REMERON SOLTAB 30 mg
Substanta activa: MIRTAZAPINUMClasa ATC: N06AX11Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 16 blist. Al/PVC-PA-poliester perforate pt. elib. unei unitati dozate x 6 compr. orodispersabile
Producator: NV ORGANON - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remeron SolTab 30 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil Remeron SolTab 30 mg conţine mirtazapină 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil Remeron SolTab 30 mg conţine aspartam 9,30 mg şi zahăr 56 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimat orodispersabil a 30 mg:
Rotund, alb, cu dungă standard pe margine, marcat cu „TZ/2” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remeron SolTab este indicat la adulţi pentru tratamentul episoadelor de depresie majoră.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de început este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o
doză adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient,
doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte
2-4 săptămâni, tratamentul trebuie oprit.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de cel puţin 6 luni pentru a se asigura că
nu mai prezintă simptome.
2 Este recomandat să se întrerupă gradat tratamentul cu Remeron SolTab pentru a se evita simptomele de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
Pacienți vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub
o strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Remeron SolTab la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie Remeron SolTab la această categorie de pacienţi, în special cu
insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi
pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Remeron SolTab nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a
fost demonstrată în două studii clinice de scurtă durată (vezi pct. 5.1) şi ca urmare a problemelor privind
siguranţa (vezi pct.4.4, 4.8 şi 5.1).
Mod de administrare
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 20-40 ore şi de aceea Remeron
SolTab este adecvat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într-o singură doză
seara la culcare. De asemenea, Remeron SolTab poate fi administrat în două prize pe parcursul zilei (o
dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie administrată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatele se dezintegrează rapid şi pot fi înghiţite fără apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Utilizarea concomitentă a mirtazapinei cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii și adolescenți
Remeron SolTab nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studii clinice mai frecvent printre
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În cazul în
care, bazat pe necesitate clinică, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent
monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung
pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
3 Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, autovătămare şi suicid (evenimente legate
de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea
ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se
poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei metaanalize a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive
la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc crescut, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi aparţinătorilor) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării
oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii suicidară precum şi la
obligaţia de a solicita sfatul medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie doar cea mai mică cantitate de comprimate Remeron SolTab, însoțită de o bună supraveghere a
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
În timpul tratamentului cu Remeron SolTab a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase,
manifestată de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată
rar în studiile clinice cu Remeron SolTab. În perioada de după punerea pe piaţă a Remeron SolTab au fost
raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape
toate cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 6
simptome cum sunt febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea
simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:
- epilepsie şi sindrom organic cerebral: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul
tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul
cu Remeron SolTab trebuie iniţiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul
trebuie întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei
convulsiilor.
- insuficienţă hepatică: După o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
fost scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparat
cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu
aproximativ 55%.
- insuficienţă renală: După o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-
ul creatininei <40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei <10 ml/min), comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55% şi,
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei <80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
4 - afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent,
când trebuie luate măsurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuie administrate
atent.
- tensiune arterială scăzută
- diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la
orice pacient care intră în faza maniacală.
- Deşi Remeron SolTab nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că
întreruperea bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la
simptome de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre
diversele simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie,
anxietate, cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate
considera că aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2,
se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină.
- Trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii
cu glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt anticipate probleme
deoarece Remeron SolTab posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
- Acatizia/agitaţia psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă
şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare.
Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă
aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
- Cazuri de prelungire a intervalului QT, Torsada Vârfurilor, tahicardie ventriculară și moarte subită,
au fost raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a mirtazapinei. Majoritatea raportărilor au
apărut în asociere cu supradozaj sau la pacienți cu alți factori de risc pentru prelungirea intervalului
QT, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor care prelungesc QT (vezi pct. 4.5 și pct 4.9).
Este necesară prudență atunci când se prescrie Remeron la pacienții cunoscuți cu boli
cardiovasculare sau cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, precum și la utilizarea
concomitentă a altor medicamente care se crede că prelungesc intervalul QTc.
Hiponatremia
Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost
raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc,
cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină
hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie spre delir şi comă. Se recomandă
prudenţă şi o monitorizare clinică atentă atunci când aceste substanţe active sunt combinate cu Remeron
SolTab. Tratamentul cu Remeron SolTab trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi iniţiat
5 tratament de susţinere simptomatic. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul
serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu Remeron SolTab în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul studiilor clinice cu Remeron SolTab, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Zahăr
Remeron SolTab conţine sfere de zahăr, conţinând zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Aspartam
Remeron SolTab conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat cu mirtazapină 15 mg,
30 mg şi 45 mg corespunde la fenilalanină 2,6 mg, 5,2 mg şi respectiv 7,8 mg. Poate fi dăunător pentru
persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni
după întreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni
înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori MAO (vezi
pct. 4.3).
- În plus, similar ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice (Ltriptofan,
triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, venlafaxină, litiu şi preparate pe bază de
plante care conţin sunătoare – Hypericum perforatum) poate determina apariţia de efecte asociate
serotoninei (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară
monitorizare clinică mai atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în
special majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H
1, opiacee). Este necesară precauţie
când aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare a SNC al alcoolului etilic. Prin urmare, pacienţii
trebuie sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
- Mirtazapina administrată în doze de 30 mg o dată pe zi a determinat creşteri mici, dar semnificative
statistic ale raportului normalizat internaţional (INR) la pacienții trataţi cu warfarină. Deoarece la
doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată
monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi mirtazapină.
- Riscul de prelungire a intervalului QT şi/sau aritmii ventriculare (de exemplu Torsada Vârfurilor)
poate fi crescut prin utilizarea concomitentă de medicamente care prelungesc intervalul QTc (de
exemplu unele antipsihotice și antibiotice)
Interacţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce determină o scădere de 60% şi, respectiv 45% a concentraţiilor plasmatice medii de
mirtazapină. Când la terapia cu mirtazapină este adăugată carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină.
Dacă este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară scăderea dozei de
mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte
concentraţia plasmatică maximă şi ASC pentru mirtazapină cu aproximativ 40% şi, respectiv 50%.
6 - Când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4) împreună cu
mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mitazapină poate creşte cu mai mult de 50%. Este
necesară prudenţă şi poate fi necesară scăderea dozei când se administrează concomitent
mirtazapină cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice,
eritromicină, cimetidină sau nafazodonă.
- Studiile de interacţiune nu au arătat niciun efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent
cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat niciun efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul
trimestru de sarcină, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea
mirtazapinei, acest risc potenţial nu poate fi exclus având în vedere mecanismul de acţiune asemănător
(creşterea concentraţiei de serotonină).
Se impune prudenţă atunci când se prescrie la gravide. Dacă se utilizează Remeron SolTab până, sau cu
scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta
efectele posibile ale întreruperii.
Alăptarea
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern
în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu
Remeron SolTab trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile
terapiei cu Remeron SolTab pentru femeie.
Fertilitatea
Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au indicat niciun efect asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Remeron SolTab are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Remeron SolTab poate influenţa concentrarea şi vigilenţa (în special în faza iniţială a
tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită vigilenţă şi o bună concentrare,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, oricând sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu afecţiunea în sine. Prin urmare,
uneori este dificil de precizat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care apar ca urmare a
tratamentului cu Remeron SolTab.
7 Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu
Remeron SolTab în studii clinice randomizate placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare,
xerostomie, creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, ameţeală şi fatigabilitate.
Toate studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţii adverse ale Remeron SolTab. Metaanaliza a
evaluat 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 pacienţi
(134 de persoane-ani) la care s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79
persoane-ani) la care s-a administrat placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a
menţine compatibilitatea cu placebo.
Tabelul 1 prezintă incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu Remeron SolTab faţă de placebo, la care s-au adăugat
reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe
frecvenţa de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse
raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienţi au fost
clasificate ca având „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale Remeron SolTab
Aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice - Deprimarea funcţiei
măduvei osoase
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
- Eozinofilie
Tulburări
endocrine - Secreţie inadecvată
de hormon antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie - Creşterea
apetitului
alimentar
1
- Creştere
ponderală
1 - Hiponatremie
Tulburări psihice - Vise anormale
- Confuzie
Anxietate
2,5
Insomnie3,5 - Coşmaruri
2
- Manie
- Agitaţie
2
- Halucinaţii
- Agitaţie
psihomotorie
(inclusiv acatizie,
hiperkinezie) - Agresivitate - Ideaţie suicidară
6
- Comportament
suicidar
6
Tulburări ale
sistemului nervos - Somnolenţă 1,4
- Sedare1,4
- Cefalee
2 - Letargie
1
- Ameţeli
- Tremor - Parestezie2
- Sindromul
picioarelor
neliniştite
- Sincopă - Mioclonie - Convulsii (leziuni)
- Sindrom
serotoninergic
- Parestezie orală
- Dizartrie
Tulburări
vasculare - Hipotensiune
arterială
ortostatică - Hipotensiune
arterială
2
8
Tulburări gastro-
intestinale - Xerostomie - Greaţă3
- Diaree
2
- Vărsături
2
- Constipație1 - Hipoestezie orală - Pancreatită - Edeme la nivelul
gurii
- Hipersalivaţie
Tulburări
hepatobiliare - Creşteri ale
activităţii
transaminazelor
serice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat - Exantem2 - Sindrom Steven-
Johnson
- Dermatită buloasă
- Eritem multiform
- Necroză cutanată
toxică
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv - Artralgie
- Mialgie
- Dorsalgie
1 - Rabdomioliză
Tulburări renale
și ale căilor
urinare - Retenție urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare - Edeme
periferice
1
- Fatigabilitate - Somnambulism
- Edem generalizat
- Edem localizat
Investigații
diagnostice - Creșterea valorilor
creatinkinazei
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu Remeron SolTab
faţă de placebo.
2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de Remeron SolTab, totuşi
fără a avea semnificaţie statistică.
3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
Remeron SolTab.
4 N.B. reducerea dozei nu determină, în general, reducerea somnolenţei/sedării, dar poate compromite eficacitatea antidepresivă.
5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome
ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină.
6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau imediat după
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi
gama-glutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai
frecvent decât cu placebo).
Copii şi adolescenţi
Următoarele evenimente adverse au fost observate frecvent în studii clinice la copii şi adolescenţi: creştere
ponderală, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
9 sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu Remeron SolTab în monoterapie indică
faptul că simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi sedare
prelungită a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există
posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în
special în cazul unui supradozaj cu mai multe substanţe. De asemenea, în aceste cazuri au fost raportate
prelungirea QT și Torasada Vârfurilor.
Cazurile de supradozaj trebuie tratate prin administrarea tratamentului simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale adecvate. Trebuie efectuată monitorizare ECG. Cărbunele activat sau lavajul gastric
trebuie, de asemenea, luate în consideraţie.
Copii şi adolescenţi
În cazul unei supradoze la copii şi adolescenţi trebuie luate măsuri corespunzătoare aşa cum sunt descrise
pentru adulţi.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată
specific prin receptorii 5-HT
1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+)
prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT
2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile
sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice are doar efecte limitate asupra
aparatului cardiovascular (de ex. hipotensiune ortostatică).
Copii şi adolescenţi
Două studii clinice dublu orb randomizate, placebo controlate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 7 şi 18 ani cu tulburare depresivă majoră (n-259) în care au fost utilizate doze flexibile în primele 4
săptămâni (15-45 mg mirtazapină) urmate de doze fixe (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) timp de alte 4
săptămâni nu au demonstrat diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo în ceea ce priveşte
criteriile de evaluare primar şi toate cele secundare. O creştere ponderală seminificativă (≥7%) a fost
observată la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu Remeron SolTab comparativ cu 5,7% în braţul placebo. Au
fost, de asemenea, observate frecvent urticarie (11,8% faţă de 6,8%) şi hipertrigliceridemie (2,9% faţă
de 0%) au fost de asemenea observate.
10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de Remeron SolTab, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50%) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore. Aportul
alimentar nu are nicio influență asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Distribuţie
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%.
Metabolizare
Căile de metabolizare principale sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro
utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale
citocromului P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4
este considerată a fi responsabilă de formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este
activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic ca substanța de bază.
Eliminare
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin materiile fecale după
câteva zile. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de
înjumătăţire mai mari de până la 65 ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire mai mici au
fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a
justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, după care nu mai
există acumulare.
Clearance-ul mirtazapinei poate să scadă ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Remeron SolTab prezintă o rată farmacocinetică lineară în intervalul dozelor recomandate.
Populații speciale
Eliminarea Remeron SolTab poate fi scăzută ca rezultat al afectării funcției hepatice sau renale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţial
carcinogenic, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării. În studiile privind toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere
sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică maximă la om, a existat o creştere a pierderii
postimplantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii puilor în primele trei zile
de lactaţie la şobolan.
entru mutaţii genetice, pentru leziuni
cromozomiale şi ale ADN. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi
neoplasmele hepatocelulare observat în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi
răspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de
inductori enzimatici hepatici.
11 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sfere de zahăr
Hipromeloză
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Copolimer butilmetacrilat bazicAspartam (E 951)
Acid citric anhidru
Crospovidonă (tip A)
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Aromă de portocală naturală şi artificială (Nr. SN027512)
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister perforat pentru eliberarea unei cantităţi dozate, rigid, uşor de desfăcut, securizat pentru copii,
format din folie de aluminiu laminat şi folie de plastic (PVC, PA, poliester) sudate la o folie de hârtie
aluminiu laminat acoperită cu un lac pentru sigilare la cald.
Folia de plastic conţine: PVC (clorură de polivinil), poliamidă şi poliester.
Fiecare blister conţine 6 comprimate orodispersabile. Următoarele mărimi de ambalaj sunt disponibile
pentru fiecare concentraţie: 6 (1x6), 18 (3x6), 30 (5x6), 48 (8x6) şi 96 (16x6) comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L,
Bucharest Business Park, Sos Bucuresti-Ploiesti Nr.1 A,
Cladirea C1, Etaj 3, Sector 1, București, România
12 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5746/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - August 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remeron SolTab 30 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil Remeron SolTab 30 mg conţine mirtazapină 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil Remeron SolTab 30 mg conţine aspartam 9,30 mg şi zahăr 56 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimat orodispersabil a 30 mg:
Rotund, alb, cu dungă standard pe margine, marcat cu „TZ/2” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remeron SolTab este indicat la adulţi pentru tratamentul episoadelor de depresie majoră.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de început este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o
doză adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient,
doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte
2-4 săptămâni, tratamentul trebuie oprit.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de cel puţin 6 luni pentru a se asigura că
nu mai prezintă simptome.
2 Este recomandat să se întrerupă gradat tratamentul cu Remeron SolTab pentru a se evita simptomele de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
Pacienți vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub
o strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Remeron SolTab la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie Remeron SolTab la această categorie de pacienţi, în special cu
insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi
pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Remeron SolTab nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a
fost demonstrată în două studii clinice de scurtă durată (vezi pct. 5.1) şi ca urmare a problemelor privind
siguranţa (vezi pct.4.4, 4.8 şi 5.1).
Mod de administrare
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 20-40 ore şi de aceea Remeron
SolTab este adecvat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într-o singură doză
seara la culcare. De asemenea, Remeron SolTab poate fi administrat în două prize pe parcursul zilei (o
dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie administrată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatele se dezintegrează rapid şi pot fi înghiţite fără apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Utilizarea concomitentă a mirtazapinei cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii și adolescenți
Remeron SolTab nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studii clinice mai frecvent printre
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În cazul în
care, bazat pe necesitate clinică, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent
monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung
pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
3 Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, autovătămare şi suicid (evenimente legate
de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea
ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se
poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei metaanalize a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive
la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc crescut, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi aparţinătorilor) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării
oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii suicidară precum şi la
obligaţia de a solicita sfatul medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie doar cea mai mică cantitate de comprimate Remeron SolTab, însoțită de o bună supraveghere a
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
În timpul tratamentului cu Remeron SolTab a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase,
manifestată de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată
rar în studiile clinice cu Remeron SolTab. În perioada de după punerea pe piaţă a Remeron SolTab au fost
raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape
toate cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 6
simptome cum sunt febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea
simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:
- epilepsie şi sindrom organic cerebral: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul
tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul
cu Remeron SolTab trebuie iniţiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul
trebuie întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei
convulsiilor.
- insuficienţă hepatică: După o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
fost scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparat
cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu
aproximativ 55%.
- insuficienţă renală: După o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-
ul creatininei <40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei <10 ml/min), comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55% şi,
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei <80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
4 - afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent,
când trebuie luate măsurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuie administrate
atent.
- tensiune arterială scăzută
- diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la
orice pacient care intră în faza maniacală.
- Deşi Remeron SolTab nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că
întreruperea bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la
simptome de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitate. Printre
diversele simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie,
anxietate, cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate
considera că aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2,
se recomandă întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină.
- Trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii
cu glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt anticipate probleme
deoarece Remeron SolTab posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
- Acatizia/agitaţia psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă
şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare.
Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă
aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
- Cazuri de prelungire a intervalului QT, Torsada Vârfurilor, tahicardie ventriculară și moarte subită,
au fost raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a mirtazapinei. Majoritatea raportărilor au
apărut în asociere cu supradozaj sau la pacienți cu alți factori de risc pentru prelungirea intervalului
QT, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor care prelungesc QT (vezi pct. 4.5 și pct 4.9).
Este necesară prudență atunci când se prescrie Remeron la pacienții cunoscuți cu boli
cardiovasculare sau cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, precum și la utilizarea
concomitentă a altor medicamente care se crede că prelungesc intervalul QTc.
Hiponatremia
Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost
raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc,
cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină
hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie spre delir şi comă. Se recomandă
prudenţă şi o monitorizare clinică atentă atunci când aceste substanţe active sunt combinate cu Remeron
SolTab. Tratamentul cu Remeron SolTab trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi iniţiat
5 tratament de susţinere simptomatic. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul
serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu Remeron SolTab în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul studiilor clinice cu Remeron SolTab, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Zahăr
Remeron SolTab conţine sfere de zahăr, conţinând zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Aspartam
Remeron SolTab conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat cu mirtazapină 15 mg,
30 mg şi 45 mg corespunde la fenilalanină 2,6 mg, 5,2 mg şi respectiv 7,8 mg. Poate fi dăunător pentru
persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni
după întreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni
înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori MAO (vezi
pct. 4.3).
- În plus, similar ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice (Ltriptofan,
triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, venlafaxină, litiu şi preparate pe bază de
plante care conţin sunătoare – Hypericum perforatum) poate determina apariţia de efecte asociate
serotoninei (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară
monitorizare clinică mai atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în
special majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H
1, opiacee). Este necesară precauţie
când aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare a SNC al alcoolului etilic. Prin urmare, pacienţii
trebuie sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
- Mirtazapina administrată în doze de 30 mg o dată pe zi a determinat creşteri mici, dar semnificative
statistic ale raportului normalizat internaţional (INR) la pacienții trataţi cu warfarină. Deoarece la
doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată
monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi mirtazapină.
- Riscul de prelungire a intervalului QT şi/sau aritmii ventriculare (de exemplu Torsada Vârfurilor)
poate fi crescut prin utilizarea concomitentă de medicamente care prelungesc intervalul QTc (de
exemplu unele antipsihotice și antibiotice)
Interacţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce determină o scădere de 60% şi, respectiv 45% a concentraţiilor plasmatice medii de
mirtazapină. Când la terapia cu mirtazapină este adăugată carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină.
Dacă este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară scăderea dozei de
mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte
concentraţia plasmatică maximă şi ASC pentru mirtazapină cu aproximativ 40% şi, respectiv 50%.
6 - Când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4) împreună cu
mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mitazapină poate creşte cu mai mult de 50%. Este
necesară prudenţă şi poate fi necesară scăderea dozei când se administrează concomitent
mirtazapină cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice,
eritromicină, cimetidină sau nafazodonă.
- Studiile de interacţiune nu au arătat niciun efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent
cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat niciun efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul
trimestru de sarcină, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea
mirtazapinei, acest risc potenţial nu poate fi exclus având în vedere mecanismul de acţiune asemănător
(creşterea concentraţiei de serotonină).
Se impune prudenţă atunci când se prescrie la gravide. Dacă se utilizează Remeron SolTab până, sau cu
scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta
efectele posibile ale întreruperii.
Alăptarea
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern
în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu
Remeron SolTab trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile
terapiei cu Remeron SolTab pentru femeie.
Fertilitatea
Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au indicat niciun efect asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Remeron SolTab are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Remeron SolTab poate influenţa concentrarea şi vigilenţa (în special în faza iniţială a
tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită vigilenţă şi o bună concentrare,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, oricând sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu afecţiunea în sine. Prin urmare,
uneori este dificil de precizat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care apar ca urmare a
tratamentului cu Remeron SolTab.
7 Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu
Remeron SolTab în studii clinice randomizate placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare,
xerostomie, creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, ameţeală şi fatigabilitate.
Toate studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţii adverse ale Remeron SolTab. Metaanaliza a
evaluat 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 pacienţi
(134 de persoane-ani) la care s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79
persoane-ani) la care s-a administrat placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a
menţine compatibilitatea cu placebo.
Tabelul 1 prezintă incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu Remeron SolTab faţă de placebo, la care s-au adăugat
reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe
frecvenţa de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse
raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienţi au fost
clasificate ca având „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale Remeron SolTab
Aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută (care nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice - Deprimarea funcţiei
măduvei osoase
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
- Eozinofilie
Tulburări
endocrine - Secreţie inadecvată
de hormon antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie - Creşterea
apetitului
alimentar
1
- Creştere
ponderală
1 - Hiponatremie
Tulburări psihice - Vise anormale
- Confuzie
Anxietate
2,5
Insomnie3,5 - Coşmaruri
2
- Manie
- Agitaţie
2
- Halucinaţii
- Agitaţie
psihomotorie
(inclusiv acatizie,
hiperkinezie) - Agresivitate - Ideaţie suicidară
6
- Comportament
suicidar
6
Tulburări ale
sistemului nervos - Somnolenţă 1,4
- Sedare1,4
- Cefalee
2 - Letargie
1
- Ameţeli
- Tremor - Parestezie2
- Sindromul
picioarelor
neliniştite
- Sincopă - Mioclonie - Convulsii (leziuni)
- Sindrom
serotoninergic
- Parestezie orală
- Dizartrie
Tulburări
vasculare - Hipotensiune
arterială
ortostatică - Hipotensiune
arterială
2
8
Tulburări gastro-
intestinale - Xerostomie - Greaţă3
- Diaree
2
- Vărsături
2
- Constipație1 - Hipoestezie orală - Pancreatită - Edeme la nivelul
gurii
- Hipersalivaţie
Tulburări
hepatobiliare - Creşteri ale
activităţii
transaminazelor
serice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat - Exantem2 - Sindrom Steven-
Johnson
- Dermatită buloasă
- Eritem multiform
- Necroză cutanată
toxică
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv - Artralgie
- Mialgie
- Dorsalgie
1 - Rabdomioliză
Tulburări renale
și ale căilor
urinare - Retenție urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare - Edeme
periferice
1
- Fatigabilitate - Somnambulism
- Edem generalizat
- Edem localizat
Investigații
diagnostice - Creșterea valorilor
creatinkinazei
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu Remeron SolTab
faţă de placebo.
2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de Remeron SolTab, totuşi
fără a avea semnificaţie statistică.
3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
Remeron SolTab.
4 N.B. reducerea dozei nu determină, în general, reducerea somnolenţei/sedării, dar poate compromite eficacitatea antidepresivă.
5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome
ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină.
6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau imediat după
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi
gama-glutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai
frecvent decât cu placebo).
Copii şi adolescenţi
Următoarele evenimente adverse au fost observate frecvent în studii clinice la copii şi adolescenţi: creştere
ponderală, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
9 sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu Remeron SolTab în monoterapie indică
faptul că simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi sedare
prelungită a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există
posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în
special în cazul unui supradozaj cu mai multe substanţe. De asemenea, în aceste cazuri au fost raportate
prelungirea QT și Torasada Vârfurilor.
Cazurile de supradozaj trebuie tratate prin administrarea tratamentului simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale adecvate. Trebuie efectuată monitorizare ECG. Cărbunele activat sau lavajul gastric
trebuie, de asemenea, luate în consideraţie.
Copii şi adolescenţi
În cazul unei supradoze la copii şi adolescenţi trebuie luate măsuri corespunzătoare aşa cum sunt descrise
pentru adulţi.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată
specific prin receptorii 5-HT
1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+)
prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT
2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile
sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice are doar efecte limitate asupra
aparatului cardiovascular (de ex. hipotensiune ortostatică).
Copii şi adolescenţi
Două studii clinice dublu orb randomizate, placebo controlate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 7 şi 18 ani cu tulburare depresivă majoră (n-259) în care au fost utilizate doze flexibile în primele 4
săptămâni (15-45 mg mirtazapină) urmate de doze fixe (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) timp de alte 4
săptămâni nu au demonstrat diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo în ceea ce priveşte
criteriile de evaluare primar şi toate cele secundare. O creştere ponderală seminificativă (≥7%) a fost
observată la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu Remeron SolTab comparativ cu 5,7% în braţul placebo. Au
fost, de asemenea, observate frecvent urticarie (11,8% faţă de 6,8%) şi hipertrigliceridemie (2,9% faţă
de 0%) au fost de asemenea observate.
10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de Remeron SolTab, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50%) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore. Aportul
alimentar nu are nicio influență asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Distribuţie
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%.
Metabolizare
Căile de metabolizare principale sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro
utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale
citocromului P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4
este considerată a fi responsabilă de formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este
activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic ca substanța de bază.
Eliminare
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin materiile fecale după
câteva zile. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de
înjumătăţire mai mari de până la 65 ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire mai mici au
fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a
justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, după care nu mai
există acumulare.
Clearance-ul mirtazapinei poate să scadă ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Remeron SolTab prezintă o rată farmacocinetică lineară în intervalul dozelor recomandate.
Populații speciale
Eliminarea Remeron SolTab poate fi scăzută ca rezultat al afectării funcției hepatice sau renale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţial
carcinogenic, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării. În studiile privind toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere
sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică maximă la om, a existat o creştere a pierderii
postimplantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii puilor în primele trei zile
de lactaţie la şobolan.
entru mutaţii genetice, pentru leziuni
cromozomiale şi ale ADN. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi
neoplasmele hepatocelulare observat în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi
răspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de
inductori enzimatici hepatici.
11 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sfere de zahăr
Hipromeloză
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Copolimer butilmetacrilat bazicAspartam (E 951)
Acid citric anhidru
Crospovidonă (tip A)
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Aromă de portocală naturală şi artificială (Nr. SN027512)
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister perforat pentru eliberarea unei cantităţi dozate, rigid, uşor de desfăcut, securizat pentru copii,
format din folie de aluminiu laminat şi folie de plastic (PVC, PA, poliester) sudate la o folie de hârtie
aluminiu laminat acoperită cu un lac pentru sigilare la cald.
Folia de plastic conţine: PVC (clorură de polivinil), poliamidă şi poliester.
Fiecare blister conţine 6 comprimate orodispersabile. Următoarele mărimi de ambalaj sunt disponibile
pentru fiecare concentraţie: 6 (1x6), 18 (3x6), 30 (5x6), 48 (8x6) şi 96 (16x6) comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L,
Bucharest Business Park, Sos Bucuresti-Ploiesti Nr.1 A,
Cladirea C1, Etaj 3, Sector 1, București, România
12 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5746/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - August 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
