RECOMBINATE 1000 UI/10 ml
Substanta activa: OCTOCOG ALFAClasa ATC: B02BD02Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: S/P-RF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. pulb.+1 flac. solv.+dispozitiv pt. reconst. (BAXJECT II) +1 seringa +1 set mini-perf.+ 2 tamp. alcool+2 plast.
Producator: BAXTER SA - BELGIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Recombinate 250 UI/10 ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Recombinate 500 UI/10 ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Recombinate 1000 UI/10 ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Recombinate 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Octocog alfa 25 UI pe ml soluţie reconstituită
După reconstituire: un flacon a 10 ml conţine octocog alfa 250 UI
Recombinate 250 UI/10 ml conţine 250 UI octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant, pe
flacon.
Medicamentul conţine aproximativ 25 UI/ml octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant după
reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Recombinate 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Octocog alfa 50 UI pe ml soluţie reconstituită
După reconstituire: un flacon a 10 ml conţine octocog alfa 500 UI
Recombinate 500 UI/10 ml conţine 500 UI octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant, pe
flacon.
Medicamentul conţine aproximativ 50 UI/ml octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant după
reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Recombinate 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Octocog alfa 100 UI pe ml soluţie reconstituită
După reconstituire: un flacon a 10 ml conţine octocog alfa 1000 UI
Recombinate 1000 UI/10 ml conţine 1000 UI octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant, pe
flacon.
Medicamentul conţine aproximativ 100 UI/ml octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant după
reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Potenţa este determinată prin utilizarea testului de evaluare cromogenică faţă de FDA Mega Standard,
calibrat conform standardului OMS. Activitatea specifică a Recombinate este de aproximativ 4000-
8000 UI/mg proteină.
Recombinate conţine factor VIII de coagulare recombinant (DCI: octocog alfa). Octocog alfa (factor
VIII de coagulare recombinant) este o proteină purificată care conţine 2332 aminoacizi. Octocog alfa
are o secvenţă de aminoacizi comparabilă cu cea a factorului VIII şi modificări post-translaţionale
similare moleculei derivate din plasmă. Factorul VIII de coagulare recombinannt este o glicoproteină
exprimată în celulele de mamifere obţinute prin inginerie genetică, derivate dintr-o linie de celule
ovariene de hamster chinezesc.
2
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Pulbere albă până la aproape albă, friabilă. Solventul (apă pentru preparate injectabile) este un lichid
limpede şi incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul şi profilaxia sângerării la pacienţii cu Hemofilie A (deficit congenital de Factor VIII).
Acest medicament nu conţine factor von Willebrand şi, ca urmare, nu este indicat pentru tratamentul
bolii von Willebrand.
Recombinate este indicat pentru toate grupele de vârstă, de la nou-născuţi la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării funcţiei hemostatice, de
localizarea şi extinderea episoadelor hemoragice şi de starea clinică a pacientului.
Tratamentul trebuie condus de către un medic cu experienţă în hematologie şi în colaborare cu un
laborator cu capacitate de măsurare a concentraţiei plasmatice de factor antihemofilic (AHF).
Numărul unităţilor de factor VIII administrat este exprimat în unităţi internaţionale (UI), conform
standardelor OMS pentru medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului
VIII este exprimată ca procent (relativ la plasma umană normală) sau în unităţi internaţionale (relativ
la standardul internaţional pentru factor VIII în plasmă). O unitate internaţională (UI) de activitate a
factorului VIII este echivalentă cu activitatea unei cantităţi de factor VIII conţinută într-un ml de
plasmă umană normală.
Creşterea estimată a concentraţiei plasmatice maxime a Recombinate, in vivo, exprimată în UI/dL de
plasmă sau % (procent) din normal poate fi estimată prin multiplicarea cu doi a dozei administrate pe
kg (UI/kg).
Metoda de calcul este prezentată în următoarele exemple.
Creşterea estimată a Factor VIII exprimată în % = # unităţi administrate x 2%/UI/kg
greutate corporală (kg)
Exemplu pentru un adult cu greutatea de 70 kg: = 1750 UI x 2%/UI/kg = aproximativ 50%
70 kg
sau
Doza necesară (UI): = Greutatea corporală (kg) x creşterea dorită a Factor VIII exprimată în %
2%/UI/kg
Exemplu pentru un copil cu greutatea de 40 kg: = 40 kg x 70% = 1400 UI
2%/UI/kg
Controlul atent al terapiei de substituţie este important în special în cazul intervenţiilor chirurgicale
majore sau al hemoragiilor care pun viaţa în pericol.
3
Deşi dozele pot fi estimate prin calculul de mai sus, se recomandă insistent ca, ori de câte ori este
posibil, să se efectueze teste de laborator, incluzând concentraţia plasmatică de factor antihemofilic
(AHF), care trebuie determinată din plasma pacientului la intervale adecvate, pentru a se asigura faptul
că valorile concentraţiilor de factor antihemofilic (AHF) au fost atinse şi sunt menţinute.
Dacă factorul antihemofilic (AHF) din plasma pacientului nu atinge valorile aşteptate sau dacă
sângerarea nu este controlată după administrarea unor doze adecvate, trebuie suspectată prezenţa unui
inhibitor.
Prin investigaţii de laborator adecvate, poate fi demonstrată prezenţa unui inhibitor şi poate fi
cuantificată în termeni de Unităţi Internaţionale de factor antihemofilic (AHF) neutralizat pe fiecare
mililitru de plasmă (Unităţi Bethesda) sau pe volumul total de plasmă estimat.
Dacă valoarea concentraţiei inhibitorului este mai mică de 10 Unităţi Bethesda pe ml, administrarea
suplimentară de factor antihemofilic (AHF) poate neutraliza inhibitorul.
După aceea, administrarea suplimentară de UI de factor antihemofilic (AHF) ar trebui să inducă
răspunsul anticipat. Monitorizarea concentraţiilor de factor antihemofilic (AHF) prin analize de
laborator este necesară în această situaţie.
Titrul de inhibitor de peste 10 Unităţi Bethesda pe ml poate face controlul hemostatic cu factor
antihemofilic (AHF) fie imposibil, fie impracticabil, datorită faptului că sunt necesare doze foarte
mari.
Schema terapeutică prezentată în Tabelul I poate fi utilizată ca ghid pentru administrare la adulţi,
adolescenţi şi copii. Cantitatea ce trebuie administrată şi frecvenţa administrării trebuie orientate
întotdeauna către eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.
De asemenea, Recombinate poate fi administrat pentru profilaxia sângerării (de scurtă sau de lungă
durată), în doze recomandate de către medic pentru fiecare pacient în parte.
Tabel I: Schema terapeutică
Hemoragie
Gradul de hemoragie Necesarul de activitate maximă
de factor antihemofilic (AHF)
în sânge, post-perfuzie
(exprimată în % relativ la
normal sau în UI/dL plasmă) Frecvenţa administrării perfuziei
Hemartroză incipientă,
sângerare musculară sau
sângerare orală 20-40 Se administrează perfuzia la fiecare
12 până la 24 ore, timp de una până la
trei zile, până când episodul
hemoragic indicat prin durere este
rezolvat sau este obţinută vindecarea.
Hemartroză extinsă, sângerare
musculară sau hematom 30-60 Se repetă perfuzia la fiecare 12 până
la 24 ore, de regulă timp de trei zile
sau mai mult, până ce durerea şi
invaliditatea se rezolvă
Sângerări care pun viaţa în
pericol cum sunt sângerări
intracraniene, sângerari la
nivelul gâtului, sângerări
abdominale severe 60-100 Se repetă perfuzia la fiecare 8 până la
24 ore, până ce pericolul este
îndepărtat.
Chirurgie
Tipul operaţiei
Intervenţii chirur
gicale 30-60 O singură perfuzie concomitent cu
4
minore, incluzând extracţii
dentare terapie orală antifibrinolitică în
decurs de o oră este suficientă în
aproximativ 70% din cazuri.
La fiecare 24 de ore, cel puţin 1 zi,
până la vindecare.
Intervenţii chirurgicale majore 80-100
(pre şi post-operator) Se repetă perfuzia la fiecare 8 până la
24 ore, în funcţie de stadiulvindecării.
Aceasta reprezintă activitatea maximă a factorului antihemofilic (AHF) la pacienţi cu timp de
înjumătăţire plasmatică mediu estimat pentru factorul VIII. Dacă este necesar, activitatea maximă
trebuie măsurată în interval de o jumătate de oră după administrare. La pacienţii cu timp de
înjumătăţire plasmatică a factorului VIII relativ scăzut, poate fi necesară creşterea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării.
Fiecare flacon Recombinate este etichetat cu Factor Antihemofilic (Recombinant), activitatea
Recombinate fiind exprimată în UI per flacon.
Această exprimare a potenţei este conform Standardului Internaţional OMS pentru Factor VIIIC
Concentrat. Experimentele au arătat că, pentru atingerea valorilor de activitate corecte, evaluarea în
acest fel a potenţei poate fi efectuată prin utilizarea tuburilor de testare şi a pipetelor din plastic
precum şi a unui substrat care conţine concentraţii normale de Factor von Willebrand.
Pentru profilaxia pe termen lung a sângerărilor la pacienţi cu hemofilie A severă, doza uzuală este de
20-40 UI factor VIII pe kilogram greutate corporală, administrată la intervale de 2-3 zile.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII. Dacă nu este atinsă
activitatea plasmatică aşteptată a factorului VIII sau dacă sângerarea nu este controlată cu doza
adecvată, trebuie efectuată o măsuratoare pentru a determina dacă sunt prezenţi inhibitori ai factorului
VIII. La pacienţii cu titruri mari ale inhibitorului, tratamentul cu factor VIII poate să nu fie eficace şi
trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Abordarea terapeutică a unor astfel de pacienţi
trebuie efectuată de către medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie. Vezi, de
asemenea, pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi:
Recombinate este adecvat utilizării la copii şi adolescenţi de toate vârstele, incluzând nou-născuţi (au
fost efectuate teste de siguranţă şi eficacitate atât la copiii trataţi anterior, cât şi la copiii netrataţi
anterior; vezi pct. 5.1). Pentru tratamentul la cerere, dozajul la copii nu diferă faţă de cel pentru
pacienţii adulţi. Pentru profilaxia pe termen lung împotriva sângerărilor, în cazul pacienţilor cu
hemofilie severă de tip A, în anumite cazuri poate fi necesară scurtarea intervalelor la care se
administrează doza sau mărirea dozei faţă de doza uzuală de 20 până la 40 UI factor VIII/kg corp la
interval de 2 - 3 zile.
Mod de administrare
Medicamentul se administrează intravenos după reconstituirea cu solvent furnizat (vezi pct. 6.6).
Soluţia reconstituită nu trebuie păstrată la frigider. Se recomandă administrarea RECOMBINATE la
temperatura camerei nu mai târziu de 3 ore de la reconstituirea soluţiei. Viteza de perfuzare, de până la
10 ml pe minut, trebuie să asigure comfortul pacientului. Alura ventriculară trebuie determinată
înainte şi în timpul administrării Recombinate. Dacă apare o creştere importantă a alurii ventriculare,
reducerea vitezei de perfuzare sau întreruperea temporară a administrării duce, de regulă, la dispariţia
promptă a simptomelor (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.6.6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
5
Reacţii alergice cunoscute la proteine bovine, de hamster sau de şoarece.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate reacţii alergice severe la Recombinate. Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
proteine bovine, de şoarece sau de hamster trebuie trataţi cu precauţie. Pacienţii trebuie informaţi
asupra semnelor precoce de hipersensibilitate cum sunt urticaria, urticaria generalizată, senzaţia de
constricţie toracică, wheezingul, hipotensiunea arterială şi anafilaxia. Dacă apar reacţii alergice sau
anafilactice, injectarea/perfuzarea trebuie oprite imediat. Facilităţile pentru tratamentul adecvat al
şocului trebuie să fie disponibile.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale factorului antihemofilic (AHF) nu ating valorile dorite
sau dacă sângerarea nu este controlată după administrarea dozelor adecvate, se vor efectua analize de
laborator pentru a determina prezenţa inhibitorului.
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută în
abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de regulă, imunoglobuline de
tip Ig G direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, care este cuantificată în
unităţi Bethesda (UB) pe ml de plasmă, utilizând metoda Bethesda modificată. Riscul de dezvoltare a
inhibitorilor este corelat cu extinderea expunerii la factorul VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de
zile de la expunere şi cu alţi factori genetici şi de mediu.
Rar, inhibitorii se dezvoltă după primele 100 de zile de la expunere. Cazurile de recurenţă a
inhibitorilor (în titru mic) au fost observate după schimbarea tratamentului de la un medicament care
conţine factor VIII recombinant la altul, la pacienţi trataţi cu peste 100 de zile anterior şi care au
antecedente de dezvoltare de inhibitori.
Pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare recombinant trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte
dezvoltarea inhibitorilor, prin observaţie clinică şi teste de laborator. Vezi şi pct. 4.8.
În interesul pacientului, se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, la fiecare administrare de
Recombinate să fie înregistrate denumirea medicamentului și numărul lotului.
Acest medicament conţine 1,5 mmoli sodiu pe flacon, lucru care trebuie luat în considerare la pacienţii
ce urmează o dietă cu o cantitate controlată de sodiu.
Copii şi adolescenţi
Atenţionările şi precauţile privind utilizarea de către copii nu diferă de cele pentru pacienţii adulţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La animale, nu au fost efectuate studii cu factor VIII cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Având în vedere incidenţa scazută a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date cu
privire la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii şi alăptării.
Ca urmare, factorul VIII trebuie administrat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
6
Enumerarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul următor cuprinde cele mai frecvente reacţii adverse obţinute din raportările spontane şi din
studiile clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Frecvenţa a fost evaluată utilizând criteriile următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Termenul MedDRA preferat
Infecţii şi infestări mai puţin frecvente Infecţii ale urechii
Tulburări hematologice şi
limfatice frecvente Inhibitori ai factorului VIII¹
Tulburări ale sistemului
imunitar frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice
Hipersensibilitate²
Tulburări ale sistemului nervos mai puţin frecvente
Ameţeli
Tremor
frecvenţă necunoscută Pierderea conştienţei
Sincopă
Cefalee
Parestezie
Tulburări cardiace frecvenţă necunoscută Cianoză
Tahicardie
Tulburări vasculare mai puţin frecvente
Epistaxis1
Eritem facial tranzitoriu
Hematoame
Hipotensiune arterială
Paloare
Extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale mai puţin frecvente Durere faringo-laringiană
frecvenţă necunoscută Dispnee
Tuse
Wheezing
Tulburări gastro-intestinale mai puţin frecvente Greaţă
frecvenţă necunoscută Vărsături
Durere
abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat mai puţin frecvente Hiperhidroză
Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Erupţie cutanată maculo-
papula
ră tranzitorie
frecvenţă necunoscută Angioedem
Urticarie
Exfoliere cutanată
Eritem
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv mai puţin frecvente Dureri la nivelul extremităţilor
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare frecvente Frisoane
mai puţin frecvente Fatigabilitate
Febră
frecvenţă necunoscută Indispoziţie
Reacţii la locul de injectare
Dureri toracice
Disconfort toracic
7
Investigaţii diagnostice mai puţin frecvente Teste de stimulare acustică
anormale
¹ În studiile clinice PTA (PTA=pacienţi trataţi anterior), niciunul dintre cei 71 de subiecţi nu a
dezvoltat anticorpi antifactor VIII de novo, dar 22 din 72 pacienţi evaluabili prin protocol PNA
(PNA=pacienţi netrataţi anterior) trataţi cu Recombinate au dezvoltat anticorpi antifactor VIII, iar
frecvenţa de mai sus s-a bazat pe datele PNA. Din cei 22, 10 aveau titruri mari (≥5 unităţi Bethesda),
iar 12 aveau titruri mici (<5 unităţi Bethesda).
² Semnele precoce ale reacţiei de hipersensibilitate sunt: urticaria, dispneea, tusea, disconfortul toracic,
wheezingul, anafilaxia, erupţie cutanată tranzitorie, hipotensiunea arterială, pruritul, frisoanele,
eritemul facial tranzitoriu, febra, cianoza, tahicardia, vărsăturile, sincopa, cefaleea. Se recomandă
precauţie la pacienţii cu reacţii alergice cunoscute la componentele medicamentului (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Formarea de anticorpi neutralizanţi inhibitori ai Factorului VIII este o complicaţie cunoscută în
abordarea terapeutică a persoanelor cu Hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt imunoglobuline IgG
direcţionate împotriva activităţii pro-coagulante a Factorului VIII şi sunt exprimaţi în unităţi Bethesda
(U.B.) pe mililitru de plasmă.
Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la Factorul antihemofilic VIII, riscul cel mai
mare fiind în primele 20 de zile de la expunere. Conform studiilor clinice, incidenţa formării
anticorpilor inhibitori la pacienţii cu hemofilie A severă, care prezintă risc mare de a dezvolta
inhibitori (adică pacienţii care nu au fost trataţi anterior) este estimată la 31% pentru Recombinate,
ceea ce se încadrează în intervalul raportat pentru derivatul din plasmă (AHF). Pacienţii trataţi cu
Recombinate trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a urmări dezvoltarea anticorpilor inhibitori, prin
teste de laborator şi observaţii clinice adecvate.
Copii şi adolescenţi
Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior, în cadrul
studiilor clinice nu s-au observat reacţii adverse specifice vârstei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu se cunosc simptomele supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori ai coagulării sanguine, factor VIII de coagulare,
codul ATC:
B02BD02.
Complexul factor VIII/factor von Willebrand este format din două molecule (factor VIII şi factor von
Willebrand), cu funcţii fiziologice diferite.
Atunci când este administrat unui pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von
Willebrand din circulaţia sanguină sistemică.
Factorul VIII activat se comportă ca un cofactor pentru activarea factorului IX, care accelerează
conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină.
8
Trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se poate forma cheagul. Hemofilia A este o boală
genetică ereditară, sex-linkată, a coagulării sanguine, determinată de scăderea concentraţiilor
plasmatice de factor VIII:C şi se manifestă prin hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi
organelor interne, fie spontane, fie ca urmare a traumelor accidentale sau chirurgicale. Prin tratamentul
de substituţie sunt crescute concentraţiile plasmatice de factor VIII, făcând astfel posibilă o corecţie
temporară a deficitului acestuia şi a tendinţei de sângerare.
Recombinate a fost studiat la 71 copii netrataţi anterior (PNA). Vârsta medie a cohortei la prima
administrare Recombinate a fost de 10 luni (interval: 2 zile până la 50 luni). Medicamentul a fost bine
tolerat şi administrarea sa nu s-a asociat cu reacţii adverse semnificative pe termen scurt. Eficacitatea
sa clinică a fost comparabilă cu a altor molecule de factor VIII, atât în tratamentul hemoragiilor acute,
cât şi pentru profilaxia din cadrul intervenţiilor chirurgicale (la 10 subiecţi s-au efectuat intervenţii
chirurgicale). Urmărirea cohortei pe termen lung a arătat o incidenţă a reacţiilor adverse non-grave sau
care nu au pus viaţa în pericol legate de administrarea medicamentului de 0,86/1000 perfuzii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile farmacocinetice efectuate la 69 de pacienţi trataţi anterior au arătat că timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică al Recombinate este de 14,6 ± 4,9 ore (n=67), care nu este semnificativ diferit
statistic de cel al factorului antihemofilic (uman) derivat din plasmă, Hemofil M (pdAHF). Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică al Hemofil M este de 14,7 ± 5,1 ore (n=61).
Iniţierea recuperării observată la Recombinate, după perfuzarea unei doze de 50 UI/kg a fost de 123,9
± 47,7 UI/dl (n=23), care este semnificativ mai mare decât iniţierea recuperării la Hemofil M, de 101,7
± 31,6 UI/dl (n=61).
Rata calculată a recuperării etalon aşteptate (de exemplu creşterea de 2% a activităţii factorului VIII de
1 IU rAHF/kg) pentru Recombinate (121,2 ± 48,9%) este similară cu cea pentru Hemofil M (123,4 ±
16,4%).
Au fost obţinute 494 de studii de recuperare de la 68 de pacienţi netrataţi anterior. 212 studii de
recuperare au fost efectuate la pacienţii trataţi pentru sângerări, cu o deviaţie standard medie ± DS
pentru recuperare efectivă de 70 ± 37,9 UI/dL (N=208), patru recuperări fiind omise din analiză.
Variabilitatea mare a fost determinată de administrarea unor doze care sunt cuprinse într-un interval
larg, între 13,8 şi 103,2 UI/kg (deviaţia standard medie ± DS de 36,0 ± 16,2 cu o medie de 30,2
UI/kg). Au fost calculate ratele de recuperare actuală/prevăzută, ca fiind în medie 1,0 ± 0,3, ţinând
cont de diferitele doze administrate.
S-au efectuat 68 de studii de recuperare, la care pacienţi cărora li s-au administrat perfuzii pentru a
continua tratamentul unei sângerări preexistente. Gradul de recuperare real al factorului VIII a fost
corectat faţă de perfuzia anterioară de factor VIII. Deviaţia standard medie ± DS a recuperării a fost de
88,6 ± 38,2 UI/dl (N= 66), două recuperări fiind omise din analiză. Din nou, dozele administrate au
variat într-un interval larg, între 18,5 şi 85,7 UI/kg (deviaţia standard ± DS de 38,6 ± 15,9 cu o medie
de 32,1 UI/kg) determinând apariţia unei variaţii substanţiale a valorilor de recuperare observate.
Deviaţia standard ± DS actuală/prevăzută a ratei de recuperare a fost de 1,0 ± 0,3 cu o medie de 1,0.
S-au efectuat 214 studii de recuperare în care pacienţii erau stabilizaţi, rezultând o recuperare medie de
71,6 ± 29,7 UI/dl (N= 209), cu cinci recuperări omise din analiză.
Dozele administrate au variat între 10,4 şi 68,1 UI/kg (cu o deviaţie standard medie ± DS de 38,0 ±
12,7 şi o medie de 36,1 UI/kg). Deviaţia standard medie ± DS actuală/prevăzută a ratei de recuperare a
fost de 1,0 ± 0,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Recombinate acţionează asemănător factorului VIII endogen. Administrarea unor doze, raportate per
kilogram, de câteva ori mai mari comparativ cu dozele recomandate la om nu a avut efecte toxice la
animalele de laborator. Recombinate a fost testat pentru mutagenitate la doze ce depăşesc considerabil
concentraţiile plasmatice de factor antihemofilic (AHF) in vitro şi la doze până la de 10 ori mai mari
9
decât doza clinică maximă in vivo, şi nu a determinat mutaţii de tip revers, aberaţii cromozomiale sau
o creştere a numărului de micronuclei din eritrocitele policromatice din măduva osoasă.
Deoarece testele clinice nu au demonstrat existenţa efectelor cancerigene sau mutagene, nu se
consideră imperativă efectuarea testelor pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului
cancerigen sau mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Albumină umană
Clorură de sodiu
Histidină
Macrogol 3350
Clorură de calciu dihidrat
Acid clorhidric (pentru reglarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa unor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Trebuie utilizat doar setul de administrare furnizat, deoarece tratamentul poate eşua, din cauza
absorbţiei factorului de coagulare uman VIII pe suprafaţa internă a unor dispozitive de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După reconstituire, Recombinate nu trebuie păstrat la frigider şi trebuie administrat în decurs de trei
ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C-8C)
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pe perioada de valabiliate, medicamentul poate fi păstrat până la utilizare la temperaturi de 15C-
25°C, timp de maxim şase luni.
A nu se introduce la frigider după perioada de păstrare la 15-25°C.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon cu pulbere, un flacon cu 10 ml solvent (ambele în flacoane din sticlă tip I cu dopuri
din cauciuc) şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II) + o seringă din plastic de unică
folosinţă + un set de mini-perfuzare steril + 2 tampoane cu alcool medicinal+ 2 plasturi.
Ca alternativă la BAXJECT II, poate fi furnizat un dispozitiv cu ac pentru reconstituire care cuprinde
un ac steril dublu (pentru transferul solventului în flaconul cu Recombinate) şi un ac filtru steril
(pentru transferul soluţiei în seringă).
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie administrat intravenos, după reconstituirea cu apa pentru preparate injectabile
furnizată. Trebuie utilizată seringa din plastic furnizată împreună cu medicamentul.
- A se utiliza în decurs de trei ore după reconstituire.
- A nu se refrigera soluţia după reconsituire.
- Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
- Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. A nu se utiliza soluţia dacă prezintă
particule în suspensie sau precipitate (depozite). Soluţia reconstituită trebuie
inspectată vizual înainte de utilizare, pentru a identifica particule străine sau
modificări de culoare.
- A nu se utiliza dacă medicamentul, sistemul de protecţie sterilă sau ambalajul
sunt deteriorate sau prezintă orice semn de deteriorare.
Reconstituirea: se utilizează tehnici aseptice
Reconstituirea cu BAXJECT II Reconstituirea cu ace
1. Se aduce Recombinate (pulbere) şi apa pentru
preparate injectabile (solventul) la temperatura de
15°C -25°C.
2. Se îndepărtează capacele flacoanelor cu
pulbere şi solvent.
3. Se curăţă dopurile cu ajutorul tampoanelor cu
alcool medicinal. Se aşează flacoanele pe o
suprafaţă plană.
4. Se deschide ambalajul dispozitivului
BAXJECT II prin îndepărtarea hârtiei
protectoare, fără a atinge interiorul (Fig. a). Nu se
scoate dispozitivul din ambalaj.
5. Se întoarce ambalajul şi se introduce vârful din
plastic în dopul flaconului cu solvent. Se prinde
pachetul de un capăt şi se scoate ambalajul
BAXJECT II (Fig. b). Nu se îndepărtează capacul
albastru al dispozitivului BAXJECT II.
6. Cu BAXJECT II ataşat la flaconul cu solvent,
se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu
solvent să fie deasupra dispozitivului. Se
introduce vârful alb din plastic prin dopul
flaconului care conţine pulberea Recombinate.
Vidul va absorbi solventul în flaconul care
conţine pulberea Recombinate (Fig. c).
7. Se agită uşor până ce se dizolvă toată
substanţa. Se asigură faptul că întreaga cantitate
de Recombinate este complet dizolvată; altfel,
substanţa activă nu va trece prin filtrul
dispozitivului. Medicamentul se dizolvă rapid (de
obicei în mai puţin de 1 minut).
1. Se aduce Recombinate (pulbere) şi apa pentru
preparate injectabile (solventul) la temperatura de
15°C -25°C.
2. Se îndepărtează capacele flacoanelor cu
pulbere şi solvent.
3. Se curăţă dopurile cu ajutorul tampoanelor cu
alcool medicinal. Se aşează flacoanele pe o
suprafaţă plană.
4. Se îndepărtează învelişul protector de la unul
din capetele acului dublu şi se introduce vârful
acului în dopul flaconului cu solvent.
5. Se îndepărtează învelişul protector de la
celălalt capăt al acului dublu. Se răstoarnă
flaconul cu solvent deasupra flaconului cu
pulbere Recombinate, apoi se introduce rapid
capătul liber al acului prin centrul dopului
flaconului cu pulbere Recombinate. Vidul va
absorbi solventul.
6. Se deconectează cele două flacoane prin
îndepărtarea acului din dopul flaconului cu
solvent, apoi se îndepărtează acul din flaconul cu
Recombinate. Se agită uşor, până ce se dizolvă
toată substanţa. Se va asigura faptul că întreaga
cantitate de Recombinate este complet dizolvată;
altfel, substanţa activă nu va trece prin filtrul
dispozitivului.
11
Fig. a Fig. b Fig. c
Administrare: se utilizează tehnici aseptice
Este recomandat ca administrarea să se efectueze
în decurs de trei ore de la reconstituire. Soluţia
reconstituită nu trebuie refrigerată.
Medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate
vizual înainte de utilizare, pentru a identifica
particule străine sau modificări de culoare, atunci
când soluţia şi ambalajul permit acest lucru.
Pentru Recombinate este acceptat un aspect
incolor până la o culoare slab gălbui.
1. Se îndepărtează capacul albastru de la
BAXJECT II. NU ASPIRAŢI AER ÎN
SERINGĂ. Conectaţi seringa la Baxject II (Fig.
d).
2. Se răstoarnă sistemul (cu flaconul cu
concentrat deasupra). Aspiraţi concentratul în
seringă prin tragerea uşoară a pistonului. (Fig. e).
3. Se deconectează seringa.
4. Se ataşează setul de administrare la seringă.
Medicamentul poate fi administrat cu o viteză de
administrare de până la 10 ml pe minut. Alura
ventriculară trebuie măsurată înainte şi în timpul
administrării Recombinate. Dacă apare o creştere
semnificativă a alurii ventriculare, trebuie redusă
viteza de administrare sau trebuie întreruptă
temporar injectarea, ceea ce de obicei va duce la
dispariţia promptă a simptomelor. (vezi punctele
4.4 şi 4.8).
Fig. d Fig. e
Este recomandat ca administrarea să se efectueze
în decurs de trei ore de la reconstituire. Soluţia
reconstituită nu trebuie refrigerată.
Medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate
vizual înainte de utilizare, pentru a identifica
particule străine sau modificări de culoare, atunci
când soluţia şi ambalajul permit acest lucru.
Pentru Recombinate este acceptat un aspect
incolor până la o culoare slab gălbui.
1. Se ataşează acul filtrului la seringa de unică
folosinţă şi se trage pistonul pentru a introduce
aer în seringă.
2. Se introduce acul filtrului prin dopul flaconului
care conţine soluţia reconstituită Recombinate.
3. Se introduce aer în flacon şi apoi se extrage
soluţia reconstituită în seringă.
4. Se îndepărtează şi se aruncă acul filtrului. Se
ataşează setul de administrare la seringă. Se
administrează intravenos. Medicamentul poate fi
administrat cu o viteză de administrare de până la
10 ml pe minut. Alura ventriculară trebuie
măsurată înainte şi în timpul administrării
Recombinate. Dacă apare o creştere semnificativă
a alurii ventriculare, trebuie redusă viteza de
administrare sau trebuie întreruptă temporar
injectarea, ceea ce de obicei va duce la dispariţia
promptă a simptomelor. (vezi punctele 4.4 şi 4.8).
5. Trebuie utilizat un ac filtru separat, nefolosit,
pentru fiecare flacon care conţine soluţia
reconstituită Recombinate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXALTA INNOVATIONS GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Viena
Austria
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2187/2009/01-02
2188/2009/01-02
2189/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Recombinate 250 UI/10 ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Recombinate 500 UI/10 ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Recombinate 1000 UI/10 ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Recombinate 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Octocog alfa 25 UI pe ml soluţie reconstituită
După reconstituire: un flacon a 10 ml conţine octocog alfa 250 UI
Recombinate 250 UI/10 ml conţine 250 UI octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant, pe
flacon.
Medicamentul conţine aproximativ 25 UI/ml octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant după
reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Recombinate 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Octocog alfa 50 UI pe ml soluţie reconstituită
După reconstituire: un flacon a 10 ml conţine octocog alfa 500 UI
Recombinate 500 UI/10 ml conţine 500 UI octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant, pe
flacon.
Medicamentul conţine aproximativ 50 UI/ml octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant după
reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Recombinate 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Octocog alfa 100 UI pe ml soluţie reconstituită
După reconstituire: un flacon a 10 ml conţine octocog alfa 1000 UI
Recombinate 1000 UI/10 ml conţine 1000 UI octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant, pe
flacon.
Medicamentul conţine aproximativ 100 UI/ml octocog alfa, factor VIII de coagulare recombinant după
reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Potenţa este determinată prin utilizarea testului de evaluare cromogenică faţă de FDA Mega Standard,
calibrat conform standardului OMS. Activitatea specifică a Recombinate este de aproximativ 4000-
8000 UI/mg proteină.
Recombinate conţine factor VIII de coagulare recombinant (DCI: octocog alfa). Octocog alfa (factor
VIII de coagulare recombinant) este o proteină purificată care conţine 2332 aminoacizi. Octocog alfa
are o secvenţă de aminoacizi comparabilă cu cea a factorului VIII şi modificări post-translaţionale
similare moleculei derivate din plasmă. Factorul VIII de coagulare recombinannt este o glicoproteină
exprimată în celulele de mamifere obţinute prin inginerie genetică, derivate dintr-o linie de celule
ovariene de hamster chinezesc.
2
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Pulbere albă până la aproape albă, friabilă. Solventul (apă pentru preparate injectabile) este un lichid
limpede şi incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul şi profilaxia sângerării la pacienţii cu Hemofilie A (deficit congenital de Factor VIII).
Acest medicament nu conţine factor von Willebrand şi, ca urmare, nu este indicat pentru tratamentul
bolii von Willebrand.
Recombinate este indicat pentru toate grupele de vârstă, de la nou-născuţi la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării funcţiei hemostatice, de
localizarea şi extinderea episoadelor hemoragice şi de starea clinică a pacientului.
Tratamentul trebuie condus de către un medic cu experienţă în hematologie şi în colaborare cu un
laborator cu capacitate de măsurare a concentraţiei plasmatice de factor antihemofilic (AHF).
Numărul unităţilor de factor VIII administrat este exprimat în unităţi internaţionale (UI), conform
standardelor OMS pentru medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului
VIII este exprimată ca procent (relativ la plasma umană normală) sau în unităţi internaţionale (relativ
la standardul internaţional pentru factor VIII în plasmă). O unitate internaţională (UI) de activitate a
factorului VIII este echivalentă cu activitatea unei cantităţi de factor VIII conţinută într-un ml de
plasmă umană normală.
Creşterea estimată a concentraţiei plasmatice maxime a Recombinate, in vivo, exprimată în UI/dL de
plasmă sau % (procent) din normal poate fi estimată prin multiplicarea cu doi a dozei administrate pe
kg (UI/kg).
Metoda de calcul este prezentată în următoarele exemple.
Creşterea estimată a Factor VIII exprimată în % = # unităţi administrate x 2%/UI/kg
greutate corporală (kg)
Exemplu pentru un adult cu greutatea de 70 kg: = 1750 UI x 2%/UI/kg = aproximativ 50%
70 kg
sau
Doza necesară (UI): = Greutatea corporală (kg) x creşterea dorită a Factor VIII exprimată în %
2%/UI/kg
Exemplu pentru un copil cu greutatea de 40 kg: = 40 kg x 70% = 1400 UI
2%/UI/kg
Controlul atent al terapiei de substituţie este important în special în cazul intervenţiilor chirurgicale
majore sau al hemoragiilor care pun viaţa în pericol.
3
Deşi dozele pot fi estimate prin calculul de mai sus, se recomandă insistent ca, ori de câte ori este
posibil, să se efectueze teste de laborator, incluzând concentraţia plasmatică de factor antihemofilic
(AHF), care trebuie determinată din plasma pacientului la intervale adecvate, pentru a se asigura faptul
că valorile concentraţiilor de factor antihemofilic (AHF) au fost atinse şi sunt menţinute.
Dacă factorul antihemofilic (AHF) din plasma pacientului nu atinge valorile aşteptate sau dacă
sângerarea nu este controlată după administrarea unor doze adecvate, trebuie suspectată prezenţa unui
inhibitor.
Prin investigaţii de laborator adecvate, poate fi demonstrată prezenţa unui inhibitor şi poate fi
cuantificată în termeni de Unităţi Internaţionale de factor antihemofilic (AHF) neutralizat pe fiecare
mililitru de plasmă (Unităţi Bethesda) sau pe volumul total de plasmă estimat.
Dacă valoarea concentraţiei inhibitorului este mai mică de 10 Unităţi Bethesda pe ml, administrarea
suplimentară de factor antihemofilic (AHF) poate neutraliza inhibitorul.
După aceea, administrarea suplimentară de UI de factor antihemofilic (AHF) ar trebui să inducă
răspunsul anticipat. Monitorizarea concentraţiilor de factor antihemofilic (AHF) prin analize de
laborator este necesară în această situaţie.
Titrul de inhibitor de peste 10 Unităţi Bethesda pe ml poate face controlul hemostatic cu factor
antihemofilic (AHF) fie imposibil, fie impracticabil, datorită faptului că sunt necesare doze foarte
mari.
Schema terapeutică prezentată în Tabelul I poate fi utilizată ca ghid pentru administrare la adulţi,
adolescenţi şi copii. Cantitatea ce trebuie administrată şi frecvenţa administrării trebuie orientate
întotdeauna către eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.
De asemenea, Recombinate poate fi administrat pentru profilaxia sângerării (de scurtă sau de lungă
durată), în doze recomandate de către medic pentru fiecare pacient în parte.
Tabel I: Schema terapeutică
Hemoragie
Gradul de hemoragie Necesarul de activitate maximă
de factor antihemofilic (AHF)
în sânge, post-perfuzie
(exprimată în % relativ la
normal sau în UI/dL plasmă) Frecvenţa administrării perfuziei
Hemartroză incipientă,
sângerare musculară sau
sângerare orală 20-40 Se administrează perfuzia la fiecare
12 până la 24 ore, timp de una până la
trei zile, până când episodul
hemoragic indicat prin durere este
rezolvat sau este obţinută vindecarea.
Hemartroză extinsă, sângerare
musculară sau hematom 30-60 Se repetă perfuzia la fiecare 12 până
la 24 ore, de regulă timp de trei zile
sau mai mult, până ce durerea şi
invaliditatea se rezolvă
Sângerări care pun viaţa în
pericol cum sunt sângerări
intracraniene, sângerari la
nivelul gâtului, sângerări
abdominale severe 60-100 Se repetă perfuzia la fiecare 8 până la
24 ore, până ce pericolul este
îndepărtat.
Chirurgie
Tipul operaţiei
Intervenţii chirur
gicale 30-60 O singură perfuzie concomitent cu
4
minore, incluzând extracţii
dentare terapie orală antifibrinolitică în
decurs de o oră este suficientă în
aproximativ 70% din cazuri.
La fiecare 24 de ore, cel puţin 1 zi,
până la vindecare.
Intervenţii chirurgicale majore 80-100
(pre şi post-operator) Se repetă perfuzia la fiecare 8 până la
24 ore, în funcţie de stadiulvindecării.
Aceasta reprezintă activitatea maximă a factorului antihemofilic (AHF) la pacienţi cu timp de
înjumătăţire plasmatică mediu estimat pentru factorul VIII. Dacă este necesar, activitatea maximă
trebuie măsurată în interval de o jumătate de oră după administrare. La pacienţii cu timp de
înjumătăţire plasmatică a factorului VIII relativ scăzut, poate fi necesară creşterea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării.
Fiecare flacon Recombinate este etichetat cu Factor Antihemofilic (Recombinant), activitatea
Recombinate fiind exprimată în UI per flacon.
Această exprimare a potenţei este conform Standardului Internaţional OMS pentru Factor VIIIC
Concentrat. Experimentele au arătat că, pentru atingerea valorilor de activitate corecte, evaluarea în
acest fel a potenţei poate fi efectuată prin utilizarea tuburilor de testare şi a pipetelor din plastic
precum şi a unui substrat care conţine concentraţii normale de Factor von Willebrand.
Pentru profilaxia pe termen lung a sângerărilor la pacienţi cu hemofilie A severă, doza uzuală este de
20-40 UI factor VIII pe kilogram greutate corporală, administrată la intervale de 2-3 zile.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII. Dacă nu este atinsă
activitatea plasmatică aşteptată a factorului VIII sau dacă sângerarea nu este controlată cu doza
adecvată, trebuie efectuată o măsuratoare pentru a determina dacă sunt prezenţi inhibitori ai factorului
VIII. La pacienţii cu titruri mari ale inhibitorului, tratamentul cu factor VIII poate să nu fie eficace şi
trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice. Abordarea terapeutică a unor astfel de pacienţi
trebuie efectuată de către medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie. Vezi, de
asemenea, pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi:
Recombinate este adecvat utilizării la copii şi adolescenţi de toate vârstele, incluzând nou-născuţi (au
fost efectuate teste de siguranţă şi eficacitate atât la copiii trataţi anterior, cât şi la copiii netrataţi
anterior; vezi pct. 5.1). Pentru tratamentul la cerere, dozajul la copii nu diferă faţă de cel pentru
pacienţii adulţi. Pentru profilaxia pe termen lung împotriva sângerărilor, în cazul pacienţilor cu
hemofilie severă de tip A, în anumite cazuri poate fi necesară scurtarea intervalelor la care se
administrează doza sau mărirea dozei faţă de doza uzuală de 20 până la 40 UI factor VIII/kg corp la
interval de 2 - 3 zile.
Mod de administrare
Medicamentul se administrează intravenos după reconstituirea cu solvent furnizat (vezi pct. 6.6).
Soluţia reconstituită nu trebuie păstrată la frigider. Se recomandă administrarea RECOMBINATE la
temperatura camerei nu mai târziu de 3 ore de la reconstituirea soluţiei. Viteza de perfuzare, de până la
10 ml pe minut, trebuie să asigure comfortul pacientului. Alura ventriculară trebuie determinată
înainte şi în timpul administrării Recombinate. Dacă apare o creştere importantă a alurii ventriculare,
reducerea vitezei de perfuzare sau întreruperea temporară a administrării duce, de regulă, la dispariţia
promptă a simptomelor (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.6.6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
5
Reacţii alergice cunoscute la proteine bovine, de hamster sau de şoarece.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate reacţii alergice severe la Recombinate. Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
proteine bovine, de şoarece sau de hamster trebuie trataţi cu precauţie. Pacienţii trebuie informaţi
asupra semnelor precoce de hipersensibilitate cum sunt urticaria, urticaria generalizată, senzaţia de
constricţie toracică, wheezingul, hipotensiunea arterială şi anafilaxia. Dacă apar reacţii alergice sau
anafilactice, injectarea/perfuzarea trebuie oprite imediat. Facilităţile pentru tratamentul adecvat al
şocului trebuie să fie disponibile.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale factorului antihemofilic (AHF) nu ating valorile dorite
sau dacă sângerarea nu este controlată după administrarea dozelor adecvate, se vor efectua analize de
laborator pentru a determina prezenţa inhibitorului.
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută în
abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de regulă, imunoglobuline de
tip Ig G direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, care este cuantificată în
unităţi Bethesda (UB) pe ml de plasmă, utilizând metoda Bethesda modificată. Riscul de dezvoltare a
inhibitorilor este corelat cu extinderea expunerii la factorul VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de
zile de la expunere şi cu alţi factori genetici şi de mediu.
Rar, inhibitorii se dezvoltă după primele 100 de zile de la expunere. Cazurile de recurenţă a
inhibitorilor (în titru mic) au fost observate după schimbarea tratamentului de la un medicament care
conţine factor VIII recombinant la altul, la pacienţi trataţi cu peste 100 de zile anterior şi care au
antecedente de dezvoltare de inhibitori.
Pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare recombinant trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte
dezvoltarea inhibitorilor, prin observaţie clinică şi teste de laborator. Vezi şi pct. 4.8.
În interesul pacientului, se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, la fiecare administrare de
Recombinate să fie înregistrate denumirea medicamentului și numărul lotului.
Acest medicament conţine 1,5 mmoli sodiu pe flacon, lucru care trebuie luat în considerare la pacienţii
ce urmează o dietă cu o cantitate controlată de sodiu.
Copii şi adolescenţi
Atenţionările şi precauţile privind utilizarea de către copii nu diferă de cele pentru pacienţii adulţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La animale, nu au fost efectuate studii cu factor VIII cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Având în vedere incidenţa scazută a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date cu
privire la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii şi alăptării.
Ca urmare, factorul VIII trebuie administrat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
6
Enumerarea tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul următor cuprinde cele mai frecvente reacţii adverse obţinute din raportările spontane şi din
studiile clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Frecvenţa a fost evaluată utilizând criteriile următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Termenul MedDRA preferat
Infecţii şi infestări mai puţin frecvente Infecţii ale urechii
Tulburări hematologice şi
limfatice frecvente Inhibitori ai factorului VIII¹
Tulburări ale sistemului
imunitar frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice
Hipersensibilitate²
Tulburări ale sistemului nervos mai puţin frecvente
Ameţeli
Tremor
frecvenţă necunoscută Pierderea conştienţei
Sincopă
Cefalee
Parestezie
Tulburări cardiace frecvenţă necunoscută Cianoză
Tahicardie
Tulburări vasculare mai puţin frecvente
Epistaxis1
Eritem facial tranzitoriu
Hematoame
Hipotensiune arterială
Paloare
Extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale mai puţin frecvente Durere faringo-laringiană
frecvenţă necunoscută Dispnee
Tuse
Wheezing
Tulburări gastro-intestinale mai puţin frecvente Greaţă
frecvenţă necunoscută Vărsături
Durere
abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat mai puţin frecvente Hiperhidroză
Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Erupţie cutanată maculo-
papula
ră tranzitorie
frecvenţă necunoscută Angioedem
Urticarie
Exfoliere cutanată
Eritem
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv mai puţin frecvente Dureri la nivelul extremităţilor
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare frecvente Frisoane
mai puţin frecvente Fatigabilitate
Febră
frecvenţă necunoscută Indispoziţie
Reacţii la locul de injectare
Dureri toracice
Disconfort toracic
7
Investigaţii diagnostice mai puţin frecvente Teste de stimulare acustică
anormale
¹ În studiile clinice PTA (PTA=pacienţi trataţi anterior), niciunul dintre cei 71 de subiecţi nu a
dezvoltat anticorpi antifactor VIII de novo, dar 22 din 72 pacienţi evaluabili prin protocol PNA
(PNA=pacienţi netrataţi anterior) trataţi cu Recombinate au dezvoltat anticorpi antifactor VIII, iar
frecvenţa de mai sus s-a bazat pe datele PNA. Din cei 22, 10 aveau titruri mari (≥5 unităţi Bethesda),
iar 12 aveau titruri mici (<5 unităţi Bethesda).
² Semnele precoce ale reacţiei de hipersensibilitate sunt: urticaria, dispneea, tusea, disconfortul toracic,
wheezingul, anafilaxia, erupţie cutanată tranzitorie, hipotensiunea arterială, pruritul, frisoanele,
eritemul facial tranzitoriu, febra, cianoza, tahicardia, vărsăturile, sincopa, cefaleea. Se recomandă
precauţie la pacienţii cu reacţii alergice cunoscute la componentele medicamentului (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Formarea de anticorpi neutralizanţi inhibitori ai Factorului VIII este o complicaţie cunoscută în
abordarea terapeutică a persoanelor cu Hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt imunoglobuline IgG
direcţionate împotriva activităţii pro-coagulante a Factorului VIII şi sunt exprimaţi în unităţi Bethesda
(U.B.) pe mililitru de plasmă.
Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la Factorul antihemofilic VIII, riscul cel mai
mare fiind în primele 20 de zile de la expunere. Conform studiilor clinice, incidenţa formării
anticorpilor inhibitori la pacienţii cu hemofilie A severă, care prezintă risc mare de a dezvolta
inhibitori (adică pacienţii care nu au fost trataţi anterior) este estimată la 31% pentru Recombinate,
ceea ce se încadrează în intervalul raportat pentru derivatul din plasmă (AHF). Pacienţii trataţi cu
Recombinate trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a urmări dezvoltarea anticorpilor inhibitori, prin
teste de laborator şi observaţii clinice adecvate.
Copii şi adolescenţi
Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior, în cadrul
studiilor clinice nu s-au observat reacţii adverse specifice vârstei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu se cunosc simptomele supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori ai coagulării sanguine, factor VIII de coagulare,
codul ATC:
B02BD02.
Complexul factor VIII/factor von Willebrand este format din două molecule (factor VIII şi factor von
Willebrand), cu funcţii fiziologice diferite.
Atunci când este administrat unui pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von
Willebrand din circulaţia sanguină sistemică.
Factorul VIII activat se comportă ca un cofactor pentru activarea factorului IX, care accelerează
conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină.
8
Trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se poate forma cheagul. Hemofilia A este o boală
genetică ereditară, sex-linkată, a coagulării sanguine, determinată de scăderea concentraţiilor
plasmatice de factor VIII:C şi se manifestă prin hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi
organelor interne, fie spontane, fie ca urmare a traumelor accidentale sau chirurgicale. Prin tratamentul
de substituţie sunt crescute concentraţiile plasmatice de factor VIII, făcând astfel posibilă o corecţie
temporară a deficitului acestuia şi a tendinţei de sângerare.
Recombinate a fost studiat la 71 copii netrataţi anterior (PNA). Vârsta medie a cohortei la prima
administrare Recombinate a fost de 10 luni (interval: 2 zile până la 50 luni). Medicamentul a fost bine
tolerat şi administrarea sa nu s-a asociat cu reacţii adverse semnificative pe termen scurt. Eficacitatea
sa clinică a fost comparabilă cu a altor molecule de factor VIII, atât în tratamentul hemoragiilor acute,
cât şi pentru profilaxia din cadrul intervenţiilor chirurgicale (la 10 subiecţi s-au efectuat intervenţii
chirurgicale). Urmărirea cohortei pe termen lung a arătat o incidenţă a reacţiilor adverse non-grave sau
care nu au pus viaţa în pericol legate de administrarea medicamentului de 0,86/1000 perfuzii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile farmacocinetice efectuate la 69 de pacienţi trataţi anterior au arătat că timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică al Recombinate este de 14,6 ± 4,9 ore (n=67), care nu este semnificativ diferit
statistic de cel al factorului antihemofilic (uman) derivat din plasmă, Hemofil M (pdAHF). Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică al Hemofil M este de 14,7 ± 5,1 ore (n=61).
Iniţierea recuperării observată la Recombinate, după perfuzarea unei doze de 50 UI/kg a fost de 123,9
± 47,7 UI/dl (n=23), care este semnificativ mai mare decât iniţierea recuperării la Hemofil M, de 101,7
± 31,6 UI/dl (n=61).
Rata calculată a recuperării etalon aşteptate (de exemplu creşterea de 2% a activităţii factorului VIII de
1 IU rAHF/kg) pentru Recombinate (121,2 ± 48,9%) este similară cu cea pentru Hemofil M (123,4 ±
16,4%).
Au fost obţinute 494 de studii de recuperare de la 68 de pacienţi netrataţi anterior. 212 studii de
recuperare au fost efectuate la pacienţii trataţi pentru sângerări, cu o deviaţie standard medie ± DS
pentru recuperare efectivă de 70 ± 37,9 UI/dL (N=208), patru recuperări fiind omise din analiză.
Variabilitatea mare a fost determinată de administrarea unor doze care sunt cuprinse într-un interval
larg, între 13,8 şi 103,2 UI/kg (deviaţia standard medie ± DS de 36,0 ± 16,2 cu o medie de 30,2
UI/kg). Au fost calculate ratele de recuperare actuală/prevăzută, ca fiind în medie 1,0 ± 0,3, ţinând
cont de diferitele doze administrate.
S-au efectuat 68 de studii de recuperare, la care pacienţi cărora li s-au administrat perfuzii pentru a
continua tratamentul unei sângerări preexistente. Gradul de recuperare real al factorului VIII a fost
corectat faţă de perfuzia anterioară de factor VIII. Deviaţia standard medie ± DS a recuperării a fost de
88,6 ± 38,2 UI/dl (N= 66), două recuperări fiind omise din analiză. Din nou, dozele administrate au
variat într-un interval larg, între 18,5 şi 85,7 UI/kg (deviaţia standard ± DS de 38,6 ± 15,9 cu o medie
de 32,1 UI/kg) determinând apariţia unei variaţii substanţiale a valorilor de recuperare observate.
Deviaţia standard ± DS actuală/prevăzută a ratei de recuperare a fost de 1,0 ± 0,3 cu o medie de 1,0.
S-au efectuat 214 studii de recuperare în care pacienţii erau stabilizaţi, rezultând o recuperare medie de
71,6 ± 29,7 UI/dl (N= 209), cu cinci recuperări omise din analiză.
Dozele administrate au variat între 10,4 şi 68,1 UI/kg (cu o deviaţie standard medie ± DS de 38,0 ±
12,7 şi o medie de 36,1 UI/kg). Deviaţia standard medie ± DS actuală/prevăzută a ratei de recuperare a
fost de 1,0 ± 0,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Recombinate acţionează asemănător factorului VIII endogen. Administrarea unor doze, raportate per
kilogram, de câteva ori mai mari comparativ cu dozele recomandate la om nu a avut efecte toxice la
animalele de laborator. Recombinate a fost testat pentru mutagenitate la doze ce depăşesc considerabil
concentraţiile plasmatice de factor antihemofilic (AHF) in vitro şi la doze până la de 10 ori mai mari
9
decât doza clinică maximă in vivo, şi nu a determinat mutaţii de tip revers, aberaţii cromozomiale sau
o creştere a numărului de micronuclei din eritrocitele policromatice din măduva osoasă.
Deoarece testele clinice nu au demonstrat existenţa efectelor cancerigene sau mutagene, nu se
consideră imperativă efectuarea testelor pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului
cancerigen sau mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Albumină umană
Clorură de sodiu
Histidină
Macrogol 3350
Clorură de calciu dihidrat
Acid clorhidric (pentru reglarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa unor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Trebuie utilizat doar setul de administrare furnizat, deoarece tratamentul poate eşua, din cauza
absorbţiei factorului de coagulare uman VIII pe suprafaţa internă a unor dispozitive de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După reconstituire, Recombinate nu trebuie păstrat la frigider şi trebuie administrat în decurs de trei
ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C-8C)
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pe perioada de valabiliate, medicamentul poate fi păstrat până la utilizare la temperaturi de 15C-
25°C, timp de maxim şase luni.
A nu se introduce la frigider după perioada de păstrare la 15-25°C.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon cu pulbere, un flacon cu 10 ml solvent (ambele în flacoane din sticlă tip I cu dopuri
din cauciuc) şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II) + o seringă din plastic de unică
folosinţă + un set de mini-perfuzare steril + 2 tampoane cu alcool medicinal+ 2 plasturi.
Ca alternativă la BAXJECT II, poate fi furnizat un dispozitiv cu ac pentru reconstituire care cuprinde
un ac steril dublu (pentru transferul solventului în flaconul cu Recombinate) şi un ac filtru steril
(pentru transferul soluţiei în seringă).
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie administrat intravenos, după reconstituirea cu apa pentru preparate injectabile
furnizată. Trebuie utilizată seringa din plastic furnizată împreună cu medicamentul.
- A se utiliza în decurs de trei ore după reconstituire.
- A nu se refrigera soluţia după reconsituire.
- Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
- Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. A nu se utiliza soluţia dacă prezintă
particule în suspensie sau precipitate (depozite). Soluţia reconstituită trebuie
inspectată vizual înainte de utilizare, pentru a identifica particule străine sau
modificări de culoare.
- A nu se utiliza dacă medicamentul, sistemul de protecţie sterilă sau ambalajul
sunt deteriorate sau prezintă orice semn de deteriorare.
Reconstituirea: se utilizează tehnici aseptice
Reconstituirea cu BAXJECT II Reconstituirea cu ace
1. Se aduce Recombinate (pulbere) şi apa pentru
preparate injectabile (solventul) la temperatura de
15°C -25°C.
2. Se îndepărtează capacele flacoanelor cu
pulbere şi solvent.
3. Se curăţă dopurile cu ajutorul tampoanelor cu
alcool medicinal. Se aşează flacoanele pe o
suprafaţă plană.
4. Se deschide ambalajul dispozitivului
BAXJECT II prin îndepărtarea hârtiei
protectoare, fără a atinge interiorul (Fig. a). Nu se
scoate dispozitivul din ambalaj.
5. Se întoarce ambalajul şi se introduce vârful din
plastic în dopul flaconului cu solvent. Se prinde
pachetul de un capăt şi se scoate ambalajul
BAXJECT II (Fig. b). Nu se îndepărtează capacul
albastru al dispozitivului BAXJECT II.
6. Cu BAXJECT II ataşat la flaconul cu solvent,
se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu
solvent să fie deasupra dispozitivului. Se
introduce vârful alb din plastic prin dopul
flaconului care conţine pulberea Recombinate.
Vidul va absorbi solventul în flaconul care
conţine pulberea Recombinate (Fig. c).
7. Se agită uşor până ce se dizolvă toată
substanţa. Se asigură faptul că întreaga cantitate
de Recombinate este complet dizolvată; altfel,
substanţa activă nu va trece prin filtrul
dispozitivului. Medicamentul se dizolvă rapid (de
obicei în mai puţin de 1 minut).
1. Se aduce Recombinate (pulbere) şi apa pentru
preparate injectabile (solventul) la temperatura de
15°C -25°C.
2. Se îndepărtează capacele flacoanelor cu
pulbere şi solvent.
3. Se curăţă dopurile cu ajutorul tampoanelor cu
alcool medicinal. Se aşează flacoanele pe o
suprafaţă plană.
4. Se îndepărtează învelişul protector de la unul
din capetele acului dublu şi se introduce vârful
acului în dopul flaconului cu solvent.
5. Se îndepărtează învelişul protector de la
celălalt capăt al acului dublu. Se răstoarnă
flaconul cu solvent deasupra flaconului cu
pulbere Recombinate, apoi se introduce rapid
capătul liber al acului prin centrul dopului
flaconului cu pulbere Recombinate. Vidul va
absorbi solventul.
6. Se deconectează cele două flacoane prin
îndepărtarea acului din dopul flaconului cu
solvent, apoi se îndepărtează acul din flaconul cu
Recombinate. Se agită uşor, până ce se dizolvă
toată substanţa. Se va asigura faptul că întreaga
cantitate de Recombinate este complet dizolvată;
altfel, substanţa activă nu va trece prin filtrul
dispozitivului.
11
Fig. a Fig. b Fig. c
Administrare: se utilizează tehnici aseptice
Este recomandat ca administrarea să se efectueze
în decurs de trei ore de la reconstituire. Soluţia
reconstituită nu trebuie refrigerată.
Medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate
vizual înainte de utilizare, pentru a identifica
particule străine sau modificări de culoare, atunci
când soluţia şi ambalajul permit acest lucru.
Pentru Recombinate este acceptat un aspect
incolor până la o culoare slab gălbui.
1. Se îndepărtează capacul albastru de la
BAXJECT II. NU ASPIRAŢI AER ÎN
SERINGĂ. Conectaţi seringa la Baxject II (Fig.
d).
2. Se răstoarnă sistemul (cu flaconul cu
concentrat deasupra). Aspiraţi concentratul în
seringă prin tragerea uşoară a pistonului. (Fig. e).
3. Se deconectează seringa.
4. Se ataşează setul de administrare la seringă.
Medicamentul poate fi administrat cu o viteză de
administrare de până la 10 ml pe minut. Alura
ventriculară trebuie măsurată înainte şi în timpul
administrării Recombinate. Dacă apare o creştere
semnificativă a alurii ventriculare, trebuie redusă
viteza de administrare sau trebuie întreruptă
temporar injectarea, ceea ce de obicei va duce la
dispariţia promptă a simptomelor. (vezi punctele
4.4 şi 4.8).
Fig. d Fig. e
Este recomandat ca administrarea să se efectueze
în decurs de trei ore de la reconstituire. Soluţia
reconstituită nu trebuie refrigerată.
Medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate
vizual înainte de utilizare, pentru a identifica
particule străine sau modificări de culoare, atunci
când soluţia şi ambalajul permit acest lucru.
Pentru Recombinate este acceptat un aspect
incolor până la o culoare slab gălbui.
1. Se ataşează acul filtrului la seringa de unică
folosinţă şi se trage pistonul pentru a introduce
aer în seringă.
2. Se introduce acul filtrului prin dopul flaconului
care conţine soluţia reconstituită Recombinate.
3. Se introduce aer în flacon şi apoi se extrage
soluţia reconstituită în seringă.
4. Se îndepărtează şi se aruncă acul filtrului. Se
ataşează setul de administrare la seringă. Se
administrează intravenos. Medicamentul poate fi
administrat cu o viteză de administrare de până la
10 ml pe minut. Alura ventriculară trebuie
măsurată înainte şi în timpul administrării
Recombinate. Dacă apare o creştere semnificativă
a alurii ventriculare, trebuie redusă viteza de
administrare sau trebuie întreruptă temporar
injectarea, ceea ce de obicei va duce la dispariţia
promptă a simptomelor. (vezi punctele 4.4 şi 4.8).
5. Trebuie utilizat un ac filtru separat, nefolosit,
pentru fiecare flacon care conţine soluţia
reconstituită Recombinate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAXALTA INNOVATIONS GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Viena
Austria
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2187/2009/01-02
2188/2009/01-02
2189/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
