MONTELUKAST BGP 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast BGP 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg (sub formă de montelukast sodic ).
Excipient ţi cu efect cunoscut :
fiecare comprimat filmat conţine aspartam 3 mg (E951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Montelukast BGP 5 mg comprimate masticabile nefilmate, rotunde, de cu loare roz, netede pe ambele
părţi , având o suprafaţă marmorată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast BGP este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârste
cuprinse între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea
"la nevoie" a beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă dur ată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
Montelukast BGP poate fi, de asemenea, un tratament alternativ la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu vârste între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de
intensitate uşoară care nu au avut în antecedente crize severe de astm bronşic care să fi necesitat utilizarea
corticosteroizilor orali şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor
administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast BGP este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la pacienţii cu vârste cuprinse
între 6 şi 14 ani, a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administr are
Doza pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 ş i 14 ani este un comprimat masticabil de 5 mg pe zi, seara. În
ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentele, Montelukast BGP trebuie utilizat la 1 oră înainte de
2
masă sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajust area dozei în cadrul acestui grup de vârstă.
Recomandări generale :
Efectul terapeutic al Montelukast BGP asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să con tinue tratamentul cu Montelukast BGP
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast BGP ca o opţiune terap eutică alternativ ă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie în doze mici în tratamentul astmului bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast BGP nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de
intensitate moderată. Utilizarea montelukastului ca opţ iune terapeutică alternativă la terapia cu
corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la copii cu astm bronşic persistent uşor,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm
bronş ic, pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s- a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin si mptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar
mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe
săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul pe riodei de urmărire
(de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată
necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale
astmului bronşic. Pa cienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
T ratamentul cu Montelukast BGP în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic :
În cazul în care Montelukast BGP este utilizat ca terapie asociată la corticosteroi zii administraţi pe cale
inhalatorie , tratamentul cu Montelukast BGP nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate sunt disponibile pentru adulţi ş i adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i menţionaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să n u utilizeze niciodată montelukast pe cale orală pentru tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia obişnuită de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei
crize de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată.
În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast BGP nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţi i care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
3
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid adm inistrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei,
dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroid. Deşi nu a fost
stabilită o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene m edicii trebuie să fie atenţi la pacienţii
la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare,
complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar
schemele lor de tra tament trebuie analizate.
Montelukast BGP conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să ia în
considerare că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conţine aspartam într -o cantitate echivalentă cu
1,68 mg fenilalanină pe r doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast BGP poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind int eracţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfe nadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabo lizat prin intermediul CYP 3A4 , 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat c ă montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în pr incipal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: p aclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukastul este un substrat pentru CYP 2C8 şi într -o măsură mai mică
pentru 2C9 şi 3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicament -medicament ce cuprindea
montelukast şi ge mfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la
montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast pe parcursul
administrării concomitente cu gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi CYP 2C8, însă medicul trebuie să
cunoască potenţialul crescut de reacţii adverse.
Luând în considerare datele in vitro , nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative cu inhibitori mai
puţin potenţi ai CYP2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea con comitentă de montelukast cu itraconazol,
un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a condus la creşterea semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
4
Datele limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea Montelukast BGP şi apariţia malformaţiilor congenitale (adic ă defecte ale membrelor)
care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii le la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se cunoaşte dacă
montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte ra re, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţelă.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• Comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse
între 6 şi 14 ani.
• Comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârste de 15 ani şi
peste.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora
li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi copii şi adolescenţi
Cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi adulţi
şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
5
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate utilizând clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe şi terminologia specifică, în tabelul de mai jos. Categoriile de frecv enţă au fost estimate pe baza
studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţa*
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Vise neobişuite incluzând coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând
agresiv itate şi ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte,
tremor §)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, scăderea capacităţii de
memorare
Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie suicidară şi
comportament suicidar
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, crize
convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
tor acice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
gastrointestinale
diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, AST)
Frecvente
hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice colestatice,
hepatocelulare şi de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
6
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa raportată în baza
de date din studiile clinice: foarte frecvente (≥1 /10), frecvente (≥1/100 şi <1/10 ), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienţii cărora li s -a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca foarte frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
§ Categoria de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acea st lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii în domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie advers ă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare ale cărui detalii sunt p ublicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http ://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astm ul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de s iguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În
majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au incl us dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici , codul ATC: R03DC03.
7
Cisteinil- leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamato ri puternic i, elibera ţi de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil -leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii , incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atrager e de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare
de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg,
bronhoconstricţia determinată de inhibarea LTD4,. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2
ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce , cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la
pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -
un studiu clinic s eparat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile
respiratorii (conform determinărilor din spută) , precum şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi
timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinic e la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A M) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta -
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială 26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice d iurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv cu
corticosteroizii administraţi pe cale inhalatori e (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de becl ometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: 8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de
două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv de tip spacer ), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial
mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
montelukast comparativ cu becl ometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta -agonist:
28,28% compara tiv cu 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu
becl ometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximat iv 11% sau mai mult faţă de valoarea
iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m . comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de
beta -agonişti „la nevoie” (11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă înt re 6
şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului
cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue -free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast
şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
8
semnificativă statisti c (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între - 4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu
prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic di n punct de vedere al parametrilor secundari
evaluaţi:
• FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor
mai mici pă trate (LS), a fost - 0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între - 0,06 şi 0,02. Creşterea medie,
exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu
montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Difer enţa dintre modificările medii ale FEV
1,
exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă : 2,2% cu
un IÎ 95% cuprins între 3,6 ş i 0,7.
• Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 l a 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat beta -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
• Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronş ic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabi netul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în
grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind
semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
• Procentul de pacienţi care au util izat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri , utilizând metoda celor mai mici pătrate LS, a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentr u montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi (scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%;
timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min).
În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei
scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administr aţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu - 1,74% şi 27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie . După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul fil mat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
9
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este ati nsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
Distribuţie . Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent
de dist ribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru , atât la
adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoritară în metabolitarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9
au o contribuţie minoră, deşi itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modifică
variabi lele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au primit 10 mg montelukast pe
zi. Pe baza studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast nu au inhibat citocromii P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6. Contribuţia metaboliţilor
la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare . Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrar ea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori
comparativ cu exp unerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În
studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere
sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Într -un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete,
comparativ cu animalele din lotul de co ntrol, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică
10
observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivale ntă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproxim ativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare , montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcrist alină
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fier
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din OPA-Al-PVC /A l.
Medicamentul este disponibil în cutii cu 10, 20, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate masticabile .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs medicament os neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP Products Ltd.
Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road
Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5396/2013/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI S AU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast BGP 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg (sub formă de montelukast sodic ).
Excipient ţi cu efect cunoscut :
fiecare comprimat filmat conţine aspartam 3 mg (E951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Montelukast BGP 5 mg comprimate masticabile nefilmate, rotunde, de cu loare roz, netede pe ambele
părţi , având o suprafaţă marmorată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast BGP este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârste
cuprinse între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea
"la nevoie" a beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă dur ată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
Montelukast BGP poate fi, de asemenea, un tratament alternativ la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu vârste între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de
intensitate uşoară care nu au avut în antecedente crize severe de astm bronşic care să fi necesitat utilizarea
corticosteroizilor orali şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor
administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Montelukast BGP este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la pacienţii cu vârste cuprinse
între 6 şi 14 ani, a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administr are
Doza pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 ş i 14 ani este un comprimat masticabil de 5 mg pe zi, seara. În
ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentele, Montelukast BGP trebuie utilizat la 1 oră înainte de
2
masă sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajust area dozei în cadrul acestui grup de vârstă.
Recomandări generale :
Efectul terapeutic al Montelukast BGP asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să con tinue tratamentul cu Montelukast BGP
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast BGP ca o opţiune terap eutică alternativ ă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie în doze mici în tratamentul astmului bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast BGP nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de
intensitate moderată. Utilizarea montelukastului ca opţ iune terapeutică alternativă la terapia cu
corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la copii cu astm bronşic persistent uşor,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm
bronş ic, pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s- a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin si mptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar
mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe
săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul pe riodei de urmărire
(de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată
necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale
astmului bronşic. Pa cienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
T ratamentul cu Montelukast BGP în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic :
În cazul în care Montelukast BGP este utilizat ca terapie asociată la corticosteroi zii administraţi pe cale
inhalatorie , tratamentul cu Montelukast BGP nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Montelukast BGP 10 mg comprimate filmate sunt disponibile pentru adulţi ş i adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i menţionaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să n u utilizeze niciodată montelukast pe cale orală pentru tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia obişnuită de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei
crize de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată.
În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast BGP nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţi i care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
3
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid adm inistrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei,
dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroid. Deşi nu a fost
stabilită o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene m edicii trebuie să fie atenţi la pacienţii
la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare,
complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar
schemele lor de tra tament trebuie analizate.
Montelukast BGP conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să ia în
considerare că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conţine aspartam într -o cantitate echivalentă cu
1,68 mg fenilalanină pe r doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast BGP poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind int eracţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfe nadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabo lizat prin intermediul CYP 3A4 , 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat c ă montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în pr incipal prin intermediul CYP
2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: p aclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukastul este un substrat pentru CYP 2C8 şi într -o măsură mai mică
pentru 2C9 şi 3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicament -medicament ce cuprindea
montelukast şi ge mfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică la
montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast pe parcursul
administrării concomitente cu gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi CYP 2C8, însă medicul trebuie să
cunoască potenţialul crescut de reacţii adverse.
Luând în considerare datele in vitro , nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative cu inhibitori mai
puţin potenţi ai CYP2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea con comitentă de montelukast cu itraconazol,
un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a condus la creşterea semnificativă a expunerii sistemice la
montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
4
Datele limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea Montelukast BGP şi apariţia malformaţiilor congenitale (adic ă defecte ale membrelor)
care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii le la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se cunoaşte dacă
montelukastul este excretat în laptele matern uman.
Montelukast BGP nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte ra re, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţelă.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• Comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse
între 6 şi 14 ani.
• Comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârste de 15 ani şi
peste.
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora
li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi copii şi adolescenţi
Cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi adulţi
şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
5
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate utilizând clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe şi terminologia specifică, în tabelul de mai jos. Categoriile de frecv enţă au fost estimate pe baza
studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă Frecvenţa*
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice Vise neobişuite incluzând coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând
agresiv itate şi ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte,
tremor §)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, scăderea capacităţii de
memorare
Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie suicidară şi
comportament suicidar
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, crize
convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
tor acice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
gastrointestinale
diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, AST)
Frecvente
hepatită (inclusiv afecţiuni hepatice colestatice,
hepatocelulare şi de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
6
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă, prin incidenţa raportată în baza
de date din studiile clinice: foarte frecvente (≥1 /10), frecvente (≥1/100 şi <1/10 ), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienţii cărora li s -a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca foarte frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca frecventă şi la pacienţii care au utilizat placebo, în studiile clinice.
§ Categoria de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acea st lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii în domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie advers ă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare ale cărui detalii sunt p ublicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http ://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astm ul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de s iguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În
majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au incl us dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici , codul ATC: R03DC03.
7
Cisteinil- leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi zi inflamato ri puternic i, elibera ţi de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil -leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii , incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atrager e de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare
de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg,
bronhoconstricţia determinată de inhibarea LTD4,. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2
ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce , cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la
pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -
un studiu clinic s eparat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile
respiratorii (conform determinărilor din spută) , precum şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi
timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinic e la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A M) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta -
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială 26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice d iurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună
comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv cu
corticosteroizii administraţi pe cale inhalatori e (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de becl ometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: 8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de
două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv de tip spacer ), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial
mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
montelukast comparativ cu becl ometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta -agonist:
28,28% compara tiv cu 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu
becl ometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximat iv 11% sau mai mult faţă de valoarea
iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m . comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de
beta -agonişti „la nevoie” (11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă înt re 6
şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului
cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue -free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast
şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
8
semnificativă statisti c (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între - 4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu
prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi
fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic di n punct de vedere al parametrilor secundari
evaluaţi:
• FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor
mai mici pă trate (LS), a fost - 0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între - 0,06 şi 0,02. Creşterea medie,
exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu
montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Difer enţa dintre modificările medii ale FEV
1,
exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă : 2,2% cu
un IÎ 95% cuprins între 3,6 ş i 0,7.
• Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 l a 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat beta -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
• Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronş ic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o perioadă
de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabi netul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în
grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind
semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
• Procentul de pacienţi care au util izat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri , utilizând metoda celor mai mici pătrate LS, a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentr u montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi (scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%;
timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min).
În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei
scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administr aţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu - 1,74% şi 27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie . După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul fil mat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei
ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
9
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este ati nsă la două
ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la
63% de un prânz standard.
Distribuţie . Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent
de dist ribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare . Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru , atât la
adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoritară în metabolitarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9
au o contribuţie minoră, deşi itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modifică
variabi lele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au primit 10 mg montelukast pe
zi. Pe baza studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast nu au inhibat citocromii P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6. Contribuţia metaboliţilor
la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare . Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în
materiile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrar ea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori
comparativ cu exp unerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În
studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere
sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Într -un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete,
comparativ cu animalele din lotul de co ntrol, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică
10
observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivale ntă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproxim ativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare , montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici
tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcrist alină
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fier
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din OPA-Al-PVC /A l.
Medicamentul este disponibil în cutii cu 10, 20, 28, 30, 56, 60, 90 şi 98 comprimate masticabile .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs medicament os neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP Products Ltd.
Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road
Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5396/2013/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI S AU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
