RAPIBLOC 600 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rapibloc 300 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
Rapibloc 600 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține clorhidrat de landiolol 300 mg sau 600 mg echivalent cu landiolol 280 mg sau
560 mg.
După reconstituire (vezi pct 6.6), fiecare ml conține clorhidrat de landiolol 6 mg sau 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție perfuzabilă.
Pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
• Tahicardie supraventriculară și pentru controlul rapid al frecvenței ventriculare la pacienții cu
fibrilație atrială sau flutter atrial perioperator, postoperator, sau alte condiții în care controlul pe
termen scurt al ratei ventriculare cu un agent cu acțiune de scurtă durată este oportun.
• Tahicardie sinusală decompensată în cazul în care, în opinia medicului, frecvența cardiacă
rapidă necesită o intervenție specifică.
• Landiolol nu este destinat utilizării în condiţii cronice.
2
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Landiolol este destinat utilizării intravenoase într-o condiţie monitorizată. Doar un profesionist
calificat din domeniul sănătăţii trebuie să administreze landiolol. Doza de landiolol trebuie ajustată în
mod individual.
Inițiați perfuzia intravenoasă cu o doză de încărcare de 100 micrograme/kg greutate corporală (GC)
timp de 1 minut, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 10 - 40 micrograme/kg GC/min.
Dacă nu este necesară instalarea rapidă a efectului bradicardic (între 2 şi 4 minut), începerea perfuziei
cu viteza de perfuzare de 10 - 40 micrograme/kg GC/minut va institui efectul în 10 - 20 minute.
Doza maximă: În cazul în care răspunsul terapeutic dorit nu poate fi atins cu acest regim de dozare,
doza de întreținere poate fi crescută până la 80 micrograme/kg GC/minut, în cazul în care statusul
cardiovascular al pacientului necesită și permite o astfel de creștere a dozei.
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă inițială de la micrograme/kg/minut până la ml/oră
(Rapibloc 300 mg/50 ml = concentraţie 6 mg/ml):
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă continuă de la micrograme/kg/min până la ml/oră
(Rapibloc 300 mg/50 ml = concentraţie 6 mg/ml):
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă inițială de la micrograme/kg/min până la ml/oră
(Rapibloc 600 mg/50 ml = concentraţie 12 mg/ml):
kg greutate corporală 100 µg/kg pentru 1 minut
40 40 ml/oră
50 50 ml/oră
60 60 ml/oră
70 70 ml/oră
80 80 ml/oră
90 90 ml/oră
100 100 ml/oră
kg greutate
corporală 10
µg/kg/min 20
µg/kg/min30
µg/kg/min40
µg/kg/min80
µg/kg/min
40 4 8 12 16 32 ml/oră
50 5 10 15 20 40 ml/oră
60 6 12 18 24 48 ml/oră
70 7 14 21 28 56 ml/oră
80 8 16 24 32 64 ml/oră
90 9 18 273672ml/oră
100 10 20 30 40 80 ml/oră
kg greutate corporală 100 µg/kg pentru 1 minut
40 20 ml/oră
50 25 ml/oră
60 30 ml/oră
70 35 ml/oră
80 40 ml/oră
90 45 ml/oră
100 50 ml/oră
3
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă continuă de la micrograme/kg/minut până la ml/oră:
(Rapibloc 600 mg/50 ml = concentraţie 12 mg/ml):
Doza maximă zilnică recomandată de landiolol este de 8 064 mg/subiect/zi (bazată pe 80
micrograme/kg GC/minut pentru un pacient de 70 kg și o durată maximă de perfuzie de 24 de ore).
Există o experiență limitată în ceea ce privește durata de perfuzare a landiololului timp de peste 24 de
ore.
În cazul unei reacții adverse (vezi pct 4.8), doza de landiolol trebuie redusă sau perfuzia trebuie
întreruptă, iar pacienții trebuie să beneficieze de tratament medical corespunzător, dacă este necesar.
În caz de hipotensiune arterială sau bradicardie, administrarea de landiolol poate fi reluată la o doză
mai mică după ce tensiunea arterială sau frecvența cardiacă au revenit la un nivel acceptabil.
La pacienții cu tensiune arterială sistolică scăzută este necesară o precauție suplimentară când se
ajustează dozele și în timpul menţinerii perfuziei.
Trecerea la un medicament alternativ: După atingerea unui control adecvat al frecvenței cardiace și a
unui status clinic stabil, poate fi realizată trecerea la medicamente alternative (cum ar fi antiaritmice
orale).
Atunci când landiolol este înlocuit cu medicamente alternative, medicul trebuie să ia în considerare cu
atenție informaţiile privind etichetarea și doza medicamentului alternativ, iar doza de landiolol poate fi
redusă după cum urmează:
În prima oră după ce a fost administrată prima doză a medicamentului alternativ, viteza de
perfuzare a landiololului trebuie să fie redusă la jumătate (50%).
După administrarea celei de a doua doză a medicamentului alternativ, răspunsul pacientului
trebuie supravegheat și în cazul în care un control satisfăcător se menține timp de cel puţin o
oră, perfuzia cu landiolol poate fi întreruptă.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică:
Datele privind tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Este recomandată dozarea atentă, începând cu doza mai mică, la pacienții aflaţi în toate stadiile de
insuficiență hepatică. kg greutate
corporală 10
µg/kg/minut 20
µg/kg/minut30
µg/kg/minut40
µg/kg/minut80
µg/kg/minut
40 2 4 6 8 16 ml/oră
50 2,5 5 7,5 10 20 ml/oră
60 3 6 9 12 24 ml/oră
70 3,5 7 10,5 14 28 ml/oră
80 4 8 12 16 32 ml/oră
90 4,5 9 13,5 18 36 ml/oră
100 5 10 15 20 40 ml/oră
4
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea landiolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Rapibloc trebuie să fie reconstituit înainte de administrare (pentru instrucțiuni vezi pct 6.6) și utilizat
imediat după deschidere (vezi pct 4.4 și 6.3).
Rapibloc nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Landiolol trebuie administrat intravenos printr-o linie centrală sau o linie periferică și nu trebuie să fie
administrat prin aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente (vezi pct 6.6).
Spre deosebire de alte beta-blocante, landiolol nu a prezentat tahicardie de întrerupere ca răspuns la
oprirea bruscă după 24 de ore de perfuzie continuă. Cu toate acestea, pacienții trebuie monitorizați cu
atenție în cazul în care administrarea landiololului trebuie oprită.
4.3 Contraindicații
‐ Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
‐ Bradicardie severă (mai puțin de 50 bătăi pe minut)
‐ Sindrom de sinus bolnav
‐ Tulburări severe de conducere atrioventriculară (fără stimulator cardiac): bloc AV de gradul II
şi III
‐ Șoc cardiogen
‐ Hipotensiune arterială severă
‐ Insuficiență cardiacă decompensată
‐ Hipertensiune pulmonară
‐ Feocromocitom netratat
‐ Criza acută de astm bronşic
‐ Acidoză metabolică severă care nu poate fi corectată
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Rapibloc trebuie să fie reconstituit înainte de administrare și utilizat imediat după deschidere (vezi pct.
6).
Landiolol trebuie administrat cu precauție la pacienții diabetici sau în caz de hipoglicemie.
Hipoglicemia este mai severă decât cea a beta-blocantelor cardio-selective. Beta-blocantele pot masca
simptomele prodromale ale hipoglicemie, cum ar fi tahicardia. Cu toate acestea, este posibil ca
ameţeala şi transpiraţiile să nu fie influenţate.
Cea mai frecventă reacţie adversă observată este hipotensiunea arterială, care este rapid reversibilă
după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Se recomandă să se monitorizeze în mod continuu tensiunea arterială şi ECG la toţi pacienţii trataţi cu
landiolol.
Beta-blocantele trebuie evitate la pacienţii cu sindrom de preexcitaţie asociat cu fibrilaţie atrială.
La aceşti pacienţi, beta-blocarea nodulului atrioventricular poate creşte conducerea pe o cale accesorie
şi poate precipita fibrilaţia ventriculară.
Din cauza efectului lor negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu
precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de grad I (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
5
Administrarea concomitentă a landiolol cu verapamil sau diltiazem, nu este recomandată la pacienții
cu tulburări de conducere atrio-ventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor anginoase la pacienţii cu angină Prinzmetal
datorită vasoconstricţiei coronariene mediate de receptorii alfa neblocaţi. Beta-blocantele neselective
nu trebuie sa fie utilizate la aceşti pacienţi şi blocantele beta-1-selective numai cu cea mai mare
prudenţă.
În insuficiența cardiacă congestivă, beta-blocarea prezintă un risc potenţial de deprimare suplimentară
a contractilităţii miocardice şi de declanşare a unei insuficienţei mai severe. La primul semn sau
simptom al insuficienței cardiace iminente, nu trebuie administrate alte doze de landiolol, iar pacienții
trebuie să beneficieze de tratament medical adecvat.
Utilizarea landiololului pentru controlul răspunsului ventricular la pacienții cu aritmii
supraventriculare trebuie efectuată cu precauție în cazul în care pacientul este compromis
hemodinamic sau ia alte medicamente care scad toate sau oricare dintre următoarele: rezistența
periferică, umplerea miocardului, contractilitatea miocardului, sau propagarea impulsului electric în
miocard.
Principalul metabolit al landiolol (M1) este excretat prin rinichi și se poate acumula la pacienții cu
insuficiență renală. Deși acest metabolit nu are nici o activitate de beta-blocant, chiar și la doze de 200
de ori mai mari decât cele ale medicamentul părinte, landiolol trebuie utilizat cu precauție la pacienții
cu deficienţe ale funcţiei renale.
Landiolol trebuie utilizat cu precauție și numai după pre-tratamentul cu blocante ale receptorilor alfa la
pacienții cu feocromocitom (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
În general, pacienții cu afecțiuni bronhospastice nu trebuie să primeasca beta-blocante.
Datorită selectivităţii beta-1 și a capacităţii de titrare relativ ridicate, landiolol poate fi utilizat cu
precauție la acești pacienți. Landiolol trebuie ajustat cu atenție pentru a obține cea mai mică doză
eficace posibilă. În caz de bronhospasm, perfuzia trebuie să înceteze imediat și trebuie să se
administreze un agonist beta-2, dacă este necesar. În cazul în care pacientul utilizează deja un agent de
stimulare a receptorului beta-2, poate fi necesar să se reevalueze doza acestui agent.
La pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),
beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie deoarece poate să apară agravarea acestor boli.
Beta-blocantele pot crește atât sensibilitatea la alergeni cât și gravitatea reacțiilor anafilactice.
Pacienții care utilizează beta-blocante pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină utilizate
pentru tratarea reacțiilor anafilactice (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Blocantele canalelor de calciu, cum ar fi derivaţi de dihidropiridină (de exemplu, nifedipina), pot
crește riscul de hipotensiune arterială. La pacienții cu insuficiență cardiacă, tratamentul concomitent
cu medicamente beta-blocante poate duce la insuficiență cardiacă. Se recomandă ajustarea atentă a
landiololului și monitorizarea hemodinamică adecvată.
Administrarea landiololului trebuie adaptată cu precauție atunci când este utilizat concomitent cu
verapamil, diltiazem, antiaritmice clasa I, amiodaronă sau preparate digitalice, deoarece administrarea
concomitentă poate avea ca rezultat suprimarea excesivă a funcției cardiace și/sau tulburări de
conducere atrioventriculare.
Landiolol nu trebuie utilizat concomitent cu verapamil sau diltiazem la pacienții cu tulburări de
conducere atrioventriculare (vezi pct. 4.4).
6
Utilizarea concomitentă a landiololului cu insulină sau medicamente antidiabetice orale poate afecta
efectul de scădere a zahărului din sânge. O atenție deosebită trebuie acordată nivelului de zahăr din
sânge, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent, deoarece blocarea beta-
adrenergică poate masca semne de hipoglicemie, cum ar fi tahicardia.
Medicamente utilizate în timpul anesteziei
Continuarea utilizării beta-blocantelor în timpul inducerii anesteziei, intubării și la încetarea anesteziei
reduce riscul de aritmie.
In cazul în care statusul volumului intravascular al pacientului este nesigur sau sunt administrate
concomitent cu landiolol medicamente antihipertensive, tahicardia reflexă poate fi atenuată, iar riscul
de hipotensiune arterială poate crește.
Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează un agent beta-
blocant, pe lângă landiolol.
Efectele hipotensive ale anestezicelor inhalatorii pot fi crescute în prezența landiololului.
Doza fiecărui agent poate fi ajustată după cum este necesar pentru a menține hemodinamica dorită.
Administrarea de landiolol trebuie dozată cu precauție, atunci când sunt utilizate concomitent cu
anestezice cu efect bradicardic, substraturi pentru esterază (de exemplu, clorura de suxametoniu) sau
inhibitori de colinesterază (de exemplu neostigmină) deoarece administrarea concomitentă poate
intensifica efectul bradicardic sau prelungi durata de acțiune a landiolol.
Un studiu in vitro, folosind plasmă umană a constatat că administrarea concomitentă de suxametoniu
poate crește concentrația sanguină maximă de clorhidrat de landiolol cu aproximativ 20%. Inhibarea
antagonistă poate provoca, de asemenea, prelungirea duratei blocului neuromuscular indus de clorura
de suxametoniu.
Interacțiuni cu alte medicamente
Combinația landiololului cu agenţi blocanţi ai ganglionilor poate creşte efectul hipotensiv.
AINS pot reduce efectul hipotensiv al beta-blocantelor.
Trebuie luate măsuri speciale de precauţie atunci când se utilizează floctafenina sau amisulprida
concomitent cu beta-blocante.
Administrarea concomitentă a landiololului cu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine sau
medicamente antihipertensive pot crește efectul de scădere a tensiunii arteriale. Administrarea
landiololului trebuie ajustată cu atenție pentru a evita hipotensiunea arterială neașteptată.
Efectele landiololului pot fi contracarate dacă se administrează concomitent cu medicamente
simpatomimetice care au activitate agonistă beta-adrenergică. Poate fi necesară ajustarea dozei fiecărui
medicament în funcție de răspunsul pacientului, sau avută în vedere utilizarea de agenți terapeutici
alternativi.
Agenţii care reduc nivelul de catecolamine sau agenţii simpatolitici (de exemplu, rezerpina, clonidina,
dexmedetomidina) pot avea un efect aditiv atunci când sunt administraţi concomitent cu landiolol.
Pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția
simptomelor de hipotensiune arterială sau bradicardie marcată.
Utilizarea concomitentă a clonidinei cu beta-blocante creşte riscul de “rebound” al hipertensiunii
arteriale. Deși timp de 24 de ore de la administrarea landiolol nu a fost observat un efect de “rebound”
hipertensiv, un astfel de efect nu poate fi exclus în cazul în care landiolol este utilizat în asociere cu
clonidina.
7
Reacțiile anafilactice provocate de alte medicamente pot fi mai grave la pacienții care au luat beta-
blocante. Acești pacienți pot fi rezistenţi la tratamentul cu adrenalină la doza normală, dar injectarea
intravenoasă de glucagon este eficientă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Atunci când heparina a fost administrată intravenos în timpul perfuziei cu landiolol la pacienții care au
suferit o intervenție chirurgicală cardiovasculară, s-a observat o scădere cu 50% a concentrațiilor
plasmatice de landiolol împreună cu o scădere a tensiunii arteriale indusă de heparină precum și o
creștere a timpului în circulație al landiololului. Valorile ritmului cardiac nu s-au modificat în această
situație.
Potențialul de interacțiune al metaboliților M1 și M2 ai landiololului, cu medicamentele utilizate
concomitent, nu este cunoscut. Efectele farmacodinamice ale metaboliților sunt considerate clinic
nerelevante (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Nu se cunoaște dacă amploarea interacțiunilor medicamentoase farmacocinetice şi farmacodinamice
este similară la populația pediatrică, comparativ cu cea a adulților.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Rapibloc la femeile gravide. Studiile la animale nu indică
efecte relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea landiololului
în timpul sarcinii.
Pe baza acțiunii farmacologice a agenților beta-blocanţi, în ultima parte a sarcinii, trebuie luate în
considerare reacţii adverse asupra fătului și nou-născutului (în special hipoglicemie, hipotensiune
arterială și bradicardie).
Dacă tratamentul cu landiolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea
fetusului trebuie monitorizate. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă landiolol sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. La animale, datele
farmacocinetice disponibile au demonstrat excreţia landiolol în lapte. Un risc pentru sugar nu poate fi
exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la
tratamentul cu landiolol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Fertilitatea
În studiile la animale, nu s-a demonstrat că landiolol modifică fertilitatea (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacții adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în literatura de specialitate
publicată cu privire la studiile clinice (1569 pacienţi) și studiile privind rezultatele
tratamentului/studiile privind utilizarea după punerea pe piață (1257 pacienţi) a landiololului au fost
hipotensiunea arterială și bradicardia (≥1 până la <10%).
8
RAM sunt prezentate în format tabelar clasificate pe aparate și sisteme și frecvență; foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10000 și
<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
b. Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Infecţii şi infestări mai puțin frecvente: Pneumonie
rare: Mediastinită
Tulburări hematologice şi
limfatice rare: Trombocitopenia, tulburări ale funcţiei plachetare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie mai puțin frecvente: Hiponatremie
rare: Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului
nervos mai puțin frecvente: Ischemie cerebrală, cefalee
rare: Infarct cerebral, accident vascular cerebral, convulsii
Tulburări cardiace frecvente: Bradicardie
mai puțin frecvente: Stop cardiac, stop sinusal, tahicardie
rare: Infarct miocardic, tahicardie ventriculară, fibrilația atrială, sindrom
de debit cardiac scăzut, bloc atrio-ventricular, blocul de ramură dreaptă a
fasciculului, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
frecvente: Hipotensiune arterială
mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială
rare: Șoc, bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale mai puțin frecvente: Edem pulmonar
rare: Astm bronșic, detresă respiratorie, tulburări respiratorii,
bronhospasm, dispnee, hipoxie
Tulburări gastro-intestinale mai puțin frecvente: Vărsături, greață
rare: Disconfort abdominal, eliminare pe cale orală, respiraţie cu miros
Tulburări hepatobiliare mai puțin frecvente: Tulburări hepatice
rare: Hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat rare: Eritemul, transpiraţie rece
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv rare: Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare rare: Insuficiență renală, leziuni renale acute, oligurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare rare: Febră, frisoane, disconfort toracic, durere la nivelul locului de
administrare
cu frecvență necunoscută: Durere la locul de aplicare, reacție la locul
injectării, senzație de presiune
Investigaţii diagnostice frecvente: Scăderea tensiunii arteriale
mai puțin frecvente: Electrocardiogramă cu subdenivelarea segmentului
ST, index cardiac anormal, alanin-aminotransferaza (ALT /GPT)
anormală, aspartat aminotransferază (AST /GOT) anormală, bilirubina
sanguină anormală, număr anormal al celulelor albe din sânge, număr
anormal al celulelor roşii din sânge, hemoglobină anormală, hematocrit
anormal, număr anormal de trombocite, lactat dehidrogenază anormală în
sânge, uree sanguină anormală, creatinina crescută în sânge, creatin
fosfokinază anormală în sânge, proteine totale anormale, albumina din
sânge anormală, sodiu anormal în sânge, potasiu anormal în sânge,
trigliceride anormale în sânge, proteine prezente în urină
rare: Tensiune arterială crescută, inversarea undei T în
electrocardiogramă, electrocardiogramă: complex QRS prelungit, ritm
cardiac scăzut, presiune arterială pulmonară crescută, pO2 scăzută, număr
anormal de neutrofile, fosfatază alcalină sanguină anormală, fosfatază
alcalină leucocitară, acizii grași liberi anomali, clorură sanguină anormală,
glucoză în urină
9
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipotensiune arterială și bradicardia (vezi, de asemenea, pct 4.2) au fost cele mai frecvente
evenimente adverse observate la pacienții tratați cu landiolol. Hipotensiunea arterială a fost observată
la 8,5% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate (față de 2,1% tratați cu
placebo, 8,5% tratați cu un comparator activ și 5,7% fără tratament) și la 8,6% din 581 pacienți în
studii necontrolate. Bradicardia a fost observată la 2,1% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile
clinice controlate (față de 0% tratați cu placebo, 2,5% tratați cu un comparator și de 2,4% fără
tratament) și la 0,5% din 581 pacienți în studii necontrolate. În studii privind rezultatele
tratamentului/studii privind utilizarea landiololului după punerea pe piață, frecvența evenimentelor
adverse pentru hipotensiune arterială și bradicardie a fost de 0,8%, respectiv 0,7% (din 1257 de
pacienți). Toate cazurile de hipotensiune arterială și bradicardie referitoare la tratamentul cu landiolol
descrise în studii au fost rezolvate sau îmbunătățite, fără a se lua nicio acțiune sau în câteva minute
după întreruperea tratamentului cu landiolol și/sau un tratament suplimentar.
Evenimente adverse grave, pe baza studiilor clinice/studiilor privind utilizarea după punerea pe piață:
Șocul datorat hipotensiunii excesive a fost raportat într-un studiu din perioada peri-operatorie la un
pacient cu sângerări abundente (eveniment soluționat la 10 minute după landiolol, prostaglandine și
întreruperea tratamentului cu izofluran). Stopul cardiac, blocul AV complet, blocul sinusal și
bradicardia severă au fost asociate în principal cu pacienții vârstnici sau cu pacienții care au
hipertensiune arterială sau boli cardiace ca și complicații.
Măsurile care trebuie luate în cazul în care aceste reacții adverse specifice apar, sunt descrise la pct.
4.2.
Parametri de laborator: Modificări anormale ale testelor de laborator au fost raportate în contextul
evenimentelor adverse dar, de asemenea, au fost raportate şi separat. În studiile controlate, modificări
anormale ale ALT, AST și bilirubinei au fost raportate la 5% dintre pacienții tratați cu landiolol (n =
241), iar la 7% din grupul de control (n = 243). Frecvența generală a modificărilor parametrilor de
laborator din aceste studii a fost de 8,7% la pacienții tratați cu landiolol și 13,6% în grupul de control.
Modificările valorilor de laborator au fost soluționate sau s-au remis și nu au fost considerate relevante
clinic.
Sunt disponibile date de siguranță limitate privind utilizarea landiololului la vârstnici. Trebuie avute în
vedere incertitudinile cu privire la profilul de siguranță al landiolol, precum și evenimentele adverse
care ar putea rezulta din utilizarea medicamentelor administrate concomitent sau în timpul anesteziei.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot să apară următoarele simptome: hipotensiune arterială severă, bradicardie
severă, bloc AV, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, insuficiența
respiratorie, pierderea conștienței până la comă, convulsii, greață, vărsături, hipoglicemie,
hiperpotasemie.
10
În caz de supradozaj, nu trebuie administrate doze suplimentare de landiolol.
Intervalul de timp necesar ca simptomele să dispară în urma supradozajul va depinde de cantitatea de
landiolol administrată. Cu toate că efectul landiololului de a reduce frecvența cardiacă scade rapid
după sfârșitul administrării, acest lucru poate dura mai mult decât cele 30 de minute observate la
întreruperea tratamentului, la doze terapeutice. Pe baza efectelor clinice observate, trebuie avute în
vedere următoarele măsuri generale:
‐ Bradicardia: trebuie să se administreze intravenos atropină sau un alt medicament anticolinergic
și apoi un beta-1-stimulant (dobutamină, etc.). În cazul în care bradicardia nu poate fi tratată
satisfăcător, un stimulator cardiac poate fi necesar.
‐ Bronhospasm: trebuie să se administreze beta-2-simpatomimetice nebulizate. În cazul în care
acest tratament nu este suficient, poate fi luată în considerare administrare intravenoasă a beta-2-
simpatomimeticelor sau aminofilinei.
‐ Hipotensiune simptomatică: fluide și/sau agenți presori trebuie administrați pe cale
intravenoasă.
‐ Deprimare cardiovasculară sau șoc cardiac: pot fi administrate diuretice (în caz de edem
pulmonar) sau simpatomimetice. Doza de simpatomimetice (în funcție de simptome, de exemplu
dobutamină, dopamină, noradrenalină, adrenalină, etc.) depinde de efectul terapeutic. În cazul în care
este necesară continuarea tratamentului, următorii agenți pot fi administrați intravenos: atropina,
agenți inotropi, ionii de calciu.
5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.2 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi beta-blocanţi selectivi, codul ATC: C07AB14
Mecanism de acțiune/Efecte farmacodinamice
Landiolol este un antagonist înalt selectiv beta-1-adrenergic (selectivitatea pentru blocarea receptorilor
beta-1-adrenergici este de 255 de ori mai mare decât pentru blocarea receptorilor beta-2-adrenergici),
care inhibă efectele cronotrop pozitive ale catecolaminelor adrenalină și noradrenalină asupra inimii,
unde beta-1-receptorii sunt predominant localizaţi. Landiolol, ca și alte beta-blocante, este menit să
reducă conducerea simpatică, ceea ce duce la reducerea frecvenței cardiace, scăderea aprinderii
spontane la nivelul stimulatoarelor cardiace ectopice, încetinirea conducerii și creștere perioadei
refractare a nodului AV. Landiolol nu prezintă nicio activitate de stabilizare a membranei sau
activitate simpatomimetică intrinsecă, in vitro. În studiile preclinice și clinice, landiolol a controlat
tahicardia într-un mod de acţiune extrem de scurt cu debut şi sfârşit rapid al acţiunii, și în plus a
demonstrat efecte anti-ischemice și cardioprotectoare.
Eficacitate și siguranță clinică
Pe baza datelor din studiile clinice publicate, 991 pacienți cu tahiaritmii supraventriculare peri-
operatorii sau paroxistice (TSV) au fost tratați cu landiolol. Criteriul eficacităţii a fost stabilit ca fiind
scăderea frecvenței cardiace și/sau conversia la ritmul sinusal în tratamentul tahicardiei sinusale sau
TSV. Pentru a preveni fibrilația atrială peri-operatorie şi pentru tratamentul sau prevenirea reacţiilor
adverse hemodinamice și a altor răspunsuri la stimuli specifici referitoare la procedurile invazive,
3 039 pacienți au fost tratați cu landiolol. Controlul frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale au fost
principalul parametru de eficacitate din aceste studii. La pacienții tratați cu landiolol s-au observat
reducerea semnificativă a frecvenţei cardiace şi prevenirea fluctuaţiilor frecvenţei cardiace. Din
studiile clinice, sunt disponibile datele de siguranță pentru 1 569 subiecți (vezi pct 4.8).
În cadrul studiilor controlate, au fost observate evenimente adverse la 12% dintre pacienții tratați cu
landiolol (față de 5,8%, tratați cu placebo, 20,5%, tratați cu un comparator activ și 6,1%, fără
tratament). În studiile necontrolate, rata evenimentelor adverse la pacienții tratați cu landiolol a fost de
16%. Într-un studiu privind rezultatele tratamentului/utilizarea după punerea pe piață, 1 257 pacienți
cu TSV peri/post-operatorie (inclusiv flutter atrial) au fost tratați cu landiolol.
Rata de evenimente adverse a fost de 8,0%.
11
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate
cu Rapibloc într-unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți în tratamentul sau prevenirea
aritmiilor supraventriculare. Vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Datele privind tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare la copii sunt limitate și se bazează pe
literatura de specialitate publicată. O perfuzie continuă cu 4 micrograme/kg greutate corporală/minut
de landiolol a scăzut ritmul cardiac şi a întors ritmul sinusal la normal la un copil în vârstă de 3 luni,
cu tahicardie joncţională ectopică postoperatorie (TJE).
Patru pacienți cu vârste cuprinse între 14 zile și 2 ani, care au dezvoltat TJE perioperatorie au fost
tratați cu landiolol. La toți pacienții, administrarea landiolol într-o doză care variază de la 1,0 până la
10,0 micrograme/kg GC/minut, a fost obținută rata de succes a controlului.
Nu s-au înregistrat evenimente adverse, cum ar fi bradicardie, hipotensiune arterială, și hipoglicemie.
Într-o analiză retrospectivă, 12 pacienți cu vârste cuprinse între 4 zile și 5 ani diagnosticați cu
tahiaritmiile postoperatorii au fost tratați cu landiolol (doza medie de întreținere a fost de 6,8 ± 0,9
micrograme/kg greutate corporală/minut) pentru reducerea frecvenței cardiace sau pentru conversia la
ritm sinusal. Tahiaritmiile au fost convertite în ritm sinusal în 70,0% din cazuri, iar durata medie
necesară pentru a realiza o reducere a frecvenței cardiace a fost de 2,3 ± 0,5 ore. Bradicardia a fost
observată la un pacient tratat cu landiolol la o doză de 10 micrograme/kg GC/minut.
5.3 Proprietăți farmacocinetice
Atunci când se administrează prin perfuzie intravenoasă continuă, concentrația de landiolol în sânge a
atins valori la starea de echilibru la aproximativ 15 minute după inițierea administrării. Starea de
echilibru poate fi, de asemenea, realizată mai rapid (până la 2 - 5 minute), cu regimuri care utilizează o
doză de încărcare mai mare perfuzată timp de 1 minut, urmată de perfuzie continuă la o doză mai
mică.
Absorbție
La voluntarii sănătoși, valoarea medie a concentrației plasmatice maxime de landiolol a fost de 0,294
micrograme/ml după o singură administrare în bolus de landiolol 100 micrograme/kg.
Respectivele niveluri plasmatice la starea de echilibru după 2 ore perfuzie de 10, 20 și 40
micrograme/kg/minut au fost 0,2, 0,4 și respectiv 0,8 micrograme/ml.
Având în vedere caracteristicile moleculare ale landiolol (greutate moleculară mică de aproximativ 0,5
kDa și capacitatea scăzută de legare de proteine), nu se anticipează o reabsorbţie semnificativă prin
transportul activ prin intermediul transportorilor de absorbţie renală OAT1, OAT3 sau OCT2.
Distribuție
Volumul de distribuție al landiolol a fost de 0,3 l/kg - 0,4 l/kg, după o singură administrarea în bolus
de 100 - 300 micrograme/kg sau în stare de echilibru în timpul unei perfuzii landiolol de 20 - 80
micrograme/kg/minut. Legarea landiolol de proteine este scăzută (<10%) și dependentă de doză.
Metabolizare
Landiolol este metabolizat prin hidroliza grupării ester a landiololului. Datele in vitro și in vivo
sugerează că landiolol este metabolizat în principal în plasmă de către pseudocolinesterază și
carboxilesterază.
Hidroliza eliberează un cetal (componenta alcoolică), care este scindat în continuare pentru a produce
glicerol și acetonă, iar componenta acid carboxilic (metabolit M1), care este supusă ulterior beta-
oxidării pentru a forma metabolitul M2 (un acid benzoic substituit). Activitatea de blocare beta-1-
adrenergică a metaboliților landiololului M1 și M2 este 1/200 sau mai mică faţă de cea a compusului
de bază indicând un efect neglijabil asupra farmacodinamiei, ținând cont de doza maximă recomandată
de landiolol şi de durata perfuziei.
Nici substanța landiolol-bază, nici metaboliții M1 și M2 nu au prezentat in vitro efecte inhibitoare
asupra activității metabolice a diferitelor specii moleculare ale citocromului P450 (CYP1A2, 2C9,
2C19, 2D6 și 3A4). Conținutul de citocromul P450 nu a fost afectat după administrarea intravenoasă
12
repetată a landiololului la șobolan. Nu există date cu privire la un potențial efect al landiololului sau al
metaboliților săi asupra inducţiei CYP-P450 sau inhibiție dependentă de timp disponibilă.
Eliminare
La om, principala cale de excreţie a landiololului este prin urină. După administrarea intravenoasă,
aproximativ 75% din doza administrată (54,4% ca metabolit M1 și 11,5% ca metabolit M2) este
excretată în decurs de 4 ore. Principala calea de excreție/eliminare a landiololului este prin urină, cu o
rată de excreție urinară > 99% în decurs de 24 de ore pentru landiolol și metaboliții săi principali M1
și M2. Clearance-ul total al landiololului a fost 66,1 ml/kg/minut după o singură administrare în bolus
de 100 micrograme/kg, şi 57 ml/kg/minut la starea de echilibru după 20 ore de perfuzare continuă cu
landiolol 40 micrograme/kg/minut.
Timpul de înjumătățire plasmatică al landiolol a fost 3,20 minute după o singură administrare în bolus
a landiololului, şi 4,52 minute după 20 ore de perfuzare continuă cu landiolol 40
micrograme/kg/minut.
Liniaritate/Non-liniaritate
Landiolol a arătat o relație liniară farmacocinetică/farmacodinamie (concentraţie – efect)
în intervalul de doze recomandate.
Grupe speciale de pacienţi.
Insuficienţa hepatică
Impactul funcției hepatice asupra farmacocineticii landiolol a fost investigată la șase pacienți cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată (5 pacienți Child-Pugh clasa A, un pacient Child-Pugh
clasa B, nivelului mediu al colinesterazei plasmatice -62%) și șase voluntari sănătoși. Pacienții cu
insuficiență hepatică arată o reducere a volumului de distribuție pentru landiolol și o creștere a
concentrațiilor plasmatice cu 40% pentru landiolol. Timpul de înjumătățire prin eliminare a
medicamentului nu este diferit faţă de al adulților sănătoși.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficiență renală.
Populația caucaziană și asiatică
Nu există diferențe majore între farmacocinetica landiololului observată la populația caucaziană și cea
japoneză.
5.4 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică sau repetată, genotoxicitatea,
toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiile de toxicitate asupra funcției de
reproducere și dezvoltării, landiolol nu a afectat fertilitatea la şobolani şi nu a avut nicio reacţie
adversă asupra dezvoltării embriofetale până la doze toxice materne. Într-un studiu cu privire la
dezvoltare peri- şi postnatală la șobolani, au fost observate la doze toxice materne scăderea creșterii în
greutate și scăderea supraviețuirii la 4 zile după naştere la puii F1 cu doze mari. Acest efect nu este
probabil clinic relevant, deoarece acesta a apărut după administrare repetată.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Manitol (E 421)
Hidroxid de sodiu 0,1N (pentru ajustarea pH-ului)
13
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la
25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării şi înainte de utilizare devin responsabilitatea
utilizatorului. A nu se congela.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip 1) a 50 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă detaşabilă din
aluminiu.
Mărimea ambalajului: 1 flacon conţine 300 mg (codul de culoare al capsei detaşabile este galben) sau
600 mg (codul de culoare al capsei detaşabile este de roșu) pulbere pentru soluție perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Rapibloc nu trebuie să fie administrat fără reconstituire.
Instrucţiuni de utilizare
Se reconstituie 1 flacon cu 50 ml din una dintre următoarele soluții:
• soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• soluție de glucoză 50 mg/ml (5%)
• soluție Ringer
• soluție Ringer-lactat
Informații privind pH-ul și osmolalitatea soluțiilor landiolol gata pentru administrare:
Pulberea albă până la aproape albă se dizolvă complet după reconstituire. Se amestecă ușor până se
obține o soluție limpede. Soluțiile reconstituite trebuie să fie examinate vizual pentru particule vizibile
și modificări de culoare.Trebuie să fie utilizate numai soluțiile limpezi și incolore.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Rapibloc 300 mg/600 mg
reconstituit cu pH Osmolalitate [Osm/kg]
Soluţie reconstituită (fără particule vizibile)
soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%) 6,5/6,5 0,341/0,401
soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) 6,6/6,1 0,358/0,412
soluție Ringer 6,4/6,0 0,342/0,391
soluție Ringer-lactat 6,5/6,2 0,313/0,360
14
7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Amomed Pharma GmbH,
Storchengasse 1, 1150 Vienna, Austria
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9438/2016/01
9439/2016/01
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Octombrie 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rapibloc 300 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
Rapibloc 600 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține clorhidrat de landiolol 300 mg sau 600 mg echivalent cu landiolol 280 mg sau
560 mg.
După reconstituire (vezi pct 6.6), fiecare ml conține clorhidrat de landiolol 6 mg sau 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție perfuzabilă.
Pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
• Tahicardie supraventriculară și pentru controlul rapid al frecvenței ventriculare la pacienții cu
fibrilație atrială sau flutter atrial perioperator, postoperator, sau alte condiții în care controlul pe
termen scurt al ratei ventriculare cu un agent cu acțiune de scurtă durată este oportun.
• Tahicardie sinusală decompensată în cazul în care, în opinia medicului, frecvența cardiacă
rapidă necesită o intervenție specifică.
• Landiolol nu este destinat utilizării în condiţii cronice.
2
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Landiolol este destinat utilizării intravenoase într-o condiţie monitorizată. Doar un profesionist
calificat din domeniul sănătăţii trebuie să administreze landiolol. Doza de landiolol trebuie ajustată în
mod individual.
Inițiați perfuzia intravenoasă cu o doză de încărcare de 100 micrograme/kg greutate corporală (GC)
timp de 1 minut, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 10 - 40 micrograme/kg GC/min.
Dacă nu este necesară instalarea rapidă a efectului bradicardic (între 2 şi 4 minut), începerea perfuziei
cu viteza de perfuzare de 10 - 40 micrograme/kg GC/minut va institui efectul în 10 - 20 minute.
Doza maximă: În cazul în care răspunsul terapeutic dorit nu poate fi atins cu acest regim de dozare,
doza de întreținere poate fi crescută până la 80 micrograme/kg GC/minut, în cazul în care statusul
cardiovascular al pacientului necesită și permite o astfel de creștere a dozei.
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă inițială de la micrograme/kg/minut până la ml/oră
(Rapibloc 300 mg/50 ml = concentraţie 6 mg/ml):
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă continuă de la micrograme/kg/min până la ml/oră
(Rapibloc 300 mg/50 ml = concentraţie 6 mg/ml):
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă inițială de la micrograme/kg/min până la ml/oră
(Rapibloc 600 mg/50 ml = concentraţie 12 mg/ml):
kg greutate corporală 100 µg/kg pentru 1 minut
40 40 ml/oră
50 50 ml/oră
60 60 ml/oră
70 70 ml/oră
80 80 ml/oră
90 90 ml/oră
100 100 ml/oră
kg greutate
corporală 10
µg/kg/min 20
µg/kg/min30
µg/kg/min40
µg/kg/min80
µg/kg/min
40 4 8 12 16 32 ml/oră
50 5 10 15 20 40 ml/oră
60 6 12 18 24 48 ml/oră
70 7 14 21 28 56 ml/oră
80 8 16 24 32 64 ml/oră
90 9 18 273672ml/oră
100 10 20 30 40 80 ml/oră
kg greutate corporală 100 µg/kg pentru 1 minut
40 20 ml/oră
50 25 ml/oră
60 30 ml/oră
70 35 ml/oră
80 40 ml/oră
90 45 ml/oră
100 50 ml/oră
3
Tabel de conversie pentru perfuzia intravenoasă continuă de la micrograme/kg/minut până la ml/oră:
(Rapibloc 600 mg/50 ml = concentraţie 12 mg/ml):
Doza maximă zilnică recomandată de landiolol este de 8 064 mg/subiect/zi (bazată pe 80
micrograme/kg GC/minut pentru un pacient de 70 kg și o durată maximă de perfuzie de 24 de ore).
Există o experiență limitată în ceea ce privește durata de perfuzare a landiololului timp de peste 24 de
ore.
În cazul unei reacții adverse (vezi pct 4.8), doza de landiolol trebuie redusă sau perfuzia trebuie
întreruptă, iar pacienții trebuie să beneficieze de tratament medical corespunzător, dacă este necesar.
În caz de hipotensiune arterială sau bradicardie, administrarea de landiolol poate fi reluată la o doză
mai mică după ce tensiunea arterială sau frecvența cardiacă au revenit la un nivel acceptabil.
La pacienții cu tensiune arterială sistolică scăzută este necesară o precauție suplimentară când se
ajustează dozele și în timpul menţinerii perfuziei.
Trecerea la un medicament alternativ: După atingerea unui control adecvat al frecvenței cardiace și a
unui status clinic stabil, poate fi realizată trecerea la medicamente alternative (cum ar fi antiaritmice
orale).
Atunci când landiolol este înlocuit cu medicamente alternative, medicul trebuie să ia în considerare cu
atenție informaţiile privind etichetarea și doza medicamentului alternativ, iar doza de landiolol poate fi
redusă după cum urmează:
În prima oră după ce a fost administrată prima doză a medicamentului alternativ, viteza de
perfuzare a landiololului trebuie să fie redusă la jumătate (50%).
După administrarea celei de a doua doză a medicamentului alternativ, răspunsul pacientului
trebuie supravegheat și în cazul în care un control satisfăcător se menține timp de cel puţin o
oră, perfuzia cu landiolol poate fi întreruptă.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică:
Datele privind tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Este recomandată dozarea atentă, începând cu doza mai mică, la pacienții aflaţi în toate stadiile de
insuficiență hepatică. kg greutate
corporală 10
µg/kg/minut 20
µg/kg/minut30
µg/kg/minut40
µg/kg/minut80
µg/kg/minut
40 2 4 6 8 16 ml/oră
50 2,5 5 7,5 10 20 ml/oră
60 3 6 9 12 24 ml/oră
70 3,5 7 10,5 14 28 ml/oră
80 4 8 12 16 32 ml/oră
90 4,5 9 13,5 18 36 ml/oră
100 5 10 15 20 40 ml/oră
4
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea landiolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Rapibloc trebuie să fie reconstituit înainte de administrare (pentru instrucțiuni vezi pct 6.6) și utilizat
imediat după deschidere (vezi pct 4.4 și 6.3).
Rapibloc nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Landiolol trebuie administrat intravenos printr-o linie centrală sau o linie periferică și nu trebuie să fie
administrat prin aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente (vezi pct 6.6).
Spre deosebire de alte beta-blocante, landiolol nu a prezentat tahicardie de întrerupere ca răspuns la
oprirea bruscă după 24 de ore de perfuzie continuă. Cu toate acestea, pacienții trebuie monitorizați cu
atenție în cazul în care administrarea landiololului trebuie oprită.
4.3 Contraindicații
‐ Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
‐ Bradicardie severă (mai puțin de 50 bătăi pe minut)
‐ Sindrom de sinus bolnav
‐ Tulburări severe de conducere atrioventriculară (fără stimulator cardiac): bloc AV de gradul II
şi III
‐ Șoc cardiogen
‐ Hipotensiune arterială severă
‐ Insuficiență cardiacă decompensată
‐ Hipertensiune pulmonară
‐ Feocromocitom netratat
‐ Criza acută de astm bronşic
‐ Acidoză metabolică severă care nu poate fi corectată
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Rapibloc trebuie să fie reconstituit înainte de administrare și utilizat imediat după deschidere (vezi pct.
6).
Landiolol trebuie administrat cu precauție la pacienții diabetici sau în caz de hipoglicemie.
Hipoglicemia este mai severă decât cea a beta-blocantelor cardio-selective. Beta-blocantele pot masca
simptomele prodromale ale hipoglicemie, cum ar fi tahicardia. Cu toate acestea, este posibil ca
ameţeala şi transpiraţiile să nu fie influenţate.
Cea mai frecventă reacţie adversă observată este hipotensiunea arterială, care este rapid reversibilă
după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Se recomandă să se monitorizeze în mod continuu tensiunea arterială şi ECG la toţi pacienţii trataţi cu
landiolol.
Beta-blocantele trebuie evitate la pacienţii cu sindrom de preexcitaţie asociat cu fibrilaţie atrială.
La aceşti pacienţi, beta-blocarea nodulului atrioventricular poate creşte conducerea pe o cale accesorie
şi poate precipita fibrilaţia ventriculară.
Din cauza efectului lor negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu
precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de grad I (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
5
Administrarea concomitentă a landiolol cu verapamil sau diltiazem, nu este recomandată la pacienții
cu tulburări de conducere atrio-ventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor anginoase la pacienţii cu angină Prinzmetal
datorită vasoconstricţiei coronariene mediate de receptorii alfa neblocaţi. Beta-blocantele neselective
nu trebuie sa fie utilizate la aceşti pacienţi şi blocantele beta-1-selective numai cu cea mai mare
prudenţă.
În insuficiența cardiacă congestivă, beta-blocarea prezintă un risc potenţial de deprimare suplimentară
a contractilităţii miocardice şi de declanşare a unei insuficienţei mai severe. La primul semn sau
simptom al insuficienței cardiace iminente, nu trebuie administrate alte doze de landiolol, iar pacienții
trebuie să beneficieze de tratament medical adecvat.
Utilizarea landiololului pentru controlul răspunsului ventricular la pacienții cu aritmii
supraventriculare trebuie efectuată cu precauție în cazul în care pacientul este compromis
hemodinamic sau ia alte medicamente care scad toate sau oricare dintre următoarele: rezistența
periferică, umplerea miocardului, contractilitatea miocardului, sau propagarea impulsului electric în
miocard.
Principalul metabolit al landiolol (M1) este excretat prin rinichi și se poate acumula la pacienții cu
insuficiență renală. Deși acest metabolit nu are nici o activitate de beta-blocant, chiar și la doze de 200
de ori mai mari decât cele ale medicamentul părinte, landiolol trebuie utilizat cu precauție la pacienții
cu deficienţe ale funcţiei renale.
Landiolol trebuie utilizat cu precauție și numai după pre-tratamentul cu blocante ale receptorilor alfa la
pacienții cu feocromocitom (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
În general, pacienții cu afecțiuni bronhospastice nu trebuie să primeasca beta-blocante.
Datorită selectivităţii beta-1 și a capacităţii de titrare relativ ridicate, landiolol poate fi utilizat cu
precauție la acești pacienți. Landiolol trebuie ajustat cu atenție pentru a obține cea mai mică doză
eficace posibilă. În caz de bronhospasm, perfuzia trebuie să înceteze imediat și trebuie să se
administreze un agonist beta-2, dacă este necesar. În cazul în care pacientul utilizează deja un agent de
stimulare a receptorului beta-2, poate fi necesar să se reevalueze doza acestui agent.
La pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),
beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie deoarece poate să apară agravarea acestor boli.
Beta-blocantele pot crește atât sensibilitatea la alergeni cât și gravitatea reacțiilor anafilactice.
Pacienții care utilizează beta-blocante pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină utilizate
pentru tratarea reacțiilor anafilactice (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Blocantele canalelor de calciu, cum ar fi derivaţi de dihidropiridină (de exemplu, nifedipina), pot
crește riscul de hipotensiune arterială. La pacienții cu insuficiență cardiacă, tratamentul concomitent
cu medicamente beta-blocante poate duce la insuficiență cardiacă. Se recomandă ajustarea atentă a
landiololului și monitorizarea hemodinamică adecvată.
Administrarea landiololului trebuie adaptată cu precauție atunci când este utilizat concomitent cu
verapamil, diltiazem, antiaritmice clasa I, amiodaronă sau preparate digitalice, deoarece administrarea
concomitentă poate avea ca rezultat suprimarea excesivă a funcției cardiace și/sau tulburări de
conducere atrioventriculare.
Landiolol nu trebuie utilizat concomitent cu verapamil sau diltiazem la pacienții cu tulburări de
conducere atrioventriculare (vezi pct. 4.4).
6
Utilizarea concomitentă a landiololului cu insulină sau medicamente antidiabetice orale poate afecta
efectul de scădere a zahărului din sânge. O atenție deosebită trebuie acordată nivelului de zahăr din
sânge, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent, deoarece blocarea beta-
adrenergică poate masca semne de hipoglicemie, cum ar fi tahicardia.
Medicamente utilizate în timpul anesteziei
Continuarea utilizării beta-blocantelor în timpul inducerii anesteziei, intubării și la încetarea anesteziei
reduce riscul de aritmie.
In cazul în care statusul volumului intravascular al pacientului este nesigur sau sunt administrate
concomitent cu landiolol medicamente antihipertensive, tahicardia reflexă poate fi atenuată, iar riscul
de hipotensiune arterială poate crește.
Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează un agent beta-
blocant, pe lângă landiolol.
Efectele hipotensive ale anestezicelor inhalatorii pot fi crescute în prezența landiololului.
Doza fiecărui agent poate fi ajustată după cum este necesar pentru a menține hemodinamica dorită.
Administrarea de landiolol trebuie dozată cu precauție, atunci când sunt utilizate concomitent cu
anestezice cu efect bradicardic, substraturi pentru esterază (de exemplu, clorura de suxametoniu) sau
inhibitori de colinesterază (de exemplu neostigmină) deoarece administrarea concomitentă poate
intensifica efectul bradicardic sau prelungi durata de acțiune a landiolol.
Un studiu in vitro, folosind plasmă umană a constatat că administrarea concomitentă de suxametoniu
poate crește concentrația sanguină maximă de clorhidrat de landiolol cu aproximativ 20%. Inhibarea
antagonistă poate provoca, de asemenea, prelungirea duratei blocului neuromuscular indus de clorura
de suxametoniu.
Interacțiuni cu alte medicamente
Combinația landiololului cu agenţi blocanţi ai ganglionilor poate creşte efectul hipotensiv.
AINS pot reduce efectul hipotensiv al beta-blocantelor.
Trebuie luate măsuri speciale de precauţie atunci când se utilizează floctafenina sau amisulprida
concomitent cu beta-blocante.
Administrarea concomitentă a landiololului cu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine sau
medicamente antihipertensive pot crește efectul de scădere a tensiunii arteriale. Administrarea
landiololului trebuie ajustată cu atenție pentru a evita hipotensiunea arterială neașteptată.
Efectele landiololului pot fi contracarate dacă se administrează concomitent cu medicamente
simpatomimetice care au activitate agonistă beta-adrenergică. Poate fi necesară ajustarea dozei fiecărui
medicament în funcție de răspunsul pacientului, sau avută în vedere utilizarea de agenți terapeutici
alternativi.
Agenţii care reduc nivelul de catecolamine sau agenţii simpatolitici (de exemplu, rezerpina, clonidina,
dexmedetomidina) pot avea un efect aditiv atunci când sunt administraţi concomitent cu landiolol.
Pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția
simptomelor de hipotensiune arterială sau bradicardie marcată.
Utilizarea concomitentă a clonidinei cu beta-blocante creşte riscul de “rebound” al hipertensiunii
arteriale. Deși timp de 24 de ore de la administrarea landiolol nu a fost observat un efect de “rebound”
hipertensiv, un astfel de efect nu poate fi exclus în cazul în care landiolol este utilizat în asociere cu
clonidina.
7
Reacțiile anafilactice provocate de alte medicamente pot fi mai grave la pacienții care au luat beta-
blocante. Acești pacienți pot fi rezistenţi la tratamentul cu adrenalină la doza normală, dar injectarea
intravenoasă de glucagon este eficientă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Atunci când heparina a fost administrată intravenos în timpul perfuziei cu landiolol la pacienții care au
suferit o intervenție chirurgicală cardiovasculară, s-a observat o scădere cu 50% a concentrațiilor
plasmatice de landiolol împreună cu o scădere a tensiunii arteriale indusă de heparină precum și o
creștere a timpului în circulație al landiololului. Valorile ritmului cardiac nu s-au modificat în această
situație.
Potențialul de interacțiune al metaboliților M1 și M2 ai landiololului, cu medicamentele utilizate
concomitent, nu este cunoscut. Efectele farmacodinamice ale metaboliților sunt considerate clinic
nerelevante (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Nu se cunoaște dacă amploarea interacțiunilor medicamentoase farmacocinetice şi farmacodinamice
este similară la populația pediatrică, comparativ cu cea a adulților.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Rapibloc la femeile gravide. Studiile la animale nu indică
efecte relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea landiololului
în timpul sarcinii.
Pe baza acțiunii farmacologice a agenților beta-blocanţi, în ultima parte a sarcinii, trebuie luate în
considerare reacţii adverse asupra fătului și nou-născutului (în special hipoglicemie, hipotensiune
arterială și bradicardie).
Dacă tratamentul cu landiolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea
fetusului trebuie monitorizate. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă landiolol sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. La animale, datele
farmacocinetice disponibile au demonstrat excreţia landiolol în lapte. Un risc pentru sugar nu poate fi
exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la
tratamentul cu landiolol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Fertilitatea
În studiile la animale, nu s-a demonstrat că landiolol modifică fertilitatea (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacții adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în literatura de specialitate
publicată cu privire la studiile clinice (1569 pacienţi) și studiile privind rezultatele
tratamentului/studiile privind utilizarea după punerea pe piață (1257 pacienţi) a landiololului au fost
hipotensiunea arterială și bradicardia (≥1 până la <10%).
8
RAM sunt prezentate în format tabelar clasificate pe aparate și sisteme și frecvență; foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10000 și
<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
b. Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Infecţii şi infestări mai puțin frecvente: Pneumonie
rare: Mediastinită
Tulburări hematologice şi
limfatice rare: Trombocitopenia, tulburări ale funcţiei plachetare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie mai puțin frecvente: Hiponatremie
rare: Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului
nervos mai puțin frecvente: Ischemie cerebrală, cefalee
rare: Infarct cerebral, accident vascular cerebral, convulsii
Tulburări cardiace frecvente: Bradicardie
mai puțin frecvente: Stop cardiac, stop sinusal, tahicardie
rare: Infarct miocardic, tahicardie ventriculară, fibrilația atrială, sindrom
de debit cardiac scăzut, bloc atrio-ventricular, blocul de ramură dreaptă a
fasciculului, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
frecvente: Hipotensiune arterială
mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială
rare: Șoc, bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale mai puțin frecvente: Edem pulmonar
rare: Astm bronșic, detresă respiratorie, tulburări respiratorii,
bronhospasm, dispnee, hipoxie
Tulburări gastro-intestinale mai puțin frecvente: Vărsături, greață
rare: Disconfort abdominal, eliminare pe cale orală, respiraţie cu miros
Tulburări hepatobiliare mai puțin frecvente: Tulburări hepatice
rare: Hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat rare: Eritemul, transpiraţie rece
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv rare: Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare rare: Insuficiență renală, leziuni renale acute, oligurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare rare: Febră, frisoane, disconfort toracic, durere la nivelul locului de
administrare
cu frecvență necunoscută: Durere la locul de aplicare, reacție la locul
injectării, senzație de presiune
Investigaţii diagnostice frecvente: Scăderea tensiunii arteriale
mai puțin frecvente: Electrocardiogramă cu subdenivelarea segmentului
ST, index cardiac anormal, alanin-aminotransferaza (ALT /GPT)
anormală, aspartat aminotransferază (AST /GOT) anormală, bilirubina
sanguină anormală, număr anormal al celulelor albe din sânge, număr
anormal al celulelor roşii din sânge, hemoglobină anormală, hematocrit
anormal, număr anormal de trombocite, lactat dehidrogenază anormală în
sânge, uree sanguină anormală, creatinina crescută în sânge, creatin
fosfokinază anormală în sânge, proteine totale anormale, albumina din
sânge anormală, sodiu anormal în sânge, potasiu anormal în sânge,
trigliceride anormale în sânge, proteine prezente în urină
rare: Tensiune arterială crescută, inversarea undei T în
electrocardiogramă, electrocardiogramă: complex QRS prelungit, ritm
cardiac scăzut, presiune arterială pulmonară crescută, pO2 scăzută, număr
anormal de neutrofile, fosfatază alcalină sanguină anormală, fosfatază
alcalină leucocitară, acizii grași liberi anomali, clorură sanguină anormală,
glucoză în urină
9
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipotensiune arterială și bradicardia (vezi, de asemenea, pct 4.2) au fost cele mai frecvente
evenimente adverse observate la pacienții tratați cu landiolol. Hipotensiunea arterială a fost observată
la 8,5% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate (față de 2,1% tratați cu
placebo, 8,5% tratați cu un comparator activ și 5,7% fără tratament) și la 8,6% din 581 pacienți în
studii necontrolate. Bradicardia a fost observată la 2,1% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile
clinice controlate (față de 0% tratați cu placebo, 2,5% tratați cu un comparator și de 2,4% fără
tratament) și la 0,5% din 581 pacienți în studii necontrolate. În studii privind rezultatele
tratamentului/studii privind utilizarea landiololului după punerea pe piață, frecvența evenimentelor
adverse pentru hipotensiune arterială și bradicardie a fost de 0,8%, respectiv 0,7% (din 1257 de
pacienți). Toate cazurile de hipotensiune arterială și bradicardie referitoare la tratamentul cu landiolol
descrise în studii au fost rezolvate sau îmbunătățite, fără a se lua nicio acțiune sau în câteva minute
după întreruperea tratamentului cu landiolol și/sau un tratament suplimentar.
Evenimente adverse grave, pe baza studiilor clinice/studiilor privind utilizarea după punerea pe piață:
Șocul datorat hipotensiunii excesive a fost raportat într-un studiu din perioada peri-operatorie la un
pacient cu sângerări abundente (eveniment soluționat la 10 minute după landiolol, prostaglandine și
întreruperea tratamentului cu izofluran). Stopul cardiac, blocul AV complet, blocul sinusal și
bradicardia severă au fost asociate în principal cu pacienții vârstnici sau cu pacienții care au
hipertensiune arterială sau boli cardiace ca și complicații.
Măsurile care trebuie luate în cazul în care aceste reacții adverse specifice apar, sunt descrise la pct.
4.2.
Parametri de laborator: Modificări anormale ale testelor de laborator au fost raportate în contextul
evenimentelor adverse dar, de asemenea, au fost raportate şi separat. În studiile controlate, modificări
anormale ale ALT, AST și bilirubinei au fost raportate la 5% dintre pacienții tratați cu landiolol (n =
241), iar la 7% din grupul de control (n = 243). Frecvența generală a modificărilor parametrilor de
laborator din aceste studii a fost de 8,7% la pacienții tratați cu landiolol și 13,6% în grupul de control.
Modificările valorilor de laborator au fost soluționate sau s-au remis și nu au fost considerate relevante
clinic.
Sunt disponibile date de siguranță limitate privind utilizarea landiololului la vârstnici. Trebuie avute în
vedere incertitudinile cu privire la profilul de siguranță al landiolol, precum și evenimentele adverse
care ar putea rezulta din utilizarea medicamentelor administrate concomitent sau în timpul anesteziei.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot să apară următoarele simptome: hipotensiune arterială severă, bradicardie
severă, bloc AV, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, insuficiența
respiratorie, pierderea conștienței până la comă, convulsii, greață, vărsături, hipoglicemie,
hiperpotasemie.
10
În caz de supradozaj, nu trebuie administrate doze suplimentare de landiolol.
Intervalul de timp necesar ca simptomele să dispară în urma supradozajul va depinde de cantitatea de
landiolol administrată. Cu toate că efectul landiololului de a reduce frecvența cardiacă scade rapid
după sfârșitul administrării, acest lucru poate dura mai mult decât cele 30 de minute observate la
întreruperea tratamentului, la doze terapeutice. Pe baza efectelor clinice observate, trebuie avute în
vedere următoarele măsuri generale:
‐ Bradicardia: trebuie să se administreze intravenos atropină sau un alt medicament anticolinergic
și apoi un beta-1-stimulant (dobutamină, etc.). În cazul în care bradicardia nu poate fi tratată
satisfăcător, un stimulator cardiac poate fi necesar.
‐ Bronhospasm: trebuie să se administreze beta-2-simpatomimetice nebulizate. În cazul în care
acest tratament nu este suficient, poate fi luată în considerare administrare intravenoasă a beta-2-
simpatomimeticelor sau aminofilinei.
‐ Hipotensiune simptomatică: fluide și/sau agenți presori trebuie administrați pe cale
intravenoasă.
‐ Deprimare cardiovasculară sau șoc cardiac: pot fi administrate diuretice (în caz de edem
pulmonar) sau simpatomimetice. Doza de simpatomimetice (în funcție de simptome, de exemplu
dobutamină, dopamină, noradrenalină, adrenalină, etc.) depinde de efectul terapeutic. În cazul în care
este necesară continuarea tratamentului, următorii agenți pot fi administrați intravenos: atropina,
agenți inotropi, ionii de calciu.
5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.2 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi beta-blocanţi selectivi, codul ATC: C07AB14
Mecanism de acțiune/Efecte farmacodinamice
Landiolol este un antagonist înalt selectiv beta-1-adrenergic (selectivitatea pentru blocarea receptorilor
beta-1-adrenergici este de 255 de ori mai mare decât pentru blocarea receptorilor beta-2-adrenergici),
care inhibă efectele cronotrop pozitive ale catecolaminelor adrenalină și noradrenalină asupra inimii,
unde beta-1-receptorii sunt predominant localizaţi. Landiolol, ca și alte beta-blocante, este menit să
reducă conducerea simpatică, ceea ce duce la reducerea frecvenței cardiace, scăderea aprinderii
spontane la nivelul stimulatoarelor cardiace ectopice, încetinirea conducerii și creștere perioadei
refractare a nodului AV. Landiolol nu prezintă nicio activitate de stabilizare a membranei sau
activitate simpatomimetică intrinsecă, in vitro. În studiile preclinice și clinice, landiolol a controlat
tahicardia într-un mod de acţiune extrem de scurt cu debut şi sfârşit rapid al acţiunii, și în plus a
demonstrat efecte anti-ischemice și cardioprotectoare.
Eficacitate și siguranță clinică
Pe baza datelor din studiile clinice publicate, 991 pacienți cu tahiaritmii supraventriculare peri-
operatorii sau paroxistice (TSV) au fost tratați cu landiolol. Criteriul eficacităţii a fost stabilit ca fiind
scăderea frecvenței cardiace și/sau conversia la ritmul sinusal în tratamentul tahicardiei sinusale sau
TSV. Pentru a preveni fibrilația atrială peri-operatorie şi pentru tratamentul sau prevenirea reacţiilor
adverse hemodinamice și a altor răspunsuri la stimuli specifici referitoare la procedurile invazive,
3 039 pacienți au fost tratați cu landiolol. Controlul frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale au fost
principalul parametru de eficacitate din aceste studii. La pacienții tratați cu landiolol s-au observat
reducerea semnificativă a frecvenţei cardiace şi prevenirea fluctuaţiilor frecvenţei cardiace. Din
studiile clinice, sunt disponibile datele de siguranță pentru 1 569 subiecți (vezi pct 4.8).
În cadrul studiilor controlate, au fost observate evenimente adverse la 12% dintre pacienții tratați cu
landiolol (față de 5,8%, tratați cu placebo, 20,5%, tratați cu un comparator activ și 6,1%, fără
tratament). În studiile necontrolate, rata evenimentelor adverse la pacienții tratați cu landiolol a fost de
16%. Într-un studiu privind rezultatele tratamentului/utilizarea după punerea pe piață, 1 257 pacienți
cu TSV peri/post-operatorie (inclusiv flutter atrial) au fost tratați cu landiolol.
Rata de evenimente adverse a fost de 8,0%.
11
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate
cu Rapibloc într-unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți în tratamentul sau prevenirea
aritmiilor supraventriculare. Vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Datele privind tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare la copii sunt limitate și se bazează pe
literatura de specialitate publicată. O perfuzie continuă cu 4 micrograme/kg greutate corporală/minut
de landiolol a scăzut ritmul cardiac şi a întors ritmul sinusal la normal la un copil în vârstă de 3 luni,
cu tahicardie joncţională ectopică postoperatorie (TJE).
Patru pacienți cu vârste cuprinse între 14 zile și 2 ani, care au dezvoltat TJE perioperatorie au fost
tratați cu landiolol. La toți pacienții, administrarea landiolol într-o doză care variază de la 1,0 până la
10,0 micrograme/kg GC/minut, a fost obținută rata de succes a controlului.
Nu s-au înregistrat evenimente adverse, cum ar fi bradicardie, hipotensiune arterială, și hipoglicemie.
Într-o analiză retrospectivă, 12 pacienți cu vârste cuprinse între 4 zile și 5 ani diagnosticați cu
tahiaritmiile postoperatorii au fost tratați cu landiolol (doza medie de întreținere a fost de 6,8 ± 0,9
micrograme/kg greutate corporală/minut) pentru reducerea frecvenței cardiace sau pentru conversia la
ritm sinusal. Tahiaritmiile au fost convertite în ritm sinusal în 70,0% din cazuri, iar durata medie
necesară pentru a realiza o reducere a frecvenței cardiace a fost de 2,3 ± 0,5 ore. Bradicardia a fost
observată la un pacient tratat cu landiolol la o doză de 10 micrograme/kg GC/minut.
5.3 Proprietăți farmacocinetice
Atunci când se administrează prin perfuzie intravenoasă continuă, concentrația de landiolol în sânge a
atins valori la starea de echilibru la aproximativ 15 minute după inițierea administrării. Starea de
echilibru poate fi, de asemenea, realizată mai rapid (până la 2 - 5 minute), cu regimuri care utilizează o
doză de încărcare mai mare perfuzată timp de 1 minut, urmată de perfuzie continuă la o doză mai
mică.
Absorbție
La voluntarii sănătoși, valoarea medie a concentrației plasmatice maxime de landiolol a fost de 0,294
micrograme/ml după o singură administrare în bolus de landiolol 100 micrograme/kg.
Respectivele niveluri plasmatice la starea de echilibru după 2 ore perfuzie de 10, 20 și 40
micrograme/kg/minut au fost 0,2, 0,4 și respectiv 0,8 micrograme/ml.
Având în vedere caracteristicile moleculare ale landiolol (greutate moleculară mică de aproximativ 0,5
kDa și capacitatea scăzută de legare de proteine), nu se anticipează o reabsorbţie semnificativă prin
transportul activ prin intermediul transportorilor de absorbţie renală OAT1, OAT3 sau OCT2.
Distribuție
Volumul de distribuție al landiolol a fost de 0,3 l/kg - 0,4 l/kg, după o singură administrarea în bolus
de 100 - 300 micrograme/kg sau în stare de echilibru în timpul unei perfuzii landiolol de 20 - 80
micrograme/kg/minut. Legarea landiolol de proteine este scăzută (<10%) și dependentă de doză.
Metabolizare
Landiolol este metabolizat prin hidroliza grupării ester a landiololului. Datele in vitro și in vivo
sugerează că landiolol este metabolizat în principal în plasmă de către pseudocolinesterază și
carboxilesterază.
Hidroliza eliberează un cetal (componenta alcoolică), care este scindat în continuare pentru a produce
glicerol și acetonă, iar componenta acid carboxilic (metabolit M1), care este supusă ulterior beta-
oxidării pentru a forma metabolitul M2 (un acid benzoic substituit). Activitatea de blocare beta-1-
adrenergică a metaboliților landiololului M1 și M2 este 1/200 sau mai mică faţă de cea a compusului
de bază indicând un efect neglijabil asupra farmacodinamiei, ținând cont de doza maximă recomandată
de landiolol şi de durata perfuziei.
Nici substanța landiolol-bază, nici metaboliții M1 și M2 nu au prezentat in vitro efecte inhibitoare
asupra activității metabolice a diferitelor specii moleculare ale citocromului P450 (CYP1A2, 2C9,
2C19, 2D6 și 3A4). Conținutul de citocromul P450 nu a fost afectat după administrarea intravenoasă
12
repetată a landiololului la șobolan. Nu există date cu privire la un potențial efect al landiololului sau al
metaboliților săi asupra inducţiei CYP-P450 sau inhibiție dependentă de timp disponibilă.
Eliminare
La om, principala cale de excreţie a landiololului este prin urină. După administrarea intravenoasă,
aproximativ 75% din doza administrată (54,4% ca metabolit M1 și 11,5% ca metabolit M2) este
excretată în decurs de 4 ore. Principala calea de excreție/eliminare a landiololului este prin urină, cu o
rată de excreție urinară > 99% în decurs de 24 de ore pentru landiolol și metaboliții săi principali M1
și M2. Clearance-ul total al landiololului a fost 66,1 ml/kg/minut după o singură administrare în bolus
de 100 micrograme/kg, şi 57 ml/kg/minut la starea de echilibru după 20 ore de perfuzare continuă cu
landiolol 40 micrograme/kg/minut.
Timpul de înjumătățire plasmatică al landiolol a fost 3,20 minute după o singură administrare în bolus
a landiololului, şi 4,52 minute după 20 ore de perfuzare continuă cu landiolol 40
micrograme/kg/minut.
Liniaritate/Non-liniaritate
Landiolol a arătat o relație liniară farmacocinetică/farmacodinamie (concentraţie – efect)
în intervalul de doze recomandate.
Grupe speciale de pacienţi.
Insuficienţa hepatică
Impactul funcției hepatice asupra farmacocineticii landiolol a fost investigată la șase pacienți cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată (5 pacienți Child-Pugh clasa A, un pacient Child-Pugh
clasa B, nivelului mediu al colinesterazei plasmatice -62%) și șase voluntari sănătoși. Pacienții cu
insuficiență hepatică arată o reducere a volumului de distribuție pentru landiolol și o creștere a
concentrațiilor plasmatice cu 40% pentru landiolol. Timpul de înjumătățire prin eliminare a
medicamentului nu este diferit faţă de al adulților sănătoși.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficiență renală.
Populația caucaziană și asiatică
Nu există diferențe majore între farmacocinetica landiololului observată la populația caucaziană și cea
japoneză.
5.4 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică sau repetată, genotoxicitatea,
toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiile de toxicitate asupra funcției de
reproducere și dezvoltării, landiolol nu a afectat fertilitatea la şobolani şi nu a avut nicio reacţie
adversă asupra dezvoltării embriofetale până la doze toxice materne. Într-un studiu cu privire la
dezvoltare peri- şi postnatală la șobolani, au fost observate la doze toxice materne scăderea creșterii în
greutate și scăderea supraviețuirii la 4 zile după naştere la puii F1 cu doze mari. Acest efect nu este
probabil clinic relevant, deoarece acesta a apărut după administrare repetată.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Manitol (E 421)
Hidroxid de sodiu 0,1N (pentru ajustarea pH-ului)
13
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la
25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării şi înainte de utilizare devin responsabilitatea
utilizatorului. A nu se congela.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip 1) a 50 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă detaşabilă din
aluminiu.
Mărimea ambalajului: 1 flacon conţine 300 mg (codul de culoare al capsei detaşabile este galben) sau
600 mg (codul de culoare al capsei detaşabile este de roșu) pulbere pentru soluție perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Rapibloc nu trebuie să fie administrat fără reconstituire.
Instrucţiuni de utilizare
Se reconstituie 1 flacon cu 50 ml din una dintre următoarele soluții:
• soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• soluție de glucoză 50 mg/ml (5%)
• soluție Ringer
• soluție Ringer-lactat
Informații privind pH-ul și osmolalitatea soluțiilor landiolol gata pentru administrare:
Pulberea albă până la aproape albă se dizolvă complet după reconstituire. Se amestecă ușor până se
obține o soluție limpede. Soluțiile reconstituite trebuie să fie examinate vizual pentru particule vizibile
și modificări de culoare.Trebuie să fie utilizate numai soluțiile limpezi și incolore.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Rapibloc 300 mg/600 mg
reconstituit cu pH Osmolalitate [Osm/kg]
Soluţie reconstituită (fără particule vizibile)
soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%) 6,5/6,5 0,341/0,401
soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) 6,6/6,1 0,358/0,412
soluție Ringer 6,4/6,0 0,342/0,391
soluție Ringer-lactat 6,5/6,2 0,313/0,360
14
7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Amomed Pharma GmbH,
Storchengasse 1, 1150 Vienna, Austria
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9438/2016/01
9439/2016/01
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Octombrie 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2017
