RAPIBLOC 20 mg/2 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rapibloc 20 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare ml concentrat conține clorhidrat de landiolol 10 mg echivalent cu landiolol 9,35 mg.
Fiecare fiolă a 2 ml concentrat pentru soluție injectabilă conține clorhidrat de landiolol 20 mg
echivalent cu landiolol 18,7 mg. Vezi pct. 4.4.
După diluare, concentrația soluției este de 2 mg/ml clorhidrat de landiolol (vezi pct 6.6).
Excipienți cu efect cunoscut
Rapibloc concentrat conține alcool etilic (96%) 672 mg pentru fiecare doză unică maximă (calculat
pentru un pacient de 70 kg). Vezi pct. 6.6.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) şi potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg)
per fiolă, adică practic “nu conţine sodiu şi potasiu”.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție injectabilă.
Soluţie limpede și incoloră până la gălbuie, fără particule vizibile.
Rapibloc concentrat are pH 6,9 și osmolalitate 8,13 Osm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
• Tahicardie supraventriculară și pentru controlul rapid al frecvenței ventriculare la pacienții cu
fibrilație atrială sau flutter atrial perioperator, postoperator, sau alte condiții în care controlul pe
termen scurt al ratei ventriculare cu un agent cu acțiune de scurtă durată este oportun.
2
• Tahicardie sinusală decompensată în cazul în care, în opinia medicului, frecvența cardiacă
rapidă necesită o intervenție specifică.
• Landiolol nu este destinat utilizării în condiţii cronice.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Landiolol este destinat utilizării intravenoase într-o condiţie monitorizată. Doar un profesionist
calificat din domeniul sănătăţii trebuie să administreze landiolol. Doza de landiolol trebuie ajustată în
mod individual.
Se administrează o injecție intravenoasă în bolus de 0,1 - 0,3 mg/kg greutate corporală (GC).
Se recomandă ca doză inițială 0,1 – 0,2 mg/kg GC. Efectul bradicardic poate dura între 5 și 20 minute.
În caz de eficacitate scăzută, se crește doza până la 0,2 sau 0,3 mg/kg GC.
Atunci când este necesar, administrarea în bolus poate fi repetată până la o doză zilnică maximă de
100 mg/pacient/zi.
Această doză poate fi divizată în 5-15 doze per zi (5 × 20 mg/subiect/doză corespunzând la 5 × 0,3
mg/kg GC - 15 x 7 mg/subiect/doză corespunzând la 15 x 0,1 mg/kg GC).
Pentru administrare îndelungată utilizaţi o perfuzie cu landiolol preparată din Rapibloc pulbere pentru
soluţie perfuzabilă.
În cazul unei reacții adverse (vezi pct 4.8), o doză nouă de landiolol trebuie redusă sau evitată, iar
pacienții trebuie să beneficieze de tratament medical corespunzător, dacă este necesar. La pacienții cu
tensiune arterială sistolică scăzută, este necesară prudență sporită atunci când se ajustează doza.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică:
Datele privind tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică sunt limitate (vezi pct. 5.2). Este
recomandată dozarea atentă, începând cu doza mai mică, la pacienții aflaţi în toate stadiile de
insuficiență hepatică.
Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea landiolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite. Rapibloc concentrat conţine alcool etilic şi prin urmare, nu este
recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). O altă formă farmaceutică (de
exemplu, Rapibloc pulbere pentru soluție perfuzabilă) poate fi mai potrivită pentru administrare la
această populație. Datele disponibile în prezent cu privire la această formulare sunt descrise la pct. 5.2,
dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Fiolele cu concentrat Rapibloc sunt destinate unei singure utilizări. Medicamentul trebuie să fie diluat
înainte de administrare (pentru instrucțiuni vezi pct 6.6).
Landiolol nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
3
Landiolol trebuie administrat intravenos. Trebuie să fie evitată injectarea subcutanată sau
perivasculară venoasă sau intra-arterială. Pentru a evita riscul de toxicitate locală, landiolol trebuie
injectat intravenos direct într-o venă centrală sau periferică mare, printr-un ac de calibru mare sau un
cateter intravenos. Landiolol nu trebuie să fie administrat prin aceeași linie intravenoasă cu alte
medicamente (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicații
‐ Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
‐ Bradicardie severă (mai puțin de 50 bătăi pe minut)
‐ Sindrom de sinus bolnav
‐ Tulburări severe de conducere atrioventriculară (fără stimulator cardiac): bloc AV de gradul II
şi III
‐ Șoc cardiogen
‐ Hipotensiune arterială severă
‐ Insuficiență cardiacă decompensată
‐ Hipertensiune pulmonară
‐ Feocromocitom netratat
‐ Criza acută de astm bronşic
‐ Acidoză metabolică severă care nu poate fi corectată
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Rapibloc concentrat trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6).
Rapibloc concentrat este hiperosmolar și ar putea prezenta un risc de tromboflebită, trebuie
monitorizat locul injectării. Extravazarea trebuie evitată, iar dacă este detectată trebuie să fie tratată în
mod corespunzător. În cazul injectării accidentale extravasculare, trebuie să se utilizeze un alt loc de
injectare.
Landiolol trebuie administrat cu precauție la pacienții diabetici sau în caz de hipoglicemie.
Hipoglicemia este mai severă decât cea a beta-blocantelor cardio-selective. Beta-blocantele pot masca
simptomele prodromale ale hipoglicemiei, cum ar fi tahicardia. Cu toate acestea, este posibil ca
ameţeala şi transpiraţiile să nu fie influenţate.
Cea mai frecventă reacţie adversă observată este hipotensiunea arterială, care este rapid reversibilă
după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Se recomandă să se monitorizeze în mod continuu tensiunea arterială şi ECG la toţi pacienţii trataţi cu
landiolol.
Beta-blocantele trebuie evitate la pacienţii cu sindrom de preexcitaţie asociat cu fibrilaţie atrială. La
aceşti pacienţi, beta-blocarea nodulului atrioventricular poate creşte conducerea pe o cale accesorie şi
poate precipita fibrilaţia ventriculară.
Din cauza efectului lor negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu
precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de grad I (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a landiolol cu verapamil sau diltiazem, nu este recomandată la pacienții
cu tulburări de conducere atrio-ventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor anginoase la pacienţii cu angină Prinzmetal
datorită vasoconstricţiei coronariene mediate de receptorii alfa neblocaţi. Beta-blocantele neselective
nu trebuie sa fie utilizate la aceşti pacienţi şi blocantele beta-1-selective numai cu cea mai mare
prudenţă.
4
În insuficiența cardiacă congestivă, beta-blocarea prezintă un risc potenţial de deprimare suplimentară
a contractilităţii miocardice şi de declanşare a unei insuficienţe mai severe. La primul semn sau
simptom al insuficienței cardiace iminente, nu trebuie administrate alte doze de landiolol, iar pacienții
trebuie să beneficieze de tratament medical adecvat.
Utilizarea landiololului pentru controlul răspunsului ventricular la pacienții cu aritmii
supraventriculare trebuie efectuată cu precauție în cazul în care pacientul este compromis
hemodinamic sau ia alte medicamente care scad toate sau oricare dintre următoarele: rezistența
periferică, umplerea miocardului, contractilitatea miocardului, sau propagarea impulsului electric în
miocard.
Principalul metabolit al landiolol este excretat prin rinichi și se poate acumula la pacienții cu
insuficiență renală. Deși acest metabolit nu are nicio activitate de beta-blocant, chiar și la doze de 200
de ori mai mari decât cele ale medicamentul părinte, landiolol trebuie utilizat cu precauție la pacienții
cu deficienţe ale funcţiei renale.
Landiolol trebuie utilizat cu precauție și numai după pre-tratamentul cu blocante ale receptorilor alfa la
pacienții cu feocromocitom (vezi de asemenea pct. 4.3).
În general, pacienții cu afecțiuni bronhospastice nu trebuie să primească beta-blocante.
Datorită selectivităţii beta-1 și a capacităţii de titrare relativ ridicate, landiolol poate fi utilizat cu
precauție la acești pacienți. Landiolol trebuie ajustat cu atenție pentru a obține cea mai mică doză
eficace posibilă. În caz de bronhospasm, nu trebuie să se administreze alte doze de landiolol și trebuie
să se administreze un agonist beta-2, dacă este necesar. În cazul în care pacientul utilizează deja un
agent de stimulare a receptorului beta-2, poate fi necesar să se reevalueze doza acestui medicament.
La pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),
beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie deoarece poate să apară agravarea acestor boli.
Beta-blocantele pot crește atât sensibilitatea la alergeni cât și gravitatea reacțiilor anafilactice. Pacienții
care utilizează beta-blocante pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină utilizate pentru tratarea
reacțiilor anafilactice (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Rapibloc concentrat conține alcool etilic (96%) 672 mg pentru fiecare doză unică maximă (calculat
pentru un pacient de 70 kg) echivalent cu 17 ml bere sau 7 ml vin pe doză.
Această doză poate fi dăunătoare pentru cei care suferă de alcoolism, și trebuie, de asemenea, să fie
luată în considerare la femeile gravide sau care alăptează și la grupele care prezintă un risc crescut,
cum sunt pacienții cu boală hepatică severă sau epilepsie.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Blocantele canalelor de calciu, cum ar fi derivaţi de dihidropiridină (de exemplu, nifedipina), pot
crește riscul de hipotensiune arterială. La pacienții cu insuficiență cardiacă, tratamentul concomitent
cu medicamente beta-blocante poate duce la insuficiență cardiacă. Se recomandă ajustarea atentă a
landiololului și monitorizarea hemodinamică adecvată.
Administrarea landiololului trebuie adaptată cu precauție atunci când este utilizat concomitent cu
verapamil, diltiazem, antiaritmice clasa I, amiodaronă sau preparate digitalice, deoarece administrarea
concomitentă poate avea ca rezultat suprimarea excesivă a funcției cardiace și/sau tulburări de
conducere atrioventriculare.
Landiolol nu trebuie utilizat concomitent cu verapamil sau diltiazem la pacienții cu tulburări de
conducere atrioventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a landiololului cu insulină sau medicamente antidiabetice orale poate afecta
efectul de scădere a zahărului din sânge. O atenție deosebită trebuie acordată nivelului de zahăr din
5
sânge, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent, deoarece blocarea beta-
adrenergică poate masca semne de hipoglicemie, cum ar fi tahicardia.
Medicamente utilizate în timpul anesteziei
Continuarea utilizării beta-blocantelor în timpul inducerii anesteziei, intubării și la încetarea anesteziei
reduce riscul de aritmie.
In cazul în care statusul volumului intravascular al pacientului este nesigur sau sunt administrate
concomitent cu landiolol medicamente antihipertensive, tahicardia reflexă poate fi atenuată, iar riscul
de hipotensiune arterială poate crește.
Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează un agent beta-
blocant, pe lângă landiolol.
Efectele hipotensive ale anestezicelor inhalatorii pot fi crescute în prezența landiololului.
Doza fiecărui agent poate fi ajustată după cum este necesar pentru a menține hemodinamica dorită.
Administrarea de landiolol trebuie crescută treptat, cu precauție, atunci când sunt utilizate concomitent
cu anestezice cu efect bradicardic, substraturi pentru esterază (de exemplu, clorura de suxametoniu)
sau inhibitori de colinesterază (de exemplu neostigmină) deoarece administrarea concomitentă poate
intensifica efectul bradicardic sau prelungi durata de acțiune a landiolol.
Un studiu in vitro, folosind plasmă umană a constatat că administrarea concomitentă de suxametoniu
poate crește concentrația sanguină maximă de clorhidrat de landiolol cu aproximativ 20%.
Inhibarea antagonistă poate provoca, de asemenea, prelungirea duratei blocului neuromuscular indus
de clorura de suxametoniu.
Interacțiuni cu alte medicamente
Combinația landiololului cu agenţi blocanţi ai ganglionilor poate creşte efectul hipotensiv.
AINS pot reduce efectul hipotensiv al beta-blocantelor.
Trebuie luate măsuri speciale de precauţie atunci când se utilizează floctafenina sau amisulprida
concomitent cu beta-blocante.
Administrarea concomitentă a landiololului cu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine sau
medicamente antihipertensive poate crește efectul de scădere a tensiunii arteriale. Administrarea
landiololului trebuie ajustată cu atenție pentru a evita hipotensiunea arterială neașteptată.
Efectele landiololului pot fi contracarate dacă se administrează concomitent cu medicamente
simpatomimetice care au activitate agonistă beta-adrenergică. Poate fi necesară ajustarea dozei fiecărui
medicament în funcție de răspunsul pacientului, sau avută în vedere utilizarea de agenți terapeutici
alternativi.
Agenţii care reduc nivelul de catecolamine sau agenţii simpatolitici (de exemplu, rezerpina, clonidina,
dexmedetomidina) pot avea un efect aditiv atunci când sunt administraţi concomitent cu landiolol.
Pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția
simptomelor de hipotensiune arterială sau bradicardie marcată.
Utilizarea concomitentă a clonidinei cu beta-blocante creşte riscul de “rebound” al hipertensiunii
arteriale. Deși timp de 24 de ore de la administrarea landiolol nu a fost observat un efect de “rebound”
hipertensiv, un astfel de efect nu poate fi exclus în cazul în care landiolol este utilizat în asociere cu
clonidina.
Reacțiile anafilactice provocate de alte medicamente pot fi mai grave la pacienții care au luat beta-
blocante. Acești pacienți pot fi rezistenţi la tratamentul cu adrenalină la doza normală, dar injectarea
intravenoasă de glucagon este eficientă (vezi de asemenea pct. 4.4).
6
Atunci când heparina a fost administrată intravenos în timpul perfuziei cu landiolol la pacienții care au
suferit o intervenție chirurgicală cardiovasculară, s-a observat o scădere cu 50% a concentrațiilor
plasmatice de landiolol împreună cu o scădere a tensiunii arteriale indusă de heparină precum și o
creștere a timpului în circulație al landiololului. Valorile ritmului cardiac nu s-au modificat în această
situație.
Potențialul de interacțiune al metaboliților M1 și M2 ai landiololului, cu medicamentele utilizate
concomitent, nu este cunoscut. Efectele farmacodinamice ale metaboliților sunt considerate clinic
nerelevante (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Nu se cunoaște dacă amploarea interacțiunilor medicamentoase farmacocinetice şi farmacodinamice
este similară la populația pediatrică, comparativ cu cea a adulților.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Rapibloc concentrat la femeile gravide. Studiile la animale
nu indică efecte relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea landiololului
în timpul sarcinii.
Pe baza acțiunii farmacologice a agenților beta-blocanţi, în ultima parte a sarcinii, trebuie luate în
considerare reacţiile adverse asupra fătului și nou-născutului (în special hipoglicemie, hipotensiune
arterială și bradicardie).
Dacă tratamentul cu landiolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea
fetusului trebuie monitorizate. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție.
Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă landiolol sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. La animale, datele
farmacocinetice disponibile au demonstrat excreţia landiolol în lapte. Un risc pentru sugar nu poate fi
exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la
tratamentul cu landiolol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4).
Fertilitatea
În studiile la animale, nu s-a demonstrat că landiolol modifică fertilitatea (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacții adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în literatura de specialitate
publicată cu privire la studiile clinice (1569 pacienţi) și studiile privind rezultatele
tratamentului/studiile privind utilizarea după punerea pe piață (1257 pacienţi) a landiololului au fost
hipotensiunea arterială și bradicardia (≥1 până la <10%).
7
RAM sunt prezentate în format tabelar clasificate pe aparate și sisteme și frecvență; foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10000 și
<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
b. Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Infecţii şi infestări mai puțin frecvente: Pneumonie
rare: Mediastinită
Tulburări hematologice şi
limfatice rare: Trombocitopenia, tulburări ale funcţiei plachetare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie mai puțin frecvente: Hiponatremie
rare: Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului
nervos mai puțin frecvente: Ischemie cerebrală, cefalee
rare: Infarct cerebral, accident vascular cerebral, convulsii
Tulburări cardiace frecvente: Bradicardie
mai puțin frecvente: Stop cardiac, stop sinusal, tahicardie
rare: Infarct miocardic, tahicardie ventriculară, fibrilația atrială, sindrom
de debit cardiac scăzut, bloc atrio-ventricular, blocul de ramură dreaptă a
fasciculului, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
frecvente: Hipotensiune arterială
mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială
rare: Șoc, bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale mai puțin frecvente: Edem pulmonar
rare: Astm bronșic, detresă respiratorie, tulburări respiratorii,
bronhospasm, dispnee, hipoxie
Tulburări gastro-intestinale mai puțin frecvente: Vărsături, greață
rare: Disconfort abdominal, eliminare pe cale orală, respiraţie cu miros
Tulburări hepatobiliare mai puțin frecvente: Tulburări hepatice
rare: Hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat rare: Eritemul, transpiraţie rece
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv rare: Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare rare: Insuficiență renală, leziuni renale acute, oligurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare rare: Febră, frisoane, disconfort toracic, durere la nivelul locului de
administrare
cu frecvență necunoscută: Durere la locul de aplicare, reacție la locul
injectării, senzație de presiune
Investigaţii diagnostice frecvente: Scăderea tensiunii arteriale
mai puțin frecvente: Electrocardiogramă cu subdenivelarea segmentului
ST, index cardiac anormal, alanin-aminotransferaza (ALT /GPT)
anormală, aspartat aminotransferază (AST /GOT) anormală, bilirubina
sanguină anormală, număr anormal al celulelor albe din sânge, număr
anormal al celulelor roşii din sânge, hemoglobină anormală, hematocrit
anormal, număr anormal de trombocite, lactat dehidrogenază anormală în
sânge, uree sanguină anormală, creatinina crescută în sânge, creatin
fosfokinază anormală în sânge, proteine totale anormale, albumina din
sânge anormală, sodiu anormal în sânge, potasiu anormal în sânge,
trigliceride anormale în sânge, proteine prezente în urină
rare: Tensiune arterială crescută, inversarea undei T în
electrocardiogramă, electrocardiogramă: complex QRS prelungit, ritm
cardiac scăzut, presiune arterială pulmonară crescută, pO2 scăzută, număr
anormal de neutrofile, fosfatază alcalină sanguină anormală, fosfatază
alcalină leucocitară, acizii grași liberi anomali, clorură sanguină anormală,
glucoză în urină
8
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipotensiune arterială și bradicardia (vezi de asemenea pct 4.2) au fost cele mai frecvente evenimente
adverse observate la pacienții tratați cu landiolol. Hipotensiunea arterială a fost observată la 8,5% din
948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate (față de 2,1% tratați cu placebo, 8,5%
tratați cu un comparator activ și 5,7% fără tratament) și la 8,6% din 581 pacienți în studii necontrolate.
Bradicardia a fost observată la 2,1% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate
(față de 0% tratați cu placebo, 2,5% tratați cu un comparator și de 2,4% fără tratament) și la 0,5% din
581 pacienți în studii necontrolate. În studii privind rezultatele tratamentului/studii privind utilizarea
landiololului după punerea pe piață, frecvența evenimentelor adverse pentru hipotensiune arterială și
bradicardie a fost de 0,8%, respectiv 0,7% (din 1257 de pacienți). Toate cazurile de hipotensiune
arterială și bradicardie referitoare la tratamentul cu landiolol descrise în studii au fost rezolvate sau
îmbunătățite, fără a se lua nicio acțiune sau în câteva minute după întreruperea tratamentului cu
landiolol și/sau un tratament suplimentar.
Evenimente adverse grave, pe baza studiilor clinice/ studiilor privind utilizarea după punerea pe piață:
Șocul datorat hipotensiunii excesive a fost raportat într-un studiu din perioada peri-operatorie la un
pacient cu sângerări abundente (eveniment soluționat la 10 minute după landiolol, prostaglandine și
întreruperea tratamentului cu izofluran). Stopul cardiac, blocul AV complet, blocul sinusal și
bradicardia severă au fost asociate în principal cu pacienții vârstnici sau cu pacienții care au
hipertensiune arterială sau boli cardiace ca și complicații.
Măsurile care trebuie luate în cazul în care aceste reacții adverse specifice apar, sunt descrise la pct.
4.2.
Parametri de laborator: Modificări anormale ale testelor de laborator au fost raportate în contextul
evenimentelor adverse dar, de asemenea, au fost raportate şi separat. În studiile controlate, modificări
anormale ale ALT, AST și bilirubinei au fost raportate la 5% dintre pacienții tratați cu landiolol (n =
241), iar la 7% din grupul de control (n = 243). Frecvența generală a modificărilor parametrilor de
laborator din aceste studii a fost de 8,7% la pacienții tratați cu landiolol și 13,6% în grupul de control.
Modificările valorilor de laborator au fost soluționate sau s-au remis și nu au fost considerate relevante
clinic.
Sunt disponibile date de siguranță limitate privind utilizarea landiololului la vârstnici. Trebuie avute în
vedere incertitudinile cu privire la profilul de siguranță al landiolol, precum și evenimentele adverse
care ar putea rezulta din utilizarea medicamentelor administrate concomitent sau în timpul anesteziei.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot să apară următoarele simptome: hipotensiune arterială severă, bradicardie
severă, bloc AV, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, insuficiența
respiratorie, pierderea conștienței până la comă, convulsii, greață, vărsături, hipoglicemie,
hiperpotasemie.
9
În caz de supradozaj, nu trebuie administrate doze suplimentare de landiolol.
Intervalul de timp necesar ca simptomele să dispară în urma supradozajul va depinde de cantitatea de
landiolol administrată. Cu toate că efectul landiololului de a reduce frecvența cardiacă scade rapid
după sfârșitul administrării, acest lucru poate dura mai mult decât cele 30 de minute observate la
întreruperea tratamentului, la doze terapeutice.
Pe baza efectelor clinice observate, trebuie avute în vedere următoarele măsuri generale:
‐ Bradicardia: trebuie să se administreze intravenos atropină sau un alt medicament anticolinergic
și apoi un beta-1-stimulant (dobutamină, etc.).
‐ Bronhospasm: trebuie să se administreze beta-2-simpatomimetice nebulizate. În cazul în care
acest tratament nu este suficient, poate fi luată în considerare administrare intravenoasă a beta-2-
simpatomimeticelor sau aminofilinei.
‐ Hipotensiune simptomatică: fluide și/sau agenți presori trebuie administrați pe cale
intravenoasă.
‐ Deprimare cardiovasculară sau șoc cardiac: pot fi administrate diuretice (în caz de edem
pulmonar) sau simpatomimetice. Doza de simpatomimetice (în funcție de simptome, de exemplu
dobutamină, dopamină, noradrenalină, adrenalină, etc.) depinde de efectul terapeutic. În cazul în care
este necesară continuarea tratamentului, următorii agenți pot fi administrați intravenos: atropina,
agenți inotropi, ionii de calciu.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi beta-blocanţi selectivi, codul ATC: C07AB14
Mecanism de acțiune/Efecte farmacodinamice
Landiolol este un antagonist înalt selectiv beta-1-adrenergic (selectivitatea pentru blocarea receptorilor
beta-1-adrenergici este de 255 de ori mai mare decât pentru blocarea receptorilor beta-2-adrenergici),
care inhibă efectele cronotrop pozitive ale catecolaminelor adrenalină și noradrenalină asupra inimii,
unde beta-1-receptorii sunt predominant localizaţi. Landiolol, ca și alte beta-blocante, este menit să
reducă conducerea simpatică, ceea ce duce la reducerea frecvenței cardiace, scăderea aprinderii
spontane la nivelul stimulatoarelor cardiace ectopice, încetinirea conducerii și creștere perioadei
refractare a nodului AV. Landiolol nu prezintă nicio activitate de stabilizare a membranei sau
activitate simpatomimetică intrinsecă, in vitro. În studiile preclinice și clinice, landiolol a controlat
tahicardia într-un mod de acţiune extrem de scurt cu debut şi sfârşit rapid al acţiunii, și în plus a
demonstrat efecte anti-ischemice și cardioprotectoare.
Eficacitate și siguranță clinică
Pe baza datelor din studiile clinice publicate, 991 pacienți cu tahiaritmii supraventriculare peri-
operatorii sau paroxistice (TSV) au fost tratați cu landiolol.
Criteriul eficacităţii a fost stabilit ca fiind scăderea frecvenței cardiace și/sau conversia la ritmul
sinusal în tratamentul tahicardiei sinusale sau TSV.
Pentru a preveni fibrilația atrială peri-operatorie şi pentru tratamentul sau prevenirea reacţiilor adverse
hemodinamice și a altor răspunsuri la stimuli specifici referitoare la procedurile invazive, 3039
pacienți au fost tratați cu landiolol.
Controlul frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale au fost principalul parametru de eficacitate din
aceste studii. La pacienții tratați cu landiolol s-au observat reducerea semnificativă a frecvenţei
cardiace şi prevenirea fluctuaţiilor frecvenţei cardiace.
Din studiile clinice, sunt disponibile datele de siguranță pentru 1569 subiecți (vezi pct 4.8).
În cadrul studiilor controlate, au fost observate evenimente adverse la 12% dintre pacienții tratați cu
landiolol (față de 5,8%, tratați cu placebo, 20,5%, tratați cu un comparator activ și 6,1%, fără
tratament). În studiile necontrolate, rata evenimentelor adverse la pacienții tratați cu landiolol a fost de
16%. Într-un studiu privind rezultatele tratamentului/utilizarea după punerea pe piață, 1257 pacienți cu
10
TSV peri/post-operatorie (inclusiv flutter atrial) au fost tratați cu landiolol. Rata de evenimente
adverse a fost de 8,0%.
Copii și adolescenți
Nu se recomandă utilizarea Rapibloc concentrat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).
Datele privind tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare cu o altă formulă landiolol (și anume,
pulbere pentru soluție perfuzabilă) la copii sunt limitate și se bazează pe literatura de specialitate
publicată.
O perfuzie continuă cu 4 micrograme/kg greutate corporală/minut de landiolol a scăzut ritmul cardiac
şi a întors ritmul sinusal la normal la un copil în vârstă de 3 luni, cu tahicardie joncţională ectopică
postoperatorie (TJE).
Patru pacienți cu vârste cuprinse între 14 zile și 2 ani, care au dezvoltat TJE perioperatorie au fost
tratați cu landiolol. La toți pacienții, administrarea landiolol într-o doză care variază de la 1,0 până la
10,0 micrograme/kg greutate corporală/minut, a fost obținută rata de succes a controlului. Nu s-au
înregistrat evenimente adverse, cum ar fi bradicardie, hipotensiune arterială, și hipoglicemie.
Într-o analiză retrospectivă, 12 pacienți cu vârste cuprinse între 4 zile și 5 ani diagnosticați cu
tahiaritmiile postoperatorii au fost tratați cu landiolol (doza medie de întreținere a fost de 6,8 ± 0,9
micrograme/kg greutate corporală/minut) pentru reducerea frecvenței cardiace sau pentru conversia la
ritm sinusal. Tahiaritmiile au fost convertite în ritm sinusal în 70,0% din cazuri, iar durata medie
necesară pentru a realiza o reducere a frecvenței cardiace a fost de 2,3 ± 0,5 ore.
Bradicardia a fost observată la un pacient tratat cu landiolol la o doză de 10 micrograme/kg greutate
corporală/minut.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Valoarea medie a concentrației plasmatice maxime de landiolol a fost de 316 ng/ml, 847 ng/ml/ml și
1,269 ng/ml, respectiv, după administrarea unică în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg la
voluntari sănătoși peste 15, 30 și 45 secunde. Având în vedere caracteristicile moleculare ale landiolol
(greutate moleculară mică de aproximativ 0,5 kDa și capacitatea scăzută de legare de proteine), nu se
anticipează o reabsorbţie semnificativă prin transportul activ prin intermediul transportorilor de
absorbţie renală OAT1, OAT3 sau OCT2.
Distribuție
Volumul de distribuție al landiolol a fost de 0,3 l/kg - 0,4 l/kg, după o singură administrarea în bolus
de 100 - 300 micrograme/kg sau în stare de echilibru în timpul unei perfuzii landiolol de 20 - 80
micrograme/kg/minut.
Legarea landiolol de proteine este scăzută (<10%) și dependentă de doză.
Metabolizare
Landiolol este metabolizat prin hidroliza grupării ester a landiololului. Datele in vitro și in vivo
sugerează că landiolol este metabolizat în principal în plasmă de către pseudocolinesterază și
carboxilesterază.
Hidroliza eliberează un cetal (componenta alcoolică), care este scindat în continuare pentru a produce
glicerol și acetonă, iar componenta acid carboxilic (metabolit M1), care este supusă ulterior beta-
oxidării pentru a forma metabolitul M2 (un acid benzoic substituit). Activitatea de blocare beta-1-
adrenergică a metaboliților landiololului M1 și M2 este 1/200 sau mai mică faţă de cea a compusului
de bază indicând un efect neglijabil asupra farmacodinamiei, ținând cont de doza maximă recomandată
de landiolol.
Nici substanța landiolol-bază, nici metaboliții M1 și M2 nu au prezentat in vitro efecte inhibitoare
asupra activității metabolice a diferitelor specii moleculare ale citocromului P450 (CYP1A2, 2C9,
2C19, 2D6 și 3A4). Conținutul de citocromul P450 nu a fost afectat după administrarea intravenoasă
repetată a landiololului la șobolan. Nu există date cu privire la un potențial efect al landiololului sau al
metaboliților săi asupra inducţiei CYP-P450 sau inhibiție dependentă de timp disponibilă.
11
Eliminare
La om, principala cale de excreţie a landiololului este prin urină.
După administrarea intravenoasă, aproximativ 75% din doza administrată (54,4% ca metabolit M1 și
11,5% ca metabolit M2) este excretată în decurs de 4 ore. Principala calea de excreție/eliminare a
landiololului este prin urină, cu o rată de excreție urinară > 99% în decurs de 24 de ore pentru
landiolol și metaboliții săi principali M1 și M2.
Clearance-ul total al landiololului a fost 66,1 ml/kg/minut, 57,3 ml/kg/minut și 54,1 ml/kg/minut, după
o singură administrare în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg la voluntari sănătoși.
Timpul de înjumătățire plasmatică al landiololului a fost 3,20 – 3,63 minute după o singură
administrare în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg.
Liniaritate/Non-liniaritate
Landiolol a arătat o relație liniară între doză şi concentraţia plasmatică în intervalul de doze
recomandate.
Grupe speciale de pacienţi.
Insuficienţa hepatică
Impactul funcției hepatice asupra farmacocineticii landiololului a fost investigată la șase pacienți cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată (5 pacienți Child-Pugh clasa A, un pacient Child-Pugh
clasa B, nivelului mediu al colinesterazei plasmatice -62%) și șase voluntari sănătoși. Pacienții cu
insuficiență hepatică arată o reducere a volumului de distribuție pentru landiolol și o creștere a
concentrațiilor plasmatice cu 40% pentru landiolol. Timpul de înjumătățire prin eliminare a
medicamentului nu este diferit faţă de al adulților sănătoși.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficiență renală.
Populația caucaziană și asiatică
Nu există diferențe majore între farmacocinetica landiololului observată la populația caucaziană și cea
japoneză.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică sau repetată, genotoxicitatea,
toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiile de toxicitate asupra funcției de
reproducere și dezvoltării, landiolol nu a afectat fertilitatea la şobolan şi nu a avut nicio reacţie adversă
asupra dezvoltării embriofetale până la doze toxice materne. Într-un studiu cu privire la dezvoltare
peri- şi postnatală la șobolan, au fost observate la doze toxice materne scăderea creșterii în greutate și
scăderea supraviețuirii la 4 zile după naştere la puii F1 cu doze mari. Acest efect nu este probabil
clinic relevant, deoarece acesta a apărut după administrare repetată.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Hidroxipropilbetadex
Macrogol 300
Etanol 96%
Clorura de sodiu
Clorura de potasiu
Fosfat disodic anhidru
Dihidrogenfosfat de potasiu
Apă pentru preparate injectabile
12
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării şi înainte de utilizare
devin responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după
diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Fiolă din sticlă incoloră (tip 1) de 3 ml.
Mărimea ambalajului: cutie cu 5 fiole.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Rapibloc concentrat nu trebuie să fie administrat fără diluare.
Numai pentru utilizare unică.
Instrucţiuni de utilizare
Se prepară o soluție de 2 mg/ml prin diluarea a 2 ml de concentrat cu 8 ml din una dintre următoarele
soluții:
• soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• soluție de glucoză 50 mg/ml (5%)
• soluție Ringer
• soluție Ringer-lactat
Informații privind pH-ul și osmolalitatea soluțiilor landiolol gata pentru administrare:
Soluțiile diluate trebuie să fie examinate vizual pentru particule vizibile și modificări de culoare.
Trebuie să fie utilizate numai soluțiile limpezi și incolore.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Clorhidrat de landiolol
20 mg/2 ml concentrat diluat cu pH Osmolalitate [Osm/kg]
Soluţie diluata (fără particule vizibile)
soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%) 6,3 1,896
soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) 6,4 1,918
soluție Ringer 6,3 1,799
soluție Ringer-lactat 6,4 1,802
13
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Amomed Pharma GmbH,
Storchengasse 1, 1150 Vienna, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9440/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Octombrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rapibloc 20 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare ml concentrat conține clorhidrat de landiolol 10 mg echivalent cu landiolol 9,35 mg.
Fiecare fiolă a 2 ml concentrat pentru soluție injectabilă conține clorhidrat de landiolol 20 mg
echivalent cu landiolol 18,7 mg. Vezi pct. 4.4.
După diluare, concentrația soluției este de 2 mg/ml clorhidrat de landiolol (vezi pct 6.6).
Excipienți cu efect cunoscut
Rapibloc concentrat conține alcool etilic (96%) 672 mg pentru fiecare doză unică maximă (calculat
pentru un pacient de 70 kg). Vezi pct. 6.6.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) şi potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg)
per fiolă, adică practic “nu conţine sodiu şi potasiu”.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție injectabilă.
Soluţie limpede și incoloră până la gălbuie, fără particule vizibile.
Rapibloc concentrat are pH 6,9 și osmolalitate 8,13 Osm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
• Tahicardie supraventriculară și pentru controlul rapid al frecvenței ventriculare la pacienții cu
fibrilație atrială sau flutter atrial perioperator, postoperator, sau alte condiții în care controlul pe
termen scurt al ratei ventriculare cu un agent cu acțiune de scurtă durată este oportun.
2
• Tahicardie sinusală decompensată în cazul în care, în opinia medicului, frecvența cardiacă
rapidă necesită o intervenție specifică.
• Landiolol nu este destinat utilizării în condiţii cronice.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Landiolol este destinat utilizării intravenoase într-o condiţie monitorizată. Doar un profesionist
calificat din domeniul sănătăţii trebuie să administreze landiolol. Doza de landiolol trebuie ajustată în
mod individual.
Se administrează o injecție intravenoasă în bolus de 0,1 - 0,3 mg/kg greutate corporală (GC).
Se recomandă ca doză inițială 0,1 – 0,2 mg/kg GC. Efectul bradicardic poate dura între 5 și 20 minute.
În caz de eficacitate scăzută, se crește doza până la 0,2 sau 0,3 mg/kg GC.
Atunci când este necesar, administrarea în bolus poate fi repetată până la o doză zilnică maximă de
100 mg/pacient/zi.
Această doză poate fi divizată în 5-15 doze per zi (5 × 20 mg/subiect/doză corespunzând la 5 × 0,3
mg/kg GC - 15 x 7 mg/subiect/doză corespunzând la 15 x 0,1 mg/kg GC).
Pentru administrare îndelungată utilizaţi o perfuzie cu landiolol preparată din Rapibloc pulbere pentru
soluţie perfuzabilă.
În cazul unei reacții adverse (vezi pct 4.8), o doză nouă de landiolol trebuie redusă sau evitată, iar
pacienții trebuie să beneficieze de tratament medical corespunzător, dacă este necesar. La pacienții cu
tensiune arterială sistolică scăzută, este necesară prudență sporită atunci când se ajustează doza.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică:
Datele privind tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică sunt limitate (vezi pct. 5.2). Este
recomandată dozarea atentă, începând cu doza mai mică, la pacienții aflaţi în toate stadiile de
insuficiență hepatică.
Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea landiolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite. Rapibloc concentrat conţine alcool etilic şi prin urmare, nu este
recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). O altă formă farmaceutică (de
exemplu, Rapibloc pulbere pentru soluție perfuzabilă) poate fi mai potrivită pentru administrare la
această populație. Datele disponibile în prezent cu privire la această formulare sunt descrise la pct. 5.2,
dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Fiolele cu concentrat Rapibloc sunt destinate unei singure utilizări. Medicamentul trebuie să fie diluat
înainte de administrare (pentru instrucțiuni vezi pct 6.6).
Landiolol nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
3
Landiolol trebuie administrat intravenos. Trebuie să fie evitată injectarea subcutanată sau
perivasculară venoasă sau intra-arterială. Pentru a evita riscul de toxicitate locală, landiolol trebuie
injectat intravenos direct într-o venă centrală sau periferică mare, printr-un ac de calibru mare sau un
cateter intravenos. Landiolol nu trebuie să fie administrat prin aceeași linie intravenoasă cu alte
medicamente (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicații
‐ Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
‐ Bradicardie severă (mai puțin de 50 bătăi pe minut)
‐ Sindrom de sinus bolnav
‐ Tulburări severe de conducere atrioventriculară (fără stimulator cardiac): bloc AV de gradul II
şi III
‐ Șoc cardiogen
‐ Hipotensiune arterială severă
‐ Insuficiență cardiacă decompensată
‐ Hipertensiune pulmonară
‐ Feocromocitom netratat
‐ Criza acută de astm bronşic
‐ Acidoză metabolică severă care nu poate fi corectată
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Rapibloc concentrat trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6).
Rapibloc concentrat este hiperosmolar și ar putea prezenta un risc de tromboflebită, trebuie
monitorizat locul injectării. Extravazarea trebuie evitată, iar dacă este detectată trebuie să fie tratată în
mod corespunzător. În cazul injectării accidentale extravasculare, trebuie să se utilizeze un alt loc de
injectare.
Landiolol trebuie administrat cu precauție la pacienții diabetici sau în caz de hipoglicemie.
Hipoglicemia este mai severă decât cea a beta-blocantelor cardio-selective. Beta-blocantele pot masca
simptomele prodromale ale hipoglicemiei, cum ar fi tahicardia. Cu toate acestea, este posibil ca
ameţeala şi transpiraţiile să nu fie influenţate.
Cea mai frecventă reacţie adversă observată este hipotensiunea arterială, care este rapid reversibilă
după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
Se recomandă să se monitorizeze în mod continuu tensiunea arterială şi ECG la toţi pacienţii trataţi cu
landiolol.
Beta-blocantele trebuie evitate la pacienţii cu sindrom de preexcitaţie asociat cu fibrilaţie atrială. La
aceşti pacienţi, beta-blocarea nodulului atrioventricular poate creşte conducerea pe o cale accesorie şi
poate precipita fibrilaţia ventriculară.
Din cauza efectului lor negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu
precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de grad I (vezi, de asemenea, pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a landiolol cu verapamil sau diltiazem, nu este recomandată la pacienții
cu tulburări de conducere atrio-ventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor anginoase la pacienţii cu angină Prinzmetal
datorită vasoconstricţiei coronariene mediate de receptorii alfa neblocaţi. Beta-blocantele neselective
nu trebuie sa fie utilizate la aceşti pacienţi şi blocantele beta-1-selective numai cu cea mai mare
prudenţă.
4
În insuficiența cardiacă congestivă, beta-blocarea prezintă un risc potenţial de deprimare suplimentară
a contractilităţii miocardice şi de declanşare a unei insuficienţe mai severe. La primul semn sau
simptom al insuficienței cardiace iminente, nu trebuie administrate alte doze de landiolol, iar pacienții
trebuie să beneficieze de tratament medical adecvat.
Utilizarea landiololului pentru controlul răspunsului ventricular la pacienții cu aritmii
supraventriculare trebuie efectuată cu precauție în cazul în care pacientul este compromis
hemodinamic sau ia alte medicamente care scad toate sau oricare dintre următoarele: rezistența
periferică, umplerea miocardului, contractilitatea miocardului, sau propagarea impulsului electric în
miocard.
Principalul metabolit al landiolol este excretat prin rinichi și se poate acumula la pacienții cu
insuficiență renală. Deși acest metabolit nu are nicio activitate de beta-blocant, chiar și la doze de 200
de ori mai mari decât cele ale medicamentul părinte, landiolol trebuie utilizat cu precauție la pacienții
cu deficienţe ale funcţiei renale.
Landiolol trebuie utilizat cu precauție și numai după pre-tratamentul cu blocante ale receptorilor alfa la
pacienții cu feocromocitom (vezi de asemenea pct. 4.3).
În general, pacienții cu afecțiuni bronhospastice nu trebuie să primească beta-blocante.
Datorită selectivităţii beta-1 și a capacităţii de titrare relativ ridicate, landiolol poate fi utilizat cu
precauție la acești pacienți. Landiolol trebuie ajustat cu atenție pentru a obține cea mai mică doză
eficace posibilă. În caz de bronhospasm, nu trebuie să se administreze alte doze de landiolol și trebuie
să se administreze un agonist beta-2, dacă este necesar. În cazul în care pacientul utilizează deja un
agent de stimulare a receptorului beta-2, poate fi necesar să se reevalueze doza acestui medicament.
La pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),
beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie deoarece poate să apară agravarea acestor boli.
Beta-blocantele pot crește atât sensibilitatea la alergeni cât și gravitatea reacțiilor anafilactice. Pacienții
care utilizează beta-blocante pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină utilizate pentru tratarea
reacțiilor anafilactice (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Rapibloc concentrat conține alcool etilic (96%) 672 mg pentru fiecare doză unică maximă (calculat
pentru un pacient de 70 kg) echivalent cu 17 ml bere sau 7 ml vin pe doză.
Această doză poate fi dăunătoare pentru cei care suferă de alcoolism, și trebuie, de asemenea, să fie
luată în considerare la femeile gravide sau care alăptează și la grupele care prezintă un risc crescut,
cum sunt pacienții cu boală hepatică severă sau epilepsie.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Blocantele canalelor de calciu, cum ar fi derivaţi de dihidropiridină (de exemplu, nifedipina), pot
crește riscul de hipotensiune arterială. La pacienții cu insuficiență cardiacă, tratamentul concomitent
cu medicamente beta-blocante poate duce la insuficiență cardiacă. Se recomandă ajustarea atentă a
landiololului și monitorizarea hemodinamică adecvată.
Administrarea landiololului trebuie adaptată cu precauție atunci când este utilizat concomitent cu
verapamil, diltiazem, antiaritmice clasa I, amiodaronă sau preparate digitalice, deoarece administrarea
concomitentă poate avea ca rezultat suprimarea excesivă a funcției cardiace și/sau tulburări de
conducere atrioventriculare.
Landiolol nu trebuie utilizat concomitent cu verapamil sau diltiazem la pacienții cu tulburări de
conducere atrioventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă a landiololului cu insulină sau medicamente antidiabetice orale poate afecta
efectul de scădere a zahărului din sânge. O atenție deosebită trebuie acordată nivelului de zahăr din
5
sânge, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent, deoarece blocarea beta-
adrenergică poate masca semne de hipoglicemie, cum ar fi tahicardia.
Medicamente utilizate în timpul anesteziei
Continuarea utilizării beta-blocantelor în timpul inducerii anesteziei, intubării și la încetarea anesteziei
reduce riscul de aritmie.
In cazul în care statusul volumului intravascular al pacientului este nesigur sau sunt administrate
concomitent cu landiolol medicamente antihipertensive, tahicardia reflexă poate fi atenuată, iar riscul
de hipotensiune arterială poate crește.
Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează un agent beta-
blocant, pe lângă landiolol.
Efectele hipotensive ale anestezicelor inhalatorii pot fi crescute în prezența landiololului.
Doza fiecărui agent poate fi ajustată după cum este necesar pentru a menține hemodinamica dorită.
Administrarea de landiolol trebuie crescută treptat, cu precauție, atunci când sunt utilizate concomitent
cu anestezice cu efect bradicardic, substraturi pentru esterază (de exemplu, clorura de suxametoniu)
sau inhibitori de colinesterază (de exemplu neostigmină) deoarece administrarea concomitentă poate
intensifica efectul bradicardic sau prelungi durata de acțiune a landiolol.
Un studiu in vitro, folosind plasmă umană a constatat că administrarea concomitentă de suxametoniu
poate crește concentrația sanguină maximă de clorhidrat de landiolol cu aproximativ 20%.
Inhibarea antagonistă poate provoca, de asemenea, prelungirea duratei blocului neuromuscular indus
de clorura de suxametoniu.
Interacțiuni cu alte medicamente
Combinația landiololului cu agenţi blocanţi ai ganglionilor poate creşte efectul hipotensiv.
AINS pot reduce efectul hipotensiv al beta-blocantelor.
Trebuie luate măsuri speciale de precauţie atunci când se utilizează floctafenina sau amisulprida
concomitent cu beta-blocante.
Administrarea concomitentă a landiololului cu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine sau
medicamente antihipertensive poate crește efectul de scădere a tensiunii arteriale. Administrarea
landiololului trebuie ajustată cu atenție pentru a evita hipotensiunea arterială neașteptată.
Efectele landiololului pot fi contracarate dacă se administrează concomitent cu medicamente
simpatomimetice care au activitate agonistă beta-adrenergică. Poate fi necesară ajustarea dozei fiecărui
medicament în funcție de răspunsul pacientului, sau avută în vedere utilizarea de agenți terapeutici
alternativi.
Agenţii care reduc nivelul de catecolamine sau agenţii simpatolitici (de exemplu, rezerpina, clonidina,
dexmedetomidina) pot avea un efect aditiv atunci când sunt administraţi concomitent cu landiolol.
Pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția
simptomelor de hipotensiune arterială sau bradicardie marcată.
Utilizarea concomitentă a clonidinei cu beta-blocante creşte riscul de “rebound” al hipertensiunii
arteriale. Deși timp de 24 de ore de la administrarea landiolol nu a fost observat un efect de “rebound”
hipertensiv, un astfel de efect nu poate fi exclus în cazul în care landiolol este utilizat în asociere cu
clonidina.
Reacțiile anafilactice provocate de alte medicamente pot fi mai grave la pacienții care au luat beta-
blocante. Acești pacienți pot fi rezistenţi la tratamentul cu adrenalină la doza normală, dar injectarea
intravenoasă de glucagon este eficientă (vezi de asemenea pct. 4.4).
6
Atunci când heparina a fost administrată intravenos în timpul perfuziei cu landiolol la pacienții care au
suferit o intervenție chirurgicală cardiovasculară, s-a observat o scădere cu 50% a concentrațiilor
plasmatice de landiolol împreună cu o scădere a tensiunii arteriale indusă de heparină precum și o
creștere a timpului în circulație al landiololului. Valorile ritmului cardiac nu s-au modificat în această
situație.
Potențialul de interacțiune al metaboliților M1 și M2 ai landiololului, cu medicamentele utilizate
concomitent, nu este cunoscut. Efectele farmacodinamice ale metaboliților sunt considerate clinic
nerelevante (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Nu se cunoaște dacă amploarea interacțiunilor medicamentoase farmacocinetice şi farmacodinamice
este similară la populația pediatrică, comparativ cu cea a adulților.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Rapibloc concentrat la femeile gravide. Studiile la animale
nu indică efecte relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea landiololului
în timpul sarcinii.
Pe baza acțiunii farmacologice a agenților beta-blocanţi, în ultima parte a sarcinii, trebuie luate în
considerare reacţiile adverse asupra fătului și nou-născutului (în special hipoglicemie, hipotensiune
arterială și bradicardie).
Dacă tratamentul cu landiolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea
fetusului trebuie monitorizate. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție.
Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă landiolol sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. La animale, datele
farmacocinetice disponibile au demonstrat excreţia landiolol în lapte. Un risc pentru sugar nu poate fi
exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la
tratamentul cu landiolol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului
pentru femeie.
Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4).
Fertilitatea
În studiile la animale, nu s-a demonstrat că landiolol modifică fertilitatea (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacții adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în literatura de specialitate
publicată cu privire la studiile clinice (1569 pacienţi) și studiile privind rezultatele
tratamentului/studiile privind utilizarea după punerea pe piață (1257 pacienţi) a landiololului au fost
hipotensiunea arterială și bradicardia (≥1 până la <10%).
7
RAM sunt prezentate în format tabelar clasificate pe aparate și sisteme și frecvență; foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10000 și
<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
b. Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Infecţii şi infestări mai puțin frecvente: Pneumonie
rare: Mediastinită
Tulburări hematologice şi
limfatice rare: Trombocitopenia, tulburări ale funcţiei plachetare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie mai puțin frecvente: Hiponatremie
rare: Hiperglicemie
Tulburări ale sistemului
nervos mai puțin frecvente: Ischemie cerebrală, cefalee
rare: Infarct cerebral, accident vascular cerebral, convulsii
Tulburări cardiace frecvente: Bradicardie
mai puțin frecvente: Stop cardiac, stop sinusal, tahicardie
rare: Infarct miocardic, tahicardie ventriculară, fibrilația atrială, sindrom
de debit cardiac scăzut, bloc atrio-ventricular, blocul de ramură dreaptă a
fasciculului, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
frecvente: Hipotensiune arterială
mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială
rare: Șoc, bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale mai puțin frecvente: Edem pulmonar
rare: Astm bronșic, detresă respiratorie, tulburări respiratorii,
bronhospasm, dispnee, hipoxie
Tulburări gastro-intestinale mai puțin frecvente: Vărsături, greață
rare: Disconfort abdominal, eliminare pe cale orală, respiraţie cu miros
Tulburări hepatobiliare mai puțin frecvente: Tulburări hepatice
rare: Hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat rare: Eritemul, transpiraţie rece
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv rare: Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare rare: Insuficiență renală, leziuni renale acute, oligurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare rare: Febră, frisoane, disconfort toracic, durere la nivelul locului de
administrare
cu frecvență necunoscută: Durere la locul de aplicare, reacție la locul
injectării, senzație de presiune
Investigaţii diagnostice frecvente: Scăderea tensiunii arteriale
mai puțin frecvente: Electrocardiogramă cu subdenivelarea segmentului
ST, index cardiac anormal, alanin-aminotransferaza (ALT /GPT)
anormală, aspartat aminotransferază (AST /GOT) anormală, bilirubina
sanguină anormală, număr anormal al celulelor albe din sânge, număr
anormal al celulelor roşii din sânge, hemoglobină anormală, hematocrit
anormal, număr anormal de trombocite, lactat dehidrogenază anormală în
sânge, uree sanguină anormală, creatinina crescută în sânge, creatin
fosfokinază anormală în sânge, proteine totale anormale, albumina din
sânge anormală, sodiu anormal în sânge, potasiu anormal în sânge,
trigliceride anormale în sânge, proteine prezente în urină
rare: Tensiune arterială crescută, inversarea undei T în
electrocardiogramă, electrocardiogramă: complex QRS prelungit, ritm
cardiac scăzut, presiune arterială pulmonară crescută, pO2 scăzută, număr
anormal de neutrofile, fosfatază alcalină sanguină anormală, fosfatază
alcalină leucocitară, acizii grași liberi anomali, clorură sanguină anormală,
glucoză în urină
8
c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hipotensiune arterială și bradicardia (vezi de asemenea pct 4.2) au fost cele mai frecvente evenimente
adverse observate la pacienții tratați cu landiolol. Hipotensiunea arterială a fost observată la 8,5% din
948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate (față de 2,1% tratați cu placebo, 8,5%
tratați cu un comparator activ și 5,7% fără tratament) și la 8,6% din 581 pacienți în studii necontrolate.
Bradicardia a fost observată la 2,1% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate
(față de 0% tratați cu placebo, 2,5% tratați cu un comparator și de 2,4% fără tratament) și la 0,5% din
581 pacienți în studii necontrolate. În studii privind rezultatele tratamentului/studii privind utilizarea
landiololului după punerea pe piață, frecvența evenimentelor adverse pentru hipotensiune arterială și
bradicardie a fost de 0,8%, respectiv 0,7% (din 1257 de pacienți). Toate cazurile de hipotensiune
arterială și bradicardie referitoare la tratamentul cu landiolol descrise în studii au fost rezolvate sau
îmbunătățite, fără a se lua nicio acțiune sau în câteva minute după întreruperea tratamentului cu
landiolol și/sau un tratament suplimentar.
Evenimente adverse grave, pe baza studiilor clinice/ studiilor privind utilizarea după punerea pe piață:
Șocul datorat hipotensiunii excesive a fost raportat într-un studiu din perioada peri-operatorie la un
pacient cu sângerări abundente (eveniment soluționat la 10 minute după landiolol, prostaglandine și
întreruperea tratamentului cu izofluran). Stopul cardiac, blocul AV complet, blocul sinusal și
bradicardia severă au fost asociate în principal cu pacienții vârstnici sau cu pacienții care au
hipertensiune arterială sau boli cardiace ca și complicații.
Măsurile care trebuie luate în cazul în care aceste reacții adverse specifice apar, sunt descrise la pct.
4.2.
Parametri de laborator: Modificări anormale ale testelor de laborator au fost raportate în contextul
evenimentelor adverse dar, de asemenea, au fost raportate şi separat. În studiile controlate, modificări
anormale ale ALT, AST și bilirubinei au fost raportate la 5% dintre pacienții tratați cu landiolol (n =
241), iar la 7% din grupul de control (n = 243). Frecvența generală a modificărilor parametrilor de
laborator din aceste studii a fost de 8,7% la pacienții tratați cu landiolol și 13,6% în grupul de control.
Modificările valorilor de laborator au fost soluționate sau s-au remis și nu au fost considerate relevante
clinic.
Sunt disponibile date de siguranță limitate privind utilizarea landiololului la vârstnici. Trebuie avute în
vedere incertitudinile cu privire la profilul de siguranță al landiolol, precum și evenimentele adverse
care ar putea rezulta din utilizarea medicamentelor administrate concomitent sau în timpul anesteziei.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot să apară următoarele simptome: hipotensiune arterială severă, bradicardie
severă, bloc AV, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, insuficiența
respiratorie, pierderea conștienței până la comă, convulsii, greață, vărsături, hipoglicemie,
hiperpotasemie.
9
În caz de supradozaj, nu trebuie administrate doze suplimentare de landiolol.
Intervalul de timp necesar ca simptomele să dispară în urma supradozajul va depinde de cantitatea de
landiolol administrată. Cu toate că efectul landiololului de a reduce frecvența cardiacă scade rapid
după sfârșitul administrării, acest lucru poate dura mai mult decât cele 30 de minute observate la
întreruperea tratamentului, la doze terapeutice.
Pe baza efectelor clinice observate, trebuie avute în vedere următoarele măsuri generale:
‐ Bradicardia: trebuie să se administreze intravenos atropină sau un alt medicament anticolinergic
și apoi un beta-1-stimulant (dobutamină, etc.).
‐ Bronhospasm: trebuie să se administreze beta-2-simpatomimetice nebulizate. În cazul în care
acest tratament nu este suficient, poate fi luată în considerare administrare intravenoasă a beta-2-
simpatomimeticelor sau aminofilinei.
‐ Hipotensiune simptomatică: fluide și/sau agenți presori trebuie administrați pe cale
intravenoasă.
‐ Deprimare cardiovasculară sau șoc cardiac: pot fi administrate diuretice (în caz de edem
pulmonar) sau simpatomimetice. Doza de simpatomimetice (în funcție de simptome, de exemplu
dobutamină, dopamină, noradrenalină, adrenalină, etc.) depinde de efectul terapeutic. În cazul în care
este necesară continuarea tratamentului, următorii agenți pot fi administrați intravenos: atropina,
agenți inotropi, ionii de calciu.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi beta-blocanţi selectivi, codul ATC: C07AB14
Mecanism de acțiune/Efecte farmacodinamice
Landiolol este un antagonist înalt selectiv beta-1-adrenergic (selectivitatea pentru blocarea receptorilor
beta-1-adrenergici este de 255 de ori mai mare decât pentru blocarea receptorilor beta-2-adrenergici),
care inhibă efectele cronotrop pozitive ale catecolaminelor adrenalină și noradrenalină asupra inimii,
unde beta-1-receptorii sunt predominant localizaţi. Landiolol, ca și alte beta-blocante, este menit să
reducă conducerea simpatică, ceea ce duce la reducerea frecvenței cardiace, scăderea aprinderii
spontane la nivelul stimulatoarelor cardiace ectopice, încetinirea conducerii și creștere perioadei
refractare a nodului AV. Landiolol nu prezintă nicio activitate de stabilizare a membranei sau
activitate simpatomimetică intrinsecă, in vitro. În studiile preclinice și clinice, landiolol a controlat
tahicardia într-un mod de acţiune extrem de scurt cu debut şi sfârşit rapid al acţiunii, și în plus a
demonstrat efecte anti-ischemice și cardioprotectoare.
Eficacitate și siguranță clinică
Pe baza datelor din studiile clinice publicate, 991 pacienți cu tahiaritmii supraventriculare peri-
operatorii sau paroxistice (TSV) au fost tratați cu landiolol.
Criteriul eficacităţii a fost stabilit ca fiind scăderea frecvenței cardiace și/sau conversia la ritmul
sinusal în tratamentul tahicardiei sinusale sau TSV.
Pentru a preveni fibrilația atrială peri-operatorie şi pentru tratamentul sau prevenirea reacţiilor adverse
hemodinamice și a altor răspunsuri la stimuli specifici referitoare la procedurile invazive, 3039
pacienți au fost tratați cu landiolol.
Controlul frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale au fost principalul parametru de eficacitate din
aceste studii. La pacienții tratați cu landiolol s-au observat reducerea semnificativă a frecvenţei
cardiace şi prevenirea fluctuaţiilor frecvenţei cardiace.
Din studiile clinice, sunt disponibile datele de siguranță pentru 1569 subiecți (vezi pct 4.8).
În cadrul studiilor controlate, au fost observate evenimente adverse la 12% dintre pacienții tratați cu
landiolol (față de 5,8%, tratați cu placebo, 20,5%, tratați cu un comparator activ și 6,1%, fără
tratament). În studiile necontrolate, rata evenimentelor adverse la pacienții tratați cu landiolol a fost de
16%. Într-un studiu privind rezultatele tratamentului/utilizarea după punerea pe piață, 1257 pacienți cu
10
TSV peri/post-operatorie (inclusiv flutter atrial) au fost tratați cu landiolol. Rata de evenimente
adverse a fost de 8,0%.
Copii și adolescenți
Nu se recomandă utilizarea Rapibloc concentrat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).
Datele privind tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare cu o altă formulă landiolol (și anume,
pulbere pentru soluție perfuzabilă) la copii sunt limitate și se bazează pe literatura de specialitate
publicată.
O perfuzie continuă cu 4 micrograme/kg greutate corporală/minut de landiolol a scăzut ritmul cardiac
şi a întors ritmul sinusal la normal la un copil în vârstă de 3 luni, cu tahicardie joncţională ectopică
postoperatorie (TJE).
Patru pacienți cu vârste cuprinse între 14 zile și 2 ani, care au dezvoltat TJE perioperatorie au fost
tratați cu landiolol. La toți pacienții, administrarea landiolol într-o doză care variază de la 1,0 până la
10,0 micrograme/kg greutate corporală/minut, a fost obținută rata de succes a controlului. Nu s-au
înregistrat evenimente adverse, cum ar fi bradicardie, hipotensiune arterială, și hipoglicemie.
Într-o analiză retrospectivă, 12 pacienți cu vârste cuprinse între 4 zile și 5 ani diagnosticați cu
tahiaritmiile postoperatorii au fost tratați cu landiolol (doza medie de întreținere a fost de 6,8 ± 0,9
micrograme/kg greutate corporală/minut) pentru reducerea frecvenței cardiace sau pentru conversia la
ritm sinusal. Tahiaritmiile au fost convertite în ritm sinusal în 70,0% din cazuri, iar durata medie
necesară pentru a realiza o reducere a frecvenței cardiace a fost de 2,3 ± 0,5 ore.
Bradicardia a fost observată la un pacient tratat cu landiolol la o doză de 10 micrograme/kg greutate
corporală/minut.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Valoarea medie a concentrației plasmatice maxime de landiolol a fost de 316 ng/ml, 847 ng/ml/ml și
1,269 ng/ml, respectiv, după administrarea unică în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg la
voluntari sănătoși peste 15, 30 și 45 secunde. Având în vedere caracteristicile moleculare ale landiolol
(greutate moleculară mică de aproximativ 0,5 kDa și capacitatea scăzută de legare de proteine), nu se
anticipează o reabsorbţie semnificativă prin transportul activ prin intermediul transportorilor de
absorbţie renală OAT1, OAT3 sau OCT2.
Distribuție
Volumul de distribuție al landiolol a fost de 0,3 l/kg - 0,4 l/kg, după o singură administrarea în bolus
de 100 - 300 micrograme/kg sau în stare de echilibru în timpul unei perfuzii landiolol de 20 - 80
micrograme/kg/minut.
Legarea landiolol de proteine este scăzută (<10%) și dependentă de doză.
Metabolizare
Landiolol este metabolizat prin hidroliza grupării ester a landiololului. Datele in vitro și in vivo
sugerează că landiolol este metabolizat în principal în plasmă de către pseudocolinesterază și
carboxilesterază.
Hidroliza eliberează un cetal (componenta alcoolică), care este scindat în continuare pentru a produce
glicerol și acetonă, iar componenta acid carboxilic (metabolit M1), care este supusă ulterior beta-
oxidării pentru a forma metabolitul M2 (un acid benzoic substituit). Activitatea de blocare beta-1-
adrenergică a metaboliților landiololului M1 și M2 este 1/200 sau mai mică faţă de cea a compusului
de bază indicând un efect neglijabil asupra farmacodinamiei, ținând cont de doza maximă recomandată
de landiolol.
Nici substanța landiolol-bază, nici metaboliții M1 și M2 nu au prezentat in vitro efecte inhibitoare
asupra activității metabolice a diferitelor specii moleculare ale citocromului P450 (CYP1A2, 2C9,
2C19, 2D6 și 3A4). Conținutul de citocromul P450 nu a fost afectat după administrarea intravenoasă
repetată a landiololului la șobolan. Nu există date cu privire la un potențial efect al landiololului sau al
metaboliților săi asupra inducţiei CYP-P450 sau inhibiție dependentă de timp disponibilă.
11
Eliminare
La om, principala cale de excreţie a landiololului este prin urină.
După administrarea intravenoasă, aproximativ 75% din doza administrată (54,4% ca metabolit M1 și
11,5% ca metabolit M2) este excretată în decurs de 4 ore. Principala calea de excreție/eliminare a
landiololului este prin urină, cu o rată de excreție urinară > 99% în decurs de 24 de ore pentru
landiolol și metaboliții săi principali M1 și M2.
Clearance-ul total al landiololului a fost 66,1 ml/kg/minut, 57,3 ml/kg/minut și 54,1 ml/kg/minut, după
o singură administrare în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg la voluntari sănătoși.
Timpul de înjumătățire plasmatică al landiololului a fost 3,20 – 3,63 minute după o singură
administrare în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg.
Liniaritate/Non-liniaritate
Landiolol a arătat o relație liniară între doză şi concentraţia plasmatică în intervalul de doze
recomandate.
Grupe speciale de pacienţi.
Insuficienţa hepatică
Impactul funcției hepatice asupra farmacocineticii landiololului a fost investigată la șase pacienți cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată (5 pacienți Child-Pugh clasa A, un pacient Child-Pugh
clasa B, nivelului mediu al colinesterazei plasmatice -62%) și șase voluntari sănătoși. Pacienții cu
insuficiență hepatică arată o reducere a volumului de distribuție pentru landiolol și o creștere a
concentrațiilor plasmatice cu 40% pentru landiolol. Timpul de înjumătățire prin eliminare a
medicamentului nu este diferit faţă de al adulților sănătoși.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficiență renală.
Populația caucaziană și asiatică
Nu există diferențe majore între farmacocinetica landiololului observată la populația caucaziană și cea
japoneză.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică sau repetată, genotoxicitatea,
toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiile de toxicitate asupra funcției de
reproducere și dezvoltării, landiolol nu a afectat fertilitatea la şobolan şi nu a avut nicio reacţie adversă
asupra dezvoltării embriofetale până la doze toxice materne. Într-un studiu cu privire la dezvoltare
peri- şi postnatală la șobolan, au fost observate la doze toxice materne scăderea creșterii în greutate și
scăderea supraviețuirii la 4 zile după naştere la puii F1 cu doze mari. Acest efect nu este probabil
clinic relevant, deoarece acesta a apărut după administrare repetată.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Hidroxipropilbetadex
Macrogol 300
Etanol 96%
Clorura de sodiu
Clorura de potasiu
Fosfat disodic anhidru
Dihidrogenfosfat de potasiu
Apă pentru preparate injectabile
12
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării şi înainte de utilizare
devin responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după
diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Fiolă din sticlă incoloră (tip 1) de 3 ml.
Mărimea ambalajului: cutie cu 5 fiole.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Rapibloc concentrat nu trebuie să fie administrat fără diluare.
Numai pentru utilizare unică.
Instrucţiuni de utilizare
Se prepară o soluție de 2 mg/ml prin diluarea a 2 ml de concentrat cu 8 ml din una dintre următoarele
soluții:
• soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• soluție de glucoză 50 mg/ml (5%)
• soluție Ringer
• soluție Ringer-lactat
Informații privind pH-ul și osmolalitatea soluțiilor landiolol gata pentru administrare:
Soluțiile diluate trebuie să fie examinate vizual pentru particule vizibile și modificări de culoare.
Trebuie să fie utilizate numai soluțiile limpezi și incolore.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Clorhidrat de landiolol
20 mg/2 ml concentrat diluat cu pH Osmolalitate [Osm/kg]
Soluţie diluata (fără particule vizibile)
soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%) 6,3 1,896
soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) 6,4 1,918
soluție Ringer 6,3 1,799
soluție Ringer-lactat 6,4 1,802
13
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Amomed Pharma GmbH,
Storchengasse 1, 1150 Vienna, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9440/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Octombrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2017
