BOPAHO 125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BOPAHO 62,5 mg comprimate filmate
BOPAHO 125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine bosentan 62,5 mg ( sub formă de bosentan monohidrat 64,54 mg).
Fiecare comprimat conţine bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,08 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
BOPAHO 62,5 mg comprimate filmate : Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare
portocal iu deschis , cu diametrul de aproximativ 6,1 mm
BOPAHO 125 mg comprimate filmate : Comprimate filmate ovale, bico nvexe, de culoare portocaliu
deschis, cu lungimea de aproximativ 11,1 mm şi lăţimea de aproximativ 5,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii tera peutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) , pentru a ameliora capacitatea de efort şi
simptomele la pacienţii diagnosticaţi cu HAP clasa funcţională III - clasificarea OMS.
Eficacitatea a fost demonstrată în:
• HAP primară (idiopatică şi ereditară)
• HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă,
• HAP asociată unei cardiopatii congenitale cu şunturi sistemico- pulmonare (stânga-dreapta) şi
sindrom Eisenmenger.
Au fost demonstrate unele ameliorări şi la pacienţii cu HAP clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate oral, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente. Comprimatele
filmate se înghit cu o cantitate suficientă de apă.
Hipertensiu nea arterială pulmonară
Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare.
2
La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bopaho trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi ,
timp de 4 săptămâni ; această doză este crescută ulterior până la doza de întreţinere de 125 mg, de două
ori pe zi.
La copiii cu vârsta de 2 ani sau peste, doza optimă de întreţinere nu a fost stabilită în cadrul unor studii
controlate efectuate în mod corespunzător. Cu toate acestea, datele farmacocinetice la copii indică
concentraţii plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele observate la pacienţii adulţi, şi
care nu au crescut odată cu creşterea dozei de Bopaho peste 2 mg/kg, de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).
Conform acestor date farmacocinetice, este improbabil ca dozele mai mari să fie mai eficace, în timp
ce incidenţa mai mare a reacţiilor adverse nu poate fi exclusă în mod formal la copiii mici, în cazul
creşterii dozei. Nu a fost efectuat nici un studiu clinic de comparare a dozelor de 2 mg/kg şi 4 mg/kg,
administrate de două ori pe zi, la copii, din punctul de vedere al raportului eficacitate/siguranţă.
Experienţa clinică privind utilizarea la copii cu vârsta sub 2 ani este limi tată.
În cazul deteriorării stării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul
testului de mers pe jos cu durata de 6 minute , comparativ cu determinarea efectuată înainte de
tratament) în ciuda tratamentului cu Bopaho ti mp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu
doza de întreţinere ), trebuie avute în vedere tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care
nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bopaho pot să răspundă
favorabil după încă 4 -8 săptămâni de tratament.
În cazul deteriorării tardive a stării clinice, în pofida tratamentului cu Bopaho (de exemplu după
câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la
administra rea Bopaho în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a
capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare
atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitate a hepatică este dependentă de doza
administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Întreruperea tratamentului
Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bopaho este limitată. Nu s -au observat
dovezi ale fenomenului de rebound acut. Cu toate a cestea, pentru a se evita posibila apariţie a
deteriorării clinice determinată de potenţialul efect de rebound, trebuie avută în vedere reducerea
treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la interval de 3 -7 zile). Se recomandă intensificarea
monitorizării p acientului în perioada de întrerupere a administrării.
Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bopaho, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu
introducerea unui tratament alternativ.
Grupe speciale de pacienţi
Doz e în caz de insuficienţ ă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child -
Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea Bopaho este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Doz e în caz de insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii la care se efectuează şedin ţe de dializă (vezi pct. 5.2).
Doz e la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Insuficienţă hepatică moderată până la severă, de exemplu clasa B sau C Child -Pu gh (vezi pct.
5.2)
3
• Valori serice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST)
şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normal e (vezi pct. 4.4)
• Utilizare concomitentă cu ciclosporin ă A (vezi pct. 4.5)
• Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrare la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi
pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu s -a st abilit profilul de eficacitate a administrării Bopaho la pacienţii cu hipertensiune arterială
pulmonară severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor
severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).
Nu s -a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară cu HAP clasa funcţională I OMS.
Administrarea Bopaho trebuie începută doar dacă tensiunea arteria lă sistemică sistolică este mai mare
de 85 mm Hg.
Funcţia hepatică
În cazul administr ării de bosentan, c reşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, adică
aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT) sunt dependente de doza uti lizată. Modificările
valorilor serice ale enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament ,
dar pot apărea şi mai târziu în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial
inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor , dar şi alte mecanisme, care nu au fost
stabilite cu certitudine, sunt implicate probabil în apariţia disfuncţiei hepatice. Nu sunt excluse
acumularea bosentanului în hepatocite, fapt care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a
ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Riscul de apariţie a disfunc ţiei hepatice poate fi crescut ,
de asemenea, când se administrează concomitent cu bosentan medicamente inhibitoare a le pompei de
export a sărurilor biliar e, de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi
4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.
Valorile serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii
tratamentului şi ulterior lunar, p e durata tratamentului cu Bopaho. În plus, aceste valori serice
ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.
Recomandări în cazul creşterilor valorilor serice ale ALT/AST
Valorile serice ale ALT/AST. Recomandări pentru monitorizare şi tratament
> 3 şi ≤ 5 x LSVN Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, trebuie luată o
decizie pe baza valorilor individuale privind continuarea tratamentului cu Bopaho ,
posibil la o doză redusă, sau întreruperea administrării Bopaho (vezi pct. 4.2). Se
continuă monitorizarea valorilor serice ale aminotransferazelor la interval de cel
puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile
determinate înainte de tratament, poate fi avută în vedere continuarea sau reluarea
administrării Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos.
> 5 şi ≤ 8 x LSVN Trebuie confirmate printr -un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se întrerupe
tratamentul şi se monitorizează valori le serice ale aminotransferazelor la interval de
cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferaze lor revin la valorile
determinate înainte de tratament , poate fi avută în vedere reluarea administrării
Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos.
> 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea
administrării Bopaho.
4
În cazul asocierii simptomelor clinice de leziuni hepatic e, de exemplu greaţă, vărsături, febră,
durere abdominală, icter, letargie sa u fatigabilitate neobişnuite, sindrom asemănător gripei (artralgii,
mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea
administrării Bopaho.
Reluarea tratamentului
Reluarea tratamentului cu Bopaho trebuie luată în considerare doar dacă beneficiile potenţiale ale
tratamentului cu Bopaho depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile serice ale
aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Se recomandă
solicitarea sfatului unu i hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze ghidul detaliat de la pct.
4.2.
Valorile serice ale aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluarea
tratamentului, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi ulterior conform recomandărilor de mai
sus.
LSVN=limita superioară a valorilor normale
Concentra ţia hemoglobinei
Tratamentul cu bosentan a produs scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza
administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de
hemoglobină legate de administrarea bosentanului nu au fost progresive şi s -au stabilizat după primele
4 - 12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea
începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la interval de 4 luni. Dacă
se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi
investigaţii ulterioare , pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament
specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat
transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).
Femei aflate la vârsta fertilă
Tratamentul cu Bopaho nu trebuie început la femei le aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazului în care
acestea utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.5) iar rezultatul testului de sarcină efectuat
înaintea începerii tratamentului este negativ (vezi pct. 4.6).
Înainte de începerea tratam entului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată
absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi
trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi med icii care prescriu
medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Bopaho poate
determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). În consecin ţă , femeile aflate
la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu
administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie, ci
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi
cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se
recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog.
Din cauza faptului că în cursul tratamentului cu Bopaho contracepţia hormonală poate să nu fie
eficace şi, de asemenea, ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze sever în
timpul sarcinii, în cursul tratamentului cu Bopaho se recomandă efectuarea lunară a unui test de
sarcină, pentru a permite depistar ea precoce a sarcinii.
Boală pulmonară veno- ocluzivă
Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând
prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno- ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor
e demului pulmonar în cursul administrării Bopaho la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere
posibilitatea existenţei unei boli veno- ocluzive asociate. În perioada de după punerea pe piaţă a
medicamentului au fost raportate cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat
bosentan şi la care este suspicionat diagnosticul de boală pulmonară veno- ocluzivă.
5
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă
Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă
ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul
AC-052 -301/302 [ENABLE 1 ş i 2]) a fost administrat un tratament cu o durată medie de 1,5 ani la
1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi a fost administrat
bosentan, iar la 807 pacienţi a fost administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a
numărului de spitalizări din cauza ICCr în primele 4 –8 săptămâni de tratament cu bosentan, fapt care
ar putea fi rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s -a manifestat prin
creşterea rapid ă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor
gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări din cauza
insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul la care s-a administrat
bosentan şi cel la care s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi
pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creştere în greutate), în mod special
dacă au concomitent insuficienţă sistolică severă. Dacă apare retenţia lichidiană , se recomandă
începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut
în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii
tratamentului cu Bopaho.
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Bopaho la pacienţii cu
HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un
studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi a indicat
creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unei valori maxime în cursul primelor 4
zile de tratament (vezi pct. 4.5). Î n cazul iniţierii tratamentului cu Bopaho la pacienţi i care necesită
tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la
Bopaho trebuie monitorizată îndeaproape cu atenţie deosebită, la începutul fazei d e iniţiere, din punct
de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi din punct de vedere al rezultatelor testelor funcţiei
hepatice. Nu poate fi exclusă o creştere de lungă durată a riscului de toxicitate hepatică şi de reacţii
adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului concomitent cu medicamentele antiretrovirale.
D e asemenea, din cauza potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor enzimatic al
bosentanului asupra izoenzimelor CYP450 (vezi pct. 4.5) , care poate afecta eficacitatea terapiei
antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.
Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bronopneumopatiei obstructive cronice (BPOC)
Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investig ate în cadrul unui studiu exploratoriu,
necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară
BPOC severe (stadiul III conform clasificării GOLD). S -a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi
scăderea sat uraţiei în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a dispărut la
întreruperea administrării bosentanului.
Utilizarea concomitentă cu alte medicamente
Glibenclamidă: Bopaho nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamidă, din cauza riscului crescut
de apariţie a unor valori serice crescute ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.5). La pacienţii
cărora li s -a recomandat tratament antidiabetic trebuie utilizat un alt medicament antidiabetic oral.
Fluconazol: nu este reco mandată utilizarea concomitentă a Bopaho cu fluconazol (vezi pct. 4.5). Deşi
nu s -a efectuat un studi u, această utilizare concomitentă poate determina creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice de bosentan.
Rifampicină: nu este recomandată administr area concomitentă de Bopaho cu rifampicin ă (ve zi pct.
4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu Bopaho, atât a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 cât şi a
inhibitorilor izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.5).
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP).
Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor asupra CYP2C19. De aceea,
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă
Bopaho se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a
eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor
acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului
concomitent cu Bopaho.
Bosentanul este metabolizat de către izoenzimele CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime
poate determina creşterea concentraţi ei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s- a studiat
influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă
necesită precauţie. Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând izoenzima
C YP2C9, dar, într -o oarecare măsură, şi izoenzima CYP3A4, poate determina creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice a bosentanului. Utilizarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi
cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor pote nt al izoenzimei CYP3A4 (cum sunt
ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) cât şi a unui inhibitor al izoenzimei CYP2C9 (cum este
voriconazolul) cu Bopaho nu este recomandată.
Ciclosporina A : administrarea concomitentă a Bopaho şi a ciclosporinei A (un inhibitor al
calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într -adevăr, atunci când acestea sunt administrate
concomitent, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai
mari decât cele obţinute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru,
concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3 -4 ori mai mari decât cele obţinute în cazul
administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probab il,
inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele
transportoare. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al izoenzimei CYP3A4) au scăzut
cu aproximativ 50%. Acest lucru este determinat , cel mai probabil, de efectul
inductor al bosentanului asupra izoenzimei CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus: la om , nu s-a studiat administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus
cu Bopaho, dar utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu Bopaho poa te determina
creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a
ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a Bopaho poate determina scăderea concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De acee a, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Bopaho
cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită utilizarea concomitentă trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Bopaho şi pentru determinarea
concentr aţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.
Glibenclamidă: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de
5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat al izoenzimei
CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului de scădere a
glicemiei. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s -a observat
o incidenţă crescută a valorilor serice mari ale aminotransferazelor la pacienţii care utilizau tratament
concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce
poate explica valorile serice crescute ale aminotransferazelor. În acest context, aceste substanţe nu
trebuie administrate concomitent
(vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile
medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.
Contraceptive hormonale : administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe
zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr -un contraceptiv cu administrare oral ă care conţine
noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 m ic ro grame , a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a
etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expuner ii au fost, la unii
subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă
unică, indiferent de calea de administrare ( de exemplu formele farmaceutice cu administrare orală,
injectabilă, transdermică sau cele imp lantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace
7
(vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Warfarină: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6
zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S -warfarină ( substrat al izoenzimei CYP2C9)
cât şi de R - warfarină (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică
referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio
(INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la
sfârşitul studiilor clinice).
În plus, frecvenţa modificărilor dozei de war farină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau
a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s -a administrat
bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor
anticoagul ante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea
atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a
dozei acestuia.
Simvastatină: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5
zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat al izoenzimei CYP3A4)
şi a metabolitului său activ, β -hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de
bosentan nu au fost modificate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere
monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare
ale dozelor.
Ketoconazol: administrarea concomitentă , timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori
pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice
de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a doze i de Bopaho. Deşi
nu s -a demonstrat în cadrul studiilor in vivo , sunt de aşteptat creşteri similare ale concentraţiilor
plasmatice de bosentan în cazul administrării concomitente cu al ţi inhibitori potenţi ai izoenzimei
CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării
concomitente cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură
substraturi ale izoenzimei CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor
plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.
Rifampicină:
administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, de bosentan în doză
de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al izoenz imelor CYP2C9 şi CYP3A4 a
determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi
de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într -un singur caz.
Prin urmare, este de aşteptat apariţia
unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu
rifampicina. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai izoenzimei
CYP3A4, de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de a şteptat ca
administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan.
Nu se
poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacităţii.
Epoprostenol: datele restrânse obţinute într -un studiu (AC -052 -356 [BREATHE -3]) în care s- a
administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după
administrarea unei doze unice cât şi a dozelor repetate, valorile C
max şi ale ASC de bosentan au fost
similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).
Sildenafil: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de
echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), ti mp de 6 zile, la
voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC pentru sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC
pentru bosentan. Se recomandă măsuri de precauţie în caz de administrare concomitentă .
Digoxină
: administrarea concomitentă, timp de 7 z ile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe
zi cu digoxină a determinat scăderea ASC, C
max şi Cmin pentru digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%.
Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil
ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.
8
Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir): administrarea
concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lopinavir+ritonavir 400 +100 mg, de două ori
pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoşi a dus la obţinerea unor concentraţii minime plasmatice
iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea
bosentanului în monoterapie . În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost aproximativ
de 5 ori mai mari decât în cazul administrării bosentanului în monoterapie . Această interacţiune este
determinată , cel mai probabil , de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de
proteinele transportoare, şi a izoenzimei CYP3A4, reducând astfel clearance -ul bosentanului. În cazul
administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează cu acţiune
amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bopaho trebuie monitorizată.
După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la
lopinavir şi ritonavir au scăzut într -o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu
aproximativ 14% şi, respectiv, 17% ). Cu toate acestea, este posibil să nu se fi atins gradul complet de
inducţie enzimatică de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de
protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentulu i pentru HIV.
Sunt de aşteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de
ritonavir (vezi pct. 4.4).
Alte medicamente antiretrovirale: nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente
ant iretrovirale care sunt disponibile, din cauza lipsei de date. Se insistă asupra faptului că , din cauza
hepatotoxicităţii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului,
această administrare concomitentă nu este recomanda tă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate,
embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea Bopaho la femeile
gravide. Riscul potenţial pentru om nu este încă cunoscut. Administrarea Bopaho este contraindicată
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă
Înainte de începerea tratamentului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fe rtilă, trebuie confirmată
absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi
trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi medicii care prescriu
medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Bopaho poate
determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate la
vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele fa rmaceutice cu
administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile) ca unică metodă de contracepţie, ci
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi
cu privire la îndrumările refer itoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se
recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu
Bopaho, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi , de asemenea, ţinând cont de riscul ca
hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară
a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bopaho, pentru a permite depistarea precoce a
sarcinii.
Utilizarea în timpul alăpt ării
Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele uman. Alăptarea nu se recomandă în timpul
tratamentului cu Bopaho.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Bopaho asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Bopaho poate determina ameţeli, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
9
4.8 Reacţii adverse
În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate pentru variate indicaţii terapeutice, s-a administrat
bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg la un număr total de 2486 de pacienţi, iar la
un număr de 1838 de pacienţi s -a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de
săptămâni. Reacţiile adverse determinate de medicament raportate cel mai frecvent (apărute la cel
puţin 1% dintre pacienţii cărora li s -a administrat bosentan şi la o frecvenţă cu cel puţin 0,5% mai
mare decât în cazul administrării placebo) sunt cefalee (11,5% comparativ cu 9,8%), edeme/retenţie de
lichide (13,2% comparativ cu 10,9%), rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (10,9%
comparativ cu 4,6%) şi anemie/scădere a hemoglobinei (9,9% comparativ cu 4,9%).
Tratamentul cu bosentan a determinat creşter i ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice şi
scăderi ale concentraţiei de hemoglobină, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.4, Atenţionări
şi precauţii speciale pentru utilizare).
Reacţiile adverse/ evenimentele adverse în 20 de studii cu bosentan, controlate cu placebo sunt grupate
în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/1000 0).
Raportările după punerea pe piaţă a medicamentului sunt incluse, fiind prezentate în italic , având
categoriile de frecvenţă în funcţie de numărul raportărilor de evenimente adverse la pacienţii cărora li
s -a administrat bosentan în cele 20 de studii controlate cu placebo.
Categoriile de frecvenţă nu au relevanţă pentru alţi factori, incluzând durata variabilă a participării la
studiu, afecţiunile preexistente şi caracteristicile ini ţiale ale pacientului. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţi ile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În cadrul reacţiilor
adverse nu s- a observat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere clinic între seria de date generale
şi indicaţiile aprobate.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, scădere a hemoglobinemiei (vezi
pct. 4.4)
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie
Cu frecvenţă
necunoscută1
Anemie sau scăderi ale hemoglobinemiei,
care au necesitat transfuzie de masă
eritrocitară
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate (incluzând
dermatită, prurit şi erupţii cutanate
tranzitorii)2
Rare Anafilaxie şi/sau angioedem
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee3,
Frecvente Sincopă4
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii4
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială
Frecvente Hipotensiune arterială4
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Boală de reflux gastro-esofagian
Diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Rezultate anormale ale testelor funcţiei
hepatice (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale
aminotransferazelor asociate cu hepatită
şi/sau icter (vezi pct. 4.4)
Rare Ciroză hepatică, insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Eritem
10
subcutanat
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Edem, retenţie de lichide5
1 Frecvenţa nu se poate es tima din datele disponibile.
2 Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 9,9% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la
9,1% dintre pacienţii la care s -a administrat placebo.
3 Cefaleea a fost raportată la 11,5% dintre pacienţii trataţi cu bose ntan şi la 9,8% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo.
4 Aceste tipuri de reacţii pot fi asociate şi cu boala preexistentă.
5 Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la
10,9% dintre pacie nţii la care s-a administrat placebo.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică cu etiologie
necunoscută, ca urmare a unui tratament prelungit cu bosentan la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi
tratamente medicamentoase concomitente. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă
hepatică. Existenţa acestor cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de
monitorizare a funcţiei hepatice pe durata tratamentului cu Bopaho (vezi pct. 4.4).
Studii necontrolate la copii cu HAP (AC -052 -356 [BREATHE -3]; AC -052 -365 [FUTURE 1])
Profilul de siguranţă la acest grup de pacienţi (BREATHE -3: n = 19, bosentan 2 mg/kg de două ori pe
zi; durata tratamentului de 12 săptămâni; FUTURE 1: n = 36, admnistrare de bosentan 2 mg/kg de
două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmată de utilizarea dozei de 4 mg/kg de două ori pe zi; durata
tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în studiile pivot efectuate la pacienţii
adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE -3, cele mai frecvente reacţii adverse au fost hiperemie
facială (21%), cefalee şi rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (fiecare 16%). În cadrul
studiului FUTURE 1, cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţi ile (33%) şi durerea/disconfortul
abdominal (19%). În cadrul studiului FUTURE 1 nu au apărut cazuri de creşteri ale valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Modificări ale valorilor testelor de laborator
Modificări ale valorilor testelor funcţiei hepatice
În cadrul studiului clinic, creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, dependente de
doza administrată , au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând de obicei
treptat şi fiind în principal asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s -au raportat cazuri
rare de ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică.
Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale valorilor serice ale
aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere
de Bopaho sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului (vezi pct. 4.4).
În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s- au observat creşteri ale valorilor serice ale
aminotransferazelor hepatice ≥ 3 ori decât limita superioară a valorilor normal e (LSVN) la 11,2%
dintre pacienţii cărora li s -a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii cărora li s -a
administrat placebo. Creşteri ale valorilor serice de ≥ 8 ori LSVN s -au observat la 3,6% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat bosentan şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei
(≥ 2 ori LSVN), fără dovada obstrucţiei biliare la 0,2% dintre pacienţii (5 pacienţi) cărora li s-a
administrat bosentan şi la 0,3% dintre pacienţii (6 pacienţi) cărora li s-a administrat placebo.
Hemoglobina
O scădere a hemoglobinemiei la valori sub 10 g/dl faţă de valoarea iniţială a fost raportată la 8,0%
dintre pacienţii cărora li s -a administrat bosentan şi la 3,9% dintre pacienţii cărora li s -a administrat
placebo (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na ţional de raportare al Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
S -a administrat bosentan în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de pân ă la 2000 mg
pe zi , timp de 2 luni , la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Evenimentul
advers raportat cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.
Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată , care necesită tratament activ de
susţinere cardio -vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s -a raportat un caz de supradozaj cu o
doză de 10000 mg bosentan ingerată de un pacient adolescent de sex masculin. Acesta a prezentat
simptome de greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii şi vedere înceţoşată.
Pacientul s -a recuperat complet în interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentanul
nu se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01
Mecanism de acţiune
Bosentanul este un antagonist al celor doi receptori ai endotelinei , cu afinitate atât pentru receptori i A
(ETA) cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei
vasculare atât la nivel pulmonar cât şi la nivel sistemic, crescând astfel debitul cardiac, fără a creşte
frecvenţa cardiacă.
Neurohormonul endotelină -1 ( ET -1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi , care
poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este
un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA şi ETB
localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi
plasmatice ale ET -1 sunt crescute în cazul câtorva tulburări cardio- vasculare şi boli ale ţesutului
conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace
acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce
sugerează rolul ET -1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale p ulmonare şi al
insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi,
concentraţiile crescute ale ET -1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al
acestor boli.
Bosentanul intră în competiţie cu ET -1 şi cu alte peptide ET , atât pentru legarea de receptorii ETA cât
şi pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA
(K i = 4,1 -43 nanomolar) decât pentru receptorii ETB (Ki = 38- 730 nanomolar). Bosentanul
anta gonizează specific receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.
Eficacitate
Modele experimentale la animale
L a animale, pe modelele experimentale de hipertensiune arterială pulmonară, administrarea orală
cronică a bosentanului a determinat scădere a rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia hipertrofiei
vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într -un model experimental de fibroză
pulmonară, bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.
Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au
inclus 32 (studiul AC -052- 351) şi 213 (studiul AC -052- 352 [BREATHE -1]) pacienţi adulţi cu
12
hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială pulmonară
primitivă sau hipertensiune arterială pulmonară secundară, în principal asociată sclerodermiei). După 4
săptămâni de administrare de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere
utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC -052 -351 şi de 125 mg de
două ori pe zi şi de 250 mg de două ori pe zi în studiul AC -052 -352.
Bosentanul a fost adăugat la tratamentul curent al pacienţilor, care poate include o asociere de
anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanţi ai canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi
digoxină, dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo, adăugat la tratamentul curent.
Crite riul principal de evaluare al fiecărui studiu a fost modificarea distanţei parcurse în cadrul testului
de mers pe jos timp de 6 minute , după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în
cazul celui de- al doilea studiu. În ambele studii, tr atamentul cu bosentan a determinat creşteri
semnificative ale capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers
pe jos , comparativ cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t -test) şi, respectiv, de 44 m
( p = 0,0002; Mann- Whitney U test) , după atingerea criteriului principal al fiecărui studiu. Diferenţele
dintre cele 2 grupuri, la care s- a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de
două ori pe zi, nu au fost semnificative statistic, dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de
efort în cazul grupului la care s -a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.
Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s- a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost
evidentă după 8 săpt ămâni de tratament şi s- a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament,
administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.
Într -o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin
mers, a clasei funcţional e OMS şi a dispneei, la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra
bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s -a observat că în
săptămâna 8, starea clinică s- a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s -a agravat la 7. Dintre
cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna
12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia, comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu
stare clinică agravată î n săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16, iar 4 au
prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.
S -au evaluat parametrii hemodinamici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu.
Tratamentul cu bose ntan a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac, asociată cu o
scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii
medii în atriul drept. S -a observat o diminuare a simptomelor hipertensiun ii arteriale pulmonare în
cursul tratamentului cu bosentan. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o
ameliorare la pacienţii cărora li s- a administrat bosentan. În studiul AC -052 -352, 92% din cei 213
pacienţi au fost clasificaţi la înce put ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa
funcţională IV OMS. Tratamentul cu bosentan a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la
42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul administrării placebo). Modificarea generală a clase i funcţionale
OMS în timpul ambelor studii a fost semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s -a
administrat bosentan, comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s -a administrat placebo. Tratamentul cu
bosentan s -a asociat cu o scădere semnificati vă a ratei de agravare a stării clinice, comparativ cu
placebo în săptămâna 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).
Într -un studiu dublu- orb, multicentric, controlat cu placebo (AC -052 -364 [EARLY]), la 185 pacienţi
cu HAP clasa funcţională II OMS (dis tanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos
timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni,
urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în
studiu nu fuseseră trata ţi anterior pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de
sildenafil (n = 29). Criteriile finale principale cumulate au fost modificarea rezistenţei vasculare
pulmonare (RVP) faţă de valoarea iniţială, ex primată în procente, şi modificarea distanţei parcurse în
cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu
placebo. Tabelul de mai jos prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.
13
RVP (dyne·sec/cm5) Distanţa parcursă în cadrul testului de
mers pe jos timp de 6 minute (m)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Valoare iniţială
(VI); medie (DS –
deviaţie standard)
802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Modificare faţă de
VI; medie (DS –
deviaţie standard)
128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
Efectul
tratamentului
-22,6% 19
IÎ 95% -34, -10 -4,42
Valoarea P < 0,0001 0,0758
Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un
complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo
(reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – 20% -94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost
determinat de o îmbunătăţire a componentei e voluţie a simptomelor. A existat o spitalizare legată de
agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi trei spitalizări în grupul placebo. În fiecare
grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu- orb; de aceea,
nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.
Datele pe termen lung au fost obţinute de la toţi cei 173 pacienţi trataţi cu bosentan în faza controlată a
studiului şi/sau care au trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu bosentan în faza
deschisă, de extensie, a studiului EARLY. Durata medie a expunerii la tratamentul cu bosentan a fost
de 3,6 ± 1,8 ani (până la 6,1 ani), 73 % dintre pacienţi fiind trataţi timp de cel puţin 3 ani şi 62% timp
de cel puţin 4 ani. Pacienţ ii au putut utiliza tratament suplimentar pentru HAP , aşa cum a fost necesar
în faza deschisă, de extensie a studiului. Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune
arterială pulmonară idiopatică sau ereditară (61%). În total, 78% dintre pacienţi s -au menţinut în clasa
funcţională II OMS. Estimările Kaplan -Meier privind supravieţuirea au fost de 90% şi 85% după 3 şi,
respectiv, 4 ani de la începutul tratamentului. În aceleaşi momente ale evaluării, 88% şi respectiv 79%
dintre pacienţi nu au prezentat agravări ale HAP (definite ca deces din orice cauză, transplant
pulmonar, septostomie atrială sau începerea tratamentului cu prostanoizi pe cale intravenoasă sau
subcutanată). Nu se cunosc contribuţiile relative în cazul administrării precedente de placebo în faza
dublu orb şi al tratamentului cu alte medicamente, început în perioada deschisă, de extensie.
Într -un studiu controlat cu placebo, dublu- orb, multicentric, prospectiv (AC-052 -405 [BREATHE -5]),
la pacienţii cu hipertensiune arterială p ulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală
asociată cu sindrom Eisenmenger s- a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4
săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37, dintre care 31 au avut un
şu nt bidirecţional, predominant dreapta -stânga). Criteriul principal de evaluare a fost demonstrarea
faptului că administrarea de bosentan nu agravează hipoxemia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de
oxigen a fost crescută la grupul tratat cu cu bosentan c u 1,0% (IÎ 95%-0,7% –2,8%) în comparaţie cu
grupul la care s- a administrat placebo (n=17 pacienţi), arătând că bosentan nu a agravat hipoxemia.
Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la grupul tratat cu bosentan (cu un
efect predom inant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt intracardiac bidirecţional). După 16
săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a distanţei parcurse la testul de mers de 6
minute a fost de 53 metri (p = 0,0079), reflectând îmbunătăţirea cap acităţii fizice. În faza deschisă, de
extensie (AC -052 -409) a studiului BREATHE -5, 26 pacienţi au continuat să utilizeze bosentan pe o
perioadă ulterioară de tratament de 24 săptămâni (în medie 24,4 ± 2,0 săptămâni) , cu menţinerea
efectului în general.
U n studiu deschis non- comparativ (AC-052 -362 [BREATHE -4]) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP
clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu bosentan 62,5 mg de
două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După
16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii
fizice: creşterea medie a distanţei parcurse timp de 6 minute a fost de 91,4 metri, de la 332,6 metri,
14
valoarea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasă o concluzie formală
referitoare la efectele bosentanului asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Nu s -au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice ale tratamentului cu bosentan referitoare
la supravieţuire. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată pentru toţi cei
235 pacienţi cărora li s -a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo (AC -052 -351
ş i AC -052 -352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a
expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani (min: 0,1 ani; max: 3,3 ani), iar pacienţii au fost
monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani. Cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi erau diagnosticaţi cu
hipertensiune arterială pulmonară primară (72%) clasa funcţională III OMS (84%). În acest grup
general, estimările Kaplan -Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1 şi,
respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu bosentan. Este posibil ca estimările să fi fost
influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43 dintre cei 235 pacienţi.
Studiu efectuat la copii cu hipertensiune arterială pulmonară
S -a efectuat un studiu l a copii cu hipertensiune arterială pulmonară. S -a evaluat bosentanul într -un
studiu deschis, necontrolat , la 19 copii cu hipertensiune arterială pulmonară (AC -052- 356
[BREATHE - 3]: 10 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară primară şi 9 pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii congenitale). Acest studiu a fost proiectat
în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii au fost randomizaţi şi li s -au
administrat doze conform a trei grupe de greutate , timp de 12 săptămâni. Jumătate dintre pacienţii
fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a
rămas constantă pe durata studiului. Intervalul vârstelor a fost între 3- 15 ani. Pacienţii erau
diagnostic aţi cu HAP clasa funcţională II OMS (n = 15 pacienţi, 79%) sau HAP clasa funcţională III
OMS (n = 4 pacienţi, 21%) la începutul studiului.
S -au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de
valoarea iniţială a fost de 0,5 l/min şi m
2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost
de 8 mm Hg, iar scăderea medie a RVP a fost de 389 dyne ·sec·cm-5. Aceste ameliorări hemodinamice
faţă de valorile iniţiale au fost similare, cu sau fără administrarea as ociată a epoprostenolului.
Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte
diferite şi niciuna dintre ele nu a fost semnificativă.
Asociere cu epoprostenol
S -a studiat asocierea bosentanului cu epopro stenol în două studii: AC-052 -355 (BREATHE -2) şi AC -
052- 356 (BREATHE -3). AC -052 -355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri
paralele , efectuat cu bosentan şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială
pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC -052 -356 a fost un studiu
deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu bosentan şi
epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de sigura nţă al administrării asocierii
nu a fost diferit de cel al aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea
a fo st bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.
5.2 Proprietăţi far macocinetice
Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date
obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune
arterială pulmonară este de aproximat iv 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.
La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată
şi de timp. Clearance -ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor admini strate
intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza
administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării orale a dozelor mai
mari, C
max şi ASC cresc mai puţin proporţion al cu doza administrată.
15
Absorbţie
La voluntarii sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de aproximativ 50% şi nu este
influenţ ată de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 3- 5 ore.
Distribuţie
Procentu l de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare
(> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite. După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg
s -a determinat un volum aparent de distribuţie ( V
se) de aproximativ 18 litri.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unic e de 250 mg, clearance -ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul
de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare (t
1/2) este de 5,4 ore.
După administrarea de doze repetate, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori
de 50% -65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere este determinată,
probabil, de autoinducţi a asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de
echilibru se obţin în decurs de 3- 5 zile.
După metabolizare a la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale
citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza
administrată pe cale ora lă se regăseşte în urină.
Din bosentan se formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest
metabolit este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul
activ este mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colestazei,
expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare.
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al
izoenzimei CYP2C19 şi al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa
de export a sărurilor biliare.
Datele obţinute in vitro, au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra
izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A 4). De aceea, nu este de
aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metabolizate de către aceste izoenzime.
Parametrii farmacocinetici la grupe speciale de pacienţi
Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca la adulţi,
parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într -o
măsură semnificativă. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici l a copiii cu
vârst a sub 2 ani.
Copii
S -au studiat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale orală a dozei unice sau a dozelor
repetate la copii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s -au administrat doze în funcţie de
greutatea corpor ală (vezi pct. 5.1, AC -052 -356 [BREATHE -3]). Expunerea la bosentan a scăzut în
timp , în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare enzimatice cunoscute ale bosentanului. Valorile
medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) şi, respe ctiv, 6124 (27)
ng·oră /ml la copiii cărora li s -au administrat doze de 31,25 mg, 62,5 mg sau, respectiv, 125 mg de
două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8149 (47) ng·oră /ml observată la adulţii cu
hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi.
Expunerea sistemică la starea de echilibru la copiii cu greutatea cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi,
respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% şi, respectiv, 75% din valoarea expunerii sistemice observate la
adult.
În cadrul unui al doilea studiu de farmacocinetică (AC -052 -365 [FUTURE 1]), 36 de copii cu HAP, cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani, au fost trataţi cu doze de 2 şi 4 mg/kg, de două ori pe zi, sub formă de
comprimate dispersabile. Nu a fost obse rvată o proporţionalitate relaţionată cu doza. La starea de
echilibru, concentraţiile plasmatice ale bosentanului au fost similare pentru dozele administrate oral de
2 şi 4 mg/kg. Valoarea ASCτ a fost de 3577 ng· oră/m l pentru doza de 2 mg/kg de două ori pe zi şi de
3371 ng· oră/m l pentru doza de 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea medie la bosentan la copii a fost
de aproximativ jumătate faţă de expunerea la pacienţii adulţi, în cazul utilizării dozei de întreţinere de
16
125 mg de două ori pe zi, dar s-a remarcat o largă suprapunere cu expunerile la adulţi. Pe baza datelor
constatate în studiile BREATHE -3 and FUTURE 1, se pare că expunerea la bosentan atinge un platou
la doze mai mici în cazul copiilor decât al adulţilor, iar creşterea dozelor peste 2 mg/kg de două ori pe
zi, la copii, nu generează o creştere a expunerii la bosentan.
Nu sunt cunoscute consecinţele acestor observaţii în ceea ce priveste hepatotoxicitatea. Sexul
pacientului şi utilizarea asociată a epoprostenolului administrat intravenos nu au un efect semnificativ
asupra parametrilor farmacocinetici ai bosentanului.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child- Pugh) nu s-au observat modificări relevante
ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la s tarea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC
a metabolitului activ, Ro 48 -5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
decât la voluntarii sănătoşi. Nu s -a studiat profilul farmacodinamic al bosentanului la pacienţii cu
ins uficienţă hepatică clasa B sau C Child -Pugh, iar administrarea Bopaho este contraindicată la acest
grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15 -30 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor
bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi , comparativ cu cele observate la
subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajus tarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Nu există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor care
efectuează şedin ţe de dializă. Pe baza proprietăţilor fizico- chimice şi procentului mare de legare de
protein ele plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într -
o proporţie semnificativă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şoareci, s -a evidenţiat la şoarecii
masculi o incidenţă asociată crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la
femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2 -4 ori mai mari decât cele obţinute la
om în cazul utilizării dozelor t erapeutice. La şobolan, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a
determinat la şobolanii masculi o creştere mică , dar semnificativă, a incidenţei asociate a adenoamelor
şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii
plasmatice de aproximativ 9 -14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor
terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolan,
au existat dovezi ale unui uşor d ezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate
acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale
tiroxinei şi ale TSH - ului) la om.
Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.
La şobolan, s -a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de
1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând
malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza
administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti
ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s- au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET (şoareci
knock- out) indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie
adecvate în cazul femeilor aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).
În studiile de fertilitate efectu ate la şobolanii masculi şi femele, la concentraţii plasmatice mai mari de
21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice nu s -au observat
efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilită ţii acestora, sau asupra
numărului de naşteri în urma împerecherii sau a fertilităţii şi nici asupra embrionului înainte de nidare
sau asupra nidării.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Povidonă (K -30)
Amidong licolat de sodiu (tip B)
Amidon de porumb pregelatinizat
Dibehenat de glicerol
Stearat de magneziu
Film:
Opadry II 85F230061 portocaliu, alcătuit din:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid ro şu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PE -PV DC opac/ Al sau OPA -Al -PVC/ Al şi prospect pentru pacient.
Mărimi de ambalaj: 14, 56 şi 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy , 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5908/201 3/01-06
5909/2013/01- 06
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BOPAHO 62,5 mg comprimate filmate
BOPAHO 125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine bosentan 62,5 mg ( sub formă de bosentan monohidrat 64,54 mg).
Fiecare comprimat conţine bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,08 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
BOPAHO 62,5 mg comprimate filmate : Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare
portocal iu deschis , cu diametrul de aproximativ 6,1 mm
BOPAHO 125 mg comprimate filmate : Comprimate filmate ovale, bico nvexe, de culoare portocaliu
deschis, cu lungimea de aproximativ 11,1 mm şi lăţimea de aproximativ 5,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii tera peutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) , pentru a ameliora capacitatea de efort şi
simptomele la pacienţii diagnosticaţi cu HAP clasa funcţională III - clasificarea OMS.
Eficacitatea a fost demonstrată în:
• HAP primară (idiopatică şi ereditară)
• HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă,
• HAP asociată unei cardiopatii congenitale cu şunturi sistemico- pulmonare (stânga-dreapta) şi
sindrom Eisenmenger.
Au fost demonstrate unele ameliorări şi la pacienţii cu HAP clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate oral, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente. Comprimatele
filmate se înghit cu o cantitate suficientă de apă.
Hipertensiu nea arterială pulmonară
Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare.
2
La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bopaho trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi ,
timp de 4 săptămâni ; această doză este crescută ulterior până la doza de întreţinere de 125 mg, de două
ori pe zi.
La copiii cu vârsta de 2 ani sau peste, doza optimă de întreţinere nu a fost stabilită în cadrul unor studii
controlate efectuate în mod corespunzător. Cu toate acestea, datele farmacocinetice la copii indică
concentraţii plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele observate la pacienţii adulţi, şi
care nu au crescut odată cu creşterea dozei de Bopaho peste 2 mg/kg, de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).
Conform acestor date farmacocinetice, este improbabil ca dozele mai mari să fie mai eficace, în timp
ce incidenţa mai mare a reacţiilor adverse nu poate fi exclusă în mod formal la copiii mici, în cazul
creşterii dozei. Nu a fost efectuat nici un studiu clinic de comparare a dozelor de 2 mg/kg şi 4 mg/kg,
administrate de două ori pe zi, la copii, din punctul de vedere al raportului eficacitate/siguranţă.
Experienţa clinică privind utilizarea la copii cu vârsta sub 2 ani este limi tată.
În cazul deteriorării stării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul
testului de mers pe jos cu durata de 6 minute , comparativ cu determinarea efectuată înainte de
tratament) în ciuda tratamentului cu Bopaho ti mp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu
doza de întreţinere ), trebuie avute în vedere tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care
nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bopaho pot să răspundă
favorabil după încă 4 -8 săptămâni de tratament.
În cazul deteriorării tardive a stării clinice, în pofida tratamentului cu Bopaho (de exemplu după
câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la
administra rea Bopaho în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a
capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare
atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitate a hepatică este dependentă de doza
administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Întreruperea tratamentului
Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bopaho este limitată. Nu s -au observat
dovezi ale fenomenului de rebound acut. Cu toate a cestea, pentru a se evita posibila apariţie a
deteriorării clinice determinată de potenţialul efect de rebound, trebuie avută în vedere reducerea
treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la interval de 3 -7 zile). Se recomandă intensificarea
monitorizării p acientului în perioada de întrerupere a administrării.
Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bopaho, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu
introducerea unui tratament alternativ.
Grupe speciale de pacienţi
Doz e în caz de insuficienţ ă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child -
Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea Bopaho este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Doz e în caz de insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii la care se efectuează şedin ţe de dializă (vezi pct. 5.2).
Doz e la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Insuficienţă hepatică moderată până la severă, de exemplu clasa B sau C Child -Pu gh (vezi pct.
5.2)
3
• Valori serice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST)
şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normal e (vezi pct. 4.4)
• Utilizare concomitentă cu ciclosporin ă A (vezi pct. 4.5)
• Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrare la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi
pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu s -a st abilit profilul de eficacitate a administrării Bopaho la pacienţii cu hipertensiune arterială
pulmonară severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor
severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).
Nu s -a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară cu HAP clasa funcţională I OMS.
Administrarea Bopaho trebuie începută doar dacă tensiunea arteria lă sistemică sistolică este mai mare
de 85 mm Hg.
Funcţia hepatică
În cazul administr ării de bosentan, c reşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, adică
aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT) sunt dependente de doza uti lizată. Modificările
valorilor serice ale enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament ,
dar pot apărea şi mai târziu în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial
inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor , dar şi alte mecanisme, care nu au fost
stabilite cu certitudine, sunt implicate probabil în apariţia disfuncţiei hepatice. Nu sunt excluse
acumularea bosentanului în hepatocite, fapt care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a
ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Riscul de apariţie a disfunc ţiei hepatice poate fi crescut ,
de asemenea, când se administrează concomitent cu bosentan medicamente inhibitoare a le pompei de
export a sărurilor biliar e, de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi
4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.
Valorile serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii
tratamentului şi ulterior lunar, p e durata tratamentului cu Bopaho. În plus, aceste valori serice
ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.
Recomandări în cazul creşterilor valorilor serice ale ALT/AST
Valorile serice ale ALT/AST. Recomandări pentru monitorizare şi tratament
> 3 şi ≤ 5 x LSVN Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, trebuie luată o
decizie pe baza valorilor individuale privind continuarea tratamentului cu Bopaho ,
posibil la o doză redusă, sau întreruperea administrării Bopaho (vezi pct. 4.2). Se
continuă monitorizarea valorilor serice ale aminotransferazelor la interval de cel
puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile
determinate înainte de tratament, poate fi avută în vedere continuarea sau reluarea
administrării Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos.
> 5 şi ≤ 8 x LSVN Trebuie confirmate printr -un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, se întrerupe
tratamentul şi se monitorizează valori le serice ale aminotransferazelor la interval de
cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferaze lor revin la valorile
determinate înainte de tratament , poate fi avută în vedere reluarea administrării
Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos.
> 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea
administrării Bopaho.
4
În cazul asocierii simptomelor clinice de leziuni hepatic e, de exemplu greaţă, vărsături, febră,
durere abdominală, icter, letargie sa u fatigabilitate neobişnuite, sindrom asemănător gripei (artralgii,
mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea
administrării Bopaho.
Reluarea tratamentului
Reluarea tratamentului cu Bopaho trebuie luată în considerare doar dacă beneficiile potenţiale ale
tratamentului cu Bopaho depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile serice ale
aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Se recomandă
solicitarea sfatului unu i hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze ghidul detaliat de la pct.
4.2.
Valorile serice ale aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluarea
tratamentului, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi ulterior conform recomandărilor de mai
sus.
LSVN=limita superioară a valorilor normale
Concentra ţia hemoglobinei
Tratamentul cu bosentan a produs scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza
administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de
hemoglobină legate de administrarea bosentanului nu au fost progresive şi s -au stabilizat după primele
4 - 12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea
începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la interval de 4 luni. Dacă
se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi
investigaţii ulterioare , pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament
specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat
transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).
Femei aflate la vârsta fertilă
Tratamentul cu Bopaho nu trebuie început la femei le aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazului în care
acestea utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.5) iar rezultatul testului de sarcină efectuat
înaintea începerii tratamentului este negativ (vezi pct. 4.6).
Înainte de începerea tratam entului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată
absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi
trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi med icii care prescriu
medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Bopaho poate
determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). În consecin ţă , femeile aflate
la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu
administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie, ci
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi
cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se
recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog.
Din cauza faptului că în cursul tratamentului cu Bopaho contracepţia hormonală poate să nu fie
eficace şi, de asemenea, ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze sever în
timpul sarcinii, în cursul tratamentului cu Bopaho se recomandă efectuarea lunară a unui test de
sarcină, pentru a permite depistar ea precoce a sarcinii.
Boală pulmonară veno- ocluzivă
Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând
prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno- ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor
e demului pulmonar în cursul administrării Bopaho la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere
posibilitatea existenţei unei boli veno- ocluzive asociate. În perioada de după punerea pe piaţă a
medicamentului au fost raportate cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat
bosentan şi la care este suspicionat diagnosticul de boală pulmonară veno- ocluzivă.
5
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă
Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă
ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul
AC-052 -301/302 [ENABLE 1 ş i 2]) a fost administrat un tratament cu o durată medie de 1,5 ani la
1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi a fost administrat
bosentan, iar la 807 pacienţi a fost administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a
numărului de spitalizări din cauza ICCr în primele 4 –8 săptămâni de tratament cu bosentan, fapt care
ar putea fi rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s -a manifestat prin
creşterea rapid ă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor
gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări din cauza
insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul la care s-a administrat
bosentan şi cel la care s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi
pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creştere în greutate), în mod special
dacă au concomitent insuficienţă sistolică severă. Dacă apare retenţia lichidiană , se recomandă
începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut
în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii
tratamentului cu Bopaho.
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Bopaho la pacienţii cu
HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un
studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi a indicat
creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unei valori maxime în cursul primelor 4
zile de tratament (vezi pct. 4.5). Î n cazul iniţierii tratamentului cu Bopaho la pacienţi i care necesită
tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la
Bopaho trebuie monitorizată îndeaproape cu atenţie deosebită, la începutul fazei d e iniţiere, din punct
de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi din punct de vedere al rezultatelor testelor funcţiei
hepatice. Nu poate fi exclusă o creştere de lungă durată a riscului de toxicitate hepatică şi de reacţii
adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului concomitent cu medicamentele antiretrovirale.
D e asemenea, din cauza potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor enzimatic al
bosentanului asupra izoenzimelor CYP450 (vezi pct. 4.5) , care poate afecta eficacitatea terapiei
antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.
Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bronopneumopatiei obstructive cronice (BPOC)
Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investig ate în cadrul unui studiu exploratoriu,
necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară
BPOC severe (stadiul III conform clasificării GOLD). S -a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi
scăderea sat uraţiei în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a dispărut la
întreruperea administrării bosentanului.
Utilizarea concomitentă cu alte medicamente
Glibenclamidă: Bopaho nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamidă, din cauza riscului crescut
de apariţie a unor valori serice crescute ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.5). La pacienţii
cărora li s -a recomandat tratament antidiabetic trebuie utilizat un alt medicament antidiabetic oral.
Fluconazol: nu este reco mandată utilizarea concomitentă a Bopaho cu fluconazol (vezi pct. 4.5). Deşi
nu s -a efectuat un studi u, această utilizare concomitentă poate determina creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice de bosentan.
Rifampicină: nu este recomandată administr area concomitentă de Bopaho cu rifampicin ă (ve zi pct.
4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu Bopaho, atât a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 cât şi a
inhibitorilor izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.5).
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP).
Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor asupra CYP2C19. De aceea,
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă
Bopaho se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a
eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor
acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului
concomitent cu Bopaho.
Bosentanul este metabolizat de către izoenzimele CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime
poate determina creşterea concentraţi ei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s- a studiat
influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă
necesită precauţie. Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând izoenzima
C YP2C9, dar, într -o oarecare măsură, şi izoenzima CYP3A4, poate determina creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice a bosentanului. Utilizarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi
cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor pote nt al izoenzimei CYP3A4 (cum sunt
ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) cât şi a unui inhibitor al izoenzimei CYP2C9 (cum este
voriconazolul) cu Bopaho nu este recomandată.
Ciclosporina A : administrarea concomitentă a Bopaho şi a ciclosporinei A (un inhibitor al
calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într -adevăr, atunci când acestea sunt administrate
concomitent, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai
mari decât cele obţinute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru,
concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3 -4 ori mai mari decât cele obţinute în cazul
administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probab il,
inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele
transportoare. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al izoenzimei CYP3A4) au scăzut
cu aproximativ 50%. Acest lucru este determinat , cel mai probabil, de efectul
inductor al bosentanului asupra izoenzimei CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus: la om , nu s-a studiat administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus
cu Bopaho, dar utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu Bopaho poa te determina
creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a
ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a Bopaho poate determina scăderea concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De acee a, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Bopaho
cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită utilizarea concomitentă trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Bopaho şi pentru determinarea
concentr aţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.
Glibenclamidă: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de
5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat al izoenzimei
CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului de scădere a
glicemiei. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s -a observat
o incidenţă crescută a valorilor serice mari ale aminotransferazelor la pacienţii care utilizau tratament
concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce
poate explica valorile serice crescute ale aminotransferazelor. În acest context, aceste substanţe nu
trebuie administrate concomitent
(vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile
medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.
Contraceptive hormonale : administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe
zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr -un contraceptiv cu administrare oral ă care conţine
noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 m ic ro grame , a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a
etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expuner ii au fost, la unii
subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă
unică, indiferent de calea de administrare ( de exemplu formele farmaceutice cu administrare orală,
injectabilă, transdermică sau cele imp lantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace
7
(vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Warfarină: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6
zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S -warfarină ( substrat al izoenzimei CYP2C9)
cât şi de R - warfarină (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică
referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio
(INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la
sfârşitul studiilor clinice).
În plus, frecvenţa modificărilor dozei de war farină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau
a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s -a administrat
bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor
anticoagul ante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea
atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a
dozei acestuia.
Simvastatină: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5
zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat al izoenzimei CYP3A4)
şi a metabolitului său activ, β -hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de
bosentan nu au fost modificate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere
monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare
ale dozelor.
Ketoconazol: administrarea concomitentă , timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori
pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice
de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a doze i de Bopaho. Deşi
nu s -a demonstrat în cadrul studiilor in vivo , sunt de aşteptat creşteri similare ale concentraţiilor
plasmatice de bosentan în cazul administrării concomitente cu al ţi inhibitori potenţi ai izoenzimei
CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării
concomitente cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură
substraturi ale izoenzimei CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor
plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.
Rifampicină:
administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, de bosentan în doză
de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al izoenz imelor CYP2C9 şi CYP3A4 a
determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi
de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într -un singur caz.
Prin urmare, este de aşteptat apariţia
unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu
rifampicina. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai izoenzimei
CYP3A4, de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de a şteptat ca
administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan.
Nu se
poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacităţii.
Epoprostenol: datele restrânse obţinute într -un studiu (AC -052 -356 [BREATHE -3]) în care s- a
administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după
administrarea unei doze unice cât şi a dozelor repetate, valorile C
max şi ale ASC de bosentan au fost
similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).
Sildenafil: administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de
echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), ti mp de 6 zile, la
voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC pentru sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC
pentru bosentan. Se recomandă măsuri de precauţie în caz de administrare concomitentă .
Digoxină
: administrarea concomitentă, timp de 7 z ile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe
zi cu digoxină a determinat scăderea ASC, C
max şi Cmin pentru digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%.
Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil
ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.
8
Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir): administrarea
concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lopinavir+ritonavir 400 +100 mg, de două ori
pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoşi a dus la obţinerea unor concentraţii minime plasmatice
iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea
bosentanului în monoterapie . În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost aproximativ
de 5 ori mai mari decât în cazul administrării bosentanului în monoterapie . Această interacţiune este
determinată , cel mai probabil , de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de
proteinele transportoare, şi a izoenzimei CYP3A4, reducând astfel clearance -ul bosentanului. În cazul
administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează cu acţiune
amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bopaho trebuie monitorizată.
După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la
lopinavir şi ritonavir au scăzut într -o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu
aproximativ 14% şi, respectiv, 17% ). Cu toate acestea, este posibil să nu se fi atins gradul complet de
inducţie enzimatică de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de
protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentulu i pentru HIV.
Sunt de aşteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de
ritonavir (vezi pct. 4.4).
Alte medicamente antiretrovirale: nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente
ant iretrovirale care sunt disponibile, din cauza lipsei de date. Se insistă asupra faptului că , din cauza
hepatotoxicităţii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului,
această administrare concomitentă nu este recomanda tă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate,
embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea Bopaho la femeile
gravide. Riscul potenţial pentru om nu este încă cunoscut. Administrarea Bopaho este contraindicată
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă
Înainte de începerea tratamentului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fe rtilă, trebuie confirmată
absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi
trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi medicii care prescriu
medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Bopaho poate
determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate la
vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele fa rmaceutice cu
administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile) ca unică metodă de contracepţie, ci
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi
cu privire la îndrumările refer itoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se
recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu
Bopaho, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi , de asemenea, ţinând cont de riscul ca
hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară
a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bopaho, pentru a permite depistarea precoce a
sarcinii.
Utilizarea în timpul alăpt ării
Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele uman. Alăptarea nu se recomandă în timpul
tratamentului cu Bopaho.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Bopaho asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Bopaho poate determina ameţeli, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
9
4.8 Reacţii adverse
În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate pentru variate indicaţii terapeutice, s-a administrat
bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg la un număr total de 2486 de pacienţi, iar la
un număr de 1838 de pacienţi s -a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de
săptămâni. Reacţiile adverse determinate de medicament raportate cel mai frecvent (apărute la cel
puţin 1% dintre pacienţii cărora li s -a administrat bosentan şi la o frecvenţă cu cel puţin 0,5% mai
mare decât în cazul administrării placebo) sunt cefalee (11,5% comparativ cu 9,8%), edeme/retenţie de
lichide (13,2% comparativ cu 10,9%), rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (10,9%
comparativ cu 4,6%) şi anemie/scădere a hemoglobinei (9,9% comparativ cu 4,9%).
Tratamentul cu bosentan a determinat creşter i ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice şi
scăderi ale concentraţiei de hemoglobină, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.4, Atenţionări
şi precauţii speciale pentru utilizare).
Reacţiile adverse/ evenimentele adverse în 20 de studii cu bosentan, controlate cu placebo sunt grupate
în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/1000 0).
Raportările după punerea pe piaţă a medicamentului sunt incluse, fiind prezentate în italic , având
categoriile de frecvenţă în funcţie de numărul raportărilor de evenimente adverse la pacienţii cărora li
s -a administrat bosentan în cele 20 de studii controlate cu placebo.
Categoriile de frecvenţă nu au relevanţă pentru alţi factori, incluzând durata variabilă a participării la
studiu, afecţiunile preexistente şi caracteristicile ini ţiale ale pacientului. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţi ile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În cadrul reacţiilor
adverse nu s- a observat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere clinic între seria de date generale
şi indicaţiile aprobate.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, scădere a hemoglobinemiei (vezi
pct. 4.4)
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie
Cu frecvenţă
necunoscută1
Anemie sau scăderi ale hemoglobinemiei,
care au necesitat transfuzie de masă
eritrocitară
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate (incluzând
dermatită, prurit şi erupţii cutanate
tranzitorii)2
Rare Anafilaxie şi/sau angioedem
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee3,
Frecvente Sincopă4
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii4
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială
Frecvente Hipotensiune arterială4
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Boală de reflux gastro-esofagian
Diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Rezultate anormale ale testelor funcţiei
hepatice (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale
aminotransferazelor asociate cu hepatită
şi/sau icter (vezi pct. 4.4)
Rare Ciroză hepatică, insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Eritem
10
subcutanat
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Edem, retenţie de lichide5
1 Frecvenţa nu se poate es tima din datele disponibile.
2 Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 9,9% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la
9,1% dintre pacienţii la care s -a administrat placebo.
3 Cefaleea a fost raportată la 11,5% dintre pacienţii trataţi cu bose ntan şi la 9,8% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo.
4 Aceste tipuri de reacţii pot fi asociate şi cu boala preexistentă.
5 Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la
10,9% dintre pacie nţii la care s-a administrat placebo.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică cu etiologie
necunoscută, ca urmare a unui tratament prelungit cu bosentan la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi
tratamente medicamentoase concomitente. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă
hepatică. Existenţa acestor cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de
monitorizare a funcţiei hepatice pe durata tratamentului cu Bopaho (vezi pct. 4.4).
Studii necontrolate la copii cu HAP (AC -052 -356 [BREATHE -3]; AC -052 -365 [FUTURE 1])
Profilul de siguranţă la acest grup de pacienţi (BREATHE -3: n = 19, bosentan 2 mg/kg de două ori pe
zi; durata tratamentului de 12 săptămâni; FUTURE 1: n = 36, admnistrare de bosentan 2 mg/kg de
două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmată de utilizarea dozei de 4 mg/kg de două ori pe zi; durata
tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în studiile pivot efectuate la pacienţii
adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE -3, cele mai frecvente reacţii adverse au fost hiperemie
facială (21%), cefalee şi rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (fiecare 16%). În cadrul
studiului FUTURE 1, cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţi ile (33%) şi durerea/disconfortul
abdominal (19%). În cadrul studiului FUTURE 1 nu au apărut cazuri de creşteri ale valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Modificări ale valorilor testelor de laborator
Modificări ale valorilor testelor funcţiei hepatice
În cadrul studiului clinic, creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, dependente de
doza administrată , au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând de obicei
treptat şi fiind în principal asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s -au raportat cazuri
rare de ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică.
Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale valorilor serice ale
aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere
de Bopaho sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului (vezi pct. 4.4).
În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s- au observat creşteri ale valorilor serice ale
aminotransferazelor hepatice ≥ 3 ori decât limita superioară a valorilor normal e (LSVN) la 11,2%
dintre pacienţii cărora li s -a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii cărora li s -a
administrat placebo. Creşteri ale valorilor serice de ≥ 8 ori LSVN s -au observat la 3,6% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat bosentan şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei
(≥ 2 ori LSVN), fără dovada obstrucţiei biliare la 0,2% dintre pacienţii (5 pacienţi) cărora li s-a
administrat bosentan şi la 0,3% dintre pacienţii (6 pacienţi) cărora li s-a administrat placebo.
Hemoglobina
O scădere a hemoglobinemiei la valori sub 10 g/dl faţă de valoarea iniţială a fost raportată la 8,0%
dintre pacienţii cărora li s -a administrat bosentan şi la 3,9% dintre pacienţii cărora li s -a administrat
placebo (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na ţional de raportare al Agenţiei Na ţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
S -a administrat bosentan în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de pân ă la 2000 mg
pe zi , timp de 2 luni , la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Evenimentul
advers raportat cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.
Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată , care necesită tratament activ de
susţinere cardio -vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s -a raportat un caz de supradozaj cu o
doză de 10000 mg bosentan ingerată de un pacient adolescent de sex masculin. Acesta a prezentat
simptome de greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii şi vedere înceţoşată.
Pacientul s -a recuperat complet în interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentanul
nu se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01
Mecanism de acţiune
Bosentanul este un antagonist al celor doi receptori ai endotelinei , cu afinitate atât pentru receptori i A
(ETA) cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei
vasculare atât la nivel pulmonar cât şi la nivel sistemic, crescând astfel debitul cardiac, fără a creşte
frecvenţa cardiacă.
Neurohormonul endotelină -1 ( ET -1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi , care
poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este
un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA şi ETB
localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi
plasmatice ale ET -1 sunt crescute în cazul câtorva tulburări cardio- vasculare şi boli ale ţesutului
conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace
acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce
sugerează rolul ET -1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale p ulmonare şi al
insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi,
concentraţiile crescute ale ET -1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al
acestor boli.
Bosentanul intră în competiţie cu ET -1 şi cu alte peptide ET , atât pentru legarea de receptorii ETA cât
şi pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA
(K i = 4,1 -43 nanomolar) decât pentru receptorii ETB (Ki = 38- 730 nanomolar). Bosentanul
anta gonizează specific receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.
Eficacitate
Modele experimentale la animale
L a animale, pe modelele experimentale de hipertensiune arterială pulmonară, administrarea orală
cronică a bosentanului a determinat scădere a rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia hipertrofiei
vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într -un model experimental de fibroză
pulmonară, bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.
Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au
inclus 32 (studiul AC -052- 351) şi 213 (studiul AC -052- 352 [BREATHE -1]) pacienţi adulţi cu
12
hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială pulmonară
primitivă sau hipertensiune arterială pulmonară secundară, în principal asociată sclerodermiei). După 4
săptămâni de administrare de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere
utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC -052 -351 şi de 125 mg de
două ori pe zi şi de 250 mg de două ori pe zi în studiul AC -052 -352.
Bosentanul a fost adăugat la tratamentul curent al pacienţilor, care poate include o asociere de
anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanţi ai canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi
digoxină, dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo, adăugat la tratamentul curent.
Crite riul principal de evaluare al fiecărui studiu a fost modificarea distanţei parcurse în cadrul testului
de mers pe jos timp de 6 minute , după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în
cazul celui de- al doilea studiu. În ambele studii, tr atamentul cu bosentan a determinat creşteri
semnificative ale capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers
pe jos , comparativ cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t -test) şi, respectiv, de 44 m
( p = 0,0002; Mann- Whitney U test) , după atingerea criteriului principal al fiecărui studiu. Diferenţele
dintre cele 2 grupuri, la care s- a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de
două ori pe zi, nu au fost semnificative statistic, dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de
efort în cazul grupului la care s -a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.
Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s- a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost
evidentă după 8 săpt ămâni de tratament şi s- a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament,
administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.
Într -o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin
mers, a clasei funcţional e OMS şi a dispneei, la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra
bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s -a observat că în
săptămâna 8, starea clinică s- a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s -a agravat la 7. Dintre
cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna
12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia, comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu
stare clinică agravată î n săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16, iar 4 au
prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.
S -au evaluat parametrii hemodinamici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu.
Tratamentul cu bose ntan a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac, asociată cu o
scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii
medii în atriul drept. S -a observat o diminuare a simptomelor hipertensiun ii arteriale pulmonare în
cursul tratamentului cu bosentan. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o
ameliorare la pacienţii cărora li s- a administrat bosentan. În studiul AC -052 -352, 92% din cei 213
pacienţi au fost clasificaţi la înce put ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa
funcţională IV OMS. Tratamentul cu bosentan a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la
42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul administrării placebo). Modificarea generală a clase i funcţionale
OMS în timpul ambelor studii a fost semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s -a
administrat bosentan, comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s -a administrat placebo. Tratamentul cu
bosentan s -a asociat cu o scădere semnificati vă a ratei de agravare a stării clinice, comparativ cu
placebo în săptămâna 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).
Într -un studiu dublu- orb, multicentric, controlat cu placebo (AC -052 -364 [EARLY]), la 185 pacienţi
cu HAP clasa funcţională II OMS (dis tanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos
timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni,
urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în
studiu nu fuseseră trata ţi anterior pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de
sildenafil (n = 29). Criteriile finale principale cumulate au fost modificarea rezistenţei vasculare
pulmonare (RVP) faţă de valoarea iniţială, ex primată în procente, şi modificarea distanţei parcurse în
cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu
placebo. Tabelul de mai jos prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.
13
RVP (dyne·sec/cm5) Distanţa parcursă în cadrul testului de
mers pe jos timp de 6 minute (m)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Valoare iniţială
(VI); medie (DS –
deviaţie standard)
802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Modificare faţă de
VI; medie (DS –
deviaţie standard)
128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
Efectul
tratamentului
-22,6% 19
IÎ 95% -34, -10 -4,42
Valoarea P < 0,0001 0,0758
Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un
complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo
(reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – 20% -94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost
determinat de o îmbunătăţire a componentei e voluţie a simptomelor. A existat o spitalizare legată de
agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi trei spitalizări în grupul placebo. În fiecare
grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu- orb; de aceea,
nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.
Datele pe termen lung au fost obţinute de la toţi cei 173 pacienţi trataţi cu bosentan în faza controlată a
studiului şi/sau care au trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu bosentan în faza
deschisă, de extensie, a studiului EARLY. Durata medie a expunerii la tratamentul cu bosentan a fost
de 3,6 ± 1,8 ani (până la 6,1 ani), 73 % dintre pacienţi fiind trataţi timp de cel puţin 3 ani şi 62% timp
de cel puţin 4 ani. Pacienţ ii au putut utiliza tratament suplimentar pentru HAP , aşa cum a fost necesar
în faza deschisă, de extensie a studiului. Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune
arterială pulmonară idiopatică sau ereditară (61%). În total, 78% dintre pacienţi s -au menţinut în clasa
funcţională II OMS. Estimările Kaplan -Meier privind supravieţuirea au fost de 90% şi 85% după 3 şi,
respectiv, 4 ani de la începutul tratamentului. În aceleaşi momente ale evaluării, 88% şi respectiv 79%
dintre pacienţi nu au prezentat agravări ale HAP (definite ca deces din orice cauză, transplant
pulmonar, septostomie atrială sau începerea tratamentului cu prostanoizi pe cale intravenoasă sau
subcutanată). Nu se cunosc contribuţiile relative în cazul administrării precedente de placebo în faza
dublu orb şi al tratamentului cu alte medicamente, început în perioada deschisă, de extensie.
Într -un studiu controlat cu placebo, dublu- orb, multicentric, prospectiv (AC-052 -405 [BREATHE -5]),
la pacienţii cu hipertensiune arterială p ulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală
asociată cu sindrom Eisenmenger s- a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4
săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37, dintre care 31 au avut un
şu nt bidirecţional, predominant dreapta -stânga). Criteriul principal de evaluare a fost demonstrarea
faptului că administrarea de bosentan nu agravează hipoxemia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de
oxigen a fost crescută la grupul tratat cu cu bosentan c u 1,0% (IÎ 95%-0,7% –2,8%) în comparaţie cu
grupul la care s- a administrat placebo (n=17 pacienţi), arătând că bosentan nu a agravat hipoxemia.
Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la grupul tratat cu bosentan (cu un
efect predom inant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt intracardiac bidirecţional). După 16
săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a distanţei parcurse la testul de mers de 6
minute a fost de 53 metri (p = 0,0079), reflectând îmbunătăţirea cap acităţii fizice. În faza deschisă, de
extensie (AC -052 -409) a studiului BREATHE -5, 26 pacienţi au continuat să utilizeze bosentan pe o
perioadă ulterioară de tratament de 24 săptămâni (în medie 24,4 ± 2,0 săptămâni) , cu menţinerea
efectului în general.
U n studiu deschis non- comparativ (AC-052 -362 [BREATHE -4]) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP
clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu bosentan 62,5 mg de
două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După
16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii
fizice: creşterea medie a distanţei parcurse timp de 6 minute a fost de 91,4 metri, de la 332,6 metri,
14
valoarea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasă o concluzie formală
referitoare la efectele bosentanului asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Nu s -au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice ale tratamentului cu bosentan referitoare
la supravieţuire. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată pentru toţi cei
235 pacienţi cărora li s -a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo (AC -052 -351
ş i AC -052 -352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a
expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani (min: 0,1 ani; max: 3,3 ani), iar pacienţii au fost
monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani. Cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi erau diagnosticaţi cu
hipertensiune arterială pulmonară primară (72%) clasa funcţională III OMS (84%). În acest grup
general, estimările Kaplan -Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1 şi,
respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu bosentan. Este posibil ca estimările să fi fost
influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43 dintre cei 235 pacienţi.
Studiu efectuat la copii cu hipertensiune arterială pulmonară
S -a efectuat un studiu l a copii cu hipertensiune arterială pulmonară. S -a evaluat bosentanul într -un
studiu deschis, necontrolat , la 19 copii cu hipertensiune arterială pulmonară (AC -052- 356
[BREATHE - 3]: 10 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară primară şi 9 pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii congenitale). Acest studiu a fost proiectat
în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii au fost randomizaţi şi li s -au
administrat doze conform a trei grupe de greutate , timp de 12 săptămâni. Jumătate dintre pacienţii
fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a
rămas constantă pe durata studiului. Intervalul vârstelor a fost între 3- 15 ani. Pacienţii erau
diagnostic aţi cu HAP clasa funcţională II OMS (n = 15 pacienţi, 79%) sau HAP clasa funcţională III
OMS (n = 4 pacienţi, 21%) la începutul studiului.
S -au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de
valoarea iniţială a fost de 0,5 l/min şi m
2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost
de 8 mm Hg, iar scăderea medie a RVP a fost de 389 dyne ·sec·cm-5. Aceste ameliorări hemodinamice
faţă de valorile iniţiale au fost similare, cu sau fără administrarea as ociată a epoprostenolului.
Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte
diferite şi niciuna dintre ele nu a fost semnificativă.
Asociere cu epoprostenol
S -a studiat asocierea bosentanului cu epopro stenol în două studii: AC-052 -355 (BREATHE -2) şi AC -
052- 356 (BREATHE -3). AC -052 -355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri
paralele , efectuat cu bosentan şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială
pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC -052 -356 a fost un studiu
deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu bosentan şi
epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de sigura nţă al administrării asocierii
nu a fost diferit de cel al aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea
a fo st bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.
5.2 Proprietăţi far macocinetice
Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date
obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune
arterială pulmonară este de aproximat iv 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.
La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată
şi de timp. Clearance -ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor admini strate
intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza
administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării orale a dozelor mai
mari, C
max şi ASC cresc mai puţin proporţion al cu doza administrată.
15
Absorbţie
La voluntarii sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de aproximativ 50% şi nu este
influenţ ată de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 3- 5 ore.
Distribuţie
Procentu l de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare
(> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite. După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg
s -a determinat un volum aparent de distribuţie ( V
se) de aproximativ 18 litri.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unic e de 250 mg, clearance -ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul
de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare (t
1/2) este de 5,4 ore.
După administrarea de doze repetate, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori
de 50% -65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere este determinată,
probabil, de autoinducţi a asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de
echilibru se obţin în decurs de 3- 5 zile.
După metabolizare a la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale
citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza
administrată pe cale ora lă se regăseşte în urină.
Din bosentan se formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest
metabolit este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul
activ este mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colestazei,
expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare.
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al
izoenzimei CYP2C19 şi al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa
de export a sărurilor biliare.
Datele obţinute in vitro, au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra
izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A 4). De aceea, nu este de
aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metabolizate de către aceste izoenzime.
Parametrii farmacocinetici la grupe speciale de pacienţi
Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca la adulţi,
parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într -o
măsură semnificativă. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici l a copiii cu
vârst a sub 2 ani.
Copii
S -au studiat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale orală a dozei unice sau a dozelor
repetate la copii cu hipertensiune arterială pulmonară cărora li s -au administrat doze în funcţie de
greutatea corpor ală (vezi pct. 5.1, AC -052 -356 [BREATHE -3]). Expunerea la bosentan a scăzut în
timp , în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare enzimatice cunoscute ale bosentanului. Valorile
medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) şi, respe ctiv, 6124 (27)
ng·oră /ml la copiii cărora li s -au administrat doze de 31,25 mg, 62,5 mg sau, respectiv, 125 mg de
două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8149 (47) ng·oră /ml observată la adulţii cu
hipertensiune arterială pulmonară cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi.
Expunerea sistemică la starea de echilibru la copiii cu greutatea cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi,
respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% şi, respectiv, 75% din valoarea expunerii sistemice observate la
adult.
În cadrul unui al doilea studiu de farmacocinetică (AC -052 -365 [FUTURE 1]), 36 de copii cu HAP, cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani, au fost trataţi cu doze de 2 şi 4 mg/kg, de două ori pe zi, sub formă de
comprimate dispersabile. Nu a fost obse rvată o proporţionalitate relaţionată cu doza. La starea de
echilibru, concentraţiile plasmatice ale bosentanului au fost similare pentru dozele administrate oral de
2 şi 4 mg/kg. Valoarea ASCτ a fost de 3577 ng· oră/m l pentru doza de 2 mg/kg de două ori pe zi şi de
3371 ng· oră/m l pentru doza de 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea medie la bosentan la copii a fost
de aproximativ jumătate faţă de expunerea la pacienţii adulţi, în cazul utilizării dozei de întreţinere de
16
125 mg de două ori pe zi, dar s-a remarcat o largă suprapunere cu expunerile la adulţi. Pe baza datelor
constatate în studiile BREATHE -3 and FUTURE 1, se pare că expunerea la bosentan atinge un platou
la doze mai mici în cazul copiilor decât al adulţilor, iar creşterea dozelor peste 2 mg/kg de două ori pe
zi, la copii, nu generează o creştere a expunerii la bosentan.
Nu sunt cunoscute consecinţele acestor observaţii în ceea ce priveste hepatotoxicitatea. Sexul
pacientului şi utilizarea asociată a epoprostenolului administrat intravenos nu au un efect semnificativ
asupra parametrilor farmacocinetici ai bosentanului.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child- Pugh) nu s-au observat modificări relevante
ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la s tarea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC
a metabolitului activ, Ro 48 -5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
decât la voluntarii sănătoşi. Nu s -a studiat profilul farmacodinamic al bosentanului la pacienţii cu
ins uficienţă hepatică clasa B sau C Child -Pugh, iar administrarea Bopaho este contraindicată la acest
grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15 -30 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor
bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi , comparativ cu cele observate la
subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajus tarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Nu există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor care
efectuează şedin ţe de dializă. Pe baza proprietăţilor fizico- chimice şi procentului mare de legare de
protein ele plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într -
o proporţie semnificativă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şoareci, s -a evidenţiat la şoarecii
masculi o incidenţă asociată crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la
femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2 -4 ori mai mari decât cele obţinute la
om în cazul utilizării dozelor t erapeutice. La şobolan, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a
determinat la şobolanii masculi o creştere mică , dar semnificativă, a incidenţei asociate a adenoamelor
şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii
plasmatice de aproximativ 9 -14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor
terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolan,
au existat dovezi ale unui uşor d ezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate
acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale
tiroxinei şi ale TSH - ului) la om.
Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.
La şobolan, s -a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de
1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând
malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza
administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti
ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s- au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET (şoareci
knock- out) indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie
adecvate în cazul femeilor aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).
În studiile de fertilitate efectu ate la şobolanii masculi şi femele, la concentraţii plasmatice mai mari de
21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice nu s -au observat
efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilită ţii acestora, sau asupra
numărului de naşteri în urma împerecherii sau a fertilităţii şi nici asupra embrionului înainte de nidare
sau asupra nidării.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Povidonă (K -30)
Amidong licolat de sodiu (tip B)
Amidon de porumb pregelatinizat
Dibehenat de glicerol
Stearat de magneziu
Film:
Opadry II 85F230061 portocaliu, alcătuit din:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid ro şu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PE -PV DC opac/ Al sau OPA -Al -PVC/ Al şi prospect pentru pacient.
Mărimi de ambalaj: 14, 56 şi 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy , 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5908/201 3/01-06
5909/2013/01- 06
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
