OVESTIN 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ovestin 0,5 mg ovule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ovul
Ovule albe, cu formă de torpilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală ( TSH) pentru tratamentul atrofiei căilor urogenital e inferio are asociat
deficitului de estrogen.
Tratamentul pre- şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgicale vaginale.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect .
4.2 Doze şi mod de administrare
Ovestin este un medicament care conține numai estrogen, care poa te fi administrat femeilor cu sau fără
uter.
Doze
Pentru atrofia căilor urogenitale inferioare:
- 1 ovul pe zi în primele săptămâni, urmată de o scădere progresivă bazată pe atenuarea
simptomelor, până la atingerea dozei de întreţinere (de exemplu un ovul de două ori pe săptămână).
Pentru tratamentul pre - şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgicale vaginale:
- 1 ovul pe zi în cele 2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală; 1 ovul de 2 ori pe
săptămână în cele 2 săptămâni după intervenţia chirurgicală.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect:
- 1 ovul la fiecare 2 zile în săptămâna de dinaintea recoltării următorului frotiu.
2
O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aduce aminte, în afară de cazul în care ea
îşi aduce aminte în ziua în care trebuie administrată doza următoare. În acest caz doza uitată trebuie
omisă şi se continuă cu doza următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeşi zi.
Mod de admini strare
Ovestin ovule trebuie administrat vaginal seara înainte de culcare.
Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauz ei, trebuie utilizată doza cea
mai mică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi pct. 4.4).
La f emeile care nu folosesc TSH sau la femeile care trec de la un produs TSH combinat continuu,
tratamentul cu Ovestin poate fi început în orice zi. Femeile care trec de la o schemă TSH ciclică
trebuie să înceap ă tratamentul Ovestin la o saptămână după încheie rea ciclului.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipien ții enumerați la
pct. 6.1
• Cancer de sân cunoscut, în antecedente sau suspectat
• Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
• Hemoragie genital ă nediagnosticat ă
• Hiperplazie endometrială netratată
• Tromboembolism venos curent sau anterior (tromboz ă venoas ă profundă , embolie pulmonar ă)
• Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S, sau
antitrombină, vezi pct. 4.4)
• Afecţiuni tromboembolice arteriale acute sau recente (de exemplu angină , infarct miocardic),
• Afecţiuni acute hepatice sau istoric de afecţiune hepatică , atât timp c ât testele func ţiei hepatice
nu au revenit l a normal
• Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomelor postmenopauză, TSH trebuie iniţ iat doar pentru simptome care
afectează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o apreciere atentă a riscurilor ş i beneficiilor trebuie
efectuată cel pu ţin anual şi TSH trebuie continuată doar atât timp cât beneficiul depăşeşte riscul.
Evidenţa privind riscul asociat cu TSH în tratamentul menopauzei premature este limitată. Cu toate
acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, balanţa beneficiului şi riscului
pentru aceste femei poate fi mai favorabilă decât la femeile mai în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înainte de începerea sau reinstituirea TSH, trebuie stabilite antecedentele he redo-colaterale şi
personal e complet e. Examinarea fizică (inclusiv pelvisul şi sânul) trebuie ghidată ţinâ nd cont de
istoricul medical, de contraindicaţii şi de atenţionări pentru utilizare. În timpul tratamentului, se
recomandă controale periodice de o fr ecvenţă şi natură adaptate la fiecare femeie. Femeile trebuie
sfătuite în leg ătură cu schimbările de la nivelul sânului ce trebuie raportate medicului sau asistentei
(vezi „Cancerul la sân” de mai jos). Investigaţ iile, incluzând instrumente de imagistică a decvate, de
exemplu mamografia, trebuie realizate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate,
modificate în func ţie de necesit ăţile clinice individuale.
Afec ţiuni care necesit ă supraveghere
Dac ă oricare dintre urm ătoarele afec ţiuni sun t prezente, au apă rut anterior şi/sau s-au agravat pe
parcursul sarcinii sau al tratamentului anterior cu hormoni, pacienta trebuie supravegheat ă
3
îndeaproape. Trebuie luat în considerare în special că aceste afecţ iuni se pot repeta sau agrava î n
timpul tra tamentului cu Ovestin:
- Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioz ă
- Factori de risc pentru tulbur ări tromboembolice ( vezi mai jos)
- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu ereditare de gradul 1
pentru cancer de s ân
- Hipertensiune arteri ală
- Afecţiuni ale ficatului (de exemplu adenom hepatic )
- Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară
- Colelitiază
- Cefalee (severă) sau migrenă
- Lupus eritematos sistemic
- Istoric de hiperpl azie endometrial ă ( vezi mai jos)
- Epilepsie
- Astm bronşic
- Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediat ă a tratamentului :
Tratamentul trebuie î ntrerupt î n cazul în care se descoper ă o contraindica ţie ş i în urm ătoarele situa ţii:
Icter sau deteriorarea funcţiei ficatului
Cre ştere semnificativ ă a presiunii sang uine
Debut recen t al cefaleei de tipul migrenei
Sarcină
Hiperplazie endometrială şi cancer
Pentru a preveni stimularea endometrială, doza zilnică nu trebuie să dep ăşească 1 aplicaţie (0,5 mg
estriol) şi această doză maximă nu trebuie utilizată pe o durată mai mare de cât eva săptămâni. Un
studiu epidemiologic a arătat că tratamentul pe termen lung cu doze reduse de estriol oral, dar nu cu
estriol administrat vaginal, poate creşte riscul de cancer endometrial. Riscul creşte cu durata
tratamentului şi dispare după un an de l a încetarea tratamentului. Riscul crescut interesează în
principal tumori mai puţin invazive şi înalt diferenţiate. Sângerarea vaginală în timpul medicaţiei
trebuie întotdeauna investigată. Pacienta trebuie informată să contacteze medicul dacă apare o
sâng erare vaginală.
Cancer de sâ n
Evidenţa globală sugerează un risc crescut al cancerului de sân la femeile care utilizează TSH
combinat ă estrogen -progestogen şi posibil , de asemenea, TSH numai cu estrogen, fiind dependent de
durata administrării TSH.
Terap ia combinată estrogen -progestogen:
• Studiul randomizat controlat placebo ( „Womens Health Initiative” (WHI)), şi studiile
epidemiologice sunt similare în decelarea unui risc crescut de cancer de sân la femeile care iau
combinaţii estrogen- progestogen pentru TSH care devine aparent după aproximativ 3 ani (vezi p ct.
4.8)
Terapia numai cu estrogen
• Studiul WHI nu a arătat un risc crescut de cancer de sân la femeile cu histerectomie care
utilizează TSH numai cu estrogen. Studii observaţionale au raportat mai al es o uşoară creştere a
riscului cancerului de sân diagnosticat care este substanţial mai scăzut decât cel descoperit la
utilizatoarele de combinaţii estrogen- progestogen (vezi punctul 4.8)
Un risc suplimentar devine evident în câţiva ani de utilizare dar r evine la nivelul iniţial în câţiva ani
(cel mult cinci) după oprirea tratamentului.
TSH, în special tratamentul combinat estrogen -progesteron, poate creşte densitatea imaginilor
mamografice, care poate influența nefavorabil depistarea radiologică a cancerului de sân. Studiile
4
clinice au raportat că probabilitatea dezvoltării unei densităţi mamografice crescute a fost mai scăzută
la subiecţii trataţi cu estriol decât la subiecţii trataţi cu alţi estrogeni.
Nu se cunoaşte dacă Ovestin prezintă acelaşi risc. Î ntr-un studiu cazcontrol popula ţional efectuat pe
3345 femei cu cancer de s â n invaziv ş i 3454 controale, s -a descoperit că estriolul nu este asociat cu un
risc crescut de cancer de s â n, în contrast cu alţi estrogeni. Totuş i, nu se cunosc încă implicaţiile clinice
ale acestei descoperiri. Prin urmare, este important să fie discutat cu pacienta riscul de a fi
diagnosticat ă cu cancer de s â n ş i apreciat comparativ cu beneficiile cunoscute ale TSH.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancer ul de sân. Utilizarea pe termen lung (cel puţin 5- 10
ani) de medicamente uzilizate în TSH numai cu estrogen a fost asociată cu o uşoară creştere riscului
de cancer ovarian (vezi pct. 4.8). Unele studii incluzând studiul WHI au sugerat că utilizarea pe
term en lung a TSH în combinaţie pot să confere un risc similar, sau uşor mai scăzut (vezi pct. 4.8). Nu
este sigur dacă utilizarea pe termen lung a estrogenilor cu potenţă redusă (precum Ovestin) conferă un
risc diferit faţă de medicamentele care conţin doar e strogen.
Tromboembolismul venos
TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboemboli smului venos (TEV),
de exemplu tromboză venoasă profundă sau emboli sm pulmonar. Apari ţia unui asemenea eveniment
este mai probabil ă î n primul an de TSH decât mai t ârziu (vezi pct. 4.8) . Aceste studii nu au inclus
Ovestin şi, în absenţ a datelor, nu se ştie dacă Ovestin are acelaşi risc.
Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute au un risc crescut de TEV şi TSH poate creşte acest
risc. În consec inţă TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi punctul 4.3)
Factorii de risc general recunoscu ţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată,
intervenţiile chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitate severă (Index mas ă c orporal ă >30
kg/m
2) , sarcina şi perioada post-partum, lupus eritematos sistemic (LES ) şi cancerul . Nu există
consens cu privire la rolul venelor varicoase pentru TEV.
Postoperator, la toţi pacienţii se vor lua măsuri profilactice pentru a preveni TEV.
Se r ecomandă întreruperea TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale urmată
de o perioadă prelungită de imobilizare. Tratamentul nu va fi reluat până când femeia nu este refăcută
complet.
Dacă Ovestin este utilizat pentru indicaţia „t erapie pre şi post operatorie…”va fi luat în considerare
tratamentul profilactic împotriva trombozei.
La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu antecedente familiale cu rude de gradul I cu
tromboză la vârstă tânără, se poate lua în considerare s creeningul ţinându- se seamă de limitările sale
(numai un procent din afecţiunile trombofilice pot fi identificate prin screening). TSH este
contraindicată dacă printre membrii familiei este identificat un proces de tip trombofilie care se
diferenţiază de p rocesele trombotice, sau dacă defectul este „grav” (de exemplu deficienţă de
antitrombină, de proteină S sau de proteină C sau o combinaţie de defecte).
Femeile care urmeaz ă deja tratamentul anticoagulant necesit ă examinare atent ă a raportului benefici u-
r isc î n caz de utilizare a TSH.
Dac ă TEV apare după ini ţierea terapiei, medicamentul trebui e î ntrerupt. Pacien ţii trebuie informa ţi s ă
se a drese ze medicul ui imediat ce apare un simptom potenţ ial tromboembolic (de exemplu umflarea
dureroas ă a unui picior, durere toracică bruscă, dispnee).
Boal ă coronar iană
Nu există nicio dovadă din studiile controlate şi randomizate privind protecţia împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără boală coronariană, care utilizează terapie TSH combinată estrogen -
5
progestogen sau numai cu estrogen.
Terapia combinată estrogen -progesteron
Riscul relativ de boală coronariană în timpul utilizării de TSH combinată estrogen- progestogen este
uşor crescut. Deoarece riscul absolut iniţial de boală coronariană puternic depende nt de vârstă,
numărul suplimentar de cazuri de boală coronariană determinat de utilizarea de estrogen -progestogen
este foarte mic la femeile sănătoase aflate în premenopauză, dar va creşte cu înaintare în vârstă.
Terapia numai cu estrogen
Date din studii controlate randomizate nu au evidenţiat un risc crescut de boală coronariană la femeile
cu histerectomie utilizatoare de terapie numai cu estrogen.
Accident vascular cerebral ischemic
Terapia combinată estrogen -progestogen sau terapia num ai cu estrogen este asociată cu o creştere de
până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta
sau timpul care s- a scurs de la menopauză. Cu toate acestea, riscul iniţial de accident vascular cerebr al
este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral ischemic la femeile care
utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Alte afecţiuni
• Estrogenii pot determina reten ţie de lichide şi prin urmare pacientele cu disfunc ţii renale sau
cardiace trebuie urm ărite cu aten ţie.
• Estriolul este un inhibitor slab al gonadotropinelor f ără alte efecte semnificative asupra
sistemului endocrin.
• Utilizarea de TSH nu ameliorează funcţi a cognitiv ă. Există unele probe privind un risc cre scut
de posibilă demenţă la femeile care încep să utilizeze continuu TSH combinat ă sau numai cu
estrogen după vârsta de 65 ani.
• Ovestin nu este destinat pentru utilizare contraceptivă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
N u s -au raportat exemple de interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente în practica clinică. Deşi
datele sunt limitate, pot apărea interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente. Următoarele interacţiuni
au fost descrise pentru utilizarea de contraceptiv e orale combinate care pot fi de asemenea relevante
pentru Ovestin.
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut de utilizarea concomitentă de substanţe cunoscute să inducă
enzimele care metaboliz ează medicamentele, în special enzimele citocromului P450, cum ar fi
anticonvulsivante (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) și antiinfecţioase (de exemplu
rifampicină, rifabutin, nevirapină, efavirenz).
Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici, prin contrast prezintă proprietăţi
inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormoni steroizi.
Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea
estrogenilor.
Clinic, o creştere a met abolismului estrogenilor poate determina o scădere a efectulu i şi schimbări în
tiparul de sângerare uterină.
Este posibil ca estriolul să crească efectele farmacologice ale corticosteroizilor, succinilcolinei,
teofilinelor şi troleandomicinei
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Ovestin este destinat numai pentr u tratamentul femeilor aflate în post -menopauză (naturală sau indusă
chirurgical).
Sarcina
6
Ovestin nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Ovestin,
tratamentul trebuie oprit imediat. Rezultatele majorită ţii studiilor epidemiologice până în prezent
despre expunerea fetală accidentală la estrogeni nu indică efecte fetotoxice sau teratogene.
Alăptarea
Ovestin nu este indicat în timpul alăptării. Estriolul este excretat în laptele matern, şi poate să scadă
producţia de lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există nici o informație care să sugereze că Ovestin afectează capacitatea pacientei de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în literatura de specialitate şi în monitorizarea
supravegherii siguranţei :
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse*
Tulburări metabolice și de nutriție Retenție de lichide
Tulburări gastro-intestinale Greață
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Discomfort şi durere la nivelul sânului
Spotting postmenopauză
Secreție cervicală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Iritaţie şi prurit la nivelul locului de
administrare
*Versiunea MedDRA 15.1
Aceste reacţii adverse sunt de obicei trecătoare, dar pot indica de asemenea o doză prea mare.
Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen /progestogen:
- Neoplasme benigne şi maligne estrogen dependente, de exemplu cancer endometrial. Pentru
informaţii suplimentare, vezi pct. „4.3 Contraindicaţii” şi „4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare”
- Infarct miocardic şi accident vascular cerebral
- Afecţiune a vezicii biliare
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului sub cutanat: cloasmă, eritem pol iform, eritem nodos, purpură
vasculară
- Posibil demenţă după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de cancer de sân
La femeile care utilizează terapie combinată estrogen -progestogen pentru mai mult de 5 ani, a fost
raport ată o creştere de până la 2 ori mai mare a riscului de diagnosticare a cancerului de sân.
Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen este substanţial scăzut comparati v cu
cel observat la utilizatoarele de combinaţii estrogen- progestogen.
Nivelul riscului este dependent de durata utilizării (vezi pct 4.4)
Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat placebo -controlat (studiul WHI) şi celui
mai mare studiu epidemiologic (MWS).
Studiul Million Women - riscul supliment ar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Cazurile suplimentare
la 1000 de femei care
nu au utilizat niciodată
Rata de risc # Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
7
TSH pentru o perioadă
de peste de 5 ani
peste 5 ani (IÎ 95%)
Terapie numai cu estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Terapie combinată estrogen-progestogen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
#Rata de risc globală. Rata de risc globală nu este o constantă, dar va creşte cu creşterea duratei
utilizării.
*Ratele incidenţei iniţiale luate de la ţările în dezvoltare.
Studiile WHI din SUA - riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
peste 5 ani (IÎ 95%)
CEE numai cu estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
CEE+MPA estrogen-progestogen#
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
#Când anali za a fost redusă numai la femeile care nu au folosit TSH anterior studiului, nu s -a
evidenţiat o creştere a riscului aparent în timpul primilor 5 ani de tratament; după 5 ani riscul a fost
mai mare decât la neutilizatoare.
*Studiul WHI la femeile fără uter , la care nu s-a observat un risc de cancer de sân.
Cancer ovarian
Utilizarea pe termen lung a TSH numai cu estrogen şi a TSH combinată estrogen- progestogen a fost
asociată cu o creştere uşoară a riscului de cancer ovarian. După 5 ani de utilizare TSH în studiul
Million Women s -a observat un caz suplimentar la 2500 de utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociată cu o creştere de 1,3 până la de 3 ori a riscului relativ de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar. Apariţia unui astfel de
eveniment este mai probabil să apară în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate
rezultatele studiilor WHI:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de TEV după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH
Medicament numai cu estrogen cu administrare orală
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Medicament combinat estrogen-progestogen cu administrare orală
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*Studii pe femei fără uter
Riscul de boală coronariană
Riscul de boală coronariană este uşor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen- progestogen
cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct 4.4)
Riscul de accident vascular cerebral ischemic
Utilizarea terapiei numai cu estrogen sau estrogen -progestogen este asociată cu o creştere de până la
1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral isch emic. Riscul de accident vascular cerebral
hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH:
8
Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar riscul iniţial este puternic dependent de
vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta,
vezi pct. 4.4.
Studiile combinate WHI – Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic* pentru
perioadă de peste 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei di n braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH pentru o perioadă
de peste 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*nu s -a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi cel hemoragic.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea acută a estriolului la animale este foarte scăzută. Este puţin probabil un supradozaj de
Ovestin după administrare vaginală. Totuşi, în cazurile în care se înghit cantităţi mari, pot apărea
greaţă, vărsături şi sângerare de întrerupere la femei. Nu este cunoscut un antidot specific. Se poate
administra dacă este necesar tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi semisintetici, codul ATC: G03CA04
Mecanism de acțiune
Ovestin conţine hormonul natural feminin estriol. Spre deosebire de alţi estrogeni, acţiunea estriolului
este de scurtă durată pentru că are o perioadă de retenţie scurtă în nucleul celulelor endom etriale. El
substituie reducerea producţiei de estrogen la femeile în menopauză şi uşurează simptomele
menopauzei. Estriolul este în mod deosebit eficace în tratamentul simptomelor urogenitale. În cazul
atrofiei căilor urogenitale inferioare estriolul determină normalizarea epiteliul ui urogenital şi ajută la
refacerea microflorei normale şi a pH -ului fiziologic în vagin. Ca rezultat, acesta creşte rezistenţa
celulelor epiteliale urogenitale la infecţii şi inflamaţii reducând neplăcerile vaginale precum
dispareunie, uscăciune, mâncărimi, infecţii vaginale şi urinare, neplăceri la micţiune şi incontinenţă
urinară moderată.
Informaţii din studiu clinic
Îmbunătăţirea simptomelor menopauzei a fost obţinută în timpul primei săptămâni de tratament.
Sângerarea vagi nală după tratamentul cu Ovestin a fost raportată rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Administrarea vaginală a estriolului asigură disponibilitate maximă la locul acţiunii. Estriolul este, de
asemenea, absorbit în sistemul circulator general, după cum se observă în creşterea marcată a
concentraţiilor plasmatice la estriolul neconjugat.
Distribuție
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 -2 ore după administrare. După administrarea
vaginală a 0,5 mg estriol, C
max este de aproximativ 1 00 pg/ml, Cmin este de aproximativ 25 pg/ml şi
C
mediu este de aproximativ 70 pg/ml. După 3 săptămâni de administrare zilnică a 0,5 mg estriol
vaginal, C
mediu a scăzut la 40 pg/ml.
9
Metabolizare
Aproape tot (90%) estriolul este legat în plasmă de albumină şi spre deosebire de alţi estrogeni,
estriolul este legat puternic de globulina ce leagă hormoni sexuali. Metabolismul estriolului constă în
principal în conjugarea şi deconjugarea în timpul circulaţiei enterohepatice.
Eliminare
Estriolul ca produs metabol ic final este excretat în principal în urină în forma conjugată. Numai o mică
parte (± 2%) este excretat prin fecale, în principal ca estriol neconjugat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există particularităţi specifice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Grăsimi solide de semisinteză (Witepsol S 58 )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-25
ºC , în ambalajul original pe ntru a fi protejat de lumină şi um iditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE a câte 5 ovule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3386/ 2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Aprilie 2011
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ovestin 0,5 mg ovule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ovul
Ovule albe, cu formă de torpilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală ( TSH) pentru tratamentul atrofiei căilor urogenital e inferio are asociat
deficitului de estrogen.
Tratamentul pre- şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgicale vaginale.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect .
4.2 Doze şi mod de administrare
Ovestin este un medicament care conține numai estrogen, care poa te fi administrat femeilor cu sau fără
uter.
Doze
Pentru atrofia căilor urogenitale inferioare:
- 1 ovul pe zi în primele săptămâni, urmată de o scădere progresivă bazată pe atenuarea
simptomelor, până la atingerea dozei de întreţinere (de exemplu un ovul de două ori pe săptămână).
Pentru tratamentul pre - şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgicale vaginale:
- 1 ovul pe zi în cele 2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală; 1 ovul de 2 ori pe
săptămână în cele 2 săptămâni după intervenţia chirurgicală.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect:
- 1 ovul la fiecare 2 zile în săptămâna de dinaintea recoltării următorului frotiu.
2
O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aduce aminte, în afară de cazul în care ea
îşi aduce aminte în ziua în care trebuie administrată doza următoare. În acest caz doza uitată trebuie
omisă şi se continuă cu doza următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeşi zi.
Mod de admini strare
Ovestin ovule trebuie administrat vaginal seara înainte de culcare.
Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauz ei, trebuie utilizată doza cea
mai mică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi pct. 4.4).
La f emeile care nu folosesc TSH sau la femeile care trec de la un produs TSH combinat continuu,
tratamentul cu Ovestin poate fi început în orice zi. Femeile care trec de la o schemă TSH ciclică
trebuie să înceap ă tratamentul Ovestin la o saptămână după încheie rea ciclului.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipien ții enumerați la
pct. 6.1
• Cancer de sân cunoscut, în antecedente sau suspectat
• Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
• Hemoragie genital ă nediagnosticat ă
• Hiperplazie endometrială netratată
• Tromboembolism venos curent sau anterior (tromboz ă venoas ă profundă , embolie pulmonar ă)
• Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S, sau
antitrombină, vezi pct. 4.4)
• Afecţiuni tromboembolice arteriale acute sau recente (de exemplu angină , infarct miocardic),
• Afecţiuni acute hepatice sau istoric de afecţiune hepatică , atât timp c ât testele func ţiei hepatice
nu au revenit l a normal
• Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomelor postmenopauză, TSH trebuie iniţ iat doar pentru simptome care
afectează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o apreciere atentă a riscurilor ş i beneficiilor trebuie
efectuată cel pu ţin anual şi TSH trebuie continuată doar atât timp cât beneficiul depăşeşte riscul.
Evidenţa privind riscul asociat cu TSH în tratamentul menopauzei premature este limitată. Cu toate
acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, balanţa beneficiului şi riscului
pentru aceste femei poate fi mai favorabilă decât la femeile mai în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înainte de începerea sau reinstituirea TSH, trebuie stabilite antecedentele he redo-colaterale şi
personal e complet e. Examinarea fizică (inclusiv pelvisul şi sânul) trebuie ghidată ţinâ nd cont de
istoricul medical, de contraindicaţii şi de atenţionări pentru utilizare. În timpul tratamentului, se
recomandă controale periodice de o fr ecvenţă şi natură adaptate la fiecare femeie. Femeile trebuie
sfătuite în leg ătură cu schimbările de la nivelul sânului ce trebuie raportate medicului sau asistentei
(vezi „Cancerul la sân” de mai jos). Investigaţ iile, incluzând instrumente de imagistică a decvate, de
exemplu mamografia, trebuie realizate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate,
modificate în func ţie de necesit ăţile clinice individuale.
Afec ţiuni care necesit ă supraveghere
Dac ă oricare dintre urm ătoarele afec ţiuni sun t prezente, au apă rut anterior şi/sau s-au agravat pe
parcursul sarcinii sau al tratamentului anterior cu hormoni, pacienta trebuie supravegheat ă
3
îndeaproape. Trebuie luat în considerare în special că aceste afecţ iuni se pot repeta sau agrava î n
timpul tra tamentului cu Ovestin:
- Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioz ă
- Factori de risc pentru tulbur ări tromboembolice ( vezi mai jos)
- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu ereditare de gradul 1
pentru cancer de s ân
- Hipertensiune arteri ală
- Afecţiuni ale ficatului (de exemplu adenom hepatic )
- Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară
- Colelitiază
- Cefalee (severă) sau migrenă
- Lupus eritematos sistemic
- Istoric de hiperpl azie endometrial ă ( vezi mai jos)
- Epilepsie
- Astm bronşic
- Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediat ă a tratamentului :
Tratamentul trebuie î ntrerupt î n cazul în care se descoper ă o contraindica ţie ş i în urm ătoarele situa ţii:
Icter sau deteriorarea funcţiei ficatului
Cre ştere semnificativ ă a presiunii sang uine
Debut recen t al cefaleei de tipul migrenei
Sarcină
Hiperplazie endometrială şi cancer
Pentru a preveni stimularea endometrială, doza zilnică nu trebuie să dep ăşească 1 aplicaţie (0,5 mg
estriol) şi această doză maximă nu trebuie utilizată pe o durată mai mare de cât eva săptămâni. Un
studiu epidemiologic a arătat că tratamentul pe termen lung cu doze reduse de estriol oral, dar nu cu
estriol administrat vaginal, poate creşte riscul de cancer endometrial. Riscul creşte cu durata
tratamentului şi dispare după un an de l a încetarea tratamentului. Riscul crescut interesează în
principal tumori mai puţin invazive şi înalt diferenţiate. Sângerarea vaginală în timpul medicaţiei
trebuie întotdeauna investigată. Pacienta trebuie informată să contacteze medicul dacă apare o
sâng erare vaginală.
Cancer de sâ n
Evidenţa globală sugerează un risc crescut al cancerului de sân la femeile care utilizează TSH
combinat ă estrogen -progestogen şi posibil , de asemenea, TSH numai cu estrogen, fiind dependent de
durata administrării TSH.
Terap ia combinată estrogen -progestogen:
• Studiul randomizat controlat placebo ( „Womens Health Initiative” (WHI)), şi studiile
epidemiologice sunt similare în decelarea unui risc crescut de cancer de sân la femeile care iau
combinaţii estrogen- progestogen pentru TSH care devine aparent după aproximativ 3 ani (vezi p ct.
4.8)
Terapia numai cu estrogen
• Studiul WHI nu a arătat un risc crescut de cancer de sân la femeile cu histerectomie care
utilizează TSH numai cu estrogen. Studii observaţionale au raportat mai al es o uşoară creştere a
riscului cancerului de sân diagnosticat care este substanţial mai scăzut decât cel descoperit la
utilizatoarele de combinaţii estrogen- progestogen (vezi punctul 4.8)
Un risc suplimentar devine evident în câţiva ani de utilizare dar r evine la nivelul iniţial în câţiva ani
(cel mult cinci) după oprirea tratamentului.
TSH, în special tratamentul combinat estrogen -progesteron, poate creşte densitatea imaginilor
mamografice, care poate influența nefavorabil depistarea radiologică a cancerului de sân. Studiile
4
clinice au raportat că probabilitatea dezvoltării unei densităţi mamografice crescute a fost mai scăzută
la subiecţii trataţi cu estriol decât la subiecţii trataţi cu alţi estrogeni.
Nu se cunoaşte dacă Ovestin prezintă acelaşi risc. Î ntr-un studiu cazcontrol popula ţional efectuat pe
3345 femei cu cancer de s â n invaziv ş i 3454 controale, s -a descoperit că estriolul nu este asociat cu un
risc crescut de cancer de s â n, în contrast cu alţi estrogeni. Totuş i, nu se cunosc încă implicaţiile clinice
ale acestei descoperiri. Prin urmare, este important să fie discutat cu pacienta riscul de a fi
diagnosticat ă cu cancer de s â n ş i apreciat comparativ cu beneficiile cunoscute ale TSH.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancer ul de sân. Utilizarea pe termen lung (cel puţin 5- 10
ani) de medicamente uzilizate în TSH numai cu estrogen a fost asociată cu o uşoară creştere riscului
de cancer ovarian (vezi pct. 4.8). Unele studii incluzând studiul WHI au sugerat că utilizarea pe
term en lung a TSH în combinaţie pot să confere un risc similar, sau uşor mai scăzut (vezi pct. 4.8). Nu
este sigur dacă utilizarea pe termen lung a estrogenilor cu potenţă redusă (precum Ovestin) conferă un
risc diferit faţă de medicamentele care conţin doar e strogen.
Tromboembolismul venos
TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboemboli smului venos (TEV),
de exemplu tromboză venoasă profundă sau emboli sm pulmonar. Apari ţia unui asemenea eveniment
este mai probabil ă î n primul an de TSH decât mai t ârziu (vezi pct. 4.8) . Aceste studii nu au inclus
Ovestin şi, în absenţ a datelor, nu se ştie dacă Ovestin are acelaşi risc.
Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute au un risc crescut de TEV şi TSH poate creşte acest
risc. În consec inţă TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi punctul 4.3)
Factorii de risc general recunoscu ţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată,
intervenţiile chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitate severă (Index mas ă c orporal ă >30
kg/m
2) , sarcina şi perioada post-partum, lupus eritematos sistemic (LES ) şi cancerul . Nu există
consens cu privire la rolul venelor varicoase pentru TEV.
Postoperator, la toţi pacienţii se vor lua măsuri profilactice pentru a preveni TEV.
Se r ecomandă întreruperea TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale urmată
de o perioadă prelungită de imobilizare. Tratamentul nu va fi reluat până când femeia nu este refăcută
complet.
Dacă Ovestin este utilizat pentru indicaţia „t erapie pre şi post operatorie…”va fi luat în considerare
tratamentul profilactic împotriva trombozei.
La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu antecedente familiale cu rude de gradul I cu
tromboză la vârstă tânără, se poate lua în considerare s creeningul ţinându- se seamă de limitările sale
(numai un procent din afecţiunile trombofilice pot fi identificate prin screening). TSH este
contraindicată dacă printre membrii familiei este identificat un proces de tip trombofilie care se
diferenţiază de p rocesele trombotice, sau dacă defectul este „grav” (de exemplu deficienţă de
antitrombină, de proteină S sau de proteină C sau o combinaţie de defecte).
Femeile care urmeaz ă deja tratamentul anticoagulant necesit ă examinare atent ă a raportului benefici u-
r isc î n caz de utilizare a TSH.
Dac ă TEV apare după ini ţierea terapiei, medicamentul trebui e î ntrerupt. Pacien ţii trebuie informa ţi s ă
se a drese ze medicul ui imediat ce apare un simptom potenţ ial tromboembolic (de exemplu umflarea
dureroas ă a unui picior, durere toracică bruscă, dispnee).
Boal ă coronar iană
Nu există nicio dovadă din studiile controlate şi randomizate privind protecţia împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără boală coronariană, care utilizează terapie TSH combinată estrogen -
5
progestogen sau numai cu estrogen.
Terapia combinată estrogen -progesteron
Riscul relativ de boală coronariană în timpul utilizării de TSH combinată estrogen- progestogen este
uşor crescut. Deoarece riscul absolut iniţial de boală coronariană puternic depende nt de vârstă,
numărul suplimentar de cazuri de boală coronariană determinat de utilizarea de estrogen -progestogen
este foarte mic la femeile sănătoase aflate în premenopauză, dar va creşte cu înaintare în vârstă.
Terapia numai cu estrogen
Date din studii controlate randomizate nu au evidenţiat un risc crescut de boală coronariană la femeile
cu histerectomie utilizatoare de terapie numai cu estrogen.
Accident vascular cerebral ischemic
Terapia combinată estrogen -progestogen sau terapia num ai cu estrogen este asociată cu o creştere de
până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta
sau timpul care s- a scurs de la menopauză. Cu toate acestea, riscul iniţial de accident vascular cerebr al
este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral ischemic la femeile care
utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Alte afecţiuni
• Estrogenii pot determina reten ţie de lichide şi prin urmare pacientele cu disfunc ţii renale sau
cardiace trebuie urm ărite cu aten ţie.
• Estriolul este un inhibitor slab al gonadotropinelor f ără alte efecte semnificative asupra
sistemului endocrin.
• Utilizarea de TSH nu ameliorează funcţi a cognitiv ă. Există unele probe privind un risc cre scut
de posibilă demenţă la femeile care încep să utilizeze continuu TSH combinat ă sau numai cu
estrogen după vârsta de 65 ani.
• Ovestin nu este destinat pentru utilizare contraceptivă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
N u s -au raportat exemple de interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente în practica clinică. Deşi
datele sunt limitate, pot apărea interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente. Următoarele interacţiuni
au fost descrise pentru utilizarea de contraceptiv e orale combinate care pot fi de asemenea relevante
pentru Ovestin.
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut de utilizarea concomitentă de substanţe cunoscute să inducă
enzimele care metaboliz ează medicamentele, în special enzimele citocromului P450, cum ar fi
anticonvulsivante (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) și antiinfecţioase (de exemplu
rifampicină, rifabutin, nevirapină, efavirenz).
Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici, prin contrast prezintă proprietăţi
inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormoni steroizi.
Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea
estrogenilor.
Clinic, o creştere a met abolismului estrogenilor poate determina o scădere a efectulu i şi schimbări în
tiparul de sângerare uterină.
Este posibil ca estriolul să crească efectele farmacologice ale corticosteroizilor, succinilcolinei,
teofilinelor şi troleandomicinei
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Ovestin este destinat numai pentr u tratamentul femeilor aflate în post -menopauză (naturală sau indusă
chirurgical).
Sarcina
6
Ovestin nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Ovestin,
tratamentul trebuie oprit imediat. Rezultatele majorită ţii studiilor epidemiologice până în prezent
despre expunerea fetală accidentală la estrogeni nu indică efecte fetotoxice sau teratogene.
Alăptarea
Ovestin nu este indicat în timpul alăptării. Estriolul este excretat în laptele matern, şi poate să scadă
producţia de lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există nici o informație care să sugereze că Ovestin afectează capacitatea pacientei de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în literatura de specialitate şi în monitorizarea
supravegherii siguranţei :
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse*
Tulburări metabolice și de nutriție Retenție de lichide
Tulburări gastro-intestinale Greață
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Discomfort şi durere la nivelul sânului
Spotting postmenopauză
Secreție cervicală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Iritaţie şi prurit la nivelul locului de
administrare
*Versiunea MedDRA 15.1
Aceste reacţii adverse sunt de obicei trecătoare, dar pot indica de asemenea o doză prea mare.
Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen /progestogen:
- Neoplasme benigne şi maligne estrogen dependente, de exemplu cancer endometrial. Pentru
informaţii suplimentare, vezi pct. „4.3 Contraindicaţii” şi „4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare”
- Infarct miocardic şi accident vascular cerebral
- Afecţiune a vezicii biliare
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului sub cutanat: cloasmă, eritem pol iform, eritem nodos, purpură
vasculară
- Posibil demenţă după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de cancer de sân
La femeile care utilizează terapie combinată estrogen -progestogen pentru mai mult de 5 ani, a fost
raport ată o creştere de până la 2 ori mai mare a riscului de diagnosticare a cancerului de sân.
Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen este substanţial scăzut comparati v cu
cel observat la utilizatoarele de combinaţii estrogen- progestogen.
Nivelul riscului este dependent de durata utilizării (vezi pct 4.4)
Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat placebo -controlat (studiul WHI) şi celui
mai mare studiu epidemiologic (MWS).
Studiul Million Women - riscul supliment ar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Cazurile suplimentare
la 1000 de femei care
nu au utilizat niciodată
Rata de risc # Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
7
TSH pentru o perioadă
de peste de 5 ani
peste 5 ani (IÎ 95%)
Terapie numai cu estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Terapie combinată estrogen-progestogen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
#Rata de risc globală. Rata de risc globală nu este o constantă, dar va creşte cu creşterea duratei
utilizării.
*Ratele incidenţei iniţiale luate de la ţările în dezvoltare.
Studiile WHI din SUA - riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
peste 5 ani (IÎ 95%)
CEE numai cu estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
CEE+MPA estrogen-progestogen#
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
#Când anali za a fost redusă numai la femeile care nu au folosit TSH anterior studiului, nu s -a
evidenţiat o creştere a riscului aparent în timpul primilor 5 ani de tratament; după 5 ani riscul a fost
mai mare decât la neutilizatoare.
*Studiul WHI la femeile fără uter , la care nu s-a observat un risc de cancer de sân.
Cancer ovarian
Utilizarea pe termen lung a TSH numai cu estrogen şi a TSH combinată estrogen- progestogen a fost
asociată cu o creştere uşoară a riscului de cancer ovarian. După 5 ani de utilizare TSH în studiul
Million Women s -a observat un caz suplimentar la 2500 de utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociată cu o creştere de 1,3 până la de 3 ori a riscului relativ de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar. Apariţia unui astfel de
eveniment este mai probabil să apară în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate
rezultatele studiilor WHI:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de TEV după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH
Medicament numai cu estrogen cu administrare orală
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Medicament combinat estrogen-progestogen cu administrare orală
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*Studii pe femei fără uter
Riscul de boală coronariană
Riscul de boală coronariană este uşor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen- progestogen
cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct 4.4)
Riscul de accident vascular cerebral ischemic
Utilizarea terapiei numai cu estrogen sau estrogen -progestogen este asociată cu o creştere de până la
1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral isch emic. Riscul de accident vascular cerebral
hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH:
8
Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar riscul iniţial este puternic dependent de
vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta,
vezi pct. 4.4.
Studiile combinate WHI – Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic* pentru
perioadă de peste 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei di n braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH pentru o perioadă
de peste 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*nu s -a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi cel hemoragic.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea acută a estriolului la animale este foarte scăzută. Este puţin probabil un supradozaj de
Ovestin după administrare vaginală. Totuşi, în cazurile în care se înghit cantităţi mari, pot apărea
greaţă, vărsături şi sângerare de întrerupere la femei. Nu este cunoscut un antidot specific. Se poate
administra dacă este necesar tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi semisintetici, codul ATC: G03CA04
Mecanism de acțiune
Ovestin conţine hormonul natural feminin estriol. Spre deosebire de alţi estrogeni, acţiunea estriolului
este de scurtă durată pentru că are o perioadă de retenţie scurtă în nucleul celulelor endom etriale. El
substituie reducerea producţiei de estrogen la femeile în menopauză şi uşurează simptomele
menopauzei. Estriolul este în mod deosebit eficace în tratamentul simptomelor urogenitale. În cazul
atrofiei căilor urogenitale inferioare estriolul determină normalizarea epiteliul ui urogenital şi ajută la
refacerea microflorei normale şi a pH -ului fiziologic în vagin. Ca rezultat, acesta creşte rezistenţa
celulelor epiteliale urogenitale la infecţii şi inflamaţii reducând neplăcerile vaginale precum
dispareunie, uscăciune, mâncărimi, infecţii vaginale şi urinare, neplăceri la micţiune şi incontinenţă
urinară moderată.
Informaţii din studiu clinic
Îmbunătăţirea simptomelor menopauzei a fost obţinută în timpul primei săptămâni de tratament.
Sângerarea vagi nală după tratamentul cu Ovestin a fost raportată rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Administrarea vaginală a estriolului asigură disponibilitate maximă la locul acţiunii. Estriolul este, de
asemenea, absorbit în sistemul circulator general, după cum se observă în creşterea marcată a
concentraţiilor plasmatice la estriolul neconjugat.
Distribuție
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 -2 ore după administrare. După administrarea
vaginală a 0,5 mg estriol, C
max este de aproximativ 1 00 pg/ml, Cmin este de aproximativ 25 pg/ml şi
C
mediu este de aproximativ 70 pg/ml. După 3 săptămâni de administrare zilnică a 0,5 mg estriol
vaginal, C
mediu a scăzut la 40 pg/ml.
9
Metabolizare
Aproape tot (90%) estriolul este legat în plasmă de albumină şi spre deosebire de alţi estrogeni,
estriolul este legat puternic de globulina ce leagă hormoni sexuali. Metabolismul estriolului constă în
principal în conjugarea şi deconjugarea în timpul circulaţiei enterohepatice.
Eliminare
Estriolul ca produs metabol ic final este excretat în principal în urină în forma conjugată. Numai o mică
parte (± 2%) este excretat prin fecale, în principal ca estriol neconjugat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există particularităţi specifice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Grăsimi solide de semisinteză (Witepsol S 58 )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-25
ºC , în ambalajul original pe ntru a fi protejat de lumină şi um iditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE a câte 5 ovule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3386/ 2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Aprilie 2011
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2015
