REMUREL 20 mg/ml
Substanta activa: GLATIRAMER ACETATClasa ATC: L03AX13Forma farmaceutica: SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 28 seringi preumplute din sticla de unica folosinta, cu ac incorporat, acoperit cu un capac protector care contin sol. inj.
Producator: SYNTHON HISPANIA S.L. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remurel 20 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă conţine acetat de glatiramer* 20 mg echivalent cu glatiramer bază 18 mg
per seringă preumplută.
*Masa moleculară medie a acetatului de glatiramer este în jur de 5000-9000 daltoni. Ca urmare a
complexităţii compoziţiei, niciun polipeptid specific nu poate fi caracterizat în ceea ce priveşte secvenţa
aminoacizilor, deşi compoziţia finală a acetatului de glatiramer nu este în totalitate aleatorie.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede incoloră până la slab galbuie, fără particule vizibile.
Soluţia injectabilă are pH-ul în intervalul 5.5 – 7.0 şi osmolaritatea de aproximativ 265 mOsmol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acetatul de glatiramer este indicat pentru tratamentul formelor recurente ale sclerozei multiple (SM)
(vezi pct.5.1 pentru informaţii importante referitoare la populaţia pentru care s-a stabilit eficacitatea).
Acetatul de glatiramer nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primară sau secundară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulţi este de 20 mg acetat de glatiramer (o seringă preumplută) administrată
subcutanat, o dată pe zi.
Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului.
O decizie privind durata tratamentului trebuie luată de către medicul specialist prin evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient.
Copii şi adolescenţi:
Nu s-au efectuat studii clinice controlate prospective, randomizate sau studii farmacocinetice la copii sau
adolescenţi. Cu toate acestea, unele date publicate sugerează că profilul de siguranţă la adolescenţii cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, care utilizează zilnic acetat de glatiramer administrat subcutanat, este
similar cu cel observat la adulţi.
2
Nu sunt disponibile suficiente informaţii privind utilizarea de acetat de glatiramer la copiii cu vârsta sub
12 ani pentru a face recomandări privind utilizarea acestuia. De aceea, acetatul de glatiramer nu trebuie
utilizat la această categorie de vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu a fost studiată în mod special utilizarea de acetat de glatiramer la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu a fost studiată în mod special utilizarea de acetat de glatiramer la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi
pct.4.4).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical de
specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 minute după aceea.
În fiecare zi trebuie ales un loc diferit pentru injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei
iritaţii sau dureri locale. Locurile pentru auto-injectare includ: abdomenul, braţele, şoldurile şi coapsele.
4.3 Contraindicaţii
Acetatul de glatiramer este contraindicat în următoarele situaţii:
hipersensibilitate la acetat de glatiramer sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
sarcină.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Acetatul de glatiramer trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Acetatul de glatiramer nu trebuie
administrat intravascular sau intramuscular.
Iniţierea tratamentului cu acetat de glatiramer va fi supravegheată de un medic specialist neurolog sau de
un medic cu experienţă în tratarea sclerozei multiple.
Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară la câteva minute după injectare o
reacţie având cel puţin unul dintre următoarele simptome: vasodilataţie (înroşire a pielii), dureri toracice,
dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar spontan,
fără sechele. Dacă apar reacţii adverse grave, pacientul trebuie să întrerupă imediat tratamentul cu acetat
de glatiramer şi să contacteze medicul curant sau alt medic de urgenţă. Poate fi instituit tratament
simptomatic după aprecierea medicului.
Nu există date care să sugereze că există un risc special privind acest tip de reacţii pentru anumite
categorii de pacienţi. Totuşi, acetatul de glatiramer se va administra cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
cardiace preexistente. Aceşti pacienţi trebuie să fie supravegheaţi regulat pe durata tratamentului.
Au fost rareori raportate convulsii şi/sau reacţii anafilactoide sau alergice.
Pot apărea rareori reacţii de hipersensibilitate grave (de exemplu, bronhospasm, anafilaxie sau urticarie).
Dacă reacţiile sunt grave, se va institui un tratament adecvat şi se va întrerupe administrarea de acetat de
glatiramer.
Au fost detectaţi anticorpi anti-acetat de glatiramer în plasma pacienţilor care au urmat un tratament
cronic, zilnic, cu acetat de glatiramer. Valorile maxime ale titrurilor de anticorpi au fost atinse după 3-4
luni de tratament, apoi valorile titrurilor de anticorpi s-au diminuat şi s-au stabilizat la o valoare puţin
mai mare decât cea de bază.
Nu există date care să sugereze că aceşti anticorpi anti-acetat de glatiramer sunt neutralizanți sau că
formarea lor afectează eficacitatea clinică a acetatului de glatiramer.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizată funcţia renală pe parcursul tratamentului cu acetat
de glatiramer. Deşi nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune, nu poate fi exclusă
această posibilitate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au evaluat oficial interacţiunile între acetatul de glatiramer şi alte medicamente.
Observaţiile din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă nu arată nicio interacţiune
semnificativă între acetatul de glatiramer şi terapiile utilizate frecvent la pacienţii cu SM, inluzând
utilizarea concomitentă de corticosteroizi până la 28 de zile.
Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
dar nu este dislocat de pe acestea de către fenitoină sau carbamazepină şi nici nu dislocă fenitoina sau
carbamazepina de pe proteinele plasmatice. Totuşi, fiindcă acetatul de glatiramer are, teoretic,
proprietatea de a modifica distribuţia substanţelor legate de proteine, administrarea concomitentă a
acestora trebuie monitorizată atent.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există suficiente date disponibile privind utilizarea acetatului de glatiramer la gravide. Studiile
efectuate la animale privind efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării
postnatale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial la om. Acetatul de glatiramer
este contraindicat în timpul sarcinii.
Va fi folosită o metodă contraceptivă eficace pe toată perioada tratamentului cu acest medicament.
Alăptare:
Nu sunt disponibile date referitoare la excreţia în laptele matern a acetatului de glatiramer, metaboliţilor
săi sau anticorpilor. Trebuie exercitată prudenţă când acetatul de glatiramer se administrează la femeile
care alăptează. Trebuie luate în considerare riscul relativ şi beneficiul terapeutic pentru pacientă şi pentru
copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În toate studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea
pacienţilor trataţi cu acetat de glatiramer au fost reacţiile locale la locul injectării. În studiile controlate,
procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai mare în grupul de
tratament cu acetat de glatiramer (70%) faţă de cel din grupul la care s-a administrat placebo (37%). Cele
mai frecvente reacţii la locul injectării raportate în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe
piaţă au fost: eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie şi hipersensibilitate şi rar au fost raportate
lipodistrofie şi necroză a pielii.
Au fost descrise reacţii imediate post-injectare care constau în cel puţin unul sau mai multe din
următoarele simptome: vasodilataţie, dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Acest tip de
reacţie poate să apară la câteva minute de la injectarea de acetat de glatiramer. Cel puţin unul dintre
simptomele acestui tip de reacţie a fost raportat cel puţin o dată, la 31% dintre pacienţii trataţi cu acetat
de glatiramer, faţă de
13% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
4
Toate reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent de pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos. Aceste date au
fost obţinute din patru studii clinice pilot, dublu-orb, cu control placebo, care au inclus în total 512
pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 509 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 36
luni. Trei studii au fost efectuate pentru indicaţia de scleroză multiplă la care alternează episoadele de
recădere cu cele de remisiune (SMRR) şi au inclus 269 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 271
pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 35 luni. Al patrulea studiu a fost efectuat la
pacienţi care au prezentat un prim episod clinic şi au fost consideraţi ca având risc crescut de apariţie a
sclerozei multiple clinic definite şi a inclus 243 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 238 pacienţi la
care s-a administrat placebo, timp de până la 36 luni.
Clasa pe aparate,
sisteme şi organe Foarte frecvente
(>1/10) Frecvente
(>1/100 și ≤1/10) Mai puţin frecvente
(>1/1000 și ≤1/100)
Infecţii şi
infestări Infecţii, gripă Bronşită, gastroenterită, herpes
simplex, otită medie, rinită, abcese
dentare, candidoză vaginală* Abcese, celulită,
furuncule, zona zoster,
pielonefrită
Tumori benigne,
maligne şi
nespecifice
(inclusiv chisturi şi
polipi) Tumori benigne cutanate,
neoplasm Cancer cutanat
Tulburări
hematologice şi
limfatice Limfadenopatie* Leucocitoză,
leucopenie,
splenomegalie,
trombocitopenie,
morfologie anormală a
li
mfocitelor
Tulburări ale
sistemului
i
munitar Hipersensibilitate
Tulburări
endocri
ne Guşă, hipertiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie, creştere în greutate* Intoleranţă la alcool
etilic, gută,
hiperlipidemie,
concentraţie crescută de
sodiu în sânge,
concentraţie redusă de
feritină se
rică
Tulburări psihice Anxietate*, depresie Nervozitate Vise anormale,
confuzie, stare euforică,
halucinaţii, ostilitate,
manie, tulburări de
personalitate, tentativă
de suicid
5
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Disgeuzie, hipertonie, migrenă,
tulburări de vorbire, sincopă,
tremor* Sindrom de tunel
carpian, tulburări
cognitive, convulsii,
disgrafie, dislexie,
distonie, tulburări
motorii, mioclonie,
nevrită, blocaj
neuromuscular,
nistagmus, paralizie,
pareză a nervului
peroneal, stupor,
defecte de câmp vizual
Tulburări oculare Diplopie, tulburări oculare* Cataractă, leziune a
corneei, xeroftalmie,
hemoragie oculară,
ptoză palpebrală,
midriază, atrofie optică
Tulburări acustice
şi vestibulare Tulburări acustice
Tulburări cardiace Palpitaţii*, tahicardie* Extrasistole,
bradicardie sinusală,
tahicardie paroxistică
Tulburări
vasculare Vasodilataţie* Varice
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee* Tuse, rinită sezonieră Apnee, epistaxis,
hiperventilaţie,
laringospasm, afecţiuni
pulmonare, senzaţie de
sufocare
Tulburări
gastro- intestinale Greaţă* Tulburări anorectale, constipaţie,
carii dentare, dispepsie, disfagie,
incontinenţă fecală, vărsături* Colită, polipi la nivelul
colonului, enterocolită,
eructaţie, ulcer
esofagian, parodontită,
hemoragie rectală,
hipertrofie a glandelor
salivare
Tulburări
he
pato-biliare Rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepaticeColelitiază,
hepatomegalie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie* Echimoze, hiperhidroză, prurit,
afecţiuni cutanate*, urticarie Angioedem, dermatită
de contact, eritem
nodos, noduli
subcutanați
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
co
njunctiv Artralgie, durere de
spate* Durere la nivelul gâtului Artrită, bursită, durere
în flanc, atrofie
musculară, osteoartrită
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Micţiune imperioasă, polakiurie,
retenţie urinară Hematurie, nefrolitiază,
tulburări ale tractului
urinar, anomalii urinare
Sarcina, afecţiuni
pre şi perinatale Avort
6
Tulburări ale
sistemului
reproducător şi
sânului Angorjarea sânilor,
disfuncţie erectilă,
prolaps al organelor
pelvine, priapism,
afecţiuni ale prostatei,
frotiuri cervicale
anormale, afecţiuni
testiculare, hemoragie
vaginală, tulburări
vulvo- vaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie, durere
toracică*, reacţii la
locul injectării*§,
durere* Frisoane*, edem facial*, atrofie la
locul injectării♣
, reacţii locale*,
edem periferic, edem, febră Chisturi, stare
asemănătoare celei de
mahmureală, reacţie
imediată post-injectare,
hipotermie, inflamaţie,
necroză la locul
injectării, afecţiuni ale
mucoaselor
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii
procedurale Sindrom post-vaccinare
*Incidenţă mai mare cu peste 2% (>2/100) la grupul tratat cu acetat de glatiramer faţă de cel la care
s-a administrat placebo. Reacţiile adverse fără simbolul * prezintă o diferenţă de incidenţă între
grupuri mai mică sau egală cu 2%.
§ Termenul “Reacţii la locul injectării” (diferite tipuri) cuprinde toate reacţiile adverse ce apar la
locul injectării, cu excepţia atrofiei la locul injectării şi a necrozei la locul injectării, care sunt
prezentate separat în tabel.
♣
Sunt incluşi termeni care descriu lipoatrofia localizată la locul injectării.
În cel de-al patrulea studiu menționat mai sus, perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de
tratament în regim deschis (vezi pct. 5.1). În timpul perioadei de urmărire de până la 5 ani a
tratamentului în regim deschis, nu a fost observată nicio modificare a profilului de siguranţă al acetatului
de glatiramer.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi cu SM trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul
unor studii clinice necontrolate cu comparator şi din supravegherea de după punerea pe piaţă a acetatului
de glatiramer: reacţii de hipersensibilitate (incluzând anafilaxie, cu frecvenţă rară (> 1/10000 şi <
1/1000).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu acetat de glatiramer (până la 300 mg acetat de
glatiramer). Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la punctul 4.8.
În caz de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi şi se va institui un tratament adecvat, simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte imunomodulatoare.
Codul ATC: L03AX13
Mecanismul de acţiune
Mecanismul(ele) de acţiune prin care acetatul de glatiramer îşi exercită efectele la pacienţii cu SM nu
a(au) fost complet elucidat(e). Totuşi, se consideră că acţionează prin modificarea acelor procese imune
despre care se crede că sunt responsabile de patogeneza SM. Această ipoteză este susţinută de rezultatele
studiilor efectuate în scopul cercetării patogenezei encefalomielitei alergice experimentale (EAE),
afecţiune care este indusă la câteva specii animale prin imunizarea faţă de materialul derivat din sistemul
nervos central ce conţine mielină şi care este utilizată des ca model experimental de SM la animale.
Studiile la animale şi la pacienţi cu SM sugerează că după administrare are loc formarea şi activarea în
periferie a celulelor T supresoare specifice acetatului de glatiramer.
Eficacitate clinică şi siguranţă
SMRR (scleroza multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune):
Un număr de 269 pacienţi au fost trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul a trei studii clinice controlate.
Primul studiu a avut o durată de 2 ani şi a inclus 50 pacienţi (acetat de glatiramer n=25, placebo n=25)
diagnosticaţi cu SMRR conform criteriilor standard aplicabile la acel moment dat şi care au avut cel
puţin două episoade de disfuncţie neurologică (exacerbări) pe parcursul ultimilor doi ani. Al doilea
studiu a aplicat aceleaşi criterii de includere şi a inclus 251 pacienţi (acetat de glatiramer n=125, placebo
n=126) monitorizaţi pe o perioadă de până la 35 luni. Al treilea studiu a avut o durată de 9 luni şi a inclus
239 pacienţi (acetat de glatiramer n=119, placebo n=120); criteriile de includere au fost similare celor
din primele două studii, cu criteriul suplimentar că pacienţii trebuiau să prezinte la examenul RMN cel
puţin o leziune evidenţiată cu gadoliniu (Gd).
În timpul studiilor clinice s-a observat reducerea semnificativă a numărului recăderilor la pacienţii cu
SM trataţi cu acetat de glatiramer, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo.
În cel mai amplu dintre studiile controlate, rata recăderilor a scăzut cu 32%, de la 1,98 în grupul la care
s-a administrat placebo la 1,34 în grupul tratat cu acetat de glatiramer.
La 103 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer durata expunerii a fost de până la 12 ani.
De asemenea, au fost demonstrate efectele favorabile ale acetatului de glatiramer comparativ cu placebo
asupra parametrilor RMN relevanţi pentru SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Totuşi, acetatul de glatiramer nu are efecte favorabile asupra progresiei dizabilităţii la pacienţi cu SM
care evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Nu s-a demonstrat dacă tratamentul cu acetat de glatiramer are vreun efect asupra duratei sau severităţii
recăderilor.
În prezent, nu sunt dovezi pentru utilizarea acetatului de glatiramer la pacienţii cu scleroză multiplă
progresivă primară sau secundară.
Eveniment clinic unic sugestiv de SM:
Un studiu controlat placebo care a implicat 481 de pacienţi (acetat de glatiramer n = 243, placebo n =
238) a fost efectuat la pacienţi cu manifestări neurologice unifocale, unice, bine definite şi caracteristici
RMN foarte sugestive pentru SM (cel puţin două leziuni cerebrale pe RMN cu secvenţă T2, cu diametrul
mai mare de 6 mm). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar
fi putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Perioada controlată placebo a fost urmată de o
fază de tratament în regim deschis: pacienții care fie au prezentat simptome de SM, fie au fost
8
asimptomatici timp de trei ani, în funcție de care eveniment s-a petrecut primul, au fost înrolați succesiv
în ordinea prezentării în grupul de tratament activ, într-o fază de tratament în regim deschis, pentru o
perioadă suplimentară de doi ani, care nu depășește o durată totală maximă a tratamentului de 5 ani. Din
cei 243 pacienți randomizați inițial în grupul de tratament cu acetat de glatiramer, 198 au continuat faza
de tratament în regim deschis cu acetat de glatiramer. Din cei 238 pacienți randomizați inițial în grupul la
care s-a administrat placebo, 211 au trecut la o fază de tratament în regim deschis cu acetat de glatiramer.
În timpul perioadei controlate placebo de până la trei ani, acetatul de glatiramer a întârziat progresia de la
primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) în conformitate cu criteriile Poser,
într-o manieră semnificativă statistic şi clinic, corespunzătoare unei reduceri a riscului de 45% (Indice de
risc= 0,55; Interval de încredere 95% [0,40, 0,77], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi la care s-a
înregistrat progresie a bolii la SMCD a fost de 43% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 25% în
grupul de tratament cu acetat de glatiramer.
Efectul favorabil al tratamentului cu acetat de glatiramer faţă de placebo a fost demonstrat, de asemenea,
în două criterii finale de evaluare, secundare, implicând investigaţia RMN: numărul de leziuni T2 noi şi
volumul leziunilor T2.
Au fost efectuate analize post-hoc la subgrupuri de pacienţi cu diferite caracteristici iniţiale pentru a
identifica populaţia cu risc crescut de a dezvolta al doilea episod SM. În cazul pacienţilor la care RMN a
detectat în momentul iniţial cel puţin o leziune T1 cu evidenţiere cu Gd şi 9 sau mai multe leziuni T2,
progresia la SMCD a fost evidentă în interval de 2,4 ani, pentru 50% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo faţă de 28% dintre pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer. În cazul pacienţilor cu 9
sau mai multe leziuni T2 la momentul iniţial, a fost evidentă progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la
45% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo faţă de 26% dintre pacienţii trataţi cu acetat de
glatiramer. Cu toate acestea, impactul tratamentului precoce cu acetat de glatiramer asupra evoluţiei pe
termen lung a bolii este necunoscut, chiar şi în aceste subgrupuri cu risc crescut, deoarece studiul a fost
conceput în principal pentru a evalua perioada de timp până la cel de-al doilea episod SM. În orice caz,
tratamentul trebuie luat în considerare numai pentru pacienţii consideraţi cu risc crescut.
Efectul observat în faza de tratament controlată cu placebo a fost susținut în timpul perioadei de
urmărire pe termen lung de până la 5 ani. Tratamentul cu acetat de glatiramer iniţiat precoce, a întârziat
progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD), comparativ cu
tratamentul iniţiat tardiv, cu o reducere corespunzătoare a riscului de 41% (Indice de risc= 0,59; Interval
de încredere 95% [0,44, 0,80], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi cu progresie a bolii a fost mai
mare (49,6% ) în grupul cu tratament iniţiat tardiv, comparativ cu pacienții din grupul cu tratament iniţiat
precoce (32,9%).
Un efect considerabil de-a lungul timpului, în favoarea tratamentului iniţiat precoce comparativ cu
tratamentul iniţiat tardiv, a fost demonstrat pentru numărul de leziuni calculat anual de-alungul întregii
perioade a studiului, sub forma de leziuni T1 noi, evidenţiate cu Gd (redus cu 54%, p<0,0001), leziuni T2
noi (redus cu 42%; p<0,0001) și leziuni noi T1 hipointense (redus cu 52%; p<0,0001). Un efect de
reducere, în favoarea tratamentului iniţiat precoce versus tratamentul iniţiat tardiv, a fost demonstrat
pentru numărul total de leziuni T1 evidenţiate cu Gd (redus cu 46%; p=0,001), volumul leziunilor T1
evidenţiate cu Gd (o diferență medie de -0,06 ml; p<0,001), precum și pentru numărul total de leziuni
noi T1 hipointense (redus cu 46%; p<0,001), măsurate pe întreaga perioadă de studiu.
Nu au fost observate diferențe semnificative între cohortele la care tratamentul a fost iniţiat precoce și
cele la care tratamentul a fost iniţiat tardiv în ceea ce privește volumul leziunilor T1 hipointense sau
atrofia cerebrală, de-a lungul unei perioade de 5 ani. Cu toate acestea, analizele asupra atrofiei cerebrale
cu privire la ultima valoare observată (ajustată la expunerea la tratament) au arătat o reducere în favoarea
tratamentului iniţiat precoce cu acetat de glatiramer (diferența medie de modificare procentuală a
volumului creierului a fost de 0,28%; p=0,0209).
Remurel este un medicament hibrid. Informaţii detaliate se găsesc pe indexul MRI al produselor;
http://mri.medagencies.org/Human/ .
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică la pacienţi. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de la
voluntari sănătoşi indică faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer, substanţa
activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid degradată în fragmente mai mici, chiar la
nivelul ţesutului subcutanat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studii de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate, toxicitate
asupra funcţiei de reproducere, genotoxicitate sau carcinogenitate nu au pus în evidenţă un risc special
pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Din cauza insuficienţei
datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la om faţă de
expunerea la animale.
Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de
şobolani şi maimuţe cărora li s-a administrat tratament cel puţin 6 luni. Într-un studiu de 2 ani la şobolan
nu a fost observat niciun caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali.
S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (cobai sau
şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om.
La animale, reacţiile de toxicitate la locul de injectare după administrări repetate au fost frecvent
întâlnite.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Manitol (E 421)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
În cazul în care seringile preumplute nu pot fi păstrate la frigider, pot fi păstrate la temperatura camerei
(15-25°C) doar o singură dată, timp de maxim o lună.
După această perioadă de o lună, în cazul în care seringile preumplute de acetat de glatiramer nu au fost
utilizate şi sunt încă în ambalajul original, trebuie depozitate în frigider (2-8°C).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalajul constă intr-o seringă de sticlă de unică folosinţă, cilindrică, cu ac încorporat. Un dop de
cauciuc (de tip I, bromobutilic) este aşezat în corpul seringii pentru închidere şi acţionează ca piston pe
10
parcursul injecţiei. O tijă manevrabilă este înşurubată în dopul de cauciuc. Acul este acoperit cu un
capac protector.
Volumul soluţiei din seringă este de 1,0 ml.
7 seringi preumplute
28 seringi preumplute
30 seringi preumplute
90 (3 x 30) seringi preumplute
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
concordanţă cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.ar.l
5, Rue Heienhaff 1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9075/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remurel 20 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă conţine acetat de glatiramer* 20 mg echivalent cu glatiramer bază 18 mg
per seringă preumplută.
*Masa moleculară medie a acetatului de glatiramer este în jur de 5000-9000 daltoni. Ca urmare a
complexităţii compoziţiei, niciun polipeptid specific nu poate fi caracterizat în ceea ce priveşte secvenţa
aminoacizilor, deşi compoziţia finală a acetatului de glatiramer nu este în totalitate aleatorie.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede incoloră până la slab galbuie, fără particule vizibile.
Soluţia injectabilă are pH-ul în intervalul 5.5 – 7.0 şi osmolaritatea de aproximativ 265 mOsmol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acetatul de glatiramer este indicat pentru tratamentul formelor recurente ale sclerozei multiple (SM)
(vezi pct.5.1 pentru informaţii importante referitoare la populaţia pentru care s-a stabilit eficacitatea).
Acetatul de glatiramer nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primară sau secundară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulţi este de 20 mg acetat de glatiramer (o seringă preumplută) administrată
subcutanat, o dată pe zi.
Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului.
O decizie privind durata tratamentului trebuie luată de către medicul specialist prin evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient.
Copii şi adolescenţi:
Nu s-au efectuat studii clinice controlate prospective, randomizate sau studii farmacocinetice la copii sau
adolescenţi. Cu toate acestea, unele date publicate sugerează că profilul de siguranţă la adolescenţii cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, care utilizează zilnic acetat de glatiramer administrat subcutanat, este
similar cu cel observat la adulţi.
2
Nu sunt disponibile suficiente informaţii privind utilizarea de acetat de glatiramer la copiii cu vârsta sub
12 ani pentru a face recomandări privind utilizarea acestuia. De aceea, acetatul de glatiramer nu trebuie
utilizat la această categorie de vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu a fost studiată în mod special utilizarea de acetat de glatiramer la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu a fost studiată în mod special utilizarea de acetat de glatiramer la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi
pct.4.4).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical de
specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 minute după aceea.
În fiecare zi trebuie ales un loc diferit pentru injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei
iritaţii sau dureri locale. Locurile pentru auto-injectare includ: abdomenul, braţele, şoldurile şi coapsele.
4.3 Contraindicaţii
Acetatul de glatiramer este contraindicat în următoarele situaţii:
hipersensibilitate la acetat de glatiramer sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
sarcină.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Acetatul de glatiramer trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Acetatul de glatiramer nu trebuie
administrat intravascular sau intramuscular.
Iniţierea tratamentului cu acetat de glatiramer va fi supravegheată de un medic specialist neurolog sau de
un medic cu experienţă în tratarea sclerozei multiple.
Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară la câteva minute după injectare o
reacţie având cel puţin unul dintre următoarele simptome: vasodilataţie (înroşire a pielii), dureri toracice,
dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar spontan,
fără sechele. Dacă apar reacţii adverse grave, pacientul trebuie să întrerupă imediat tratamentul cu acetat
de glatiramer şi să contacteze medicul curant sau alt medic de urgenţă. Poate fi instituit tratament
simptomatic după aprecierea medicului.
Nu există date care să sugereze că există un risc special privind acest tip de reacţii pentru anumite
categorii de pacienţi. Totuşi, acetatul de glatiramer se va administra cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
cardiace preexistente. Aceşti pacienţi trebuie să fie supravegheaţi regulat pe durata tratamentului.
Au fost rareori raportate convulsii şi/sau reacţii anafilactoide sau alergice.
Pot apărea rareori reacţii de hipersensibilitate grave (de exemplu, bronhospasm, anafilaxie sau urticarie).
Dacă reacţiile sunt grave, se va institui un tratament adecvat şi se va întrerupe administrarea de acetat de
glatiramer.
Au fost detectaţi anticorpi anti-acetat de glatiramer în plasma pacienţilor care au urmat un tratament
cronic, zilnic, cu acetat de glatiramer. Valorile maxime ale titrurilor de anticorpi au fost atinse după 3-4
luni de tratament, apoi valorile titrurilor de anticorpi s-au diminuat şi s-au stabilizat la o valoare puţin
mai mare decât cea de bază.
Nu există date care să sugereze că aceşti anticorpi anti-acetat de glatiramer sunt neutralizanți sau că
formarea lor afectează eficacitatea clinică a acetatului de glatiramer.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizată funcţia renală pe parcursul tratamentului cu acetat
de glatiramer. Deşi nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune, nu poate fi exclusă
această posibilitate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au evaluat oficial interacţiunile între acetatul de glatiramer şi alte medicamente.
Observaţiile din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă nu arată nicio interacţiune
semnificativă între acetatul de glatiramer şi terapiile utilizate frecvent la pacienţii cu SM, inluzând
utilizarea concomitentă de corticosteroizi până la 28 de zile.
Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
dar nu este dislocat de pe acestea de către fenitoină sau carbamazepină şi nici nu dislocă fenitoina sau
carbamazepina de pe proteinele plasmatice. Totuşi, fiindcă acetatul de glatiramer are, teoretic,
proprietatea de a modifica distribuţia substanţelor legate de proteine, administrarea concomitentă a
acestora trebuie monitorizată atent.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există suficiente date disponibile privind utilizarea acetatului de glatiramer la gravide. Studiile
efectuate la animale privind efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării
postnatale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial la om. Acetatul de glatiramer
este contraindicat în timpul sarcinii.
Va fi folosită o metodă contraceptivă eficace pe toată perioada tratamentului cu acest medicament.
Alăptare:
Nu sunt disponibile date referitoare la excreţia în laptele matern a acetatului de glatiramer, metaboliţilor
săi sau anticorpilor. Trebuie exercitată prudenţă când acetatul de glatiramer se administrează la femeile
care alăptează. Trebuie luate în considerare riscul relativ şi beneficiul terapeutic pentru pacientă şi pentru
copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În toate studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea
pacienţilor trataţi cu acetat de glatiramer au fost reacţiile locale la locul injectării. În studiile controlate,
procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai mare în grupul de
tratament cu acetat de glatiramer (70%) faţă de cel din grupul la care s-a administrat placebo (37%). Cele
mai frecvente reacţii la locul injectării raportate în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe
piaţă au fost: eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie şi hipersensibilitate şi rar au fost raportate
lipodistrofie şi necroză a pielii.
Au fost descrise reacţii imediate post-injectare care constau în cel puţin unul sau mai multe din
următoarele simptome: vasodilataţie, dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Acest tip de
reacţie poate să apară la câteva minute de la injectarea de acetat de glatiramer. Cel puţin unul dintre
simptomele acestui tip de reacţie a fost raportat cel puţin o dată, la 31% dintre pacienţii trataţi cu acetat
de glatiramer, faţă de
13% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
4
Toate reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent de pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos. Aceste date au
fost obţinute din patru studii clinice pilot, dublu-orb, cu control placebo, care au inclus în total 512
pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 509 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 36
luni. Trei studii au fost efectuate pentru indicaţia de scleroză multiplă la care alternează episoadele de
recădere cu cele de remisiune (SMRR) şi au inclus 269 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 271
pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 35 luni. Al patrulea studiu a fost efectuat la
pacienţi care au prezentat un prim episod clinic şi au fost consideraţi ca având risc crescut de apariţie a
sclerozei multiple clinic definite şi a inclus 243 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 238 pacienţi la
care s-a administrat placebo, timp de până la 36 luni.
Clasa pe aparate,
sisteme şi organe Foarte frecvente
(>1/10) Frecvente
(>1/100 și ≤1/10) Mai puţin frecvente
(>1/1000 și ≤1/100)
Infecţii şi
infestări Infecţii, gripă Bronşită, gastroenterită, herpes
simplex, otită medie, rinită, abcese
dentare, candidoză vaginală* Abcese, celulită,
furuncule, zona zoster,
pielonefrită
Tumori benigne,
maligne şi
nespecifice
(inclusiv chisturi şi
polipi) Tumori benigne cutanate,
neoplasm Cancer cutanat
Tulburări
hematologice şi
limfatice Limfadenopatie* Leucocitoză,
leucopenie,
splenomegalie,
trombocitopenie,
morfologie anormală a
li
mfocitelor
Tulburări ale
sistemului
i
munitar Hipersensibilitate
Tulburări
endocri
ne Guşă, hipertiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie, creştere în greutate* Intoleranţă la alcool
etilic, gută,
hiperlipidemie,
concentraţie crescută de
sodiu în sânge,
concentraţie redusă de
feritină se
rică
Tulburări psihice Anxietate*, depresie Nervozitate Vise anormale,
confuzie, stare euforică,
halucinaţii, ostilitate,
manie, tulburări de
personalitate, tentativă
de suicid
5
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Disgeuzie, hipertonie, migrenă,
tulburări de vorbire, sincopă,
tremor* Sindrom de tunel
carpian, tulburări
cognitive, convulsii,
disgrafie, dislexie,
distonie, tulburări
motorii, mioclonie,
nevrită, blocaj
neuromuscular,
nistagmus, paralizie,
pareză a nervului
peroneal, stupor,
defecte de câmp vizual
Tulburări oculare Diplopie, tulburări oculare* Cataractă, leziune a
corneei, xeroftalmie,
hemoragie oculară,
ptoză palpebrală,
midriază, atrofie optică
Tulburări acustice
şi vestibulare Tulburări acustice
Tulburări cardiace Palpitaţii*, tahicardie* Extrasistole,
bradicardie sinusală,
tahicardie paroxistică
Tulburări
vasculare Vasodilataţie* Varice
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee* Tuse, rinită sezonieră Apnee, epistaxis,
hiperventilaţie,
laringospasm, afecţiuni
pulmonare, senzaţie de
sufocare
Tulburări
gastro- intestinale Greaţă* Tulburări anorectale, constipaţie,
carii dentare, dispepsie, disfagie,
incontinenţă fecală, vărsături* Colită, polipi la nivelul
colonului, enterocolită,
eructaţie, ulcer
esofagian, parodontită,
hemoragie rectală,
hipertrofie a glandelor
salivare
Tulburări
he
pato-biliare Rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepaticeColelitiază,
hepatomegalie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie* Echimoze, hiperhidroză, prurit,
afecţiuni cutanate*, urticarie Angioedem, dermatită
de contact, eritem
nodos, noduli
subcutanați
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
co
njunctiv Artralgie, durere de
spate* Durere la nivelul gâtului Artrită, bursită, durere
în flanc, atrofie
musculară, osteoartrită
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Micţiune imperioasă, polakiurie,
retenţie urinară Hematurie, nefrolitiază,
tulburări ale tractului
urinar, anomalii urinare
Sarcina, afecţiuni
pre şi perinatale Avort
6
Tulburări ale
sistemului
reproducător şi
sânului Angorjarea sânilor,
disfuncţie erectilă,
prolaps al organelor
pelvine, priapism,
afecţiuni ale prostatei,
frotiuri cervicale
anormale, afecţiuni
testiculare, hemoragie
vaginală, tulburări
vulvo- vaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie, durere
toracică*, reacţii la
locul injectării*§,
durere* Frisoane*, edem facial*, atrofie la
locul injectării♣
, reacţii locale*,
edem periferic, edem, febră Chisturi, stare
asemănătoare celei de
mahmureală, reacţie
imediată post-injectare,
hipotermie, inflamaţie,
necroză la locul
injectării, afecţiuni ale
mucoaselor
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii
procedurale Sindrom post-vaccinare
*Incidenţă mai mare cu peste 2% (>2/100) la grupul tratat cu acetat de glatiramer faţă de cel la care
s-a administrat placebo. Reacţiile adverse fără simbolul * prezintă o diferenţă de incidenţă între
grupuri mai mică sau egală cu 2%.
§ Termenul “Reacţii la locul injectării” (diferite tipuri) cuprinde toate reacţiile adverse ce apar la
locul injectării, cu excepţia atrofiei la locul injectării şi a necrozei la locul injectării, care sunt
prezentate separat în tabel.
♣
Sunt incluşi termeni care descriu lipoatrofia localizată la locul injectării.
În cel de-al patrulea studiu menționat mai sus, perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de
tratament în regim deschis (vezi pct. 5.1). În timpul perioadei de urmărire de până la 5 ani a
tratamentului în regim deschis, nu a fost observată nicio modificare a profilului de siguranţă al acetatului
de glatiramer.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi cu SM trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul
unor studii clinice necontrolate cu comparator şi din supravegherea de după punerea pe piaţă a acetatului
de glatiramer: reacţii de hipersensibilitate (incluzând anafilaxie, cu frecvenţă rară (> 1/10000 şi <
1/1000).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu acetat de glatiramer (până la 300 mg acetat de
glatiramer). Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la punctul 4.8.
În caz de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi şi se va institui un tratament adecvat, simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte imunomodulatoare.
Codul ATC: L03AX13
Mecanismul de acţiune
Mecanismul(ele) de acţiune prin care acetatul de glatiramer îşi exercită efectele la pacienţii cu SM nu
a(au) fost complet elucidat(e). Totuşi, se consideră că acţionează prin modificarea acelor procese imune
despre care se crede că sunt responsabile de patogeneza SM. Această ipoteză este susţinută de rezultatele
studiilor efectuate în scopul cercetării patogenezei encefalomielitei alergice experimentale (EAE),
afecţiune care este indusă la câteva specii animale prin imunizarea faţă de materialul derivat din sistemul
nervos central ce conţine mielină şi care este utilizată des ca model experimental de SM la animale.
Studiile la animale şi la pacienţi cu SM sugerează că după administrare are loc formarea şi activarea în
periferie a celulelor T supresoare specifice acetatului de glatiramer.
Eficacitate clinică şi siguranţă
SMRR (scleroza multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune):
Un număr de 269 pacienţi au fost trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul a trei studii clinice controlate.
Primul studiu a avut o durată de 2 ani şi a inclus 50 pacienţi (acetat de glatiramer n=25, placebo n=25)
diagnosticaţi cu SMRR conform criteriilor standard aplicabile la acel moment dat şi care au avut cel
puţin două episoade de disfuncţie neurologică (exacerbări) pe parcursul ultimilor doi ani. Al doilea
studiu a aplicat aceleaşi criterii de includere şi a inclus 251 pacienţi (acetat de glatiramer n=125, placebo
n=126) monitorizaţi pe o perioadă de până la 35 luni. Al treilea studiu a avut o durată de 9 luni şi a inclus
239 pacienţi (acetat de glatiramer n=119, placebo n=120); criteriile de includere au fost similare celor
din primele două studii, cu criteriul suplimentar că pacienţii trebuiau să prezinte la examenul RMN cel
puţin o leziune evidenţiată cu gadoliniu (Gd).
În timpul studiilor clinice s-a observat reducerea semnificativă a numărului recăderilor la pacienţii cu
SM trataţi cu acetat de glatiramer, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo.
În cel mai amplu dintre studiile controlate, rata recăderilor a scăzut cu 32%, de la 1,98 în grupul la care
s-a administrat placebo la 1,34 în grupul tratat cu acetat de glatiramer.
La 103 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer durata expunerii a fost de până la 12 ani.
De asemenea, au fost demonstrate efectele favorabile ale acetatului de glatiramer comparativ cu placebo
asupra parametrilor RMN relevanţi pentru SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Totuşi, acetatul de glatiramer nu are efecte favorabile asupra progresiei dizabilităţii la pacienţi cu SM
care evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Nu s-a demonstrat dacă tratamentul cu acetat de glatiramer are vreun efect asupra duratei sau severităţii
recăderilor.
În prezent, nu sunt dovezi pentru utilizarea acetatului de glatiramer la pacienţii cu scleroză multiplă
progresivă primară sau secundară.
Eveniment clinic unic sugestiv de SM:
Un studiu controlat placebo care a implicat 481 de pacienţi (acetat de glatiramer n = 243, placebo n =
238) a fost efectuat la pacienţi cu manifestări neurologice unifocale, unice, bine definite şi caracteristici
RMN foarte sugestive pentru SM (cel puţin două leziuni cerebrale pe RMN cu secvenţă T2, cu diametrul
mai mare de 6 mm). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar
fi putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Perioada controlată placebo a fost urmată de o
fază de tratament în regim deschis: pacienții care fie au prezentat simptome de SM, fie au fost
8
asimptomatici timp de trei ani, în funcție de care eveniment s-a petrecut primul, au fost înrolați succesiv
în ordinea prezentării în grupul de tratament activ, într-o fază de tratament în regim deschis, pentru o
perioadă suplimentară de doi ani, care nu depășește o durată totală maximă a tratamentului de 5 ani. Din
cei 243 pacienți randomizați inițial în grupul de tratament cu acetat de glatiramer, 198 au continuat faza
de tratament în regim deschis cu acetat de glatiramer. Din cei 238 pacienți randomizați inițial în grupul la
care s-a administrat placebo, 211 au trecut la o fază de tratament în regim deschis cu acetat de glatiramer.
În timpul perioadei controlate placebo de până la trei ani, acetatul de glatiramer a întârziat progresia de la
primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) în conformitate cu criteriile Poser,
într-o manieră semnificativă statistic şi clinic, corespunzătoare unei reduceri a riscului de 45% (Indice de
risc= 0,55; Interval de încredere 95% [0,40, 0,77], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi la care s-a
înregistrat progresie a bolii la SMCD a fost de 43% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 25% în
grupul de tratament cu acetat de glatiramer.
Efectul favorabil al tratamentului cu acetat de glatiramer faţă de placebo a fost demonstrat, de asemenea,
în două criterii finale de evaluare, secundare, implicând investigaţia RMN: numărul de leziuni T2 noi şi
volumul leziunilor T2.
Au fost efectuate analize post-hoc la subgrupuri de pacienţi cu diferite caracteristici iniţiale pentru a
identifica populaţia cu risc crescut de a dezvolta al doilea episod SM. În cazul pacienţilor la care RMN a
detectat în momentul iniţial cel puţin o leziune T1 cu evidenţiere cu Gd şi 9 sau mai multe leziuni T2,
progresia la SMCD a fost evidentă în interval de 2,4 ani, pentru 50% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo faţă de 28% dintre pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer. În cazul pacienţilor cu 9
sau mai multe leziuni T2 la momentul iniţial, a fost evidentă progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la
45% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo faţă de 26% dintre pacienţii trataţi cu acetat de
glatiramer. Cu toate acestea, impactul tratamentului precoce cu acetat de glatiramer asupra evoluţiei pe
termen lung a bolii este necunoscut, chiar şi în aceste subgrupuri cu risc crescut, deoarece studiul a fost
conceput în principal pentru a evalua perioada de timp până la cel de-al doilea episod SM. În orice caz,
tratamentul trebuie luat în considerare numai pentru pacienţii consideraţi cu risc crescut.
Efectul observat în faza de tratament controlată cu placebo a fost susținut în timpul perioadei de
urmărire pe termen lung de până la 5 ani. Tratamentul cu acetat de glatiramer iniţiat precoce, a întârziat
progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD), comparativ cu
tratamentul iniţiat tardiv, cu o reducere corespunzătoare a riscului de 41% (Indice de risc= 0,59; Interval
de încredere 95% [0,44, 0,80], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi cu progresie a bolii a fost mai
mare (49,6% ) în grupul cu tratament iniţiat tardiv, comparativ cu pacienții din grupul cu tratament iniţiat
precoce (32,9%).
Un efect considerabil de-a lungul timpului, în favoarea tratamentului iniţiat precoce comparativ cu
tratamentul iniţiat tardiv, a fost demonstrat pentru numărul de leziuni calculat anual de-alungul întregii
perioade a studiului, sub forma de leziuni T1 noi, evidenţiate cu Gd (redus cu 54%, p<0,0001), leziuni T2
noi (redus cu 42%; p<0,0001) și leziuni noi T1 hipointense (redus cu 52%; p<0,0001). Un efect de
reducere, în favoarea tratamentului iniţiat precoce versus tratamentul iniţiat tardiv, a fost demonstrat
pentru numărul total de leziuni T1 evidenţiate cu Gd (redus cu 46%; p=0,001), volumul leziunilor T1
evidenţiate cu Gd (o diferență medie de -0,06 ml; p<0,001), precum și pentru numărul total de leziuni
noi T1 hipointense (redus cu 46%; p<0,001), măsurate pe întreaga perioadă de studiu.
Nu au fost observate diferențe semnificative între cohortele la care tratamentul a fost iniţiat precoce și
cele la care tratamentul a fost iniţiat tardiv în ceea ce privește volumul leziunilor T1 hipointense sau
atrofia cerebrală, de-a lungul unei perioade de 5 ani. Cu toate acestea, analizele asupra atrofiei cerebrale
cu privire la ultima valoare observată (ajustată la expunerea la tratament) au arătat o reducere în favoarea
tratamentului iniţiat precoce cu acetat de glatiramer (diferența medie de modificare procentuală a
volumului creierului a fost de 0,28%; p=0,0209).
Remurel este un medicament hibrid. Informaţii detaliate se găsesc pe indexul MRI al produselor;
http://mri.medagencies.org/Human/ .
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică la pacienţi. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de la
voluntari sănătoşi indică faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer, substanţa
activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid degradată în fragmente mai mici, chiar la
nivelul ţesutului subcutanat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studii de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate, toxicitate
asupra funcţiei de reproducere, genotoxicitate sau carcinogenitate nu au pus în evidenţă un risc special
pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Din cauza insuficienţei
datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la om faţă de
expunerea la animale.
Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de
şobolani şi maimuţe cărora li s-a administrat tratament cel puţin 6 luni. Într-un studiu de 2 ani la şobolan
nu a fost observat niciun caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali.
S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (cobai sau
şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om.
La animale, reacţiile de toxicitate la locul de injectare după administrări repetate au fost frecvent
întâlnite.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Manitol (E 421)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
În cazul în care seringile preumplute nu pot fi păstrate la frigider, pot fi păstrate la temperatura camerei
(15-25°C) doar o singură dată, timp de maxim o lună.
După această perioadă de o lună, în cazul în care seringile preumplute de acetat de glatiramer nu au fost
utilizate şi sunt încă în ambalajul original, trebuie depozitate în frigider (2-8°C).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalajul constă intr-o seringă de sticlă de unică folosinţă, cilindrică, cu ac încorporat. Un dop de
cauciuc (de tip I, bromobutilic) este aşezat în corpul seringii pentru închidere şi acţionează ca piston pe
10
parcursul injecţiei. O tijă manevrabilă este înşurubată în dopul de cauciuc. Acul este acoperit cu un
capac protector.
Volumul soluţiei din seringă este de 1,0 ml.
7 seringi preumplute
28 seringi preumplute
30 seringi preumplute
90 (3 x 30) seringi preumplute
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
concordanţă cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.ar.l
5, Rue Heienhaff 1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9075/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
