UNIQUET 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară, distonie
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
1. Vezi pct. 4.4.
2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se
3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 X LSN la orice moment)
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina
5. S-au raportat foarte rar cazuri de exacerbare a unui diabet zaharat preexistent.
6. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după
7. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) sau glicemie postprandială
8. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă
9. Pe baza unei creşteri peste >7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales
4.9 Supradozaj
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2.
2. Quetiapina
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 140,925 mg şi sodiu 5,1 mg per comprimat
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 40,70 mg şi sodiu 3,5 mg per comprimat
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 61,05 mg şi sodiu 5,3 mg per comprimat
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 81,40 mg şi sodiu 7,1 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 50 mg:
Comprimate filmate, de culoarea piersicii, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „Q50” şi
netede pe cealaltă faţă.
Notă: Comprimatul are diametrul de 11,2 ± 0,2 mm
Quetiapină Intas 200 mg:
Comprimate filmate, de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „I2” şi netede
pe cealaltă faţă.
Notă: Comprimatul are diametrul de 9,60 ± 0,20 mm
Quetiapină Intas 300 mg:
Comprimate filmate, de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „Q300”
şi netede pe cealaltă faţă.
2
Notă: Comprimatul are diametrul de 11,20 ± 0,20 mm
Quetiapină Intas 400 mg:
Comprimate filmate, de culoare albă, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „I4” şi netede pe
cealaltă faţă.
Notă: Comprimatul are diametrul de 12,82 ± 0,20 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită este indicat pentru:
tratamentul schizofreniei incluzând:
- prevenirea recăderilor în cazul pacienţilor cu schizofrenie, stabilizaţi clinic, aflaţi
întratament de întreţinere cu Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită.
tratamentul tulburării bipolare:
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării
bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării bipolare
- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii la care episodul maniacal sau
depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.
ca terapie adăugată în tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră (TDM) care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive
(vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de
siguranţă al Q mind retard(vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure că
pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată o dată pe zi, fără aport
alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie rupte, mestecate sau sfărâmate.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul
tulburării afective bipolare
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte de
masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului este 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică
recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută până la 800 mg
zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în cadrul intervalului de doze eficace cuprinse între 400 mg până
la 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului
de întreţinere în schizofrenienu este necesarăajustarea dozelor.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungitătrebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare.
Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg
(Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu s-au
observat beneficii suplimentare în grupul la care s-a administrat doza de 600 mg comparativ cu grupul
la care s-a administrat doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de
600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către
medicicu experienţă în
tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate,
studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
3
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungităca tratament
acut al tulburării afective bipolare trebuie să continue tratamentul cu Quetiapină Intas comprimate cu
eliberare prelungităîn aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de Quetiapină Intas comprimate
cu eliberare prelungităpoate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în
intervalul de doze cuprinse între 300 mg până la800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai
mică doză eficace ca tratament de întreţinere.
Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungitătrebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza
zilnică la începutul tratamentului este de 50 mg în ziua 1 şi ziua 2 şi de 150 mg în ziua 3 şi ziua 4.
Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul
cărora s-a utilizat ca terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram,
fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la 50 mg pe zi în studiile pe termen
scurt în cadrul cărora s-a administrat ca monoterapie. Există un risc crescut de evenimente adverse la
doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizatăcea mai mică
doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 mg până la 300 mg pe zi
trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient în parte.
Trecerea de la tratamentul cu quetiapinăcomprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu quetiapină comprimate cu
eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Quetiapină Intas comprimate
cu eliberare prelungităutilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină cu eliberare
imediată, doză care poate fiadministrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale
dozelor.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungitătrebuie
administrată cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul
de creştere treptată a dozelor de Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungităpoate fi încetinit,
iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri. Clearance-ul
plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici
comparativ cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg
pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic
şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50
mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozapânăla 100 mg pe zi în ziua 4 şi până la 150 mg pe zi în ziua 8.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui
pacient în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de
ziua22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive
din cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi:
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele
disponibile din studiile controlate cu placebopentru quetiapină sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică:
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. Prin urmare, Quetiapină Intas
comprimate cu eliberare prelungită trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă
hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă
4
hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până
la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului
P450 cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină
şi nefazodonă (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită este indicat pentru tratamentul
schizofreniei, tulburării bipolare şi ca terapie adăugată în tratamentulepisoadelor depresive majore la
pacienţii cu TDM, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui
pacient în parte şi de doza care se administrează.
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate in cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1)
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Quetiapina nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă
de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai
frecvent la copii şi adolescenţiîn comparaţie cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale
concentraţiei plasmatice de prolactină şi simptome extrapiramidale) şi au identificat o reacţie adversă
care nu a fost observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost
observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene.
În plus, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină asupra
creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe
termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice controlate cu placebola copii şi adolescenţi trataţi cu quetiapină, quetiapina a fost
asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie şi manie bipolară în comparaţie cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare,a riscului de autovătămare şi a riscului de
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.
Dacă îmbunătăţirea stării clinice nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi atent până la apariţia ameliorării simptomatologiei. Experienţa clinică generală a
demonstrat că riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapinăse pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legatede suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii similar tratării pacienţilor cu
episoade depresive majore atunci când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de ideaţie
suicidară sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O metaanaliză
a studiilor clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu
5
tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor în
comparaţie cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte
modificări neobişnuite ale comportamentului şi trebuie îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă,controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină în comparaţie cu grupul
tratat cu placebo (3% faţă de 0%). În studiileclinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa
evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1%
(3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo.
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost
asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi nocivă.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină.Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea
chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.).În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3
zile de tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi cei cu episoade depresive majore în cadrul TDM la care apare somnolenţă
de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de
la debutul somnolenţei sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie
luată în considerare dacă este nevoie.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8) care, similar somnolenţei, au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
(perioada de stabilire treptată a dozelor).Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Tulburări cardiovasculare
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Quetiapina poate induce
hipotensiune arterială ortostatică, în special în perioada iniţială de creştere treptată a dozei, iar dacă
acest fenomen apare, trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a
acestora.O scădere lentă a dozelor poate fi luată în considerare la pacienţiicu afecţiuni cardiovasculare
de fond.
6
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cucei la care s-a administrat placebo.Nu sunt disponibile date
cu privire la incidenţa convulsiilor în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii. Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cuquetiapina (vezi pct.
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară, distonie
vegetativă şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei. În cazul apariţiei acestui
sindrom, tratamentul cu quetiapinătrebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul medical adecvat.
Neutropenie severă
Neutropenia severă (număr de neutrofile <0,5 X 10
9/l) a fost mai puţin frecvent raportată în studiile
clinice cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de câteva luni
de la iniţierea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o relaţie evidentă cu doza administrată.
Experienţa de după punerea pe piaţă a arătat că întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost urmată
de remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ
existenţaîn prealabil aunui număr mic de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă
medicamentos. Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile <1,0
X 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile
trebuie monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 X 109/l) (vezi pct5.1).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice,cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, duce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapinăla
pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapineidepăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă treptat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non-inductori (de
exemplu, valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate cazuri de hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creştere ponderală anterioară, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată, în comformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor.
Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru
decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi
slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie
monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie
monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor trigliceridelorşi colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8). Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.
7
Risc metabolic
Ţinând cont de modificările observate în ceea ce priveşte greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi
lipidemia observate în studiile clinice, poate apărea o agravare a profilului factorilor de risc metabolic
la anumiţi pacienţi, care trebuie abordată terapeutic corespunzător în funcţie de starea clinică(vezi, de
asemenea, pct. 4.8).
Prelungirea intervalului QT
În cadrul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de doze, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe
piaţă, s-a raportat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) precum şi în cazurile
de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se
facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT
prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă
concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QTc sau cu
neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).
Sindromul de întrerupere
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,
vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă
creşterea de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul
tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul care determină creşterea acestui risc nu este
cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi.
Quetiapina trebuieadministrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular
cerebral.
În cadrul unei metaanalize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
aceeaşi grupă de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupulla care s-a administrat
placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate,specifice acestei grupe de
vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la
pacienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie administrată
cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Tromboembolism venos (TEV)
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, aceştia
trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile
preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Printre
raportările de după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost agravate de factori de risc, mulţi
pacienţi au prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi cu pancreatita, precum valori
crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiază biliară şi consum de alcool etilic.
8
Informaţii suplimentare
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale acute moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Lactoză
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), aceasta
trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau
cu alcoolul etilic.
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu al interacţiunilor efectuat la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente, se
contraindică administrarea concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se
recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu sucul de grepfruit.
Într-un studiu clinic cu administrare de doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor
farmacocinetice ale quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un
inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o
creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea
sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în
timpul administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi, s-a observat un efect
mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice,
ceea ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cuquetiapină.Administrarea concomitentă de
quetiapină cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic hepatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care
medicul consideră că beneficiile administrării quetiapineidepăşesc riscurile asociate întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării
inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un
medicament non - inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP
2D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă sau haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei cu
aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat câ
nd a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost
9
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a
administrat valproat, quetiapină sau ambele a constatat o incidenţă mai mare a leucopeniei şi
neutropeniei în grupul care la care s-a administrat terapie concomitentă, în comparaţie cu grupurile la
care s-a administrat monoterapie.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente cunoscute că pot
induce dezechilibru hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QTc.
La pacienţii trataţi cu quetiapină au fost raportate rezultate fals pozitive ale testelor pentru metadonă şi
antidepresive triciclice efectuate prin metode enzimatice. Se recomandă o tehnică cromatografică
adecvată pentru verificarea rezultatelor obţinute prin metode enzimatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La om, nu s-au stabilit încă siguranţa şi eficacitatea utilizării quetiapinei în timpul sarcinii. Până în
prezent, nu există dovezi ale unorefecte dăunătoare în testele efectuate la animale; totuşi, posibilele
efecte asupra ochiului fătului nu au fost studiate. De aceea, quetiapinatrebuie utilizat în timpul sarcinii
numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. În cazul sarcinilor în care s-a utilizat quetiapină, s-
au observat simptome de întrerupere la nou-născut.
Au fost publicate rapoarte referitoare la excreţia quetiapinei în laptele matern; totuşi, gradul de
excreţie nu a fost constant. Prin urmare, femeile care alăptează trebuie să li se recomande să evite
alăptarea pe perioada administrării de quetiapinăquetiapină.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa
activităţile care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să
folosească utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea
acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei sunt
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, astenie uşoară, constipaţie, tahicardie, hipotensiune arterială
ortostatică şi dispepsie.
Similar altor antipsihotice, utilizarea quetiapinei a fost asociată cu creştere în greutate, sincopă,
sindrom neuroleptic malign, leucopenie, neutropenie şi edeme periferice.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, în
conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale
Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie:Foarte frecvente (≥1/10), frecvente: (≥1/100
şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10.000
şi<1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
10
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte
frecvente: Valori scăzute ale hemoglobinei
23
Frecvente
: Leucopenie
1, 29, scădere a numărului de neutrofile, creştere a
numărului de eozinofile28
Mai puţin
frecvente: Trombocitopenie, anemie, scădere a numărului de
trombocite14
Rare: Agranulocitoză
27
Cu
frecvenţă
necunosc
ută: Neutropenie
1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin
frecvente: Hipersensibilitate (inclusiv reacţii alergice cutanate)
Foarte
rare: Reacţie anafilactică
6
Tulburări endocrine
Frecvente
: Hiperprolactinemie
16, scădere a T4 total25, scădere aT4
liber25, scădere a T3 total25, creştere a valorilor TSH25
Mai puţin
frecvente: Scăderea T
3 liber25, hipotiroidism22
Foarte
rare: Secreţie inadecvată de hormon diuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte
frecvente: Creşteri ale trigliceridemiei
11,31
Creşteri ale colesterolemiei totale (predominant LDL colesterol)
12,31
Scădere a HDL colesterolului
18,31, creştere ponderală9,31
Frecvente
: Creştere a apetitului alimentar, creştere a glicemiei până la
concentraţii hiperglicemice
7, 31
Mai puţin
frecvente Hiponatremie
20,diabet zaharat1,5,6
Rare Sindrom metabolic30
Tulburări psihice
Frecvente
: Vise anormale şi coşmaruri, ideaţie
suicidară şi comportament suicidar
21
Rare: Somnambulism şi simptomatologie asociată, ca vorbit în somn sau tulburări
alimentare în somn
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte
frecvente: Ameţeală
4, 17, somnolenţă2, 17, cefalee
Frecvente
: Sincopă
4
, 17, simptome
extrapiramidale1,22, dizartrie
Mai puţin
frecvente: Convulsii
1, sindromul picioarelor
neliniştite, diskinezie tardivă1,6
11
Tulburări cardiace
Frecvente
: Tahicardie
4, palpitaţii24
Mai puţin
frecvente: Prelungire a intervalului QT1, 13, 19, bradicardie33
Tulburări oculare
Frecvente
: Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente
:
Rare: Hipotensiune arterială ortostatică4, 17
Tromboembolism venos
1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente
: Rinită, dispnee
24
Tulburări gastrointestinale
Foarte
frecvente: Xerostomie
Frecvente
: Constipaţie, dispepsie, vărsături26
Mai puţin
frecvente: Disfagie
8
Rare: Pancreatită
1
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
: Creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALT, AST)
3, Creşteri
ale concentraţiilor plasmatice ale γ-GT3
Rare: Icter
6, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte
rare: Angioedem
6, sindrom Stevens-
Johnson6
Cu
frecvenţă
necunosc
ută: Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte
rare: Rabdomioliză
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu
frecvenţă
necunosc
ută: Sindrom de întrerupere la nou-născut32
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
12
Mai puţin
frecvente: Disfuncţii sexuale
Rare: Priapism, galactoree, angorjare a
sânilor, tulburări menstruale
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte
frecvente Simptome de întrerupere (sevraj)
1, 10
Frecvente
: Astenie uşoară, edem periferic, iritabilitate, pirexie
Rare: Sindrom neuroleptic malign
1,
hipotermie
Investigaţii diagnostice
Rare: Creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei 15
1. Vezi pct. 4.4.
2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se
remite la continuarea tratamentului cu quetiapină.
3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 X LSN la orice moment)
ale valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a
administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea
tratamentului cu quetiapină.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina
poate induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie
şi, la anumiţi pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor. (Vezi
pct. 4.4).
5. S-au raportat foarte rar cazuri de exacerbare a unui diabet zaharat preexistent.
6. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după
punerea pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată.
7. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) sau glicemie postprandială
≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) cel puţin la o determinare.
8. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă
de placebo, doar în studiile clinice la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
9. Pe baza unei creşteri peste >7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales
în timpul primelor săptămâni de tratament.
10. Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în
studiile clinice efectuate cu monoterapie, controlate cu placebo, care au evaluat simptomele
sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.
Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea
tratamentului.
11. Trigliceridemie ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/dl) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl)
((pacienţi <18 ani) cel puţin o dată.
12. Colesterolemie ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥5,172 mmol/l (≥200
mg/dl) (pacienţi <18 ani) cel puţin la o determinare. O creştere a LDL colesterolului de ≥0,769
mmol/l (≥30 mg/dl) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor
care au avut această creştere a fost ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).
13. A se vedea textul de mai jos.
14. Trombocite ≤100 x 10
9/l la cel puţin o determinare.
13
15. Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfat-kinazei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
16. Concentraţii plasmatice de prolactină (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi;
>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
17. Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
18. HDL cholesterol: 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l cel puţin o dată.
21. Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
22. Vezi pct. 5.1.
23. Scăderea hemoglobinei până la ≤ 130 g/l (8,07 mmol /l) bărbaţi, ≤ 120 g/l (7,45 mmol/l) femei,
cel puţin o dată, a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor
deschise.Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost
15 g/l.
24. Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice
şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.
25. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în
orice moment pe parcursul tuturor studiilor.Variaţiile semnificative clinic ale T
4 total, T4 liber,
T
3 total şi T3liber sunt definite ca 5 mIU/l la orice determinare.
26. Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârstnici (cu vârstă ≥65 de ani).
27. Scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/l la valori 1x 10
9
celule/l în orice moment.
29. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în
orice moment pe parcursul tuturor studiilor.Modificarea leucocitelor este definită ca ≤ 3 x 10
9
celule/l în orice moment.
30. Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
31. În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o înrăutăţire a mai mult de un factor metabolic ca
greutatea, glicemia şi lipemia (vezi pct. 4.4).
32. Vezi pct. 4.6.
33. Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu
hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie
şi a evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subităde cauză necunoscută, stop
cardiac şi torsadăavârfurilor au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de
clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea
convenţie:Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10.000 şi<1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
14
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Creştere a apetitului alimentar
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere a valorilor prolactinemiei1,
creştere a tensiunii arteriale2
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte
frecvente: Simptome extrapiramidale3
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente: Iritabilitate
4
(1) Concentraţii plasmatice de prolactină (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la băieţi;
>26 μg/l (>1130,428 pmol/l) la fete, la oricare dintre determinări. Mai puţin de 1% din pacienţi
au prezentat o creştere a valorilor prolactinei> 100 μg/l.
(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile
Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale
sistolice sau > 10 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2
studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) controlate cu placebo la copii şi adolescenţi.
(3) Vezi pct. 5.1.
(4) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea
implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele care rezultă dintr-o exagerare a efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, şi anume somnolenţă, sedare, tahicardie şi hipotensiune
arterială.
A fost raportat un deces într-un studiu clinic în urma unui supradozaj de 13,6 grame de quetiapină, iar
după punerea pe piață s-a raportat un deces în urma unui supradozaj de 6 grame. Totuşi, supravieţuirea
a fost raportată la doze de până la 30 grame. În experienţa obţinută după punerea pe piaţă, s-au raportat
cazuri foarte rare de supradozaj cu quetiapină în urma căreia a survenit decesul sau coma. În plus,
următoarele reacţii au fost raportate în cadrul supradozajului cu quetiapină în monoterapie: prelungirea
intervalului QT, crize convulsive, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie
urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie.
Pacienţii cu boală cardiacă pre-existentă severă pot avea un risc mai mare de apariţie a efectelor
supradozajului. (Vezi pct. 4.4: Tulburări cardiovasculare).
Tratamentul supradozajului
Nu există nici un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea
implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de
15
terapie intensivă, inclusiveliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se
oxigenarea şi ventilația corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului
cardiovascular. Deşi nu a fost studiat efectul prevenirii absorbţiei în caz de supradozaj, trebuie avut în
vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient), efectuat în interval de o oră de
la ingestie, dacă este posibil. Trebuie avută în vedere şi administrarea de cărbune activat.
În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca:
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici.Epinefrina şi dopamina trebuie
evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea în condiţiile alfa blocadei induse de
quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea
acestuia.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC:N05A H04
Mecanism de acţiune:
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT
2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2),
de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii D2, stă atât la
baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP) în comparaţie cu antipsihotice tipice. În plus, norquetiapina are, de asemenea, o
mare afinitate pentru transportorul de norepinefrină (NET). De asemenea, atât quetiapina cât şi
norquetiapina auo afinitate mare pentru receptorii α
1adrenergici şi histaminergici, şi o afinitate mai
mică pentru receptorii α
2adrenergici şi 5HT1A serotoninergici. Quetiapina nu are afinitate apreciabilă
pentru receptorii muscarinici sau benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D
2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină
doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina
acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor
mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen
lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu
sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare
pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8)
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni
placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu
16
activ-controlat, de trecere de la quetiapină forma farmaceuticăcu eliberare imediată la quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din
punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină forma
farmaceutică cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost
asociată cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, în
comparaţie cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe
zi, în comparaţie cu 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată
a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, adică cei care întrerupeau tratamentul
din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul
pacienţilor stabili care urmau tratament cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată cu
concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
fost trecuţi pe tratament cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită într-o doză
echivalentă, administrată o singură dată pe zi.
Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de
întreţinere cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit
că quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea
recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de
669 mg. Nu au existat observaţii adiţionale cu privire la siguranţă asociate tratamentului cu quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular,
s-au raportat evenimente adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-au accentuat
cu prelungirea tratamentului cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei forma farmaceutică
cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu adiţional, cu durata de
3 săptămâni. Quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400
până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea
quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele de maniemoderate până la severe la
3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au
evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în
săptămâna 6.
Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,
quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi, a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea scorului MADRS total.
În alte patru studii clinice efectuate cu quetiapină, cu durata de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade
depresive moderate până la severe în cadrul tulburării afective bipolaretip I sau II, quetiapina forma
farmaceutică cu eliberare imediată în doze de300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare relevante: ameliorarea medie a scorului MADRS şi
răspunsul la tratament definit ca o îmbunătăţire cu cel puţin 50 % faţă de valorile iniţiale ale scorului
total MADRS. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă în ce priveşte amplitudinea efectelor între pacienţii
trataţi cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată
300 mg faţă de cei trataţi cu quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare imediată 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la terapia cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată la
doze de300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a
17
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului
până la prima recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost
administrată de două ori pe zi, în doză totală cuprinsă între 400 mg şi 800 mg pe zi , în asociere cu litiu
sau valproat.
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupulde tratamentcu
quetiapină, 208 (51,5%) în grupul la care s-a administratplacebo şi 95 (26,1%) în grupul de
tratamentcu litiu. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu quetiapină, când s-a comparat
continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat faptul
că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la
recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită în
doze de 150 mg şi 300 mg pe zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un antidepresiv
(amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau
venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte
ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită
administrată ca monoterapie; totuşiquetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită este indicată
numai pentru utilizarea ca şi terapie adăugată:
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită în doze de 50 mg,
150 mg şi 300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte
ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de
evaluare a depresiei Montgomery-Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4
puncte).
În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare
prelungită administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu
quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până
la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită în timpul
fazei randomizate a fost de 177 mg pe zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu
quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina forma farmaceutică cu
eliberare prelungită administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg pe zi a demonstrat
eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie,
evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo
-7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită li s-au administrat 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină forma farmaceutică cu
eliberare prelungită a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi
pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de
quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată
18
la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75
de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii
clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost
observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină
comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-
controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În
studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul
quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui
studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu
tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul
quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei
bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exempluacatizie, tulburări
extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de tratament.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mgpe zi, şi1,4 kgîn cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kgîn cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În
cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe
durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în
greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a
fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89
kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţiani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei trataţi cu placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate în monoterapie la pacienţii cu număr de
neutrofile la intrarea în studiu
1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei modificări a
numărului de neutrofile 0,5 la <1,0 x 109/l a
fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile
clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ ,la pacienţii cu un număr de neutrofile
1,5 X 109/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei modificări a numărului de
neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii
trataţi cu quetiapină.
19
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi dependente de doză ale valorilor hormonilor
tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină, faţă de2,7 % pentru placebo.
Incidenţa modificărilor reciproce cu potenţială semnificaţie clinică a T
3 şi T4 sau a TSH în aceste studii
a fost rară, iar modificările observate ale valorilor hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu
hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea valorilor T
4total şi liber a fost maximă în primele şase
săptămâni de tratament cu quetiapină, fără alte scăderi pe durata tratamentului pe termen lung. În circa
2/3 din cazuri, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului
asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataracta/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic pentru a evalua potenţialul cataractogen al quetiapinei (200-800 mg/zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburări schizoafective,
procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifierea cristalinului nu a fost mai mare în tratamentul cu
quetiapină (4%),comparativ cu risperidonă (10%), pentru pacienţii cu cel puţin 21 de luni de la
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei a fost evaluată într-un studiu de 3 săptămâni controlat cu placebo
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA, în vârstă de 10-17 ani). Aproximativ 45% din
pacienţi au avut diagnosticul suplimentar de ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu de 6 săptămâni,
controlat cu placebo, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi, cu vârsta 13-17).În ambele
studii au fost excluşi pacienţii despre care se ştia că nu răspund la tratamentul cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat la 50 mg/zi şi în ziua 2 a crescut la 100 mg/zi, ulterior doza a
fost crescută treptat până la o doză ţintă (manie 400-600 mg / zi; schizofrenie 400-800 mg/zi), folosind
creşteri de 100 mg/zi, administrate de două sau trei ori pe zi.
Într-un studiu asupra maniei, modificarea medie a CMMP faţă de nivelul de bază, calculată conform
scorului YMRS total (activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –6.56 pentru
quetiapină 600 mg/zi. Ratele celor care au răspuns (ameliorare conform YMRS
50%) au fost 64%
pentru quetiapină 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg/zi şi 37% în grupul placebo.
Într-un studiu asupra schizofreniei, modificarea medie a CMMP faţă de nivelul de bază, calculată
conform scorului PANSS total (activ minus placebo), a fost de –8,16 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –
9,29 pentru quetiapină 800 mg/zi. Nici doza scăzută (400 mg/zi), nici doza ridicată (800 mg/zi) de
quetiapină nu a fost superioară placebo în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns,
definit ca o reducere cu
30% faţă de nivelul de bază, calculată conform scorului PANSS total.
Dozele mai ridicate, atât în cazul maniei cât şi al schizofreniei, au produs rate ale răspunsului mai
scăzute numeric.
Nu sunt disponibile date privind menţinerea efectului sau prevenirea recidivelor la această grupă de
vârstă.
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, de extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380
pacienţi), cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă
suplimentare. Creşteri ale tensiunii arteriale au fost raportate la copii şi adolescenţi, iar creşterea
apetitului alimentar, simptome extrapiramidale şi creşteri ale valorilor prolactinei serice au fost
raportate cu frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu de monoterapie cu quetiapină pe termen scurt, controlat cu placebo, la copii şi
adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale
a fost de 12,9% pentru quetiapină şi de 5,3% pentru placebo, deşi incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatizie, tremor, tulburări extrapiramidale, hipochinezie, nelinişte,
hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară, diskinezie) nu a depăşit 4,1% în nicio grupă de
tratament. Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt, controlat cu placebo, la copii şi adolescenţi
(vârsta între 10 şi 17 ani) cu manie bipolară, incidenţa simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6%
20
pentru quetiapină şi de 1,1% pentru placebo. Într-un studiu deschis pe termen lung asupra
schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa globală a SEP provocate de tratament a fost de 10%.
Creştere ponderală
În studiile clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii
trataţi cu quetiapină şi 2,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o creştere
ponderală cu
7% faţă de greutatea anterioară. Pentru ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o
perioadă lungă de timp, s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu cel puţin 0,5 deviaţie standard
faţă de Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26
săptămâni au atins acest criteriu.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi cu schizofrenie,
incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75)
pentru placebo la pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu
placebo, la copii şi adolescenţi cu manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de
1,0% (2 / 193) pentru quetiapină şi 0% (0/90) pentru placebo la pacienţii cu vârsta <18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Quetiapina forma farmaceutică cu eliberare
prelungităatinge concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6
ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a
metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze unice
de până la 800 mg pe zi. În cazul în carequetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungităeste
administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat forma farmaceutică cu
eliberare imediată administrată îndouă prize zilnice, aria de sub curbaconcentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13% mai
mică la starea de echilibru. Când este comparată quetiapina forma farmaceutică cu eliberare
prelungităcu quetiapina forma farmaceutică cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină
este cu 18% mai mică.
Într-un studiu referitor la efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a observat faptul
că o masă hiperlipidică produce creşteri semnificative statistic ale C
max şi ASC de aproximativ 50% şi
respectiv 20%. În cazul administrării de quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită, nu
poate fi exclus faptul că efectul unei mese hiperlipidice poate fi mai mare. Prin comparație, o masă
uşoară nu a avut nici un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei. Se recomandă ca
quetiapina sub forma farmaceutică cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără aport
alimentar.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină
marcată radioactiv.
În studiilein vitros-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă
pentru metabolizarea quetiapinei. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la om. Pe
21
baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu
alte medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450,
care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. Studiileefectuate la animaleau arătat că
quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la
pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21%
în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină
nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman
norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât
la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 – 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a
intervalului observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai
ridicate, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi
(13-17 ani), în comparaţie cu adulţii.
Nu sunt disponibile informaţii pentru quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungităla copii şi
adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele modificări, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani, s-a
observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele cynomolgus s-a observat
hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3, scăderea concentraţiei
hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat opacifierea
cristalinului şi cataractă (vezi pct. 5.1 cu privire la cataractă/opacifiere a cristalinului).
22
Luând în considerare aceste date, trebuie apreciat raportul dintre beneficiile terapiei cu quetiapină şi
riscurile în ce priveşte siguranţa pacientului.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Quetiapină Intas 50 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (K4M)
Clorură de sodiu
Povidonă K-30
Celuloză microcristalină silicifiată
Talc
Stearat de magneziu
Quetiapină Intas 200/300/400 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (K4M)
Clorură de sodiu
Povidonă K-30
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Quetiapină Intas 50 mg:
Opadry II 85F540003 roz:
Alcool Polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Quetiapină Intas 200 mg:
Opadry 03B52117 galben:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Oxid galben de fer (E 172)
Quetiapină Intas 300 mg:
Opadry 03B82929 galben:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Quetiapină Intas 400 mg:
Opadry 03B58900 alb:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
23
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Pentru Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită: 30 de luni
Pentru Quetiapină Intas 200 mg / 300 mg / 400 mg comprimate cu eliberare prelungită: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil fie în cutie cu blistere din
PVC-PVDC/Alu de culoare alb opac, fie în cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/aluminiu. Fiecare cutie
conţine10, 30, 50, 60 sau 100de comprimate.
Quetiapină Intas 200 mg comprimate cu eliberare prelungită/Quetiapină Intas 300 mg comprimate cu
eliberare prelungită/Quetiapină Intas 400 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil în
cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al de culoare alb opac. Fiecare cutie conţine 10, 30, 50, 60 sau 100
de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca
România
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7739/2015/01-10
7740/2015/01-05
7741/2015/01-05
7742/2015/01-05
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 140,925 mg şi sodiu 5,1 mg per comprimat
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 40,70 mg şi sodiu 3,5 mg per comprimat
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 61,05 mg şi sodiu 5,3 mg per comprimat
Fiecare comprimat de Quetiapină Intas 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient(ţi): lactoză monohidrat 81,40 mg şi sodiu 7,1 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Quetiapină Intas 50 mg:
Comprimate filmate, de culoarea piersicii, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „Q50” şi
netede pe cealaltă faţă.
Notă: Comprimatul are diametrul de 11,2 ± 0,2 mm
Quetiapină Intas 200 mg:
Comprimate filmate, de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „I2” şi netede
pe cealaltă faţă.
Notă: Comprimatul are diametrul de 9,60 ± 0,20 mm
Quetiapină Intas 300 mg:
Comprimate filmate, de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „Q300”
şi netede pe cealaltă faţă.
2
Notă: Comprimatul are diametrul de 11,20 ± 0,20 mm
Quetiapină Intas 400 mg:
Comprimate filmate, de culoare albă, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o faţă cu „I4” şi netede pe
cealaltă faţă.
Notă: Comprimatul are diametrul de 12,82 ± 0,20 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită este indicat pentru:
tratamentul schizofreniei incluzând:
- prevenirea recăderilor în cazul pacienţilor cu schizofrenie, stabilizaţi clinic, aflaţi
întratament de întreţinere cu Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită.
tratamentul tulburării bipolare:
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării
bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării bipolare
- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii la care episodul maniacal sau
depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.
ca terapie adăugată în tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră (TDM) care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive
(vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de
siguranţă al Q mind retard(vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure că
pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată o dată pe zi, fără aport
alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie rupte, mestecate sau sfărâmate.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul
tulburării afective bipolare
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte de
masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului este 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică
recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută până la 800 mg
zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în cadrul intervalului de doze eficace cuprinse între 400 mg până
la 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului
de întreţinere în schizofrenienu este necesarăajustarea dozelor.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungitătrebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare.
Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg
(Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu s-au
observat beneficii suplimentare în grupul la care s-a administrat doza de 600 mg comparativ cu grupul
la care s-a administrat doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de
600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către
medicicu experienţă în
tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate,
studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
3
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungităca tratament
acut al tulburării afective bipolare trebuie să continue tratamentul cu Quetiapină Intas comprimate cu
eliberare prelungităîn aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de Quetiapină Intas comprimate
cu eliberare prelungităpoate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în
intervalul de doze cuprinse între 300 mg până la800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai
mică doză eficace ca tratament de întreţinere.
Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungitătrebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza
zilnică la începutul tratamentului este de 50 mg în ziua 1 şi ziua 2 şi de 150 mg în ziua 3 şi ziua 4.
Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul
cărora s-a utilizat ca terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram,
fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la 50 mg pe zi în studiile pe termen
scurt în cadrul cărora s-a administrat ca monoterapie. Există un risc crescut de evenimente adverse la
doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizatăcea mai mică
doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 mg până la 300 mg pe zi
trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient în parte.
Trecerea de la tratamentul cu quetiapinăcomprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu quetiapină comprimate cu
eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Quetiapină Intas comprimate
cu eliberare prelungităutilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină cu eliberare
imediată, doză care poate fiadministrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale
dozelor.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungitătrebuie
administrată cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul
de creştere treptată a dozelor de Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungităpoate fi încetinit,
iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri. Clearance-ul
plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici
comparativ cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg
pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic
şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50
mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozapânăla 100 mg pe zi în ziua 4 şi până la 150 mg pe zi în ziua 8.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui
pacient în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de
ziua22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive
din cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi:
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele
disponibile din studiile controlate cu placebopentru quetiapină sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică:
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. Prin urmare, Quetiapină Intas
comprimate cu eliberare prelungită trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă
hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă
4
hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până
la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului
P450 cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină
şi nefazodonă (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită este indicat pentru tratamentul
schizofreniei, tulburării bipolare şi ca terapie adăugată în tratamentulepisoadelor depresive majore la
pacienţii cu TDM, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui
pacient în parte şi de doza care se administrează.
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate in cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1)
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Quetiapina nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă
de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai
frecvent la copii şi adolescenţiîn comparaţie cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale
concentraţiei plasmatice de prolactină şi simptome extrapiramidale) şi au identificat o reacţie adversă
care nu a fost observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost
observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene.
În plus, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină asupra
creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe
termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice controlate cu placebola copii şi adolescenţi trataţi cu quetiapină, quetiapina a fost
asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie şi manie bipolară în comparaţie cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare,a riscului de autovătămare şi a riscului de
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.
Dacă îmbunătăţirea stării clinice nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi atent până la apariţia ameliorării simptomatologiei. Experienţa clinică generală a
demonstrat că riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapinăse pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legatede suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii similar tratării pacienţilor cu
episoade depresive majore atunci când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de ideaţie
suicidară sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O metaanaliză
a studiilor clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu
5
tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor în
comparaţie cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte
modificări neobişnuite ale comportamentului şi trebuie îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă,controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină în comparaţie cu grupul
tratat cu placebo (3% faţă de 0%). În studiileclinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa
evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1%
(3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo.
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost
asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi nocivă.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină.Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea
chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.).În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3
zile de tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi cei cu episoade depresive majore în cadrul TDM la care apare somnolenţă
de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de
la debutul somnolenţei sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie
luată în considerare dacă este nevoie.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8) care, similar somnolenţei, au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
(perioada de stabilire treptată a dozelor).Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Tulburări cardiovasculare
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Quetiapina poate induce
hipotensiune arterială ortostatică, în special în perioada iniţială de creştere treptată a dozei, iar dacă
acest fenomen apare, trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a
acestora.O scădere lentă a dozelor poate fi luată în considerare la pacienţiicu afecţiuni cardiovasculare
de fond.
6
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cucei la care s-a administrat placebo.Nu sunt disponibile date
cu privire la incidenţa convulsiilor în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii. Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cuquetiapina (vezi pct.
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară, distonie
vegetativă şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei. În cazul apariţiei acestui
sindrom, tratamentul cu quetiapinătrebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul medical adecvat.
Neutropenie severă
Neutropenia severă (număr de neutrofile <0,5 X 10
9/l) a fost mai puţin frecvent raportată în studiile
clinice cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de câteva luni
de la iniţierea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o relaţie evidentă cu doza administrată.
Experienţa de după punerea pe piaţă a arătat că întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost urmată
de remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ
existenţaîn prealabil aunui număr mic de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă
medicamentos. Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile <1,0
X 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile
trebuie monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 X 109/l) (vezi pct5.1).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice,cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, duce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapinăla
pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapineidepăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă treptat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non-inductori (de
exemplu, valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate cazuri de hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creştere ponderală anterioară, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată, în comformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor.
Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru
decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi
slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie
monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie
monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor trigliceridelorşi colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8). Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.
7
Risc metabolic
Ţinând cont de modificările observate în ceea ce priveşte greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi
lipidemia observate în studiile clinice, poate apărea o agravare a profilului factorilor de risc metabolic
la anumiţi pacienţi, care trebuie abordată terapeutic corespunzător în funcţie de starea clinică(vezi, de
asemenea, pct. 4.8).
Prelungirea intervalului QT
În cadrul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de doze, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe
piaţă, s-a raportat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) precum şi în cazurile
de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se
facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT
prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă
concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QTc sau cu
neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).
Sindromul de întrerupere
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,
vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă
creşterea de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul
tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul care determină creşterea acestui risc nu este
cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi.
Quetiapina trebuieadministrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular
cerebral.
În cadrul unei metaanalize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
aceeaşi grupă de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupulla care s-a administrat
placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate,specifice acestei grupe de
vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la
pacienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie administrată
cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Tromboembolism venos (TEV)
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, aceştia
trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile
preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Printre
raportările de după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost agravate de factori de risc, mulţi
pacienţi au prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi cu pancreatita, precum valori
crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiază biliară şi consum de alcool etilic.
8
Informaţii suplimentare
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale acute moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Lactoză
Quetiapină Intas comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), aceasta
trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau
cu alcoolul etilic.
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu al interacţiunilor efectuat la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente, se
contraindică administrarea concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se
recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu sucul de grepfruit.
Într-un studiu clinic cu administrare de doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor
farmacocinetice ale quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un
inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o
creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea
sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în
timpul administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi, s-a observat un efect
mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice,
ceea ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cuquetiapină.Administrarea concomitentă de
quetiapină cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic hepatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care
medicul consideră că beneficiile administrării quetiapineidepăşesc riscurile asociate întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării
inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un
medicament non - inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP
2D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă sau haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei cu
aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat câ
nd a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost
9
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a
administrat valproat, quetiapină sau ambele a constatat o incidenţă mai mare a leucopeniei şi
neutropeniei în grupul care la care s-a administrat terapie concomitentă, în comparaţie cu grupurile la
care s-a administrat monoterapie.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente cunoscute că pot
induce dezechilibru hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QTc.
La pacienţii trataţi cu quetiapină au fost raportate rezultate fals pozitive ale testelor pentru metadonă şi
antidepresive triciclice efectuate prin metode enzimatice. Se recomandă o tehnică cromatografică
adecvată pentru verificarea rezultatelor obţinute prin metode enzimatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La om, nu s-au stabilit încă siguranţa şi eficacitatea utilizării quetiapinei în timpul sarcinii. Până în
prezent, nu există dovezi ale unorefecte dăunătoare în testele efectuate la animale; totuşi, posibilele
efecte asupra ochiului fătului nu au fost studiate. De aceea, quetiapinatrebuie utilizat în timpul sarcinii
numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. În cazul sarcinilor în care s-a utilizat quetiapină, s-
au observat simptome de întrerupere la nou-născut.
Au fost publicate rapoarte referitoare la excreţia quetiapinei în laptele matern; totuşi, gradul de
excreţie nu a fost constant. Prin urmare, femeile care alăptează trebuie să li se recomande să evite
alăptarea pe perioada administrării de quetiapinăquetiapină.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa
activităţile care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să
folosească utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea
acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei sunt
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, astenie uşoară, constipaţie, tahicardie, hipotensiune arterială
ortostatică şi dispepsie.
Similar altor antipsihotice, utilizarea quetiapinei a fost asociată cu creştere în greutate, sincopă,
sindrom neuroleptic malign, leucopenie, neutropenie şi edeme periferice.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, în
conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale
Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie:Foarte frecvente (≥1/10), frecvente: (≥1/100
şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10.000
şi<1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
10
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte
frecvente: Valori scăzute ale hemoglobinei
23
Frecvente
: Leucopenie
1, 29, scădere a numărului de neutrofile, creştere a
numărului de eozinofile28
Mai puţin
frecvente: Trombocitopenie, anemie, scădere a numărului de
trombocite14
Rare: Agranulocitoză
27
Cu
frecvenţă
necunosc
ută: Neutropenie
1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin
frecvente: Hipersensibilitate (inclusiv reacţii alergice cutanate)
Foarte
rare: Reacţie anafilactică
6
Tulburări endocrine
Frecvente
: Hiperprolactinemie
16, scădere a T4 total25, scădere aT4
liber25, scădere a T3 total25, creştere a valorilor TSH25
Mai puţin
frecvente: Scăderea T
3 liber25, hipotiroidism22
Foarte
rare: Secreţie inadecvată de hormon diuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte
frecvente: Creşteri ale trigliceridemiei
11,31
Creşteri ale colesterolemiei totale (predominant LDL colesterol)
12,31
Scădere a HDL colesterolului
18,31, creştere ponderală9,31
Frecvente
: Creştere a apetitului alimentar, creştere a glicemiei până la
concentraţii hiperglicemice
7, 31
Mai puţin
frecvente Hiponatremie
20,diabet zaharat1,5,6
Rare Sindrom metabolic30
Tulburări psihice
Frecvente
: Vise anormale şi coşmaruri, ideaţie
suicidară şi comportament suicidar
21
Rare: Somnambulism şi simptomatologie asociată, ca vorbit în somn sau tulburări
alimentare în somn
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte
frecvente: Ameţeală
4, 17, somnolenţă2, 17, cefalee
Frecvente
: Sincopă
4
, 17, simptome
extrapiramidale1,22, dizartrie
Mai puţin
frecvente: Convulsii
1, sindromul picioarelor
neliniştite, diskinezie tardivă1,6
11
Tulburări cardiace
Frecvente
: Tahicardie
4, palpitaţii24
Mai puţin
frecvente: Prelungire a intervalului QT1, 13, 19, bradicardie33
Tulburări oculare
Frecvente
: Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente
:
Rare: Hipotensiune arterială ortostatică4, 17
Tromboembolism venos
1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente
: Rinită, dispnee
24
Tulburări gastrointestinale
Foarte
frecvente: Xerostomie
Frecvente
: Constipaţie, dispepsie, vărsături26
Mai puţin
frecvente: Disfagie
8
Rare: Pancreatită
1
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
: Creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALT, AST)
3, Creşteri
ale concentraţiilor plasmatice ale γ-GT3
Rare: Icter
6, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte
rare: Angioedem
6, sindrom Stevens-
Johnson6
Cu
frecvenţă
necunosc
ută: Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte
rare: Rabdomioliză
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu
frecvenţă
necunosc
ută: Sindrom de întrerupere la nou-născut32
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
12
Mai puţin
frecvente: Disfuncţii sexuale
Rare: Priapism, galactoree, angorjare a
sânilor, tulburări menstruale
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte
frecvente Simptome de întrerupere (sevraj)
1, 10
Frecvente
: Astenie uşoară, edem periferic, iritabilitate, pirexie
Rare: Sindrom neuroleptic malign
1,
hipotermie
Investigaţii diagnostice
Rare: Creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei 15
1. Vezi pct. 4.4.
2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se
remite la continuarea tratamentului cu quetiapină.
3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 X LSN la orice moment)
ale valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a
administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea
tratamentului cu quetiapină.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina
poate induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie
şi, la anumiţi pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor. (Vezi
pct. 4.4).
5. S-au raportat foarte rar cazuri de exacerbare a unui diabet zaharat preexistent.
6. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după
punerea pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată.
7. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) sau glicemie postprandială
≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) cel puţin la o determinare.
8. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă
de placebo, doar în studiile clinice la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
9. Pe baza unei creşteri peste >7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales
în timpul primelor săptămâni de tratament.
10. Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în
studiile clinice efectuate cu monoterapie, controlate cu placebo, care au evaluat simptomele
sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.
Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea
tratamentului.
11. Trigliceridemie ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/dl) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl)
((pacienţi <18 ani) cel puţin o dată.
12. Colesterolemie ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥5,172 mmol/l (≥200
mg/dl) (pacienţi <18 ani) cel puţin la o determinare. O creştere a LDL colesterolului de ≥0,769
mmol/l (≥30 mg/dl) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor
care au avut această creştere a fost ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).
13. A se vedea textul de mai jos.
14. Trombocite ≤100 x 10
9/l la cel puţin o determinare.
13
15. Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfat-kinazei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
16. Concentraţii plasmatice de prolactină (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi;
>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
17. Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
18. HDL cholesterol: 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l cel puţin o dată.
21. Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
22. Vezi pct. 5.1.
23. Scăderea hemoglobinei până la ≤ 130 g/l (8,07 mmol /l) bărbaţi, ≤ 120 g/l (7,45 mmol/l) femei,
cel puţin o dată, a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor
deschise.Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost
15 g/l.
24. Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice
şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.
25. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în
orice moment pe parcursul tuturor studiilor.Variaţiile semnificative clinic ale T
4 total, T4 liber,
T
3 total şi T3liber sunt definite ca 5 mIU/l la orice determinare.
26. Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârstnici (cu vârstă ≥65 de ani).
27. Scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/l la valori 1x 10
9
celule/l în orice moment.
29. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în
orice moment pe parcursul tuturor studiilor.Modificarea leucocitelor este definită ca ≤ 3 x 10
9
celule/l în orice moment.
30. Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
31. În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o înrăutăţire a mai mult de un factor metabolic ca
greutatea, glicemia şi lipemia (vezi pct. 4.4).
32. Vezi pct. 4.6.
33. Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu
hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie
şi a evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subităde cauză necunoscută, stop
cardiac şi torsadăavârfurilor au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de
clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea
convenţie:Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10.000 şi<1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
14
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Creştere a apetitului alimentar
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere a valorilor prolactinemiei1,
creştere a tensiunii arteriale2
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte
frecvente: Simptome extrapiramidale3
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente: Iritabilitate
4
(1) Concentraţii plasmatice de prolactină (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la băieţi;
>26 μg/l (>1130,428 pmol/l) la fete, la oricare dintre determinări. Mai puţin de 1% din pacienţi
au prezentat o creştere a valorilor prolactinei> 100 μg/l.
(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile
Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale
sistolice sau > 10 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2
studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) controlate cu placebo la copii şi adolescenţi.
(3) Vezi pct. 5.1.
(4) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea
implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele care rezultă dintr-o exagerare a efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, şi anume somnolenţă, sedare, tahicardie şi hipotensiune
arterială.
A fost raportat un deces într-un studiu clinic în urma unui supradozaj de 13,6 grame de quetiapină, iar
după punerea pe piață s-a raportat un deces în urma unui supradozaj de 6 grame. Totuşi, supravieţuirea
a fost raportată la doze de până la 30 grame. În experienţa obţinută după punerea pe piaţă, s-au raportat
cazuri foarte rare de supradozaj cu quetiapină în urma căreia a survenit decesul sau coma. În plus,
următoarele reacţii au fost raportate în cadrul supradozajului cu quetiapină în monoterapie: prelungirea
intervalului QT, crize convulsive, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie
urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie.
Pacienţii cu boală cardiacă pre-existentă severă pot avea un risc mai mare de apariţie a efectelor
supradozajului. (Vezi pct. 4.4: Tulburări cardiovasculare).
Tratamentul supradozajului
Nu există nici un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea
implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de
15
terapie intensivă, inclusiveliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se
oxigenarea şi ventilația corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului
cardiovascular. Deşi nu a fost studiat efectul prevenirii absorbţiei în caz de supradozaj, trebuie avut în
vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient), efectuat în interval de o oră de
la ingestie, dacă este posibil. Trebuie avută în vedere şi administrarea de cărbune activat.
În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca:
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici.Epinefrina şi dopamina trebuie
evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea în condiţiile alfa blocadei induse de
quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea
acestuia.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC:N05A H04
Mecanism de acţiune:
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT
2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2),
de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii D2, stă atât la
baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP) în comparaţie cu antipsihotice tipice. În plus, norquetiapina are, de asemenea, o
mare afinitate pentru transportorul de norepinefrină (NET). De asemenea, atât quetiapina cât şi
norquetiapina auo afinitate mare pentru receptorii α
1adrenergici şi histaminergici, şi o afinitate mai
mică pentru receptorii α
2adrenergici şi 5HT1A serotoninergici. Quetiapina nu are afinitate apreciabilă
pentru receptorii muscarinici sau benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D
2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină
doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina
acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor
mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen
lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu
sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare
pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8)
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni
placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu
16
activ-controlat, de trecere de la quetiapină forma farmaceuticăcu eliberare imediată la quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din
punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină forma
farmaceutică cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost
asociată cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, în
comparaţie cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe
zi, în comparaţie cu 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată
a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, adică cei care întrerupeau tratamentul
din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul
pacienţilor stabili care urmau tratament cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată cu
concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
fost trecuţi pe tratament cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită într-o doză
echivalentă, administrată o singură dată pe zi.
Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de
întreţinere cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit
că quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea
recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de
669 mg. Nu au existat observaţii adiţionale cu privire la siguranţă asociate tratamentului cu quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular,
s-au raportat evenimente adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-au accentuat
cu prelungirea tratamentului cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei forma farmaceutică
cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu adiţional, cu durata de
3 săptămâni. Quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400
până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea
quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele de maniemoderate până la severe la
3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au
evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în
săptămâna 6.
Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,
quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi, a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea scorului MADRS total.
În alte patru studii clinice efectuate cu quetiapină, cu durata de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade
depresive moderate până la severe în cadrul tulburării afective bipolaretip I sau II, quetiapina forma
farmaceutică cu eliberare imediată în doze de300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare relevante: ameliorarea medie a scorului MADRS şi
răspunsul la tratament definit ca o îmbunătăţire cu cel puţin 50 % faţă de valorile iniţiale ale scorului
total MADRS. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă în ce priveşte amplitudinea efectelor între pacienţii
trataţi cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată
300 mg faţă de cei trataţi cu quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare imediată 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la terapia cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată la
doze de300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a
17
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului
până la prima recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost
administrată de două ori pe zi, în doză totală cuprinsă între 400 mg şi 800 mg pe zi , în asociere cu litiu
sau valproat.
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupulde tratamentcu
quetiapină, 208 (51,5%) în grupul la care s-a administratplacebo şi 95 (26,1%) în grupul de
tratamentcu litiu. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu quetiapină, când s-a comparat
continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat faptul
că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la
recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită în
doze de 150 mg şi 300 mg pe zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un antidepresiv
(amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau
venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte
ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită
administrată ca monoterapie; totuşiquetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită este indicată
numai pentru utilizarea ca şi terapie adăugată:
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, quetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungită în doze de 50 mg,
150 mg şi 300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte
ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de
evaluare a depresiei Montgomery-Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4
puncte).
În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină forma farmaceutică cu eliberare
prelungită administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu
quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până
la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită în timpul
fazei randomizate a fost de 177 mg pe zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu
quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina forma farmaceutică cu
eliberare prelungită administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg pe zi a demonstrat
eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie,
evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo
-7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină
forma farmaceutică cu eliberare prelungită li s-au administrat 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină forma farmaceutică cu
eliberare prelungită a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi
pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de
quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată
18
la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75
de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii
clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost
observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină
comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-
controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În
studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul
quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui
studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu
tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul
quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei
bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exempluacatizie, tulburări
extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de tratament.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mgpe zi, şi1,4 kgîn cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kgîn cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În
cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe
durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în
greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a
fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89
kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţiani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei trataţi cu placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate în monoterapie la pacienţii cu număr de
neutrofile la intrarea în studiu
1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei modificări a
numărului de neutrofile 0,5 la <1,0 x 109/l a
fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile
clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ ,la pacienţii cu un număr de neutrofile
1,5 X 109/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei modificări a numărului de
neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii
trataţi cu quetiapină.
19
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi dependente de doză ale valorilor hormonilor
tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină, faţă de2,7 % pentru placebo.
Incidenţa modificărilor reciproce cu potenţială semnificaţie clinică a T
3 şi T4 sau a TSH în aceste studii
a fost rară, iar modificările observate ale valorilor hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu
hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea valorilor T
4total şi liber a fost maximă în primele şase
săptămâni de tratament cu quetiapină, fără alte scăderi pe durata tratamentului pe termen lung. În circa
2/3 din cazuri, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului
asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataracta/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic pentru a evalua potenţialul cataractogen al quetiapinei (200-800 mg/zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburări schizoafective,
procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifierea cristalinului nu a fost mai mare în tratamentul cu
quetiapină (4%),comparativ cu risperidonă (10%), pentru pacienţii cu cel puţin 21 de luni de la
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei a fost evaluată într-un studiu de 3 săptămâni controlat cu placebo
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA, în vârstă de 10-17 ani). Aproximativ 45% din
pacienţi au avut diagnosticul suplimentar de ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu de 6 săptămâni,
controlat cu placebo, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi, cu vârsta 13-17).În ambele
studii au fost excluşi pacienţii despre care se ştia că nu răspund la tratamentul cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat la 50 mg/zi şi în ziua 2 a crescut la 100 mg/zi, ulterior doza a
fost crescută treptat până la o doză ţintă (manie 400-600 mg / zi; schizofrenie 400-800 mg/zi), folosind
creşteri de 100 mg/zi, administrate de două sau trei ori pe zi.
Într-un studiu asupra maniei, modificarea medie a CMMP faţă de nivelul de bază, calculată conform
scorului YMRS total (activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –6.56 pentru
quetiapină 600 mg/zi. Ratele celor care au răspuns (ameliorare conform YMRS
50%) au fost 64%
pentru quetiapină 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg/zi şi 37% în grupul placebo.
Într-un studiu asupra schizofreniei, modificarea medie a CMMP faţă de nivelul de bază, calculată
conform scorului PANSS total (activ minus placebo), a fost de –8,16 pentru quetiapină 400 mg/zi şi –
9,29 pentru quetiapină 800 mg/zi. Nici doza scăzută (400 mg/zi), nici doza ridicată (800 mg/zi) de
quetiapină nu a fost superioară placebo în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns,
definit ca o reducere cu
30% faţă de nivelul de bază, calculată conform scorului PANSS total.
Dozele mai ridicate, atât în cazul maniei cât şi al schizofreniei, au produs rate ale răspunsului mai
scăzute numeric.
Nu sunt disponibile date privind menţinerea efectului sau prevenirea recidivelor la această grupă de
vârstă.
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, de extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380
pacienţi), cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă
suplimentare. Creşteri ale tensiunii arteriale au fost raportate la copii şi adolescenţi, iar creşterea
apetitului alimentar, simptome extrapiramidale şi creşteri ale valorilor prolactinei serice au fost
raportate cu frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu de monoterapie cu quetiapină pe termen scurt, controlat cu placebo, la copii şi
adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale
a fost de 12,9% pentru quetiapină şi de 5,3% pentru placebo, deşi incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatizie, tremor, tulburări extrapiramidale, hipochinezie, nelinişte,
hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară, diskinezie) nu a depăşit 4,1% în nicio grupă de
tratament. Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt, controlat cu placebo, la copii şi adolescenţi
(vârsta între 10 şi 17 ani) cu manie bipolară, incidenţa simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6%
20
pentru quetiapină şi de 1,1% pentru placebo. Într-un studiu deschis pe termen lung asupra
schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa globală a SEP provocate de tratament a fost de 10%.
Creştere ponderală
În studiile clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii
trataţi cu quetiapină şi 2,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o creştere
ponderală cu
7% faţă de greutatea anterioară. Pentru ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o
perioadă lungă de timp, s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu cel puţin 0,5 deviaţie standard
faţă de Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26
săptămâni au atins acest criteriu.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi cu schizofrenie,
incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75)
pentru placebo la pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu
placebo, la copii şi adolescenţi cu manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de
1,0% (2 / 193) pentru quetiapină şi 0% (0/90) pentru placebo la pacienţii cu vârsta <18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Quetiapina forma farmaceutică cu eliberare
prelungităatinge concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6
ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a
metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze unice
de până la 800 mg pe zi. În cazul în carequetiapina forma farmaceutică cu eliberare prelungităeste
administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat forma farmaceutică cu
eliberare imediată administrată îndouă prize zilnice, aria de sub curbaconcentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13% mai
mică la starea de echilibru. Când este comparată quetiapina forma farmaceutică cu eliberare
prelungităcu quetiapina forma farmaceutică cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină
este cu 18% mai mică.
Într-un studiu referitor la efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a observat faptul
că o masă hiperlipidică produce creşteri semnificative statistic ale C
max şi ASC de aproximativ 50% şi
respectiv 20%. În cazul administrării de quetiapinei forma farmaceutică cu eliberare prelungită, nu
poate fi exclus faptul că efectul unei mese hiperlipidice poate fi mai mare. Prin comparație, o masă
uşoară nu a avut nici un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei. Se recomandă ca
quetiapina sub forma farmaceutică cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără aport
alimentar.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină
marcată radioactiv.
În studiilein vitros-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă
pentru metabolizarea quetiapinei. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la om. Pe
21
baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu
alte medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450,
care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. Studiileefectuate la animaleau arătat că
quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la
pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21%
în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină
nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman
norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât
la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 – 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a
intervalului observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai
ridicate, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi
(13-17 ani), în comparaţie cu adulţii.
Nu sunt disponibile informaţii pentru quetiapină forma farmaceutică cu eliberare prelungităla copii şi
adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele modificări, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani, s-a
observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele cynomolgus s-a observat
hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3, scăderea concentraţiei
hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat opacifierea
cristalinului şi cataractă (vezi pct. 5.1 cu privire la cataractă/opacifiere a cristalinului).
22
Luând în considerare aceste date, trebuie apreciat raportul dintre beneficiile terapiei cu quetiapină şi
riscurile în ce priveşte siguranţa pacientului.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Quetiapină Intas 50 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (K4M)
Clorură de sodiu
Povidonă K-30
Celuloză microcristalină silicifiată
Talc
Stearat de magneziu
Quetiapină Intas 200/300/400 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (K4M)
Clorură de sodiu
Povidonă K-30
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Quetiapină Intas 50 mg:
Opadry II 85F540003 roz:
Alcool Polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Quetiapină Intas 200 mg:
Opadry 03B52117 galben:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Oxid galben de fer (E 172)
Quetiapină Intas 300 mg:
Opadry 03B82929 galben:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Quetiapină Intas 400 mg:
Opadry 03B58900 alb:
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
23
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Pentru Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită: 30 de luni
Pentru Quetiapină Intas 200 mg / 300 mg / 400 mg comprimate cu eliberare prelungită: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Quetiapină Intas 50 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil fie în cutie cu blistere din
PVC-PVDC/Alu de culoare alb opac, fie în cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/aluminiu. Fiecare cutie
conţine10, 30, 50, 60 sau 100de comprimate.
Quetiapină Intas 200 mg comprimate cu eliberare prelungită/Quetiapină Intas 300 mg comprimate cu
eliberare prelungită/Quetiapină Intas 400 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil în
cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al de culoare alb opac. Fiecare cutie conţine 10, 30, 50, 60 sau 100
de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca
România
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7739/2015/01-10
7740/2015/01-05
7741/2015/01-05
7742/2015/01-05
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară, distonie
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
1. Vezi pct. 4.4.
2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se
3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 X LSN la orice moment)
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina
5. S-au raportat foarte rar cazuri de exacerbare a unui diabet zaharat preexistent.
6. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după
7. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) sau glicemie postprandială
8. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă
9. Pe baza unei creşteri peste >7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales
4.9 Supradozaj
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2.
2. Quetiapina
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
