MONTELUKAST BGP 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast 10 mg (sub formă de m ontelukast sodic).
Excipient cu efect cunoscut :
fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 83,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, cu margini teşite , marcate cu
“285” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast BGP este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârste de
15 ani şi peste, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a
beta -agoniştilor cu acţiun e de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s- a indicat Montelukast BGP pentru tratamentul
astmului bronşic, Montelukast BGP poate asigura ameliorarea simptomelor de rinit ă alergică sezonieră.
Montelukast BGP este indicat, de asemenea, la pacienţii cu vârste de 15 ani şi peste, în profilaxia astmului
bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrar e
Doza pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi manifestări
concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
2
Efectul terapeutic al Mo ntelukast BGP asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament.
Montelukast BGP poate fi utilizat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu
Montelukast BGP , atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de
agravare. Montelukast BGP nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi
substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentu l cu Montelukast BGP în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast BGP poate fi adăugat la o schemă de tratament existentă a pacientului .
Corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie: Tratamentul cu Montelukast BGP poate fi utilizat ca
terapie adjuvantă la pacienţi atunci când corticosteroizi i administraţi pe cale inhalatorie plus administrarea
„la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat .
Tratamentul cu Montelukast BGP nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.4) .
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i menţionaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată. În
cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta- agonişti cu acţiune de scurtă durată
decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinic e ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administr at sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei,
dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroid. Deşi nu a fost
stabilită o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene , medicii trebuie să fie a tenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratamen t trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia
de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
3
Pacienţii cu afe cţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast BGP poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmul ui bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la co pii, în cazul administră rii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu c linic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukastul este un substrat pentru CYP 2C8 şi într -o măsură mai mică
pentru 2C9 şi 3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicament -medicament ce cuprindea
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la
mont elukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast pe parcursul
administrării concomitente cu gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi CYP 2C8, însă medicul trebuie să
cunoască potenţialul crescut de reacţii adverse.
Luând în c onsiderare datele in vitro , nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative cu inhibitori mai
puţin potenţi ai CYP2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă de montelukast cu itraconazol,
un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a condus la cre şterea semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponib ile din baza de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale ( de exemplu defecte ale membrelor) care
au fost raportate rar pe plan mondial, în experien ţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se
cunoaşte dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
4
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a con duce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- Comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic, cu
vârsta de 15 ani şi peste .
- Comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic şi
rinită alergică sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste.
- Comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu astm bronşic, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,.
Următoa rele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10) în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la
pacienţii cărora li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi adulţi
şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu durat a de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
E xperienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate d upă punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos , utilizând
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi terminologia specifică. Categoriile de frecvenţă au fost
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Categorie de frecvenţă*
5
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Vise neobişuite incluzând coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând
agresiv itate şi ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte,
tremor §)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, scăderea capacităţii de
memorare
Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie suicidară i şi
comportament suicidar
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, crize
convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
gastrointestinale
diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, AST),
Frecvente
hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice colestatice,
hepatocelulare şi de tip mixt).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa raportată în baza
de date din studiile clinice: foarte frecvente (≥1/10 ), frecvente (≥1/100 şi <1/10 ), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
6
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca foarte frecventă şi la pac ienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca frecventă la pacienţii c ărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
§ Categoria de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicament ului. Profesioniştii în domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie advers ă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor M edicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile cu privire la astm ul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22
săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada d upă punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000
mg (aproximativ 61mg/kg la un copil cu vârsta de 42 lu ni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observ ate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă,
sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodiali ză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişt i ai receptorilor leucotrienici, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil- leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamato ri puternic i, elib eraţi de diverse
celule, incl uzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de receptorii
de cisteinil -leukotriene (CysLT). Receptorul de tip- 1 CysLT (CysLT1) este prezent în căile respiratorii la
om (inclusiv în celulele musculaturii netede şi în celulele macrofage de la nivelul căilor respiratorii) şi în
alte celule pro -inflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate
cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În a stmul bronşic, efectele mediate de leukotriene
includ bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile. În rinita
alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în faza
pr ecoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu si mptome de rinită alergică. S-a dovedit că
stimularea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de obstrucţie
nazală.
7
Montelukast este o substanţă activă , cu administrare orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost obser vată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei
datorată stimulării ant igenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi
copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile res piratorii (evaluate în spută) şi din
sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo,
îmbunătăţiri semnific ative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu
2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5
l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utiliză rii totale de beta-agonişti (modifi care
faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice
diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clini ce efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
becl ometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μ g de două ori pe zi cu ajutorul unui
dispoz itiv de tip sp acer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată
durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
(modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast compa rativ cu beclometazonă: 7,49%
comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta -agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un
procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exem plu, 50% din pacienţii trataţi cu becl ometazonă au prezentat o îmbunătăţire a
FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii
trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S -a efectua t un s tudiu clinic pentru a evalua montelukastul în tratamentul simptomatic al rinitei alergice
sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au prezentat
manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub formă de
comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de simptome zilnice de rinită este
me dia scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia nazală, rinoree, strănut, senzaţia de
mâncărime nazală) şi a scorului de simptome nazale nocturne (media scorurilor dintre congestia nazală la
trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice,
efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo.
Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriul principal de evaluare al ac estui studiu.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţ it semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placeb o (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de
beta -agoniş ti „la nevoie” ( -11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
8
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1
de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalator ie şi/sau oral ă, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu - 1,74% şi -27,78% sc ădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e. După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
ma x este atinsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
Distribuţi e. Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul apar ent
de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile subs tanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare : Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la
adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoritară în metabolitarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9
au o contribuţie minoră, deşi itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modi fică
variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au primit 10 mg montelukast pe
zi. Pe baza studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast nu au inhibat citocromii P450 3A 4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6. Contribuţia metaboliţilor
la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare . Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de monteluk ast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
9
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost obser vat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor serice
ale ALT, glucozei, fosforului şi triglicerid elor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale, semnele de
toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru
ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la
doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice la
animale, montelukast nu a a fectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere sistemică care a
depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într -un
studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile
clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu
anima lele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică observată la
administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast
traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Aceast ă doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s -a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
C eluloză microcristalină (E 463)
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Opadry galben care conţine:
Hipromeloză 6 cps
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
10
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalaju lui
OPA -Aluminiu -PVC /Aluminiu.
Blisterele sunt ambalate în cutii cu : 10, 20, 28, 30, 56 , 60, 90 şi 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP Products Ltd.
Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road
Maidenhead, Ber kshire, SL6 4XE,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5394/2013/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast 10 mg (sub formă de m ontelukast sodic).
Excipient cu efect cunoscut :
fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 83,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, cu margini teşite , marcate cu
“285” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast BGP este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârste de
15 ani şi peste, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a
beta -agoniştilor cu acţiun e de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s- a indicat Montelukast BGP pentru tratamentul
astmului bronşic, Montelukast BGP poate asigura ameliorarea simptomelor de rinit ă alergică sezonieră.
Montelukast BGP este indicat, de asemenea, la pacienţii cu vârste de 15 ani şi peste, în profilaxia astmului
bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrar e
Doza pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi manifestări
concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
2
Efectul terapeutic al Mo ntelukast BGP asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament.
Montelukast BGP poate fi utilizat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu
Montelukast BGP , atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de
agravare. Montelukast BGP nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi
substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentu l cu Montelukast BGP în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast BGP poate fi adăugat la o schemă de tratament existentă a pacientului .
Corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie: Tratamentul cu Montelukast BGP poate fi utilizat ca
terapie adjuvantă la pacienţi atunci când corticosteroizi i administraţi pe cale inhalatorie plus administrarea
„la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat .
Tratamentul cu Montelukast BGP nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.4) .
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i menţionaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată. În
cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta- agonişti cu acţiune de scurtă durată
decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinic e ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administr at sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei,
dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroid. Deşi nu a fost
stabilită o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene , medicii trebuie să fie a tenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratamen t trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia
de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
3
Pacienţii cu afe cţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast BGP poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmul ui bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la co pii, în cazul administră rii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu c linic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukastul este un substrat pentru CYP 2C8 şi într -o măsură mai mică
pentru 2C9 şi 3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicament -medicament ce cuprindea
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la
mont elukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast pe parcursul
administrării concomitente cu gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi CYP 2C8, însă medicul trebuie să
cunoască potenţialul crescut de reacţii adverse.
Luând în c onsiderare datele in vitro , nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative cu inhibitori mai
puţin potenţi ai CYP2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă de montelukast cu itraconazol,
un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a condus la cre şterea semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponib ile din baza de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale ( de exemplu defecte ale membrelor) care
au fost raportate rar pe plan mondial, în experien ţa de după punerea pe piaţă.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se
cunoaşte dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
4
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a con duce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- Comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic, cu
vârsta de 15 ani şi peste .
- Comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic şi
rinită alergică sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste.
- Comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu astm bronşic, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,.
Următoa rele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10) în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la
pacienţii cărora li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi adulţi
şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu durat a de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
E xperienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate d upă punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos , utilizând
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi terminologia specifică. Categoriile de frecvenţă au fost
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Categorie de frecvenţă*
5
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Vise neobişuite incluzând coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând
agresiv itate şi ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte,
tremor §)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, scăderea capacităţii de
memorare
Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie suicidară i şi
comportament suicidar
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, crize
convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
gastrointestinale
diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, AST),
Frecvente
hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice colestatice,
hepatocelulare şi de tip mixt).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa raportată în baza
de date din studiile clinice: foarte frecvente (≥1/10 ), frecvente (≥1/100 şi <1/10 ), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
6
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca foarte frecventă şi la pac ienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca frecventă la pacienţii c ărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
§ Categoria de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicament ului. Profesioniştii în domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie advers ă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor M edicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile cu privire la astm ul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22
săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada d upă punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000
mg (aproximativ 61mg/kg la un copil cu vârsta de 42 lu ni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observ ate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă,
sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodiali ză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişt i ai receptorilor leucotrienici, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil- leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamato ri puternic i, elib eraţi de diverse
celule, incl uzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de receptorii
de cisteinil -leukotriene (CysLT). Receptorul de tip- 1 CysLT (CysLT1) este prezent în căile respiratorii la
om (inclusiv în celulele musculaturii netede şi în celulele macrofage de la nivelul căilor respiratorii) şi în
alte celule pro -inflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate
cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În a stmul bronşic, efectele mediate de leukotriene
includ bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile. În rinita
alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în faza
pr ecoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu si mptome de rinită alergică. S-a dovedit că
stimularea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de obstrucţie
nazală.
7
Montelukast este o substanţă activă , cu administrare orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost obser vată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei
datorată stimulării ant igenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi
copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile res piratorii (evaluate în spută) şi din
sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo,
îmbunătăţiri semnific ative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu
2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5
l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utiliză rii totale de beta-agonişti (modifi care
faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice
diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clini ce efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
becl ometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μ g de două ori pe zi cu ajutorul unui
dispoz itiv de tip sp acer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată
durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
(modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast compa rativ cu beclometazonă: 7,49%
comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta -agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un
procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exem plu, 50% din pacienţii trataţi cu becl ometazonă au prezentat o îmbunătăţire a
FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii
trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S -a efectua t un s tudiu clinic pentru a evalua montelukastul în tratamentul simptomatic al rinitei alergice
sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au prezentat
manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub formă de
comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de simptome zilnice de rinită este
me dia scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia nazală, rinoree, strănut, senzaţia de
mâncărime nazală) şi a scorului de simptome nazale nocturne (media scorurilor dintre congestia nazală la
trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice,
efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo.
Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriul principal de evaluare al ac estui studiu.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţ it semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placeb o (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de
beta -agoniş ti „la nevoie” ( -11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
8
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1
de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalator ie şi/sau oral ă, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu - 1,74% şi -27,78% sc ădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e. După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
ma x este atinsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
Distribuţi e. Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul apar ent
de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile subs tanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare : Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la
adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoritară în metabolitarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9
au o contribuţie minoră, deşi itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modi fică
variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au primit 10 mg montelukast pe
zi. Pe baza studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast nu au inhibat citocromii P450 3A 4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6. Contribuţia metaboliţilor
la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare . Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de monteluk ast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
9
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost obser vat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor serice
ale ALT, glucozei, fosforului şi triglicerid elor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale, semnele de
toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru
ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la
doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice la
animale, montelukast nu a a fectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere sistemică care a
depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într -un
studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile
clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu
anima lele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică observată la
administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast
traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Aceast ă doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s -a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
C eluloză microcristalină (E 463)
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Opadry galben care conţine:
Hipromeloză 6 cps
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
10
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalaju lui
OPA -Aluminiu -PVC /Aluminiu.
Blisterele sunt ambalate în cutii cu : 10, 20, 28, 30, 56 , 60, 90 şi 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP Products Ltd.
Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road
Maidenhead, Ber kshire, SL6 4XE,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5394/2013/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
