DONEPESAN 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil hameln 5 mg comprimate filmate
Donepezil hameln 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine 5 mg clorhidrat de donepezil echivalent cu 4,56 mg bază
liberă donepezil.
Excipienţi cu efect cunoscut. Fiecare comprimat conţine 90 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine 10 mg clorhidrat de donepezil echivalent cu 9,12 mg bază
liberă donep ezil.
Excipienţi cu efect cunoscut. Fiecare comprimat filmat conţine 180 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Donepezil hameln 5 mg: comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe cu diametrul de 7,1 mm.
Donepezil hameln 10 mg: comprimate filmate galbene, rotunde, biconvexe cu diametrul de 9,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat -severe de
demenţă Alzheimer. Donepezil este indicat la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială de donezepil este de 5 mg pe zi (doză unică zilnică).
Doza de 5 mg pe zi trebuie administrată oral, seara, înainte de culcare timp de cel puţin o lună, pentru
a se permite evaluarea răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerea concentraţiilor plasmatice de
clorhidrat de donepezil la starea de echilibru.
După o perioadă de evaluare clinică a tratamentului cu doza d e donezepil 5 mg pe zi, doza poate fi
crescută la 10 mg pe zi (doză unică zilnică).
Doza maximă recomandată este de 10 mg pe zi.
Administrarea unor doze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu criteriile de
diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10).
Terapia cu donepezil trebuie iniţiată numai dacă există un aparţinător care să monitorizeze regulat
utilizarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât
există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie
reevaluat periodic. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere atunci când efectul terapeutic nu
mai este evident.
Răspunsul individual la clorhidratul de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scă dere gradată a efectelor benefice ale donepezilului.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este i nfluenţat de această afecţiune.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datorită posibilităţii de creştere a
expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea
fiecărui pacient î n parte. Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani
Donepezil este contraindicat la copii cu vârsta până la 18 ani. (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă (clorhidrat de donepezil), la derivate de piperidină sau la
oricare dintre excipienţi i enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea comprimatelor orod ispersabile de clorhidrat de donezepil la pacienţii cu demenţă severă,
alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de
vârstă) nu a fost investigată.
Anestezie: donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea
musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare: datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (d e exemplu bradicardie). Aceste efecte potenţiale pot fi
importante, în special, la pacienţii cu boala nodului sinusal sau cu alte tulburări de conducere
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luate în
considerare posibilitatea de apariție a blocurilor cardiac e sau a pauzelor sinusale prelungite.
Afecţiuni gastrointestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu
antecedente de boală ulceroasă sau care urmează tratament concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome.
Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au arătat creşterea incidenţei ulcerului peptic sau hemoragiilor
gastrointestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni genito -urinare: colinomimeticele pot produce obstrucţia evacuării vezicii urinare, cu toate că
acest lucru nu s -a observat în timpul studiilor clinice cu clorhidrat de donepezil.
3
Afecţiuni neurologice: Convulsii: este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
apariţia convulsiilor generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de a gravare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul neuroleptic malign (SNM) este o afecţiune care pune viaţa în pericol, caracterizată prin
hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, alterarea stării de conștiență, creșterea
co ncentrației plasmatice a creatinfosfokinazei, alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și
insuficiență renală acută. În timpul tratamentului cu donepezil incidența SNM a fost înregistrată rar și
în special la pacienții tratați concomitant cu ant ipsihotice.
Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără
alte manifestări clinice SNM, tratamentul trebuie să fie oprit.
Afecţiuni pulmonare : datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colineste rază trebuie administraţi
cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă.
Administrarea de donezepil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic, trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durată de 6 luni, la subiecţi care îndeplineau criteriile de
includere NI NDS-AIREN pentru demenţa vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -
AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare să se datoreze exclusiv unor
cauze vasculare şi să îi excludă pe pacienţii cu demenţă Alzheimer. În pr imul studiu, rata mortalităţii a
fost de 2/198 (1%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la cei trataţi cu
clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) la pacienţii la care s -a administrat placebo. În cel de -al
doilea studiu, rata mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5
mg, 3/215 (1,4%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) la pacienţii la
care s- a administrat placebo. În cel de- al treilea studiu, rata mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la
pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) la pacienţii la care s -a administrat
placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii DVa a fost mai mare la grupul tratat cu
clorhidra t de donepezil (1,7%), comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo (1,1%); totuşi,
această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Majoritatea deceselor care au
survenit atât la pacienţii trataţi cu donepezil, cât şi la ce i la care s-a administrat placebo, s -a datorat
diverselor cauze de natură vasculară, cauze previzibile la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare
preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave letale şi non -letale, nu a arătat nicio
dif erenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie la grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de
donepezil, comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzh eimer au fost combinate cu alte studii ale demenţei, incluzând studii ale
demenţei vasculare (total n=6888), au evidențiat faptul că rata mortalităţii la grupul la care s- a
administrat placebo a depăşit rata mortalităţii la grupul tratat cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi într -o mai mică măsură 2D6 ale citocromului P450
sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate in
vitro au arătat că atât ketoconazolul cât şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6, inhibă
metabolizarea donepezilului. În consecinţă, aceste medicamente precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4,
4
cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot
inhiba metabolizarea donepezilului. Într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a
crescut concentraţia plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30 %.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot să scadă
concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece magnitudinea efectelor de inhibare sau inducere nu
este cunoscută, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil poate interfera cu alte medicamente anticolinergice. De asemenea, are
potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu succinilcolină, alte medicamente
blocante neuromuscular e, agonişti colinergici sau cu medicamente beta- blocante care acţionează
asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la femeile gravide.
Studiile la an imale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. decât dacă este absolut necesar.
Alăpta rea
Clorhidratul de donezepil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează.
Prin urmare, femeile tratate cu clorhidrat de donepezi l nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Clohidratul de donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
Demenţa poate afecta cap acitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezil
poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul tratamentului sau în
cazul creşterii dozei.
Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor cu boală Alzheimer aflaţi în
tratament cu donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (< 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecve
nte
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Infecţii şi infestări Coriză
5
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
agitaţie**
comportament
agresiv**
vise anormale
și coșmaruri
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
ameţeli
insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign (SNM)
Tulburări cardiace Bradicardie
Bloc sinoatrial
bloc
atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
disconfort
abdominal
Hemoragii
gastro-intestinale
ulcer gastro -
duodenal
ulcer duodenale
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Disfuncţie
hepatică,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate
tranzitorii
prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Cefalee Fatigabilitate
durere
Investigaţii
diagnostice Creştere mică a
concentraţiilor
pl
asmatice ale
creatinkinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Accidente
* La pacienţii investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie avută în vedere posibilitatea unui bloc
cardiac sau a unei pauze sinusale prelungite (vezi pct. 4.4).
** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s -au remis odată cu scăderea
dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În cazul apariţiei unei disf uncţii hepatice de cauză necunoscută, trebuie avută în vedere oprirea
tratamentului cu donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
6
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucuresti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 ori, respectiv 160 ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au fost
observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în scăderea mişcărilor
s pontane, poziţie de decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, cara cterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. De asemenea, poate apărea slăbiciune musculară accentuată; în cazul în care
muşchii respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces .
În cazul supradozajului, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizare a funcţiilor
vitale ale pacientului. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de
supradozaj c u donepezil . Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până
la apariţia efectului dorit: doza iniţială este de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze
ulterioare de întreţinere ajustate în funcţie de răspunsul clinic. În cazul administrării concomitente de
colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul, s- a raportat un efect atipic al
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi se elimină prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice
codul ATC: N06DA02
Clorhid ratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care
predomină în afara sistemului nervos central .
Demenţa Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer înrolaţi în studiile clinice, administrarea unei doze unice zilnice de
5 mg donepezil sau 10 mg donepe zil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea
de echilibru, o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de
63,6%, respectiv de 77,3%, în cazul măsurării postadministrare. S -a demonstrat că inhibarea de către
clorhidratul de donepezil a acetilcolinesterazei eritrocitare se corelează cu modificările ADAS -cog, o
scală sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive. Nu a fost studiat potenţialul
clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia mecanismului neuropatologic de bază . Astfel, se
poate considera că donepezil nu prezintă niciun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil în cazul demenţei Alzheimer a fost investigată în cadrul a patru
s tudii placebo controlate , două studii cu durata de 6 luni şi două studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuată la sfârşitul tratamentului cu donepezil a
utilizat o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: A DAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor
cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul
(CIBIC – o scală de apreciere a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene din cadrul scalei
7
de evaluare a demenţei clinice CDR (o scală de apreciere a capacităţii de relaţionare în comunitate, la
domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care respectă criteriile de mai jos au fost consideraţi că au răspu ns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţirea scorului ADAS -Cog cu minim 4 puncte,
Fără deteriorarea CIBIC, +
Fără deteriorări în subscala de activităţi cotidiene din cadrul scalei de apreciere
a demenţei clinice ADL -CDRS
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
(n=365)
Numărul de pacienţi
evaluabili
(n=352)
Grupul placebo 10% 10%
Grupul donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Donepezilul a determinat o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de
pacienţi care au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 3 până la 4 ore de la administrarea
orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba con centraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) este de aproximativ
70 ore, astfel încât administrarea repetată a dozelor zilnice unice determină atingerea treptată a
concen traţiei plasmatice la starea de echilibru. Concentraţia la starea de echilibru se atinge după
aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţiile
plasmatice de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacologică prezintă o variabilitate mică pe
parcursul a 24 ore.
Absorbţia de clorhidrat de donepezil nu este influenţată de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea
de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia
clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi nu a fost complet studiată. Totuşi, într -un studiu efectuat
la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore de la administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat
de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta
sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metaboliz are/Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă în urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă
metabolizată prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi
au fost identificaţi.
După administrarea unei doze unice de 5 mg de clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată, a fost regăsită astfel: clorhidrat de donepezil
sub formă nemodificată (30%), 6- O-demetildonepezi l (11% -singurul metabolit care are activitate
similară cu clorhidratul de donepezil), donepezil -cis -N -oxid (9%), 5- O-demetildonepezil (7%) şi
glucuronoconjugatul 5- O-desmetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din cantitatea de substanţă
marcată radioactiv a fost regăsită în urină (17 % ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regasită în
fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există
dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a l
oricăruia dintre metaboliţii săi.
8
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Sexul, rasa şi antecedentele de fumător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil . Farmacocinetica donepezilului nu a fost
studiată în mod expres la voluntarii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu boală Alzheimer. Totuşi,
concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi
tineri.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ASC medie şi C
max medie la starea de
echilibru au prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte în plus faţă de
efectele farmacologice, de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9 ).
Donepezil nu este mutagen , conform studiilor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
Nu au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s -a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
lactoză monohidrat
celuloză microcristalină
hidroxipropilceluloză
amidon din porumb
stearat de magneziu
Film
diozid de titan (E 171)
triacetină
lactoză monohidrat
hipromeloză
macrogol 3350
comprimate de 10 mg mai conțin și oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii special e de păstrare.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
blister (PVC -PE -PVdC /Al), prospect, cutia de carton
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie come rcializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
PRO.MED.CS Praha a.s.
Telčská 1
140 00 Praha 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTURIZAȚIEI DE PUNE RE PE PIAȚĂ
5822/2013/01- 12
5823/2013/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI
SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil hameln 5 mg comprimate filmate
Donepezil hameln 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine 5 mg clorhidrat de donepezil echivalent cu 4,56 mg bază
liberă donepezil.
Excipienţi cu efect cunoscut. Fiecare comprimat conţine 90 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine 10 mg clorhidrat de donepezil echivalent cu 9,12 mg bază
liberă donep ezil.
Excipienţi cu efect cunoscut. Fiecare comprimat filmat conţine 180 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Donepezil hameln 5 mg: comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe cu diametrul de 7,1 mm.
Donepezil hameln 10 mg: comprimate filmate galbene, rotunde, biconvexe cu diametrul de 9,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat -severe de
demenţă Alzheimer. Donepezil este indicat la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială de donezepil este de 5 mg pe zi (doză unică zilnică).
Doza de 5 mg pe zi trebuie administrată oral, seara, înainte de culcare timp de cel puţin o lună, pentru
a se permite evaluarea răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerea concentraţiilor plasmatice de
clorhidrat de donepezil la starea de echilibru.
După o perioadă de evaluare clinică a tratamentului cu doza d e donezepil 5 mg pe zi, doza poate fi
crescută la 10 mg pe zi (doză unică zilnică).
Doza maximă recomandată este de 10 mg pe zi.
Administrarea unor doze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu criteriile de
diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10).
Terapia cu donepezil trebuie iniţiată numai dacă există un aparţinător care să monitorizeze regulat
utilizarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât
există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie
reevaluat periodic. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere atunci când efectul terapeutic nu
mai este evident.
Răspunsul individual la clorhidratul de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scă dere gradată a efectelor benefice ale donepezilului.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este i nfluenţat de această afecţiune.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datorită posibilităţii de creştere a
expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea
fiecărui pacient î n parte. Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani
Donepezil este contraindicat la copii cu vârsta până la 18 ani. (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă (clorhidrat de donepezil), la derivate de piperidină sau la
oricare dintre excipienţi i enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea comprimatelor orod ispersabile de clorhidrat de donezepil la pacienţii cu demenţă severă,
alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de
vârstă) nu a fost investigată.
Anestezie: donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea
musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare: datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (d e exemplu bradicardie). Aceste efecte potenţiale pot fi
importante, în special, la pacienţii cu boala nodului sinusal sau cu alte tulburări de conducere
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luate în
considerare posibilitatea de apariție a blocurilor cardiac e sau a pauzelor sinusale prelungite.
Afecţiuni gastrointestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu
antecedente de boală ulceroasă sau care urmează tratament concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome.
Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au arătat creşterea incidenţei ulcerului peptic sau hemoragiilor
gastrointestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni genito -urinare: colinomimeticele pot produce obstrucţia evacuării vezicii urinare, cu toate că
acest lucru nu s -a observat în timpul studiilor clinice cu clorhidrat de donepezil.
3
Afecţiuni neurologice: Convulsii: este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
apariţia convulsiilor generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de a gravare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindromul neuroleptic malign (SNM) este o afecţiune care pune viaţa în pericol, caracterizată prin
hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, alterarea stării de conștiență, creșterea
co ncentrației plasmatice a creatinfosfokinazei, alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și
insuficiență renală acută. În timpul tratamentului cu donepezil incidența SNM a fost înregistrată rar și
în special la pacienții tratați concomitant cu ant ipsihotice.
Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără
alte manifestări clinice SNM, tratamentul trebuie să fie oprit.
Afecţiuni pulmonare : datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colineste rază trebuie administraţi
cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă.
Administrarea de donezepil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic, trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durată de 6 luni, la subiecţi care îndeplineau criteriile de
includere NI NDS-AIREN pentru demenţa vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -
AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare să se datoreze exclusiv unor
cauze vasculare şi să îi excludă pe pacienţii cu demenţă Alzheimer. În pr imul studiu, rata mortalităţii a
fost de 2/198 (1%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la cei trataţi cu
clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) la pacienţii la care s -a administrat placebo. În cel de -al
doilea studiu, rata mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5
mg, 3/215 (1,4%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) la pacienţii la
care s- a administrat placebo. În cel de- al treilea studiu, rata mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la
pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) la pacienţii la care s -a administrat
placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii DVa a fost mai mare la grupul tratat cu
clorhidra t de donepezil (1,7%), comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo (1,1%); totuşi,
această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Majoritatea deceselor care au
survenit atât la pacienţii trataţi cu donepezil, cât şi la ce i la care s-a administrat placebo, s -a datorat
diverselor cauze de natură vasculară, cauze previzibile la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare
preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave letale şi non -letale, nu a arătat nicio
dif erenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie la grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de
donepezil, comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzh eimer au fost combinate cu alte studii ale demenţei, incluzând studii ale
demenţei vasculare (total n=6888), au evidențiat faptul că rata mortalităţii la grupul la care s- a
administrat placebo a depăşit rata mortalităţii la grupul tratat cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi într -o mai mică măsură 2D6 ale citocromului P450
sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate in
vitro au arătat că atât ketoconazolul cât şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6, inhibă
metabolizarea donepezilului. În consecinţă, aceste medicamente precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4,
4
cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot
inhiba metabolizarea donepezilului. Într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a
crescut concentraţia plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30 %.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot să scadă
concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece magnitudinea efectelor de inhibare sau inducere nu
este cunoscută, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil poate interfera cu alte medicamente anticolinergice. De asemenea, are
potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu succinilcolină, alte medicamente
blocante neuromuscular e, agonişti colinergici sau cu medicamente beta- blocante care acţionează
asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la femeile gravide.
Studiile la an imale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. decât dacă este absolut necesar.
Alăpta rea
Clorhidratul de donezepil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează.
Prin urmare, femeile tratate cu clorhidrat de donepezi l nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Clohidratul de donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
Demenţa poate afecta cap acitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezil
poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul tratamentului sau în
cazul creşterii dozei.
Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor cu boală Alzheimer aflaţi în
tratament cu donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (< 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecve
nte
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Infecţii şi infestări Coriză
5
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
agitaţie**
comportament
agresiv**
vise anormale
și coșmaruri
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
ameţeli
insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign (SNM)
Tulburări cardiace Bradicardie
Bloc sinoatrial
bloc
atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
disconfort
abdominal
Hemoragii
gastro-intestinale
ulcer gastro -
duodenal
ulcer duodenale
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Disfuncţie
hepatică,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate
tranzitorii
prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Cefalee Fatigabilitate
durere
Investigaţii
diagnostice Creştere mică a
concentraţiilor
pl
asmatice ale
creatinkinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Accidente
* La pacienţii investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie avută în vedere posibilitatea unui bloc
cardiac sau a unei pauze sinusale prelungite (vezi pct. 4.4).
** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s -au remis odată cu scăderea
dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În cazul apariţiei unei disf uncţii hepatice de cauză necunoscută, trebuie avută în vedere oprirea
tratamentului cu donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
6
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucuresti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 ori, respectiv 160 ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au fost
observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în scăderea mişcărilor
s pontane, poziţie de decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, cara cterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. De asemenea, poate apărea slăbiciune musculară accentuată; în cazul în care
muşchii respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces .
În cazul supradozajului, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizare a funcţiilor
vitale ale pacientului. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de
supradozaj c u donepezil . Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până
la apariţia efectului dorit: doza iniţială este de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze
ulterioare de întreţinere ajustate în funcţie de răspunsul clinic. În cazul administrării concomitente de
colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul, s- a raportat un efect atipic al
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi se elimină prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice
codul ATC: N06DA02
Clorhid ratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care
predomină în afara sistemului nervos central .
Demenţa Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer înrolaţi în studiile clinice, administrarea unei doze unice zilnice de
5 mg donepezil sau 10 mg donepe zil a determinat, după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea
de echilibru, o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de
63,6%, respectiv de 77,3%, în cazul măsurării postadministrare. S -a demonstrat că inhibarea de către
clorhidratul de donepezil a acetilcolinesterazei eritrocitare se corelează cu modificările ADAS -cog, o
scală sensibilă care evaluează selectiv parametrii funcţiei cognitive. Nu a fost studiat potenţialul
clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia mecanismului neuropatologic de bază . Astfel, se
poate considera că donepezil nu prezintă niciun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil în cazul demenţei Alzheimer a fost investigată în cadrul a patru
s tudii placebo controlate , două studii cu durata de 6 luni şi două studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, analiza efectuată la sfârşitul tratamentului cu donepezil a
utilizat o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: A DAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor
cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul
(CIBIC – o scală de apreciere a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene din cadrul scalei
7
de evaluare a demenţei clinice CDR (o scală de apreciere a capacităţii de relaţionare în comunitate, la
domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care respectă criteriile de mai jos au fost consideraţi că au răspu ns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţirea scorului ADAS -Cog cu minim 4 puncte,
Fără deteriorarea CIBIC, +
Fără deteriorări în subscala de activităţi cotidiene din cadrul scalei de apreciere
a demenţei clinice ADL -CDRS
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
(n=365)
Numărul de pacienţi
evaluabili
(n=352)
Grupul placebo 10% 10%
Grupul donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Donepezilul a determinat o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de
pacienţi care au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 3 până la 4 ore de la administrarea
orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba con centraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) este de aproximativ
70 ore, astfel încât administrarea repetată a dozelor zilnice unice determină atingerea treptată a
concen traţiei plasmatice la starea de echilibru. Concentraţia la starea de echilibru se atinge după
aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţiile
plasmatice de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacologică prezintă o variabilitate mică pe
parcursul a 24 ore.
Absorbţia de clorhidrat de donepezil nu este influenţată de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea
de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia
clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi nu a fost complet studiată. Totuşi, într -un studiu efectuat
la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore de la administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat
de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta
sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metaboliz are/Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă în urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă
metabolizată prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi
au fost identificaţi.
După administrarea unei doze unice de 5 mg de clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată, a fost regăsită astfel: clorhidrat de donepezil
sub formă nemodificată (30%), 6- O-demetildonepezi l (11% -singurul metabolit care are activitate
similară cu clorhidratul de donepezil), donepezil -cis -N -oxid (9%), 5- O-demetildonepezil (7%) şi
glucuronoconjugatul 5- O-desmetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din cantitatea de substanţă
marcată radioactiv a fost regăsită în urină (17 % ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regasită în
fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există
dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a l
oricăruia dintre metaboliţii săi.
8
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Sexul, rasa şi antecedentele de fumător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil . Farmacocinetica donepezilului nu a fost
studiată în mod expres la voluntarii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu boală Alzheimer. Totuşi,
concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi
tineri.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ASC medie şi C
max medie la starea de
echilibru au prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte în plus faţă de
efectele farmacologice, de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9 ).
Donepezil nu este mutagen , conform studiilor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
Nu au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s -a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
lactoză monohidrat
celuloză microcristalină
hidroxipropilceluloză
amidon din porumb
stearat de magneziu
Film
diozid de titan (E 171)
triacetină
lactoză monohidrat
hipromeloză
macrogol 3350
comprimate de 10 mg mai conțin și oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii special e de păstrare.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
blister (PVC -PE -PVdC /Al), prospect, cutia de carton
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie come rcializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
PRO.MED.CS Praha a.s.
Telčská 1
140 00 Praha 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTURIZAȚIEI DE PUNE RE PE PIAȚĂ
5822/2013/01- 12
5823/2013/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI
SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Ianuarie 2014
