 de cazuri la 100000 de sarcini. TEV este letalîn 1-2% din cazuri.
Riscul absolut (incidența) de TEV asociat cu contraceptivele orale care conțin levonorgestrel cu
etinilestradiol 30 μg este de aproximativ 20 de cazuri la 100000 femei/ani de utilizare.
Rezultatele studiilor clinice, studiilor epidemiologice și a studiilor din perioada de după punerea pe
piață nu au indicat un risc diferit în cazul Lisa, în comparație cu medicamentele combinate pentru
contracepție orale care conțin levonorgestrel.
A fost raportat un risc relativ de 2 până la 4 ori mai mare de apariție a complicațiilor tromboembolice
postoperatorii în cazul utilizării de contraceptive orale. Riscul relativ de apariție a trombozei venoase
la femeile care prezintă factori predispozanți este de două ori mai mare decât la femeile care nu
prezintă astfel de factori. Dacă este posibil, utilizarea contraceptivelor orale trebuie întreruptă cu cel
puțin 4 săptămâni înaintea unei intervenții chirurgicale, ca și în cazul unei imobilizări prelungite, iar
reluarea utilizării trebuie făcută la cel puțin 2 săptămâni de la remobilizarea completă (vezi și pct.
4.4.1). Dacă utilizarea comprimatelor nu a fost întreruptă la timp, trebuie avută în vedere profilaxia
trombozelor.
Riscul de complicații tromboembolice venoase este mai mare atunci când contraceptivele orale
combinate sunt utilizate
- la o vârstă mai înaintată
- în prezența anumitor trombofilii ereditare sau dobândite (acestea pot fi indicate de antecedente
heredocolaterale, cum sunt tromboze arteriale la frați sau părinți la vârste relativ tinere)
- în caz de obezitate (indice al masei corporale ≤ 30 kg/m
2)
- în primele 3 până la 4 săptămâni după naștere sau după o pierdere a sarcinii în al doilea
trimestru (vezi și pct. 4.2.2)
Nu există un consens privind semnificația variațiilor și a flebitelor superficiale în cazul apariției sau
agravării evoluției unei tromboze venoase.
Alte afecțiuni, în care pot fi implicate arterele, includ lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic
uremic și afecțiunile inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn, colita ulcerativă).
Trebuie acordată atenție creșterii riscului de accidente tromboembolice în perioada post-partum.
Simptomele trombozelor venoase sau arteriale pot include:
- dureri neobișnuite unilaterale la nivelul membrelor inferioare și/sau edeme,
- dureri severe neașteptate în piept, care pot iradia în brațul stâng,
- dispnee apărută brusc,
- acces de tuse apărut brusc,
- orice cefalee neobișnuită, severă și prelungită
- pierdere bruscă a vederii, parțială sau completă
- diplopie
- vorbire greoaie sau afazie
- vertij,
- colaps cu sau fără convulsii focale
- slăbiciune sau senzație pronunțată de amorțeală care apare brusc și afectează o jumătate sau o
parte a corpului
7
- tulburări motorii
- abdomen acut
4.4.3.2 Tumori
Sân
O metaanaliză a 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creștere ușoară a riscului relativ (RR =
1,24) de a se diagnostica un cancermamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul
suplimentar dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece
cancerulmamar este rar la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de cancermamar
diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în
comparație cu riscul general de cancermamar.
Cervix
Unele studii epidemiologice indică faptul că femeile infectate cu virusul papilomului uman (HPV)
care utilizează contraceptive hormonale pe o perioadă îndelungată prezintă un risc crescut de apariție a
carcinomuluicervical. Cu toate acestea, nu este încă stabilit gradul în care aceste rezultate sunt afectate
de alți factori (de exemplu diferențe în numărul de parteneri sexuali sau utilizarea unor metode
contraceptive mecanice) (vezi și pct. 4.4.4).
Ficat
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne. În cazuri
izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus viața în pericol. La femeile care
utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial o tumoră hepatică atunci când
apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie
intraabdominală.
Studiile au demonstrat un risc crescut de apariție a carcinomului hepatocelular la utilizatoarele de
contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată; cu toate acestea, acest tip de tumoră este
unul extrem de rar.
4.4.3.3 Alte afecțiuni
Hipertensiune arterială
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate a fost raportată hipertensiune arterială, în special
la femeile mai în vârstă și care au utilizat contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată.
Studiile au demonstrat că frecvența apariției hipertensiunii arteriale crește odată cu concentrația de
progestogen. Femeile cu antecedente de afecțiuni legate de hipertensiunea arterială sau cu anumite
afecțiuni renale trebuie sfătuite să utilizeze alte metode contraceptive (vezi pct. 4.3, 4.4.1, 4.4.2).
Cloasma
Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu tendință la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiații ultraviolete în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate.
Angioedem ereditar
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de
angioedem.
Sângeră
ri neregulate
8
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost observate pete sau sângerări
intermenstruale, în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări
neregulate este semnificativă doar după un interval de tratament de aproximativ 3 luni. Din această
cauză, tipul și dozele de progestogen pot fi semnificative. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar
după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale și sunt indicate măsuri
adecvate de diagnostic care să excludă prezența malignității sau sarcina. Dacă ambele cauze au fost
excluse, utilizarea Lisa poate fi reluată sau se poate trece la un alt contraceptiv hormonal. Sângerările
intermenstruale pot fi semne ale unei eficiențe contraceptive reduse (vezi pct. 4.2 și 4.5).
La unele utilizatoare este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în intervalul în care nu se
administrează comprimate. În cazul în care Lisa nu a fost administrat în conformitate cu indicațiile de
la pct. 4.2.1, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente 2 sângerări
de întrerupere consecutive, trebuie exclusă existența unei sarcini înainte de a continua tratamentul.
După întreruperea utilizării contraceptivelor hormonale, poate dura un timp până la revenirea la ciclul
menstrual normal.
4.4.3.4 Eficacitate redusă
Eficacitatea contraceptivă a Lisa poate fi redusă
- în cazul omiterii unor comprimate (vezi pct. 4.2.4)
- în cazul vărsăturilor sau diareii (vezi pct. 4.2.5)
- în cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Se recomandă utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive non-hormonale dacă se utilizează
contraceptive orale combinate concomitent cu preparate pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum)
(vezi pct. 4.5).
4.4.4 Consult medical/examene medicale
Înainte de inițierea sau reinstituirea utilizării contraceptivelor orale combinate, trebuie efectuată o
anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale). Trebuie măsurată tensiunea arterială și
trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicații (vezi pct. 4.3) și atenționări (vezi pct. 4.4),
acestea trebuind repetate în mod regulat pe durata utilizării contraceptivelor orale. Frecvența și natura
examinărilor trebuie să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. În mod special, trebuie făcute
următoarele investigații: măsurarea tensiunii arteriale, examinarea sânilor, examinarea abdomenului,
examinarea organelor pelviene, inclusiv citologia cervicală și măsurarea parametrilor de laborator
relevanți.
Utilizatoarele trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție
împotriva infecției cu HIV (SIDA) și a altor boli cu transmitere sexuală.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiunile etinilestradiolului și dienogestului, substanțele active din Lisa, cu alte medicamente, pot
crește sau scădea concentrațiile serice ale acestor doi steroizi sexuali.
Concentrațiile serice reduse de etinilestradiol/dienogest pot duce la accentuarea sângerărilor neregulate
și la tulburări ale ciclului menstrual și pot reduce efectul contraceptiv al Lisa; creșterea concentrațiilor
de etinilestradiol/dienogest poate mări frecvența de apariție și intensitatea reacțiilor adverse.
4.5.1 Următoarele substanțe active pot reduce concentrațiile serice ale steroizilor sexuali conținuți de
Lisa
- Medicamente care măresc motilitatea gastrointestinală, de exemplu metoclopramid,
9
- Medicamente inductoare ale enzimelor microzomale hepatice, cum sunt rifampicina, rifabutina,
barbituricele, anticonvulsivele (cum sunt barbexaclona, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina,
primidona, topiramatul și felbamatul), griseofulvina, modafinilul, sunătoarea (Hypericum perforatum).
A fost raportat că atât inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavirul), cât și inhibitorii non-
nucleozidici de revers transcriptază (de exemplu nevirapina) și combinațiile acestora pot afecta
metabolismul hepatic.
- Anumite antibiotice (de exemplu ampicilină, tetraciclină) la anumite utilizatoare, posibil prin
reducerea circulației enterohepatice a estrogenului.
În cazul tratamentului concomitent cu aceste substanțe active și Lisa, trebuie utilizată suplimentar în
timpul tratamentului și încă 7 zile după încetarea acestuia o metodă contraceptivă non-hormonală.
În cazul substanțelor active care reduc concentrațiile serice ale steroizilor sexuali prin inducția
enzimelor microzomale hepatice, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală
timp de până la 28 de zile de la încetarea tratamentului. Dacă utilizarea concomitentă a unor
medicamente cu aceste substanțe active depășește ziua în care este luat ultimul comprimat activ din
blister, următorul blister trebuie început imediat, fără a mai păstra perioada obișnuită în care nu se iau
comprimate.
Dacă este necesar un tratament pe termen lung cu aceste substanțe active, este preferabilă utilizarea
unei metode contraceptive non-hormonale.
4.5.2 Următoarele substanțe active pot crește concentrațiile serice ale steroizilor sexuali conținuți de
Lisa
- Substanțe active care inhibă sulfatareaetinilestradiolului la nivelul peretelui gastrointestinal, de
exemplu acidul ascorbic sau paracetamolul.
- Atorvastatină (crește ASC concentrației plasmatice a etinilestradiolului cu 20%),
- Substanțe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt
antimicoticeleimidazolice (de exemplufluconazolul), indinavirul și troleandomicina.
4.5.3 Steroizii sexuali conținuți în Lisa pot afecta metabolizarea următoarelor substanțe active
- Prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice, ducând la creșteri ale concentrațiilor serice ale
substanțelor active cum sunt diazepamul (și a altor benzodiazepine), ciclosporina, teofilina și
glucocorticoizii.
- Prin inducerea glucuronidării hepatice, ducând la scăderi ale concentrațiilor serice la, de
exemplu, clofibrat, paracetamol, morfină, lorazepam (ca și la alte benzodiazepine) și
lamotrigină.
Studiile in vitro au arătat că dienogestul, în concentrații relevante, nu inhibă enzimele citocromului
P450, astfel că nu se preconizează interacțiuni medicamentoase din această direcție.
Trebuie consultate informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent
pentru a identifica interacțiunile posibile cu Lisa.
Necesarul de insulină sau de medicamente hipoglicemice administrate oral poate fi modificat ca
urmare a influenței asupra toleranței la glucoză.
4.5.4 Interacțiuni cu testele de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influența rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametri biochimici ai funcției hepatice, tiroidiene, renale și suprarenale, concentrațiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii și fracțiunile
lipidice/lipoproteinice, parametri metabolismului glucidic, parametri coagulării și fibrinolizei. Natura
și gradul influențelor sunt parțial dependente de dozele de hormoni administrate.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
10
Sarcina
Lisa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Înaintea începerii tratamentului trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini. Dacă sarcina apare în timpul
tratamentului, utilizarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice nu au evidențiat nicio creștere a riscului de malformații congenitale la nou-
născuții femeilor care au utilizat contraceptive orale înainte de sarcină. De asemenea, majoritatea
studiilor epidemiologice recente nu au evidențiat efecte teratogene, atunci când contraceptivele orale
au fost utilizate în primele faze ale sarcinii fără a se conștientiza prezența sarcinii. Nu au fost efectuate
astfel de studii pentru Lisa.
Datele disponibile privind utilizarea Lisa în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Lisa asupra sarcinii, sănătății fătului sau
nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Studiile efectuate la animale au evidențiat reacții adverse în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 5.3).
Pe baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacțiile adverse cauzate de acțiunea
hormonală a compușilor activi. Totuși, experiența generală cu contraceptive orale combinate în timpul
sarcinii nu a furnizat dovezi ale unor reacții adverse la om.
Alăptarea
Lisa nu trebuie utilizat în perioada alăptării, deoarece cantitatea de lapte produsă se poate reduce și
mici cantități de substanțe active pot trece în laptele matern. Dacă este posibil, până la înțărcarea
completă a copilului trebuie folosite metode contraceptive non-hormonale.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Lisa nu are nicio influenţă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Pentru reacții adverse grave pentru utilizatoare, vezi pct. 4.4.
Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse la utilizarea Lisa pentru contracepție orală și pentru
tratamentul acneei moderate în cadrul studiilor clinice (N = 4942) sunt rezumate în următorul tabel.
Frecvențele de apariție a posibilelor reacții adverse sunt definite astfel:
frecvente (≥1/100 și <1/10)
mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)
rare (≥1/10000 și <1/1000)
foarte rare (≤1/10000)
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
A se vedea tabelul.
Aparate, sisteme și
organe
(MedDRA v. 12.0)
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Cu frecvență
necunoscută
Infecții și infestări Vaginită/vulvovagi
nită, candidoză
Salpingo-ovarită,
infecții ale tractului
11
vaginală sau semne
ale unei infecții
vulvo-vaginale
urinar, cistită,
mastită, cervicită,
infecții fungice
numite candidoze,
herpes labial, gripă,
bronșită, sinuzită,
infecții ale căilor
respiratorii
superioare, infecții
virale
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Leiomiom uterin,
lipom mamar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări endocrine Virilism
Tulburări metabolice
și de nutriție
Creșterea apetitului
alimentar
Anorexie
Tulburări psihice Stări depresive Depresie, tulburări
mentale, insomnie,
tulburări ale
somnului, reacții
agresive
Modificări de
dispoziție,
reducerea
libidoului,
creșterea
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Migrene, amețeli Accident vascular
cerebral ischemic și
tulburări
cerebrovasculare,
distonie
Tulburări oculare Xeroftalmie, iritație
oculară, oscilopsie,
deteriorare a
vederii
Intoleranță la
lentilele de
contact
Tulburări acustice și
vestibulare
Hipoacuzie bruscă,
tinitus, vertij,
tulburări ale
auzului
Tulburări cardiace Tulburări
cardiovasculare,
tahicardie1
Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Tromboflebite,
tromboză/embolie
pulmonară,
hipertensiune
arterială diastolică,
hipotensiune
ortostatică, bufeuri,
vene varicoase,
tulburări venoase,
dureri la nivelul
venelor
12
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Astm bronșic,
hiperventilație
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri
abdominale2,
greață, vărsături,
diaree
Gastrită, enterită,
dispepsie
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat
Acnee, alopecie,
erupție cutanată3,
prurit
Dermatită alergică,
dermatită/eczemă
atopică, eczemă,
psoriazis,
hiperhidroză,
cloasmă,
decolorarea/hiperpi
gmentarea pielii,
seboree, mătreață,
hirsutism, leziuni
cutanate, reacții
cutanate, piele cu
aspect de coajă de
portocală, nevi
cutanați
Urticarie, eritem
nodos, eritem
polimorf
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Dureri de spate,
disconfort musculo-
scheletal, mialgie,
dureri periferice
Tulburări ale
aparatului genital
și sânului
Dureri la nivelul
sânilor5
Sângerări
menstruale
neregulate6,
metroragie7,
mărirea sânilor8,
edeme la nivelul
sânilor,
dismenoree,
scurgeri vaginale,
chisturi ovariene,
dureri pelviene
Displazie cervicală,
chisturi la nivelul
anexelor uterine,
dureri la nivelul
anexelor uterine,
chisturi mamare,
boală fibrochistică
mamară,
dispareunie,
galactoree,
tulburări
menstruale
Secreții ale
glandei mamare
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare
Oboseală9Dureri toracice,
edeme periferice,
afecțiuni pseudo-
gripale, inflamații,
pirexie, iritabilitate
Retenție de
fluide
Investigații
diagnostice
Modificări ale
greutății corporale10 Creștere a valorilor
trigliceridelor
sangvine,
hipercolesterolemie
Afecțiuni
congenitale,
familiale și genetice
Manifestări
asimptomatice de
polimastie
1 Inclusiv creșterea ritmului cardiac 2 Inclusiv dureri în zona superioară și inferioară a abdomenului, disconfort abdominal, balonare 3 Inclusiv erupții maculare 4 Inclusiv prurit generalizat
13
5 Inclusiv simptome mamare și sensibilitate mamară 6 Inclusiv menoragie, hipomenoree, oligomenoree și amenoree 7 Constând în hemoragie vaginală și metroragie 8 Inclusiv edeme mamare / edeme 9 Inclusiv astenie și stare de rău 10 Inclusiv creștere, scădere și fluctuații în greutate
Pentru descrierea unei anumite reacții adverse, a fost folosit termenul respectiv cel mai potrivit din
lista MedDRA (versiunea 12.0). Nu au fost listate sinonimele sau afecțiunile înrudite, dar acestea
trebuie luate în considerare. Următoarele reacții adverse grave care au fost raportate la utilizatoarele de
contraceptive orale combinate au fost discutate la pct. 4.4:
- Afecțiuni tromboembolice venoase
- Afecțiuni tromboembolice arteriale
- Evenimente cerebrovasculare
- Hipertensiune arterială
- Hipertrigliceridemie
- Modificarea toleranței la glucoză sau a glicemiei, influențând rezistența periferică la insulină
- Tumori hepatice (benigne și maligne)
- Disfuncții hepatice
- Cloasmă
- La femeile cu angioedeme ereditare la estrogenii exogeni, declanșarea sau accentuarea
simptomelor angioedemului
- Apariția sau agravarea unor afecțiuni, a căror legătură cu utilizarea contraceptivelor orale
combinate nu a fost clarificată: icterul și/sau pruritul asociat cu colestaza, litiaza biliară, porfiria,
lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpesul gestațional,
otoscleroza asociată cu pierderea auzului, boala Crohn, colita ulcerativă, cancercervical.
Frecvența diagnosticării canceruluimamar este mai crescută în rândul utilizatoarelor de contraceptive
orale. Având în vedere că frecvența canceruluimamar la femeile sub 40 de ani este rară, numărul
crescut este mic în comparație cu riscul general de cancermamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu
este cunoscută. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.8 Supradozaj
Simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu contraceptive orale combinate la adulți,
adolescenţi și copii pot include: greață, vărsături, sensibilitate a sânilor, amețeli, dureri de stomac,
somnolență/fatigabilitate; la femei și fete pot apărea sângerări vaginale ușoare. Nu există antidot
specific. Tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică(ATC): Contraceptive orale, progestogeni și estrogeni în combinații fixe,
precum și antiandrogeni și estrogeni, codul ATC: G03AA
Lisa este un compus antiandrogen eficient destinat contracepției orale, constând în estrogenul
etinilestradiol și progestogenul dienogest.
Efectul contraceptiv al Lisa se bazează pe interacțiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanți sunt inhibarea ovulației și modificările endometrului.
Efectul antiandrogen al combinației de etinilestradiol și dienogest se bazează printre altele pe
reducerea concentrației serice de androgen. Într-un studiu multicentric cu Lisa, a fost demonstrată o
ameliorare esențială a simptomelor acneei ușoare până la moderate, precum și un efect favorabil
asupra seboreei.
Etinilestradiol
Etinilestradiolul este un puternic estrogen sintetic eficient după administrarea orală. Ca și estradiolul
secretat pe cale naturală, etinilestradiolul are un efect proliferant asupra epiteliului organelor genitale
feminine. Acesta stimulează producerea de mucus cervical, reducând vâscozitatea acestuia și mărindu-
i fibrozitatea. Etinilestradiolul stimulează dezvoltarea canalelor lactifere și inhibă lactația.
Etinilestradiolul stimulează retenția extracelulară a fluidelor. Etinilestradiolul afectează parametri
metabolismului lipidelor și glucidelor, hemostaza, sistemul renină-angiotensină-aldosteron și
proteinele serice de legare.
Dienogest
Dienogestul este un derivat de 19-nortestosteron cu afinitate in vitro la receptorii progesteronului de
10 până la 30 de ori mai redusă decât a altor progestogeni sintetici. In vivo, datele de la animale au
demonstrat un efect progestogenic puternic și un efect antiandrogen. In vivo, dienogestul nu are un
efect androgenic, mineralocorticoid sau glucocorticoid semnificativ.
Doza de dienogest în monoterapie care duce la inhibarea ovulației a fost stabilită la 1 mg/zi.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Etinilestradiol
Absorbție
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid și complet. Concentrațiile plasmatice
maxime de 67 pg/ml sunt atinse la 1,5 până la 4 ore după administrarea unui comprimat de Lisa.
Etinilestradiolul este metabolizat extensiv în timpul absorbției și a primului pasaj hepatic, rezultând o
biodisponibilitate absolută de aproximativ 44%.
Distribuție
Etinilestradiolul se leagă extensiv (circa 98%), dar nespecific de albumina serică și induce o creștere a
concentrațiilor serice de globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG). Volumul absolut de distribuție
al etinilestradiolului este de 2,8 până la 8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este eliminat prin conjugare presistemică la nivelul mucoasei intestinului subțire și al
ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică; în cadrul acestui
proces se formează diferiți metaboliți hidroxilați sau metilați, aceștia putând fi detectați în plasmă sub
formă de metaboliți liberi sau de conjugați cu glucoronid-sulfați. Etinilestradiolul este metabolizat în
circuitului enterohepatic.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, caracterizate de perioade de înjumătățire
de circa o oră și de 10-20 de ore. Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemetabolizată.
Metaboliții sunt excretați urinar și biliar într-o proporție de 4:6.
15
Dienogest
Absorbție
Dienogestul se absoarbe rapid și complet după administrarea pe cale orală. Concentrația plasmatică
maximă de 51 ng/ml este atinsă într-un interval de 2,5 ore de la administrarea unui singur comprimat
de Lisa. Biodisponibilitatea absolută în administrarea concomitentă cu etinilestradiolul este de 96%.
Distribuție
Dienogestul este legat de albumina serică și nu se leagă de SHBG sau de globulina care leagă
corticosteroizii (CBG). Fracția liberă de dienogest în plasmă este de 10%, în timp ce 90% este legat
nespecific de albumină. Dienogestul are un volum aparent de distribuție cuprins între 37 și 45 l.
Metabolizare
Dienogestul este metabolizat în principal prin hidroxilare şi prin glucuronoconjugare în metaboliți în
mare parte inactivi endocrinologic. Metaboliții sunt eliminați rapid din plasmă; astfel, metaboliții nu
pot fi detectați în cantități semnificative în plasmă pe lângă dienogestul nemodificat. Clearance-ul total
după administrarea în doză unică (Cl/F) este de 3,6 l/oră.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică al dienogestului este de aproximativ 9 ore. Procentul de dienogest
nemodificat eliminat pe cale renală este nesemnificativ. După administrarea unei doze orale de
dienogest de 0,1 mg/kg, eliminarea în materiile fecale și urină are o rată de excreție de aproximativ
3,2. După administrarea pe cale orală, aproximativ 86% este eliminat în decurs de 6 zile, din care 42%
este eliminat în primele 24 de ore, predominant prin urină.
Condiții la starea de echilibru
Proprietățile farmacocinetice ale dienogestului nu sunt influențate de concentrațiile plasmatice de
SHBG. Concentrațiile plasmatice de dienogest sunt acumulate cu un factor de aproximativ 1,5, iar
starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranță
Profilul toxicității etinilestradiolului este bine cunoscut.
Datorită diferențelor semnificative dintre specii, rezultatelor studiilor cu estrogeni la animale au o
valoare predictivă limitată pentru utilizarea la om.
La animalele de laborator, etinilestradiolul a demonstrat încă de la doze relativ mici un efect
embrioletal, au fost observate malformații ale tractului urogenital și feminizarea feților masculi.
Studiile privind toxicitatea dienogestului asupra funcției de reproducere au arătat efecte progestative
tipice, cum sunt anomalii pre- și postimplantare cu frecvență crescută, prelungire a perioadei de
gestație și mortalitate perinatală crescută a puilor. Fertilitatea puilor a fost afectată după administrarea
de doze mari de dienogest în stadiul avansat al sarcinii sau în timpul alăptării.
Datele preclinice privind toxicitatea cumulată din studiile convenționale după administrarea de doze
repetate, au arătat că genotoxicitatea și carcinogenitatea nu reprezintă un risc special la om, cu
excepția informațiilor prezentate deja la celelalte puncte ale acestui RCP, și că se aplică în general
administrării de contraceptive orale combinate.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului:
16
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon din porumb
Povidonă K-30
Filmul:
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Al.
Mărimi de ambalaj: 21, 3x21 și 6x21 comprimate filmate.
Blisterele pot fi însoțite de un etui pentru păstrarea blisterelor.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Laboratorios Leon Farma, S.A.
C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera,
24008 - León
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9578/2017/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisa 2 mg/0,03 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Substanțe active: etinilestradiol, dienogest
Un comprimat filmat conține:
Dienogest 2 mg
Etinilestradiol 0,03 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (60,90 mg)
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 5,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
- Contracepție hormonală.
- Tratamentul femeilor cu acnee de severitate moderată, care nu prezintă contraindicații pentru
administrarea contraceptivelor orale și la care tratamentul local a fost ineficient.
4.2 Doze și mod de administrare
4.2.1 Doze și mod de administrare
Un comprimat de Lisa zilnic, timp de 21 de zile consecutive.
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeași oră, cu puțin lichid dacă este
necesar.
Primul comprimat care trebuie luat este cel care corespunde zilei săptămânii în care se începe
tratamentul, așa cum este marcată pe blister (de exemplu „Lu” pentru luni).
Restul comprimatelor se iau în direcția indicată de săgeată, până când blisterul este consumat.
După ce s-au luat primele 21 de comprimate, se face o pauză timp de 7 zile. La două până la patru zile
după ultimul comprimat, începe, de obicei, o sângerare de întrerupere.
Indiferent dacă a avut sau nu loc o sângerare, noul blister este început după cele 7 zile fără tratament.
Protecția contraceptivă are loc, de asemenea, în timpul pauzelor de administrare cu durata de 7 zile.
4.2.2 Începerea utilizării Lisa
În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal:
2
Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (adică prima
zi de sângerare menstruală). Atunci când sunt comprimatele sunt utilizate corect, efectul contraceptiv
începe din prima zi de administrare.
Dacă administrarea începe între zilele 2 și 5, în primele 7 zile de administrare a comprimatelor trebuie
utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală (de tip barieră).
Trecerea de la alt contraceptiv hormonal combinat la contracepția hormonală (contraceptiv oral
combinat, inel vaginal, plasture transdermic):
În funcție de tipul de contraceptiv oral combinat utilizat anterior, utilizarea Lisa trebuie să înceapă fie
în ziua de după intervalul obișnuit fără contraceptive hormonale, după utilizarea ultimului comprimat
activ, fie în prima zi după administrarea ultimului comprimat placebo al contraceptivului oral
combinat utilizat anterior. În cazul utilizării unui plasture transdermic sau a unui inel vaginal,
utilizarea Lisa trebuie începută în prima zi după perioada în care nu se utilizează inelul sau plasturele.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conține doar un progestogen (mini-pilulă,
implanturi, forme injectabile) sau de la un dispozitiv intrauterin:
Dacă a fost utilizată numai mini-pilula, trecerea se poate face în orice zi; trecerea de la un implant sau
dispozitiv intrauterin trebuie să fie făcută în ziua în care acesta a fost îndepărtat; trecerea de la o formă
injectabilă trebuie să fie făcută atunci când trebuie efectuată următoarea injectare. În toate aceste
cazuri, se recomandă să se utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă nehormonală (de barieră)
pentru primele 7 zile de la începerea administrării Lisa.
După un avort în primul trimestru de sarcină, administrarea Lisa poate începe imediat. Atunci
când se procedează astfel nu este necesară utilizarea altor metode contraceptive suplimentare.
După naștere sau avort în al doilea trimestru de sarcină (pentru utilizarea în timpul alăptării,
vezi pct. 4.6).
Având în vedere riscul crescut de evenimente tromboembolice în perioada de după naștere,
administrarea Lisa nu trebuie să înceapă mai devreme de ziua 21-28 după naștere, pentru mamele care
nu alăptează, sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Se recomandă utilizarea unei metode
contraceptive suplimentare non-hormonale (de tip barieră) în primele 7 zile. Dacă deja a avut loc un
contact sexual, trebuie exclusă sarcina sau pacienta va aștepta prima menstruație spontană înainte de
începerea tratamentului.
4.2.3 Durata utilizării
Lisa poate fi utilizat atâta timp cât este dorită utilizarea unei metode contraceptive hormonale și cât
timp nu apar riscuri pentru sănătate (pentru informații privind controalele medicale regulate, vezi pct.
4.4.4).
4.2.4 Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate
Efectul contraceptiv al Lisa poate fi redus dacă acesta nu este luat în mod regulat.
Dacă a fost omis un singur comprimat, dar este luat în următoarele 12 orede la ora la care se luau de
obicei comprimatele,efectul contraceptiv nu este afectat. Toate comprimatele următoare trebuie luate
la ora obișnuită.
Dacă trec mai mult de 12 ore de la ora obișnuită de administrare a comprimatului, efectul contraceptiv
nu mai poate fi garantat. Probabilitatea sarcinii crește odată cu apropierea comprimatului omis de
perioada de pauză.
Dacă perioada obișnuită de apariție a sângerării de întrerupere nu apare, utilizarea unui nou blister
trebuie începută doar după excluderea sarcinii.
Abordarea omiterii comprimatelor trebuie să se bazeze pe următoarele două reguli:
1. Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile.
3
2. Pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare cel puțin
7 zile de administrare neîntreruptă.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate este următoarea:
Administrarea ultimului comprimat omis trebuie făcută imediat ce este posibil, chiar dacă aceasta
înseamnă luarea a două comprimate într-o zi. După aceasta, administrarea comprimatelor următoare
trebuie făcută la ora obișnuită. Suplimentar, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă
contraceptivă non-hormonală.
Dacă utilizarea comprimatului a fost omisă o singură dată, în cea de a doua săptămână nu este
necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare.
Dacă a fost omis mai mult de un comprimat, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-
hormonală până la apariția următoarei sângerări de întrerupere.
1. Dacă sunt mai puțin de 7 zile rămase între comprimatul omis și ultimul comprimat din blisterul
utilizat, următorul blister trebuie început imediat (fără pauză de administrare), în ziua de după
administrarea ultimului comprimat din acest blister. Probabil nu va exista sângerarea uzuală de
retragere înainte de terminarea acestui al doilea blister, dar pot exista sângerări intermenstruale
cumulative sau cazuri de sângerare ușoară (pete punctiforme).
2. Alternativ, continuarea utilizării comprimatelor din blisterul curent poate fi întreruptă și se poate
trece mai curând la intervalul fără comprimate. După intervalul fără comprimate, cu durata de până la
7 zile, inclusiv zilele în care au fost omise comprimatele, poate fi continuată utilizarea unui blister
nou.
4.2.5 Abordarea cazurilor de vărsături sau diaree
În caz de vărsături sau diaree severă în primele 4 ore de la administrarea Lisa, absorbția substanțelor
active poate să nu fie completă și trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. De asemenea, sunt
valabile aceleași recomandări ca pentru situația în care a fost omis un comprimat (vezi pct. 4.2.4).
Dacă se dorește menținerea programului normal de administrare a comprimatelor, trebuie utilizate
comprimate suplimentare dintr-un alt blister. În cazul tulburărilor gastro-intestinale persistente sau
repetate, trebuie utilizate suplimentar metode contraceptive non-hormonale și trebuie anunțat medicul.
4.2.6 Întârzierea apariției sângerării de întrerupere
Pentru amânarea apariției sângerării de întrerupere, pacienta trebuie să continue cu un alt blister de
Lisa direct, fără uninterval de pauză. Această amânare se poate face cât de mult se dorește, dar numai
până când se consumă toate comprimatele din cel de-al doilea blister. În acest timp, pacienta poate
prezenta sângerări intermenstruale sau pete punctiforme.După intervalul obișnuit de 7 zile în care nu
se iau comprimate, administrarea Lisa poate continua ca de obicei.
4.3 Contraindicații
Contraceptivele hormonale combinate sunt contraindicate în următoarele cazuri:
- Tromboză venoasă prezentă sau antecedente de tromboză venoasă (tromboză venoasă
profundă, embolie pulmonară)
- Tromboză arterială prezentă sau antecedente de tromboză arterială (de exemplu infarct
miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitoriu, angină pectorală).
- Predispoziție cunoscută pentru tromboze venoase sau arteriale, cum sunt rezistența la PCA
[proteina C activată], deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S, sau
alte afecțiuni de coagulare trombogene, valvulopatii trombogene sau tulburări trombogene ale ritmului
cardiac.
- Antecedente de accident vascular cerebral.
4
- Fumat (vezi pct. 4.4).
- Hipertensiune arterială necontrolată.
- Diabet zaharat cu simptome vasculare.
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
- Pancreatită sau antecedente de pancreatită, dacă sunt asociate cu hipertrigliceridemie severă.
- Prezență sau antecedente de boală hepatică, cât timp valorile funcției hepatice nu au revenit la
normal (de asemenea, sindrom Dubin-Johnson sau sindrom Rotor).
- Tumori hepatice prezente sau în antecedente.
- Tumori cunoscute sau suspectate la nivelul organelor genitale (de exemplu, ale sânilor sau
endometrului).
- Sângerări vaginale nediagnosticate.
- Amenoree nediagnosticată.
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
De asemenea, poate reprezenta o contraindicație prezența unor factori de risc severi sau multipli
pentru tromboembolism venos sau arterial (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, intoleranță la galactoză, deficit de
lactază, deficit de sucroză-izomaltază sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să
utilizeze Lisa.
4.4.1 Motive pentru întreruperea imediată a utilizării Lisa (suplimentar față de contraindicațiile de la
pct. 4.3):
- Sarcină confirmată sau suspectată.
- Primele semne ale unei inflamații venoase sau semne ale unei posibile tromboze (inclusiv
tromboză retiniană), ale unei embolii sau ale unui infarct miocardic (vezi pct. 4.4.3.1).
- Valori constant ridicate ale tensiunii arteriale peste 140/90 mmHg. Reluarea utilizării
contraceptivelor orale combinate poate fi luată în considerare după ce valorile tensiunii arteriale
revin normal în urma tratamentului antihipertensiv.
- Intervenții chirurgicale programate (cu cel puțin 4 săptămâni în avans) și/sau imobilizare
prelungită (de exemplu, după accidente). Reluarea utilizării nu trebuie făcută la mai puțin de 2
săptămâni de la remobilizarea completă.
- Prima apariție sau agravarea migrenelor.
- Dacă cefaleele apar cu o frecvență, durată sau intensitate neobișnuită, sau dacă apar brusc
simptome neurologice focale (posibile prime semne ale unui accident vascular cerebral).
- Dureri puternice în zona superioară a abdomenului, mărire a ficatului sau semne ale unei
hemoragii intra-abdominale (posibile indicații ale unei tumori hepatice, vezi pct. 4.4.3.2).
- Apariția icterului, hepatitei, pruritului generalizat, colestazei și valori anormale ale funcției
hepatice. În caz de insuficiență hepatică, hormonii steroidieni sunt mai slab metabolizați.
- Diabet zaharat acut.
- Profirie nou apărută sau recurentă.
4.4.2 Situații/factori de risc care necesită atenție medicală specială:
- Afecțiuni cardiace sau renale, deoarece substanța activă etinilestradiol poate induce retenția de
lichide.
- Flebite superficiale, predispoziție marcată pentru vene varicoase, probleme de sângerare ale
vaselor periferice, deoarece acestea pot fi asociate cu apariția trombozelor.
- Tensiune arterială crescută (până la peste 140/90 mmHg).
- Probleme de metabolism al lipidelor. La utilizatoarele cu probleme de metabolism al lipidelor,
etinilestradiolul din componenta estrogenică a Lisa poate cauza o creștere accentuată a
concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor, aceasta putând duce la pancreatite și alte
complicații (vezi și pct. 4.3).
- Anemie falciformă.
5
- Antecedente de afecțiuni hepatice.
- Afecțiuni ale vezicii biliare.
- Migrene.
- Depresie. Trebuie clarificat dacă depresia are legătură cu utilizarea Lisa. Dacă este necesar,
trebuie utilizate alte metode contraceptive non-hormonale.
- Toleranță redusă la glucoză/diabet zaharat. Având în vedere că medicamentele contraceptive
orale pot afecta rezistența periferică la insulină și toleranța la glucoză, este posibil ca dozele
necesare de insulină sau de medicamente antidiabetice să trebuiască modificate.
- Fumat (vezi pct. 4.4.3).
- Epilepsie. Dacă apare o creștere a frecvenței episoadelor epileptice, asociată cu administrarea
Lisa, trebuie luată în considerare utilizarea altor metode contraceptive.
- Coree Sydenham.
- Afecțiuni inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn sau colita ulcerativă).
- Sindromul hemolitic uremic.
- Fibromiom uterin.
- Otoscleroză.
- Imobilizare prelungită (vezi și pct. 4.4.1).
- Obezitate.
- Lupus eritematos sistemic.
- Femei cu vârsta peste 40 de ani.
4.4.3 Reacții adverse severe la contraceptivele orale combinate
Utilizarea contraceptivelor orale combinate este asociată cu o creștere a riscului de apariție a diverse
afecțiuni severe, cum sunt infarctul miocardic, tromboembolismul, atacul vascular cerebral și
neoplasmele hepatice. Riscul de morbiditate și mortalitate crește suplimentar dacă sunt prezenți și alți
factori de risc, cum sunt hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, supraponderabilitatea și diabetul.
Fumatul crește riscul de apariție a unor reacții adverse cardiovasculare severe la contraceptivele
hormonale. Riscul crește și mai mult odată cu fumatul intensiv și cu vârsta. Din această cauză, femeile
cu vârsta peste 30 de ani nu trebuie să fumeze dacă utilizează contracepția hormonală. În cazul în care
nu renunță la fumat, trebuie utilizate alte metode contraceptive (vezi pct. 4.3).
4.4.3.1 Afecțiuni tromboembolice și alte afecțiuni vasculare
A) Infarctul miocardic
Utilizarea de contraceptive este asociată cu o creștere a riscului de infarct miocardic. Acest risc apare
mai ales la femeile care prezintă și alți factori de risc pentru afecțiuni cardiovasculare.
B) Accidente vasculare cerebrale
Contraceptivele orale combinate cresc atât riscul relativ, cât și pe cel absolut, de accident vascular
cerebral (accidente vasculare cerebrale ischemice și hemoragice). Acest risc este mai crescut la
femeile cu vârsta peste 35 de ani cu hipertensiune arterială și care fumează.
Factorii de risc pentru complicații tromboembolice arteriale includ:
- Fumatul
- Vârsta
- Dislipotroteinemia
- Obezitatea
- Hipertensiunea arterială
- Diabetul zaharat
- Valvulopatiile
- Fibrilația atrială
- Anumite trombofilii ereditare sau dobândite (acestea pot fi indicate de antecedente
heredocolaterale, cum sunt tromboze arteriale la frați sau părinți la vârste relativ tinere).
6
- Migrene, în special migrene cu simptome neurologice focale.
Dacă sunt prezenți factori de risc pentru afecțiuni cardiovasculare sau cerebrovasculare,
contraceptivele orale combinate trebuie utilizate cu precauție (vezi și pct. 4.4.1 și 4.4.2)
C) Tromboză și tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv oral combinat prezintă un risc crescut de tromboembolism venos
(TEV) în comparație cu neutilizarea sa. Riscul suplimentar de TEV este cel mai mare în timpul
primului an în care femeia utilizează un contraceptiv oral combinat. Incidența TEV asociat cu sarcina
este estimat la 60 de cazuri la 100000 de sarcini. TEV este letalîn 1-2% din cazuri.
Riscul absolut (incidența) de TEV asociat cu contraceptivele orale care conțin levonorgestrel cu
etinilestradiol 30 μg este de aproximativ 20 de cazuri la 100000 femei/ani de utilizare.
Rezultatele studiilor clinice, studiilor epidemiologice și a studiilor din perioada de după punerea pe
piață nu au indicat un risc diferit în cazul Lisa, în comparație cu medicamentele combinate pentru
contracepție orale care conțin levonorgestrel.
A fost raportat un risc relativ de 2 până la 4 ori mai mare de apariție a complicațiilor tromboembolice
postoperatorii în cazul utilizării de contraceptive orale. Riscul relativ de apariție a trombozei venoase
la femeile care prezintă factori predispozanți este de două ori mai mare decât la femeile care nu
prezintă astfel de factori. Dacă este posibil, utilizarea contraceptivelor orale trebuie întreruptă cu cel
puțin 4 săptămâni înaintea unei intervenții chirurgicale, ca și în cazul unei imobilizări prelungite, iar
reluarea utilizării trebuie făcută la cel puțin 2 săptămâni de la remobilizarea completă (vezi și pct.
4.4.1). Dacă utilizarea comprimatelor nu a fost întreruptă la timp, trebuie avută în vedere profilaxia
trombozelor.
Riscul de complicații tromboembolice venoase este mai mare atunci când contraceptivele orale
combinate sunt utilizate
- la o vârstă mai înaintată
- în prezența anumitor trombofilii ereditare sau dobândite (acestea pot fi indicate de antecedente
heredocolaterale, cum sunt tromboze arteriale la frați sau părinți la vârste relativ tinere)
- în caz de obezitate (indice al masei corporale ≤ 30 kg/m
2)
- în primele 3 până la 4 săptămâni după naștere sau după o pierdere a sarcinii în al doilea
trimestru (vezi și pct. 4.2.2)
Nu există un consens privind semnificația variațiilor și a flebitelor superficiale în cazul apariției sau
agravării evoluției unei tromboze venoase.
Alte afecțiuni, în care pot fi implicate arterele, includ lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic
uremic și afecțiunile inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn, colita ulcerativă).
Trebuie acordată atenție creșterii riscului de accidente tromboembolice în perioada post-partum.
Simptomele trombozelor venoase sau arteriale pot include:
- dureri neobișnuite unilaterale la nivelul membrelor inferioare și/sau edeme,
- dureri severe neașteptate în piept, care pot iradia în brațul stâng,
- dispnee apărută brusc,
- acces de tuse apărut brusc,
- orice cefalee neobișnuită, severă și prelungită
- pierdere bruscă a vederii, parțială sau completă
- diplopie
- vorbire greoaie sau afazie
- vertij,
- colaps cu sau fără convulsii focale
- slăbiciune sau senzație pronunțată de amorțeală care apare brusc și afectează o jumătate sau o
parte a corpului
7
- tulburări motorii
- abdomen acut
4.4.3.2 Tumori
Sân
O metaanaliză a 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creștere ușoară a riscului relativ (RR =
1,24) de a se diagnostica un cancermamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul
suplimentar dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece
cancerulmamar este rar la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de cancermamar
diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în
comparație cu riscul general de cancermamar.
Cervix
Unele studii epidemiologice indică faptul că femeile infectate cu virusul papilomului uman (HPV)
care utilizează contraceptive hormonale pe o perioadă îndelungată prezintă un risc crescut de apariție a
carcinomuluicervical. Cu toate acestea, nu este încă stabilit gradul în care aceste rezultate sunt afectate
de alți factori (de exemplu diferențe în numărul de parteneri sexuali sau utilizarea unor metode
contraceptive mecanice) (vezi și pct. 4.4.4).
Ficat
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne. În cazuri
izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus viața în pericol. La femeile care
utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial o tumoră hepatică atunci când
apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie
intraabdominală.
Studiile au demonstrat un risc crescut de apariție a carcinomului hepatocelular la utilizatoarele de
contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată; cu toate acestea, acest tip de tumoră este
unul extrem de rar.
4.4.3.3 Alte afecțiuni
Hipertensiune arterială
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate a fost raportată hipertensiune arterială, în special
la femeile mai în vârstă și care au utilizat contraceptive orale combinate pe o perioadă îndelungată.
Studiile au demonstrat că frecvența apariției hipertensiunii arteriale crește odată cu concentrația de
progestogen. Femeile cu antecedente de afecțiuni legate de hipertensiunea arterială sau cu anumite
afecțiuni renale trebuie sfătuite să utilizeze alte metode contraceptive (vezi pct. 4.3, 4.4.1, 4.4.2).
Cloasma
Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu tendință la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiații ultraviolete în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate.
Angioedem ereditar
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de
angioedem.
Sângeră
ri neregulate
8
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost observate pete sau sângerări
intermenstruale, în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări
neregulate este semnificativă doar după un interval de tratament de aproximativ 3 luni. Din această
cauză, tipul și dozele de progestogen pot fi semnificative. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar
după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale și sunt indicate măsuri
adecvate de diagnostic care să excludă prezența malignității sau sarcina. Dacă ambele cauze au fost
excluse, utilizarea Lisa poate fi reluată sau se poate trece la un alt contraceptiv hormonal. Sângerările
intermenstruale pot fi semne ale unei eficiențe contraceptive reduse (vezi pct. 4.2 și 4.5).
La unele utilizatoare este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în intervalul în care nu se
administrează comprimate. În cazul în care Lisa nu a fost administrat în conformitate cu indicațiile de
la pct. 4.2.1, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente 2 sângerări
de întrerupere consecutive, trebuie exclusă existența unei sarcini înainte de a continua tratamentul.
După întreruperea utilizării contraceptivelor hormonale, poate dura un timp până la revenirea la ciclul
menstrual normal.
4.4.3.4 Eficacitate redusă
Eficacitatea contraceptivă a Lisa poate fi redusă
- în cazul omiterii unor comprimate (vezi pct. 4.2.4)
- în cazul vărsăturilor sau diareii (vezi pct. 4.2.5)
- în cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Se recomandă utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive non-hormonale dacă se utilizează
contraceptive orale combinate concomitent cu preparate pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum)
(vezi pct. 4.5).
4.4.4 Consult medical/examene medicale
Înainte de inițierea sau reinstituirea utilizării contraceptivelor orale combinate, trebuie efectuată o
anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale). Trebuie măsurată tensiunea arterială și
trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicații (vezi pct. 4.3) și atenționări (vezi pct. 4.4),
acestea trebuind repetate în mod regulat pe durata utilizării contraceptivelor orale. Frecvența și natura
examinărilor trebuie să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. În mod special, trebuie făcute
următoarele investigații: măsurarea tensiunii arteriale, examinarea sânilor, examinarea abdomenului,
examinarea organelor pelviene, inclusiv citologia cervicală și măsurarea parametrilor de laborator
relevanți.
Utilizatoarele trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție
împotriva infecției cu HIV (SIDA) și a altor boli cu transmitere sexuală.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiunile etinilestradiolului și dienogestului, substanțele active din Lisa, cu alte medicamente, pot
crește sau scădea concentrațiile serice ale acestor doi steroizi sexuali.
Concentrațiile serice reduse de etinilestradiol/dienogest pot duce la accentuarea sângerărilor neregulate
și la tulburări ale ciclului menstrual și pot reduce efectul contraceptiv al Lisa; creșterea concentrațiilor
de etinilestradiol/dienogest poate mări frecvența de apariție și intensitatea reacțiilor adverse.
4.5.1 Următoarele substanțe active pot reduce concentrațiile serice ale steroizilor sexuali conținuți de
Lisa
- Medicamente care măresc motilitatea gastrointestinală, de exemplu metoclopramid,
9
- Medicamente inductoare ale enzimelor microzomale hepatice, cum sunt rifampicina, rifabutina,
barbituricele, anticonvulsivele (cum sunt barbexaclona, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina,
primidona, topiramatul și felbamatul), griseofulvina, modafinilul, sunătoarea (Hypericum perforatum).
A fost raportat că atât inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavirul), cât și inhibitorii non-
nucleozidici de revers transcriptază (de exemplu nevirapina) și combinațiile acestora pot afecta
metabolismul hepatic.
- Anumite antibiotice (de exemplu ampicilină, tetraciclină) la anumite utilizatoare, posibil prin
reducerea circulației enterohepatice a estrogenului.
În cazul tratamentului concomitent cu aceste substanțe active și Lisa, trebuie utilizată suplimentar în
timpul tratamentului și încă 7 zile după încetarea acestuia o metodă contraceptivă non-hormonală.
În cazul substanțelor active care reduc concentrațiile serice ale steroizilor sexuali prin inducția
enzimelor microzomale hepatice, trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă non-hormonală
timp de până la 28 de zile de la încetarea tratamentului. Dacă utilizarea concomitentă a unor
medicamente cu aceste substanțe active depășește ziua în care este luat ultimul comprimat activ din
blister, următorul blister trebuie început imediat, fără a mai păstra perioada obișnuită în care nu se iau
comprimate.
Dacă este necesar un tratament pe termen lung cu aceste substanțe active, este preferabilă utilizarea
unei metode contraceptive non-hormonale.
4.5.2 Următoarele substanțe active pot crește concentrațiile serice ale steroizilor sexuali conținuți de
Lisa
- Substanțe active care inhibă sulfatareaetinilestradiolului la nivelul peretelui gastrointestinal, de
exemplu acidul ascorbic sau paracetamolul.
- Atorvastatină (crește ASC concentrației plasmatice a etinilestradiolului cu 20%),
- Substanțe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt
antimicoticeleimidazolice (de exemplufluconazolul), indinavirul și troleandomicina.
4.5.3 Steroizii sexuali conținuți în Lisa pot afecta metabolizarea următoarelor substanțe active
- Prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice, ducând la creșteri ale concentrațiilor serice ale
substanțelor active cum sunt diazepamul (și a altor benzodiazepine), ciclosporina, teofilina și
glucocorticoizii.
- Prin inducerea glucuronidării hepatice, ducând la scăderi ale concentrațiilor serice la, de
exemplu, clofibrat, paracetamol, morfină, lorazepam (ca și la alte benzodiazepine) și
lamotrigină.
Studiile in vitro au arătat că dienogestul, în concentrații relevante, nu inhibă enzimele citocromului
P450, astfel că nu se preconizează interacțiuni medicamentoase din această direcție.
Trebuie consultate informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent
pentru a identifica interacțiunile posibile cu Lisa.
Necesarul de insulină sau de medicamente hipoglicemice administrate oral poate fi modificat ca
urmare a influenței asupra toleranței la glucoză.
4.5.4 Interacțiuni cu testele de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influența rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametri biochimici ai funcției hepatice, tiroidiene, renale și suprarenale, concentrațiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii și fracțiunile
lipidice/lipoproteinice, parametri metabolismului glucidic, parametri coagulării și fibrinolizei. Natura
și gradul influențelor sunt parțial dependente de dozele de hormoni administrate.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
10
Sarcina
Lisa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Înaintea începerii tratamentului trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini. Dacă sarcina apare în timpul
tratamentului, utilizarea trebuie întreruptă imediat.
Studiile epidemiologice nu au evidențiat nicio creștere a riscului de malformații congenitale la nou-
născuții femeilor care au utilizat contraceptive orale înainte de sarcină. De asemenea, majoritatea
studiilor epidemiologice recente nu au evidențiat efecte teratogene, atunci când contraceptivele orale
au fost utilizate în primele faze ale sarcinii fără a se conștientiza prezența sarcinii. Nu au fost efectuate
astfel de studii pentru Lisa.
Datele disponibile privind utilizarea Lisa în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Lisa asupra sarcinii, sănătății fătului sau
nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Studiile efectuate la animale au evidențiat reacții adverse în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 5.3).
Pe baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacțiile adverse cauzate de acțiunea
hormonală a compușilor activi. Totuși, experiența generală cu contraceptive orale combinate în timpul
sarcinii nu a furnizat dovezi ale unor reacții adverse la om.
Alăptarea
Lisa nu trebuie utilizat în perioada alăptării, deoarece cantitatea de lapte produsă se poate reduce și
mici cantități de substanțe active pot trece în laptele matern. Dacă este posibil, până la înțărcarea
completă a copilului trebuie folosite metode contraceptive non-hormonale.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Lisa nu are nicio influenţă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Pentru reacții adverse grave pentru utilizatoare, vezi pct. 4.4.
Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse la utilizarea Lisa pentru contracepție orală și pentru
tratamentul acneei moderate în cadrul studiilor clinice (N = 4942) sunt rezumate în următorul tabel.
Frecvențele de apariție a posibilelor reacții adverse sunt definite astfel:
frecvente (≥1/100 și <1/10)
mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)
rare (≥1/10000 și <1/1000)
foarte rare (≤1/10000)
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
A se vedea tabelul.
Aparate, sisteme și
organe
(MedDRA v. 12.0)
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Cu frecvență
necunoscută
Infecții și infestări Vaginită/vulvovagi
nită, candidoză
Salpingo-ovarită,
infecții ale tractului
11
vaginală sau semne
ale unei infecții
vulvo-vaginale
urinar, cistită,
mastită, cervicită,
infecții fungice
numite candidoze,
herpes labial, gripă,
bronșită, sinuzită,
infecții ale căilor
respiratorii
superioare, infecții
virale
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi)
Leiomiom uterin,
lipom mamar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări endocrine Virilism
Tulburări metabolice
și de nutriție
Creșterea apetitului
alimentar
Anorexie
Tulburări psihice Stări depresive Depresie, tulburări
mentale, insomnie,
tulburări ale
somnului, reacții
agresive
Modificări de
dispoziție,
reducerea
libidoului,
creșterea
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Migrene, amețeli Accident vascular
cerebral ischemic și
tulburări
cerebrovasculare,
distonie
Tulburări oculare Xeroftalmie, iritație
oculară, oscilopsie,
deteriorare a
vederii
Intoleranță la
lentilele de
contact
Tulburări acustice și
vestibulare
Hipoacuzie bruscă,
tinitus, vertij,
tulburări ale
auzului
Tulburări cardiace Tulburări
cardiovasculare,
tahicardie1
Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Tromboflebite,
tromboză/embolie
pulmonară,
hipertensiune
arterială diastolică,
hipotensiune
ortostatică, bufeuri,
vene varicoase,
tulburări venoase,
dureri la nivelul
venelor
12
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Astm bronșic,
hiperventilație
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri
abdominale2,
greață, vărsături,
diaree
Gastrită, enterită,
dispepsie
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat
Acnee, alopecie,
erupție cutanată3,
prurit
Dermatită alergică,
dermatită/eczemă
atopică, eczemă,
psoriazis,
hiperhidroză,
cloasmă,
decolorarea/hiperpi
gmentarea pielii,
seboree, mătreață,
hirsutism, leziuni
cutanate, reacții
cutanate, piele cu
aspect de coajă de
portocală, nevi
cutanați
Urticarie, eritem
nodos, eritem
polimorf
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Dureri de spate,
disconfort musculo-
scheletal, mialgie,
dureri periferice
Tulburări ale
aparatului genital
și sânului
Dureri la nivelul
sânilor5
Sângerări
menstruale
neregulate6,
metroragie7,
mărirea sânilor8,
edeme la nivelul
sânilor,
dismenoree,
scurgeri vaginale,
chisturi ovariene,
dureri pelviene
Displazie cervicală,
chisturi la nivelul
anexelor uterine,
dureri la nivelul
anexelor uterine,
chisturi mamare,
boală fibrochistică
mamară,
dispareunie,
galactoree,
tulburări
menstruale
Secreții ale
glandei mamare
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare
Oboseală9Dureri toracice,
edeme periferice,
afecțiuni pseudo-
gripale, inflamații,
pirexie, iritabilitate
Retenție de
fluide
Investigații
diagnostice
Modificări ale
greutății corporale10 Creștere a valorilor
trigliceridelor
sangvine,
hipercolesterolemie
Afecțiuni
congenitale,
familiale și genetice
Manifestări
asimptomatice de
polimastie
1 Inclusiv creșterea ritmului cardiac 2 Inclusiv dureri în zona superioară și inferioară a abdomenului, disconfort abdominal, balonare 3 Inclusiv erupții maculare 4 Inclusiv prurit generalizat
13
5 Inclusiv simptome mamare și sensibilitate mamară 6 Inclusiv menoragie, hipomenoree, oligomenoree și amenoree 7 Constând în hemoragie vaginală și metroragie 8 Inclusiv edeme mamare / edeme 9 Inclusiv astenie și stare de rău 10 Inclusiv creștere, scădere și fluctuații în greutate
Pentru descrierea unei anumite reacții adverse, a fost folosit termenul respectiv cel mai potrivit din
lista MedDRA (versiunea 12.0). Nu au fost listate sinonimele sau afecțiunile înrudite, dar acestea
trebuie luate în considerare. Următoarele reacții adverse grave care au fost raportate la utilizatoarele de
contraceptive orale combinate au fost discutate la pct. 4.4:
- Afecțiuni tromboembolice venoase
- Afecțiuni tromboembolice arteriale
- Evenimente cerebrovasculare
- Hipertensiune arterială
- Hipertrigliceridemie
- Modificarea toleranței la glucoză sau a glicemiei, influențând rezistența periferică la insulină
- Tumori hepatice (benigne și maligne)
- Disfuncții hepatice
- Cloasmă
- La femeile cu angioedeme ereditare la estrogenii exogeni, declanșarea sau accentuarea
simptomelor angioedemului
- Apariția sau agravarea unor afecțiuni, a căror legătură cu utilizarea contraceptivelor orale
combinate nu a fost clarificată: icterul și/sau pruritul asociat cu colestaza, litiaza biliară, porfiria,
lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpesul gestațional,
otoscleroza asociată cu pierderea auzului, boala Crohn, colita ulcerativă, cancercervical.
Frecvența diagnosticării canceruluimamar este mai crescută în rândul utilizatoarelor de contraceptive
orale. Având în vedere că frecvența canceruluimamar la femeile sub 40 de ani este rară, numărul
crescut este mic în comparație cu riscul general de cancermamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu
este cunoscută. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.3 și 4.4.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.8 Supradozaj
Simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu contraceptive orale combinate la adulți,
adolescenţi și copii pot include: greață, vărsături, sensibilitate a sânilor, amețeli, dureri de stomac,
somnolență/fatigabilitate; la femei și fete pot apărea sângerări vaginale ușoare. Nu există antidot
specific. Tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică(ATC): Contraceptive orale, progestogeni și estrogeni în combinații fixe,
precum și antiandrogeni și estrogeni, codul ATC: G03AA
Lisa este un compus antiandrogen eficient destinat contracepției orale, constând în estrogenul
etinilestradiol și progestogenul dienogest.
Efectul contraceptiv al Lisa se bazează pe interacțiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanți sunt inhibarea ovulației și modificările endometrului.
Efectul antiandrogen al combinației de etinilestradiol și dienogest se bazează printre altele pe
reducerea concentrației serice de androgen. Într-un studiu multicentric cu Lisa, a fost demonstrată o
ameliorare esențială a simptomelor acneei ușoare până la moderate, precum și un efect favorabil
asupra seboreei.
Etinilestradiol
Etinilestradiolul este un puternic estrogen sintetic eficient după administrarea orală. Ca și estradiolul
secretat pe cale naturală, etinilestradiolul are un efect proliferant asupra epiteliului organelor genitale
feminine. Acesta stimulează producerea de mucus cervical, reducând vâscozitatea acestuia și mărindu-
i fibrozitatea. Etinilestradiolul stimulează dezvoltarea canalelor lactifere și inhibă lactația.
Etinilestradiolul stimulează retenția extracelulară a fluidelor. Etinilestradiolul afectează parametri
metabolismului lipidelor și glucidelor, hemostaza, sistemul renină-angiotensină-aldosteron și
proteinele serice de legare.
Dienogest
Dienogestul este un derivat de 19-nortestosteron cu afinitate in vitro la receptorii progesteronului de
10 până la 30 de ori mai redusă decât a altor progestogeni sintetici. In vivo, datele de la animale au
demonstrat un efect progestogenic puternic și un efect antiandrogen. In vivo, dienogestul nu are un
efect androgenic, mineralocorticoid sau glucocorticoid semnificativ.
Doza de dienogest în monoterapie care duce la inhibarea ovulației a fost stabilită la 1 mg/zi.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Etinilestradiol
Absorbție
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid și complet. Concentrațiile plasmatice
maxime de 67 pg/ml sunt atinse la 1,5 până la 4 ore după administrarea unui comprimat de Lisa.
Etinilestradiolul este metabolizat extensiv în timpul absorbției și a primului pasaj hepatic, rezultând o
biodisponibilitate absolută de aproximativ 44%.
Distribuție
Etinilestradiolul se leagă extensiv (circa 98%), dar nespecific de albumina serică și induce o creștere a
concentrațiilor serice de globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG). Volumul absolut de distribuție
al etinilestradiolului este de 2,8 până la 8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este eliminat prin conjugare presistemică la nivelul mucoasei intestinului subțire și al
ficatului. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică; în cadrul acestui
proces se formează diferiți metaboliți hidroxilați sau metilați, aceștia putând fi detectați în plasmă sub
formă de metaboliți liberi sau de conjugați cu glucoronid-sulfați. Etinilestradiolul este metabolizat în
circuitului enterohepatic.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, caracterizate de perioade de înjumătățire
de circa o oră și de 10-20 de ore. Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemetabolizată.
Metaboliții sunt excretați urinar și biliar într-o proporție de 4:6.
15
Dienogest
Absorbție
Dienogestul se absoarbe rapid și complet după administrarea pe cale orală. Concentrația plasmatică
maximă de 51 ng/ml este atinsă într-un interval de 2,5 ore de la administrarea unui singur comprimat
de Lisa. Biodisponibilitatea absolută în administrarea concomitentă cu etinilestradiolul este de 96%.
Distribuție
Dienogestul este legat de albumina serică și nu se leagă de SHBG sau de globulina care leagă
corticosteroizii (CBG). Fracția liberă de dienogest în plasmă este de 10%, în timp ce 90% este legat
nespecific de albumină. Dienogestul are un volum aparent de distribuție cuprins între 37 și 45 l.
Metabolizare
Dienogestul este metabolizat în principal prin hidroxilare şi prin glucuronoconjugare în metaboliți în
mare parte inactivi endocrinologic. Metaboliții sunt eliminați rapid din plasmă; astfel, metaboliții nu
pot fi detectați în cantități semnificative în plasmă pe lângă dienogestul nemodificat. Clearance-ul total
după administrarea în doză unică (Cl/F) este de 3,6 l/oră.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică al dienogestului este de aproximativ 9 ore. Procentul de dienogest
nemodificat eliminat pe cale renală este nesemnificativ. După administrarea unei doze orale de
dienogest de 0,1 mg/kg, eliminarea în materiile fecale și urină are o rată de excreție de aproximativ
3,2. După administrarea pe cale orală, aproximativ 86% este eliminat în decurs de 6 zile, din care 42%
este eliminat în primele 24 de ore, predominant prin urină.
Condiții la starea de echilibru
Proprietățile farmacocinetice ale dienogestului nu sunt influențate de concentrațiile plasmatice de
SHBG. Concentrațiile plasmatice de dienogest sunt acumulate cu un factor de aproximativ 1,5, iar
starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranță
Profilul toxicității etinilestradiolului este bine cunoscut.
Datorită diferențelor semnificative dintre specii, rezultatelor studiilor cu estrogeni la animale au o
valoare predictivă limitată pentru utilizarea la om.
La animalele de laborator, etinilestradiolul a demonstrat încă de la doze relativ mici un efect
embrioletal, au fost observate malformații ale tractului urogenital și feminizarea feților masculi.
Studiile privind toxicitatea dienogestului asupra funcției de reproducere au arătat efecte progestative
tipice, cum sunt anomalii pre- și postimplantare cu frecvență crescută, prelungire a perioadei de
gestație și mortalitate perinatală crescută a puilor. Fertilitatea puilor a fost afectată după administrarea
de doze mari de dienogest în stadiul avansat al sarcinii sau în timpul alăptării.
Datele preclinice privind toxicitatea cumulată din studiile convenționale după administrarea de doze
repetate, au arătat că genotoxicitatea și carcinogenitatea nu reprezintă un risc special la om, cu
excepția informațiilor prezentate deja la celelalte puncte ale acestui RCP, și că se aplică în general
administrării de contraceptive orale combinate.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului:
16
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon din porumb
Povidonă K-30
Filmul:
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Al.
Mărimi de ambalaj: 21, 3x21 și 6x21 comprimate filmate.
Blisterele pot fi însoțite de un etui pentru păstrarea blisterelor.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Laboratorios Leon Farma, S.A.
C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera,
24008 - León
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9578/2017/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
