MEMELIN 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memelin 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Exemestan
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “25”
pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Memelin este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu
receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu
tamoxifen.
Memelin este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în postmenopauză
fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată este un comprimat filmat de Memelin (25 mg) administrat oral o dată pe zi, după
masă.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când
progresia tumorii este diagnosticată.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Memelin este contraindicat:
2
- la paciente cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi mentionati la
pct 6.1
- la femeile aflate în premenopauză.
- la gravide sau femeile care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este
necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Exemestanul este un medicament care scade puternic concentraţia de estrogeni; a fost observată
scăderea densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de
exemestan (vezi pct. 5.1). La începutul tratamentului adjuvant cu Memelin, femeile cu osteoporoză
sau cu risc de osteoporoza ar trebui să aibă un tratament de bază de evaluare a sănătății minerale
osoase, pe baza ghidurilor clinice curente. Pacientele cu boala avansata ar trebui să aibă densitatea
minerala osoasa (DMO) evaluata pe o bază de la caz la caz Deşi nu sunt disponibile date adecvate
care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii minerale osoase ca urmare a
tratamentului cu exemestan pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate atent, si tratamentul
sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiat la pacientele cu factori de risc.
Evaluarea de rutina a nivelurilor de 25 hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu
inhibitor de aromataza ar trebui să fie luate în considerare, din cauza prevalentei inalte a deficitului
sever la femeile cu cancer de san incipient (EBC). Femeile cu deficit de vitamina D ar trebui să
primească suplimente cu vitamina D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP 450, în urma
administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a
exemestanului a fost scăzut cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni
nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicina,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea
exemestanului.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP 3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea
anulează acţiunea farmacologică a exemestanului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la
animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este
contraindicat la gravide.
3
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La utilizarea medicamentului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacții adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză
standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament
adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retrageerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele
cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi
greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate din studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului sunt
prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţa
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenia (**)
Rare Trombocitopenia(**)
Cu frecvenţa necunoscută Scăderea numărului de limfocite (**)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersenzitivitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexia
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
4
Frecvente Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, sindrom de tunel carpian, parestezii
Mai puţin frecvente Somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Hepatită (†), hepatită colestatică (†), creșterea enzimelor hepatice
(†), cresterea bilirubinei serice (†), cresterea fosfatazei alcaline
serice (†)
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Transpiraţii accentuate
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie, prurit
Mai puţin frecvente pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletale(*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate
Frecvente Dureri, edeme periferice
Mai puţin frecvente Astenie
(*)
Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremitaţilor, osteoartrită, dorsalgii,
artrită, mialgie şi redoare articulară.
(**)La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie
preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată
creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul
studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.
(†) Frecvența calculată prin regula de 3 simplă
.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient (studiul IES), indiferent de
5
relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de
până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi
afecţiuni Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu
exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative
pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de
8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li se administrează placebo (N=73)
timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei
plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de
asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu
0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL
colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două
grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric
trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau
au prezentat în antecedente ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de
sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina
apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată
după o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om
exprimată în mg/m
2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor
vitale şi supravegherea atentă a pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG06.
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin
inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-
dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a
scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie
maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În cadrul studiilor
clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de
provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor steroizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei estrogen care stimulează
secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 de paciente aflate în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar,
pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu
tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectele benefice ale exemestanului comparative cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost
aparent independentă de prezenţa metastazelor ganglioare sau chimioterapia anterioară.
7
De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85
(testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea
exemestan. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea
generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu
tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică
prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei
de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de
tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate sumar în tabelul de
mai jos:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boală
a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%)33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat
b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi;
a Supravieţuirea fără semen de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni
prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83
(testul log-rank: p = 0,04250) reprezentând o scăderea clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului
de deces.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după
2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase.
În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor
30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ pacientele tratate
cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038).
8
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu
exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii(TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu
tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de
medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Biotransformare şi eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP
3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu
14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CL
cr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a
fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
9
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare comparative cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în
general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şobolani femele, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
datorită deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu
durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la doze intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Copovidonă
Crospovidonă
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan
10
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu:
10, 30, 60, 90, 100 şi 120 (blistere a câte 10) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Hemofarm SRL
Calea Torontalului km.6,
Timişoara, Jud Timiş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2636/2010/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memelin 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Exemestan
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “25”
pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Memelin este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu
receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu
tamoxifen.
Memelin este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în postmenopauză
fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată este un comprimat filmat de Memelin (25 mg) administrat oral o dată pe zi, după
masă.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când
progresia tumorii este diagnosticată.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Memelin este contraindicat:
2
- la paciente cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi mentionati la
pct 6.1
- la femeile aflate în premenopauză.
- la gravide sau femeile care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este
necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Exemestanul este un medicament care scade puternic concentraţia de estrogeni; a fost observată
scăderea densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de
exemestan (vezi pct. 5.1). La începutul tratamentului adjuvant cu Memelin, femeile cu osteoporoză
sau cu risc de osteoporoza ar trebui să aibă un tratament de bază de evaluare a sănătății minerale
osoase, pe baza ghidurilor clinice curente. Pacientele cu boala avansata ar trebui să aibă densitatea
minerala osoasa (DMO) evaluata pe o bază de la caz la caz Deşi nu sunt disponibile date adecvate
care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii minerale osoase ca urmare a
tratamentului cu exemestan pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate atent, si tratamentul
sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiat la pacientele cu factori de risc.
Evaluarea de rutina a nivelurilor de 25 hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu
inhibitor de aromataza ar trebui să fie luate în considerare, din cauza prevalentei inalte a deficitului
sever la femeile cu cancer de san incipient (EBC). Femeile cu deficit de vitamina D ar trebui să
primească suplimente cu vitamina D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP 450, în urma
administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a
exemestanului a fost scăzut cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni
nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicina,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea
exemestanului.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP 3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea
anulează acţiunea farmacologică a exemestanului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la
animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este
contraindicat la gravide.
3
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La utilizarea medicamentului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacții adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză
standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament
adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retrageerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele
cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi
greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate din studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului sunt
prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţa
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenia (**)
Rare Trombocitopenia(**)
Cu frecvenţa necunoscută Scăderea numărului de limfocite (**)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersenzitivitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexia
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
4
Frecvente Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, sindrom de tunel carpian, parestezii
Mai puţin frecvente Somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Hepatită (†), hepatită colestatică (†), creșterea enzimelor hepatice
(†), cresterea bilirubinei serice (†), cresterea fosfatazei alcaline
serice (†)
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Transpiraţii accentuate
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie, prurit
Mai puţin frecvente pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletale(*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate
Frecvente Dureri, edeme periferice
Mai puţin frecvente Astenie
(*)
Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremitaţilor, osteoartrită, dorsalgii,
artrită, mialgie şi redoare articulară.
(**)La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie
preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată
creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul
studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.
(†) Frecvența calculată prin regula de 3 simplă
.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient (studiul IES), indiferent de
5
relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de
până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi
afecţiuni Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu
exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative
pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de
8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li se administrează placebo (N=73)
timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei
plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de
asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu
0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL
colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două
grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric
trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau
au prezentat în antecedente ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de
sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina
apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată
după o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om
exprimată în mg/m
2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor
vitale şi supravegherea atentă a pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG06.
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin
inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-
dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a
scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie
maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În cadrul studiilor
clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de
provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor steroizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei estrogen care stimulează
secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 de paciente aflate în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar,
pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu
tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectele benefice ale exemestanului comparative cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost
aparent independentă de prezenţa metastazelor ganglioare sau chimioterapia anterioară.
7
De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85
(testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea
exemestan. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea
generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu
tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică
prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei
de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de
tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate sumar în tabelul de
mai jos:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boală
a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%)33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat
b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi;
a Supravieţuirea fără semen de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni
prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83
(testul log-rank: p = 0,04250) reprezentând o scăderea clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului
de deces.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după
2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase.
În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor
30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ pacientele tratate
cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038).
8
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu
exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii(TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu
tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de
medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Biotransformare şi eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP
3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu
14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CL
cr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a
fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
9
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare comparative cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în
general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şobolani femele, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
datorită deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu
durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la doze intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Copovidonă
Crospovidonă
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan
10
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu:
10, 30, 60, 90, 100 şi 120 (blistere a câte 10) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Hemofarm SRL
Calea Torontalului km.6,
Timişoara, Jud Timiş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2636/2010/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
