MONTELUKAST BGP 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast BGP 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg ( sub formă de montelukast sodic ).
Excipienţi cu efect cunoscut :
fiecare comprimat filmat conţine aspartam 2,423 mg (E951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Montelukast BGP 4 mg comprimate masticabile nefilmate, ovale, de cu loare roz, netede pe ambele p ărţi,
având o suprafaţă marmorată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast BGP este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la copii cu vârsta între 2
ani şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a
beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Montelukast BGP poate fi, de asemenea, un tratament alternativ la tratamentul cu corticosteroizi
administra ţi pe cale inhalatori e la copii cu vârsta între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate
uşoară care nu au avut în antecedente recente crize severe de astm bronşic care să fi necesitat utilizarea
corticosteroizilor orali şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor
administraţi pe cale inhalatorie (ve zi pct. 4.2).
Montelukast BGP este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 2 ani şi
peste a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medic ament trebuie administrat la copi i sub supravegherea unui adult. Doza pentru copii cu vârsta
2
cuprinsă între 2 ş i 5 ani este un comprimat masticabil de 4 mg pe zi, seara. În ceea ce priveşte utilizarea în
raport cu alimentele , Montelukast BGP trebuie utilizat la 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă. Nu
este necesară ajust area dozei în cadrul acestui grup de vârstă. Montelukast BGP 4 mg sub formă de
comprimate masticabile nu este recomandat la copii i cu vârsta sub 2 ani.
Recomandări generale :
Efect ul terapeutic al Montelukast BGP asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast BGP
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, câ t şi în timpul perioadelor de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast BGP ca o opţiune teraputică alternativ ă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară
Montelukast B GP nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată. Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu v ârsta cuprinsă înt re 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor, trebuie
luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm bronşic,
pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s- a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar
mai rar decât o dată pe zi, simptome noc turne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe
săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul periodei de urmărire
(de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată
necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale
astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast BGP utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic, pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort poate fi manifestarea
predominantă a astmului bronşic persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie . Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul în
care nu s e obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau diferit.
T ratamentul cu Montelukast BGP în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic :
În cazul în care Montelukast BGP este utilizat ca terapie asociată la co rticosteroizii administraţi pe cale
inhalatorie, tratamentul cu Montelukast BGP nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe
cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate sunt disponibile pentru adulţi şi adole scenţi începând cu
vârsta de 15 ani.
Montelukast BGP 5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excip ienţii men ţionaţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia obişnuită de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta -agonist cu acţiune de scurtă
durată.
În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast BGP nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că do zele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentâ nd caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg- Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu cort icosteroid
administrat oral. Deşi nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene,
m edicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologie i pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă
aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Montelukast BGP conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebu ie să ia în
considerare că fiecare comprimat masticabil de 4 mg conţine aspartam într -o cantitate echivalentă cu
1,357 mg fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast BGP poate fi administrat con comitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra far macocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la copii, în cazul administrăr ii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s- au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukastul este un substrat pentru CYP 2C8 şi într -o măsură mai mică
pentru 2C9 şi 3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicament -medicament ce cuprindea
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la
4
montelukast de 4,4 ori. Nu es te necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast pe parcursul
administrării concomitente cu gemfibrozil, însă medicul trebuie să cunoască potenţialul crescut de reacţii
adverse.
Luând în considerare datele in vitro , nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative cu inhibitori mai
puţin potenţi ai CYP2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă de montelukast cu itraconazol,
un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a condus la creşterea semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate, disponibile din baz ele de date referitoare la gravidele expuse, nu in dică o relaţie cauzală
între administrarea Montelukast BGP şi apariţia malformaţiilor congenitale ( de exemplu defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se cunoaşte dacă
montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent, după cum urmează:
• Comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârste cuprinse între 2 şi 5 ani.
• Comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse
între 6 şi 14 ani.
• Comprimate filmate 10 m g la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârste de 15 ani şi
peste.
Montelukast a fost evaluat într -un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum urmează:
• granule şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 copii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s -a administ rat placebo :
5
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni; n=461)
(un studiu clinic cu
durata de 48
săptămâni;
n=278)
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârs ta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata de 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni; n=615)
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12
săptămâni; n=795)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
dureri abdominale dureri abdominale
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au in clus un număr limitat de pacienţi, la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast, pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult.
Profilul de siguranţă nu s -a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
E xperienţa de după punerea pe piaţă
R eacţii le adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate ut ilizând clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe şi terminologia specifică, în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă sunt estimate pe baza
studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţa*
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Vise neobişuite incluzând coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând
agresiv itate şi ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte,
tremor §)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, scăderea capacităţii de
memorare
Rare
6
halucinaţii, dezorientare, ideaţie suicidară şi
comportament suicidar
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, crize
convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindromul Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
gastrointestinale
diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, AST),
Frecvente
hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice colestatice,
hepatocelulare şi de tip mixt).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa raportată în baza
de date din studiile clinice: foarte frecv ente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10 ), mai pu ţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienţii cărora li s -a administrat montelukast, a
fost de a semenea raportată ca foarte frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, ra portată ca frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
§ Categoria de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru
permite monitorizarea cont inuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii în domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie advers ă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http ://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
7
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, monteluk ast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse import ante din
punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (a proximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În
majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cuno aşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici , codul ATC: R03DC03.
Cisteinil- leucotrienel e (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamato ri puternic i, elibera ţi de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil -leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respirator ii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii , incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitat e şi selectivitate mare
de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast la doze mici precum cele de 5 mg inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhibarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2
ore de la administrarea orală. Efe ctul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la
pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -
un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile
respiratorii (conform determinărilor din spută). La pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic, comparativ cu placebo,
îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), ale debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta -
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială 26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizii inhalatori (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
8
becl ometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist : 8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi, prin
intermediul unui dispozitiv de tip spacer ), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate
că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global
mai bun (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast
comparativ cu becl ometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de be ta-agonist: 28,28%
comparativ cu 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat
răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu
becl ometazonă au prezentat o îmbună tăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea
iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie concomitentă de
control (corticosteroizi adm inistraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat
inhalator/prin nebulizare).
Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo,
montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie
şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-
agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic , comparativ cu
placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic,
comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea
primei doze.
Într -un studiu cl inic cu durata de 12 luni, placebo- controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dat ă
pe zi a redus semnificativ (p 0,001) rata anuală a episo adelor de exacerbări astmatice (EE), comparativ cu
placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile consecutiv cu simptomatologie diurnă,
necesitând administrarea de β-agonişti sau corticosteroizi (oral sau inhalator) sau spitalizarea pentr u astm
bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi
44,1.
Într -un studiu clinic placebo- controlat cu durata de 12 luni, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni
şi 5 ani care aveau astm bronşic intermitent, tratamentul cu montelukast a fost fie în doză de 4 mg o dată
pe zi, fie ca serii de 12 zile, fiecare iniţiat atunci când începea un episod de simptome intermitente. Nu s -a
observat diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu mont elukast 4 mg sau placebo în ceea ce priveşte
numărul de episoade astmatice care au culminat cu criză de astm, definită ca fiind episod astmatic care a
necesitat resurse medicale cum sunt o vizită la medic neprogramată, la serviciul de urgenţe medicale, sau
la spital; sau tratament oral, intravenos sau intramuscular cu corticosteroizi.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îm bunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de
beta -a gonişti „la nevoie” ( -11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, c are a urmărit compararea eficacităţii montelukastului
cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue -free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast
şi de la 60,9 la 86,7 în grupul t ratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
9
procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic ( -2,8 cu un IÎ 95% cuprins între - 4,7 şi -0,9), dar în c adrul limitei predefinite de a nu
prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari
evaluaţi:
• FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor
mai mici pă trate (LS), a fost 0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între - 0,06 şi -0,02. Creşterea medie,
exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu
montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale FEV
1,
exprimate procent ual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă : 2,2% cu
un IÎ 95% cuprins între - 3,6 şi -0,7.
• Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat beta -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
• Procentul de paci enţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
• Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală ) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate LS, a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la re cuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1
de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asoc ierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu - 1,74% şi 27,78% scădere a utilizării totale de β -agonişti , faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie . După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmat ică maximă (C
max) este atinsă la trei
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
10
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, în
timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul
de 10 mg.
Distribuţie . Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în propor ţie de peste 99%. Volumul aparent
de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după adm inistrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la
adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoritară în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9
au o contribuţie minoră, deşi itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modifică
variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au primit 10 mg montelukast pe
zi. Pe baza studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast nu au inhibat citocromii P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6. Contribuţia metaboliţilor
la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare . Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului la adultul sănătos este de 45 ml/min. După
administrarea or ală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere s istemică crescută >17 ori
comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În
studiile clinice la anim ale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere
sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze
11
clinice. Într -un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femele le de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomple te,
comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică
observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi e ste excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare , montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă.
Hidroxipropilceluloză (E463)
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fier (E172)
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister e din OPA- Al-PVC /Al.
Medicamentul este disponibil în cutii cu 10, 20, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
12
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP Products Ltd.
Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road
Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5395/2013/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast BGP 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg ( sub formă de montelukast sodic ).
Excipienţi cu efect cunoscut :
fiecare comprimat filmat conţine aspartam 2,423 mg (E951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Montelukast BGP 4 mg comprimate masticabile nefilmate, ovale, de cu loare roz, netede pe ambele p ărţi,
având o suprafaţă marmorată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast BGP este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la copii cu vârsta între 2
ani şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a
beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Montelukast BGP poate fi, de asemenea, un tratament alternativ la tratamentul cu corticosteroizi
administra ţi pe cale inhalatori e la copii cu vârsta între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate
uşoară care nu au avut în antecedente recente crize severe de astm bronşic care să fi necesitat utilizarea
corticosteroizilor orali şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor
administraţi pe cale inhalatorie (ve zi pct. 4.2).
Montelukast BGP este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 2 ani şi
peste a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medic ament trebuie administrat la copi i sub supravegherea unui adult. Doza pentru copii cu vârsta
2
cuprinsă între 2 ş i 5 ani este un comprimat masticabil de 4 mg pe zi, seara. În ceea ce priveşte utilizarea în
raport cu alimentele , Montelukast BGP trebuie utilizat la 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă. Nu
este necesară ajust area dozei în cadrul acestui grup de vârstă. Montelukast BGP 4 mg sub formă de
comprimate masticabile nu este recomandat la copii i cu vârsta sub 2 ani.
Recomandări generale :
Efect ul terapeutic al Montelukast BGP asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast BGP
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, câ t şi în timpul perioadelor de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast BGP ca o opţiune teraputică alternativ ă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară
Montelukast B GP nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată. Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu v ârsta cuprinsă înt re 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor, trebuie
luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm bronşic,
pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s- a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar
mai rar decât o dată pe zi, simptome noc turne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe
săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul periodei de urmărire
(de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată
necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale
astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast BGP utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic, pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort poate fi manifestarea
predominantă a astmului bronşic persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie . Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul în
care nu s e obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau diferit.
T ratamentul cu Montelukast BGP în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic :
În cazul în care Montelukast BGP este utilizat ca terapie asociată la co rticosteroizii administraţi pe cale
inhalatorie, tratamentul cu Montelukast BGP nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe
cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate sunt disponibile pentru adulţi şi adole scenţi începând cu
vârsta de 15 ani.
Montelukast BGP 5 mg comprimate masticabile sunt disponibile pentru copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excip ienţii men ţionaţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia obişnuită de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta -agonist cu acţiune de scurtă
durată.
În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast BGP nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că do zele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentâ nd caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg- Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu cort icosteroid
administrat oral. Deşi nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene,
m edicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologie i pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă
aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Montelukast BGP conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebu ie să ia în
considerare că fiecare comprimat masticabil de 4 mg conţine aspartam într -o cantitate echivalentă cu
1,357 mg fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast BGP poate fi administrat con comitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra far macocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la copii, în cazul administrăr ii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s- au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukastul este un substrat pentru CYP 2C8 şi într -o măsură mai mică
pentru 2C9 şi 3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicament -medicament ce cuprindea
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la
4
montelukast de 4,4 ori. Nu es te necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast pe parcursul
administrării concomitente cu gemfibrozil, însă medicul trebuie să cunoască potenţialul crescut de reacţii
adverse.
Luând în considerare datele in vitro , nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative cu inhibitori mai
puţin potenţi ai CYP2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă de montelukast cu itraconazol,
un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a condus la creşterea semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate, disponibile din baz ele de date referitoare la gravidele expuse, nu in dică o relaţie cauzală
între administrarea Montelukast BGP şi apariţia malformaţiilor congenitale ( de exemplu defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se cunoaşte dacă
montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeală.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent, după cum urmează:
• Comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârste cuprinse între 2 şi 5 ani.
• Comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse
între 6 şi 14 ani.
• Comprimate filmate 10 m g la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârste de 15 ani şi
peste.
Montelukast a fost evaluat într -un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum urmează:
• granule şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 copii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s -a administ rat placebo :
5
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni; n=461)
(un studiu clinic cu
durata de 48
săptămâni;
n=278)
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârs ta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata de 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni; n=615)
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12
săptămâni; n=795)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
dureri abdominale dureri abdominale
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au in clus un număr limitat de pacienţi, la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast, pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult.
Profilul de siguranţă nu s -a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
E xperienţa de după punerea pe piaţă
R eacţii le adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate ut ilizând clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe şi terminologia specifică, în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă sunt estimate pe baza
studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţa*
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Vise neobişuite incluzând coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând
agresiv itate şi ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte,
tremor §)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, scăderea capacităţii de
memorare
Rare
6
halucinaţii, dezorientare, ideaţie suicidară şi
comportament suicidar
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, crize
convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindromul Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
gastrointestinale
diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, AST),
Frecvente
hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice colestatice,
hepatocelulare şi de tip mixt).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa raportată în baza
de date din studiile clinice: foarte frecv ente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10 ), mai pu ţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienţii cărora li s -a administrat montelukast, a
fost de a semenea raportată ca foarte frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, ra portată ca frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
§ Categoria de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru
permite monitorizarea cont inuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii în domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie advers ă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http ://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
7
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, monteluk ast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse import ante din
punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (a proximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În
majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cuno aşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici , codul ATC: R03DC03.
Cisteinil- leucotrienel e (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamato ri puternic i, elibera ţi de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil -leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respirator ii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii , incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitat e şi selectivitate mare
de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast la doze mici precum cele de 5 mg inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhibarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2
ore de la administrarea orală. Efe ctul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la
pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -
un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile
respiratorii (conform determinărilor din spută). La pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic, comparativ cu placebo,
îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), ale debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta -
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială 26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizii inhalatori (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
8
becl ometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist : 8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi, prin
intermediul unui dispozitiv de tip spacer ), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate
că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global
mai bun (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast
comparativ cu becl ometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de be ta-agonist: 28,28%
comparativ cu 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat
răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu
becl ometazonă au prezentat o îmbună tăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea
iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie concomitentă de
control (corticosteroizi adm inistraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat
inhalator/prin nebulizare).
Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo,
montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie
şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-
agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic , comparativ cu
placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic,
comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea
primei doze.
Într -un studiu cl inic cu durata de 12 luni, placebo- controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat o dat ă
pe zi a redus semnificativ (p 0,001) rata anuală a episo adelor de exacerbări astmatice (EE), comparativ cu
placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile consecutiv cu simptomatologie diurnă,
necesitând administrarea de β-agonişti sau corticosteroizi (oral sau inhalator) sau spitalizarea pentr u astm
bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi
44,1.
Într -un studiu clinic placebo- controlat cu durata de 12 luni, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni
şi 5 ani care aveau astm bronşic intermitent, tratamentul cu montelukast a fost fie în doză de 4 mg o dată
pe zi, fie ca serii de 12 zile, fiecare iniţiat atunci când începea un episod de simptome intermitente. Nu s -a
observat diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu mont elukast 4 mg sau placebo în ceea ce priveşte
numărul de episoade astmatice care au culminat cu criză de astm, definită ca fiind episod astmatic care a
necesitat resurse medicale cum sunt o vizită la medic neprogramată, la serviciul de urgenţe medicale, sau
la spital; sau tratament oral, intravenos sau intramuscular cu corticosteroizi.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îm bunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de
beta -a gonişti „la nevoie” ( -11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, c are a urmărit compararea eficacităţii montelukastului
cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue -free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast
şi de la 60,9 la 86,7 în grupul t ratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
9
procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic ( -2,8 cu un IÎ 95% cuprins între - 4,7 şi -0,9), dar în c adrul limitei predefinite de a nu
prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari
evaluaţi:
• FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor
mai mici pă trate (LS), a fost 0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între - 0,06 şi -0,02. Creşterea medie,
exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu
montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale FEV
1,
exprimate procent ual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă : 2,2% cu
un IÎ 95% cuprins între - 3,6 şi -0,7.
• Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat beta -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
• Procentul de paci enţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
• Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală ) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate LS, a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la re cuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1
de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asoc ierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu - 1,74% şi 27,78% scădere a utilizării totale de β -agonişti , faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie . După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmat ică maximă (C
max) este atinsă la trei
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
10
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, în
timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul
de 10 mg.
Distribuţie . Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în propor ţie de peste 99%. Volumul aparent
de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după adm inistrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la
adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoritară în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9
au o contribuţie minoră, deşi itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modifică
variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au primit 10 mg montelukast pe
zi. Pe baza studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast nu au inhibat citocromii P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6. Contribuţia metaboliţilor
la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare . Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului la adultul sănătos este de 45 ml/min. După
administrarea or ală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere s istemică crescută >17 ori
comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În
studiile clinice la anim ale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere
sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze
11
clinice. Într -un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femele le de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomple te,
comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică
observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi e ste excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare , montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă.
Hidroxipropilceluloză (E463)
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fier (E172)
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister e din OPA- Al-PVC /Al.
Medicamentul este disponibil în cutii cu 10, 20, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
12
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP Products Ltd.
Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road
Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5395/2013/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
