XANTHADU 0,02 mg/3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xanthadu 3 mg/ 0,02 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 comprimate filmate (comprimate active), de culoare roz:
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,02 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 44 mg
4 comprimate filmate placebo (inactive), de culoare albă:
Comprimatul nu conţine substanţă activă
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 89,5 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimatul activ este un comprimat filmat rotund, de culoare roz, cu diametrul de 5,7 mm.
Comprimatul placebo este un comprimat filmat rotund, de culoare albă, cu diametrul de 5,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare: orală.
Cum se administrează Xanthadu
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este
necesar, în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Trebuie utilizat un
comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutive. Fiecare blister ulterior se începe în ziua următoare
2
administrării ultimului comprimat din blisterul anterior. Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, în
zilele 2-3 de la începerea administrării comprimatelor placebo (ultimul rând) şi este posibil să nu se
încheie înainte de începerea următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Xanthadu
În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal
Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (prima zi
de sângerare menstruală).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Xanthadu de preferat în ziua care urmează celei în care s-a
administrat ultimul comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţe active) din COC
ul fără comprimate sau cu comprimate
placebo din COC anterior. În cazul utilizării unui inel vaginal sau a unui plasture transdermic,
femeia trebuie să înceapă să utilizeze Xanthadu de preferat în ziua îndepărtării inelului, însă cel mai
târziu în ziua în care s-ar fi efectuat următoarea aplicare a inelului.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conţine doar un progestativ (comprimat care
conţine doar progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu
eliberare de progestativ
Pacienta poate oricând să treacă de la un comprimat care conţine doar progestativ (de la un implant
sau de la un DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atuni cand trebuie
administrată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri trebuie să utilizeze şi o metodă
contraceptivă suplimentară tip barieră în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatelor.
După un avort în primul trimestru de sarcină
Pacienta poate începe imediat administrarea Xanthadu. Atunci când se procedează astfel pacienta nu
trebuie să utilizeze metode contraceptive suplimentare.
După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea Xanthadu din ziua 21 - 28 după naştere sau după
avortul din trimestrul doi de sarcină. Atunci când pacientele încep administrarea mai târziu, se
recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare tip barieră în primele 7 zile. Totuşi,
dacă deja a avut loc un contact sexual trebuie exclusă sarcina sau pacienta va aştepta prima
sângerare menstruală înainte de începerea tratamentului cu contraceptive orale combinate (COC).
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate
Comprimatele placebo din ultimul rând (al 4-lea) al blisterului pot să nu fie utilizate. Totuşi, acestea
trebuie aruncate pentru a evita prelungirea neintenţionată a fazei în care se administrează comprimate
placebo. Următoarele recomandări se referă numai la omiterea comprimatelor active:
3
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la ultima administrare, protecţia contraceptivă nu este redusă.
Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, administrând
următoarele comprimate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ultima administrare, protecţia contraceptivă poate fi redusă.
Atunci când administrarea a fost omisă trebuie respectate două reguli de bază:
1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 4 zile
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele măsuri:
Zilele 1-7
Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte
comprimate la ora obişnuită. În plus, in următoarele 7 zile trebuie utilizată o altă metodă
contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact
nei sarcini. Cu cât este mai mare
numărul de comprimate omise şi cu cât sunt mai aproape de faza cu comprimate placebo, cu atât
este mai mare riscul de sarcină.
Zilele 8-14
Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte
comprimate la ora obişnuită. Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în primele 7 zile
şi apoi a omis o administrare, nu este nevoie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară.
Totuşi, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfătuită să utilizeze o metodă
contraceptivă suplimentară în următoarele 7 zile.
Zilele 15-24
Riscul de reducere a protecţiei contraceptive este iminent, din cauza apropierii fazei cu comprimate
placebo.
Totuşi, prin ajustarea schemei de administrare poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive.
Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos nu mai este nevoie să se utilizeze o
metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă
pacienta să fi administrat corect toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze
prima dintre aceste două opţiuni şi să utilizeze o metodă suplimentară de protecţie pentru
următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată.
Ea va continua apoi să utilizeze comprimatele la ora obişnuită, până ce se termină toate
comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo de pe ultimul rând trebuie aruncate. Următorul
blister va trebui început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de
întrerupere înainte de sfârşitul celui de-al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări
neregulate în timpul administrării comprimatelor.
4
2. De asemenea, pacienta poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din blisterul
respectiv. În acest caz, ea va trebui să utilizeze comprimatele placebo de pe ultimul rând timp de
până la 4 zile, inclusiv zilele în care a omis comprimate şi să continue apoi imediat cu următorul
blister.
Dacă femeia a omis utilizarea de comprimate şi apoi nu prezintă sângerare de întrerupere în
perioada de utilizare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în caz de vărsături sau diaree severă
În caz de tulburări gastrointestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia substanţelor active
poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile survin în
următoarele 3-4 ore după administrarea comprimatelor active, trebuie utilizat cât mai curând posibil un
nou comprimat (de înlocuire). Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat în următoarele 12 ore
faţă de ora obişnuită la care se utilizează comprimatele. Dacă trec mai mult de 12 ore, este valabilă
recomandarea pentru comprimate omise de la pct. 4.2 („Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor
comprimate"). Dacă femeia nu doreşte să îşi modifice programul normal de administrare a comprimatelor,
aceasta trebuie să utilizeze comprimatul(ele) suplimentar(e) dintr-un alt blister.
Cum se întârzie apariţia sângerării menstruale
Pentru amânarea apariţiei sângerării menstruale, femeia trebuie să continue cu un alt blister de Xanthadu
fără să utilizeze comprimatele placebo din ambalajul curent. Această prelungire se poate face cât de mult
se doreşte până la finalul comprimatelor active din cel de-al doilea blister. In acest timp, pacienta poate
prezenta sângerări intermenstruale sau pete (spotting). Apoi se reia administrarea obişnuită a Xanthadu
după perioada de utilizare a comprimatelor placebo.
Pentru a modifica ziua de debut a sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea cu care s-a
obişnuit în cadrul schemei curente, femeia poate fi sfătuită să scurteze faza de administrare a
comprimatelor placebo cu câte zile doreşte. Odată cu scurtarea intervalului de pauză creşte riscul ca ea să
nu prezinte sângerare de întrerupere, ci să prezinte sângerări intermenstruale sau pete în timpul utilizării
blisterului ulterior (aşa cum se întâmplă atunci când se întârzie apariţia sângerării menstruale).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în prezenţa următoarelor condiţii
enumerate mai jos. Dacă oricare dintre aceste condiţii apare în timpul administrării contraceptivului,
administrarea trebuie întreruptă imediat.
• Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină
III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
• Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
• Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
5
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă cât timp valorile funcţiei hepatice nu au
revenit la normal.
Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente
Tumori maligne cunoscute sau suspectate ale organelor genitale şi ale sânilor dacă sunt
dependente de hormonii sexuali
Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Xanthadu.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Xanthadu.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de
contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate
cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Xanthadu, pot prezenta un nivel de risc
de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu Xanthadu, modul în care
factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în
primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci
când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în
decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi
de risc coexistenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr cuprins
între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre
cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la
femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
6
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
--------------------------
1Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ
pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
Număr de evenimente TEV la 10000 femei în decurs de un an
Număr de
evenimente TEV
Persoane care nu
utilizează CHC (2
evenimente) CHC care conțin
levonorgestrel
(5-7 evenimente) CHC care conține
drospirenonă (9-12
evenimente)
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele
hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC..
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial
la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).
Xanthadu este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de
un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile
depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste 30 Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
7
kg/m
2) Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală
majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la
nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism
major
Notă: imobilizarea temporară din cauza unei
deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta,
de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la
femeile cu alți factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea
utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul
săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la
două săptămâni după remobilizarea completă.
Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru
a evita apariția unei sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil
utilizarea Xanthadu.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce
privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada
puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Fertilitatea, sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- edem unilateral al membrului inferior și/sau piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului
inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; eritem sau modificări de culoare
ale tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
- durere toracică marcată;
- vertij sau amețeală severe;
- ritm cardiac rapid rapid sau neregulat.
8
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții
de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, edem și modificare de culoare ușoară spre
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care
poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC
creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Xanthadu este contraindicat dacă o femeie prezintă un
factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de
tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este
posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în
considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie
prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani
care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistență să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente
adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară și fibrilația atrială,
dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic.
9
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui,
brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
În caz de suspiciune sau confirmare a TEV sau TEA, utilizarea CHC trebuie întreruptă. Din cauza
teratogenității tratamentului anticoagulant (cumarinice), la începerea acestuia, trebuie inițiată contracepția
alternativă adecvată.
Tumorile
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care utilizează o
perioadă îndelungată COC (>5 ani), dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul în care această
constatare este atribuită efectelor comportamentului sexual şi altor factori, cum este virusul papilomului
uman (HPV).
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24)
de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul suplimentar
dispare gradat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar
la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au
utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm
mamar. Aceste studii nu oferă dovezi privind cauzalitatea. Riscul crescut observat poate fi determinat de
un diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC
sau ambelor. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC tind să fie mai
puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne şi, mult mai rar,
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus
viaţa în pericol. La femeile care utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial o
tumoră hepatică atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de
hemoragie intraabdominală.
În cazul utilizării COC cu doze mari de hormoni (50 µg etinilestradiol) riscul de neoplasm endometrial şi
ovarian este redus. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru COC cu doze mai reduse
de hormoni.
10
Alte afecţiuni
Componenta progestativă din Xanthadu este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a
potasiului. În majoritatea cazurilor nu se preconizează nicio creştere a concentraţiilor plasmatice de
potasiu. Într-un studiu clinic, totuşi, la unii pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi utilizare
concomitentă de medicamente care economisesc potasiul, concentraţiile plasmatice de potasiu au crescut
uşor, însă nesemnificativ, în timpul administrării de drospirenonă. Prin urmare, se recomandă verificarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament la pacienţii care prezintă
insuficienţă renală şi concentraţii plasmatice pre-tratament ale potasiului aflate la marginea superioară a
intervalului de referinţă, în special în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc
potasiul. Vezi de asemenea pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de
pancreatită în cazul în care utilizează COC.
Deşi, la multe femei care utilizează COC, au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale, cazurile
relevante clinic sunt rare. Întreruperea imediată a COC se justifică numai în aceste cazuri rare. Dacă în
timpul utilizării unui COC în cazul hipertensiunii preexistente, valorile tensiunii arteriale în mod constant
ridicate sau o creştere semnificativă a acesteia nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv,
utilizarea COC trebuie oprită. Dacă se consideră adecvat, utilizarea COC poate fi reluată dacă se pot
obţine valori normale ale tensiunii arteriale cu ajutorul tratamentului antihipertensiv.
Următoarele condiţii au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi în
timpul utilizării COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC este neconcluzivă: icter şi/sau prurit
colestatic, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham,
herpes gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când
testele funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului determinat de
colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită
întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio
dovadă privind necesitatea modificării regimului terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care utilizează
COC cu doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie
supravegheate cu atenţie în timpul utilizării COC, în special la iniţierea tratamentului.
În timpul utilizării COC s-au raportat agravarea depresiei endogene, a epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei
ulcerative.
Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării COC.
Fiecare comprimat de culoare roz din acest medicament conţine lactoză monohidrat 44 mg per comprimat,
fiecare comprimat de culoare albă conţine lactoză anhidră 89,5 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză care
urmează o dietă fără lactoză trebuie să ia în considerare această cantitate.
Consult medical/examene medicale
11
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Xanthadu, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct.
4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială,
inclusiv riscul Xanthadu comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc
cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice
în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii unor comprimate (vezi pct. 4.2), al
tulburărilor gastrointestinale apărute în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau în
cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Reducerea controlului menstruaţiei
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale) în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări
neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în considerare
cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa malignităţii sau
sarcina. Acestea pot include chiuretajul.
La unele femei este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în timpul fazei în care se administrează
comprimate placebo. În cazul în care COC a fost utilizat în conformitate cu instrucţiunile descrise la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate în
conformitate cu aceste indicaţii, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt
absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua
administrarea COC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Trebuie consultate informaţiile de prescriere a medicamentelor administrate concomitent pentru a
identifica interacţiunile posibile.
Influenţa altor medicamente asupra Xanthadu
Interacţiunile dintre contraceptive orale şi alte medicamente pot determina sângerări neregulate şi/sau
chiar eşecul contracepţiei. În literatură s-au raportat următoarele interacţiuni.
Metabolizare hepatică
Pot apărea interacţiuni cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice care pot duce la un clearance
crescut al hormonilor sexuali (de exemplu fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină,
bosentan şi medicamente împotriva infecţiei cu HIV (de exemplu ritonavir, nevirapină) şi posibil, de
asemenea, oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvin şi p
reparate care conţin remediul fitoterapic
12
sunătoare (hypericum perforatum)). Inducţia enzimatică maximă se observă în general în aproximativ 10
zile, însă poate fi susţinută ulterior timp de cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului
medicamentos.
Influenţarea circulaţiei enterohepatice
De asemenea, a fost raportat eşecul efectului contraceptiv in cazul utilizării antibioticelor, cum sunt
ampicilinele şi tetraciclinele. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat.
Controlul interacţiunilor
Femeile care urmează tratament pe termen scurt cu oricare dintre categoriile de medicamente sau
substanţe individuale (medicament inductor al enzimelor hepatice) menţionate mai sus, cu excepţia
rifampicinei, trebuie să utilizeze temporar o metodă tip barieră suplimentar faţă de COC, adică în timpul
administrării concomitente a medicamentului şi timp de 7 zile de la întreruperea acestuia.
Femeile tratate cu rifampicină, trebuie să utilizeze o metodă tip barieră suplimentar faţă de COC în timpul
administrării rifampicinei şi timp de 28 zile de la întreruperea acesteia.
În cazul femeilor tratate pe termen lung cu substanţe active inductoare ale enzimelor hepatice, se
recomandă o altă metodă de contracepţie eficace, nehormonală.
Femeile tratate cu antibiotice (cu excepţia rifampicinei, vezi mai sus) trebuie să utilizeze metoda tip
barieră timp de încă 7 zile de la oprirea tratamentului.
În cazul în care administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte ultimul comprimat activ din
blisterul curent, comprimatele placebo trebuie eliminate şi trebuie început imediat următorul blister cu
COC.
Metaboliţii principali ai drospirenonei în plasma umană sunt generaţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să influenţeze
metabolizarea drospirenonei.
Influenţa Xanthadu asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile
plasmatice şi tisulare ale acestora pot fie să crească (de exemplu pentru ciclosporine) sau să scadă (de
exemplu lamotrigină).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo efectuate la femei voluntare, care
au utilizat omeprazol, simvastatin şi midazolam ca indicatori de substrat, este puţin probabilă apariţia unei
interacţiuni a drospirenonei la doze de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active.
Alte interacţiuni
La pacienţii fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA sau a
AINS nu a indicat un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice de potasiu. Cu toate acestea,
utilizarea concomitentă a Xanthadu cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc
potasiul nu a fost studiată. În acest caz trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale potasiului în
timpul primului ciclu de tratament. Vezi de asemenea pct. 4.4.
Teste de laborator
13
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, renale şi suprarenale, concentraţiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), cum este globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile
lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general,
modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona produce o creştere a activităţii reninei
plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei slabe activităţi antimineralocorticoide.´
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Xanthadu este contraindicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Xanthadu, administrarea trebuie întreruptă imediat. Studii
epidemiologice extensive nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de malformaţii congenitale la nou-
născuţii femeilor care au utilizat COC înainte de sarcină, şi niciun efect teratogen atunci când COC au fost
administrate în timpul sarcinii fără a se conştientiza prezenţa sarcinii.
Studiile efectuate la animale au evidenţiat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3) Pe
baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacţiile adverse cauzate de acţiunea
hormonală a substanţelor active. Totuşi, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a furnizat
dovezi ale unor reacţii adverse efective la om.
Datele disponibile privind utilizarea Xanthadu în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
anthadu asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau
nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Xanthadu în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
ea şi pot modifica compoziţia laptelui
matern. Prin urmare, utilizarea COC nu trebuie recomandată în general până când femeia care alăptează
nu a înţărcat complet copilul. În timpul utilizării COC se pot elimina în laptele matern mici cantităţi de
steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora. Aceste cantităţi pot afecta copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu
s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de
COC.
4.8 Reacţii adverse
În timpul utilizării Xanthadu s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA ASO). Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice. S-a folosit cel mai
potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi afecţiunile sinonime şi asociate.
Reacţii adverse la medicament care au fost asociate cu utilizarea Xanthadudrept contraceptiv oral
sau în tratamentul acneei vulgare moderate, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe
14
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
(Versiunea
MedDRA 9.1)
Infecţii şi infestări
Candidoză
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Trombocitemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie alergică Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine
Tulburări endocrine
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere a apetitului
alimentar
Anorexie
Hiperpotasemie
Hiponatremie
Tulburări psihice Labilitate
emoţională
Depresie
Nervozitate
Somnolenţă
Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli
Parestezii
Vertij
Tremor
Tulburări oculare Conjunctivită
Xeroftalmie
Tulburări oculare
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări
vasculare
Migrenă
Vene varicoase
Hipertensiune
arterială
Flebită
Tulburări vasculare
Epistaxis
Sincopă
Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree
Mărire a abdomenului
Tulburări gastro-
intestinale
Senzaţie de
plenitudine gastro-
intestinală
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
15
Tulburări
hepatobiliare
Durere biliară
Colecistită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Acnee
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită acneiformă
Piele uscată
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiuni cutanate
Vergeturi
Dermatită de contact
Dermatită
fotosensibilă
Noduli cutanaţi
Eritem polimorf
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Dureri de spate
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Mastodinie
Metroragie*
Amenoree
Candidoză vaginală
Durere pelvină
Mărire a sânilor
Sân fibrochistic
Sângerări
uterine/vaginale
Secreţie genitală
Bufeuri
Vaginită
Tulburări
menstruale
Dismenoree
Hipomenoree
Menoragie
Uscăciune vaginală
Suspiciuni la testul
Babeş-Papanicolau
Scădere a libido-
ului
Dispareunie
Vulvovaginită
Sângerare postcoitală
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie endometrială
Chist ovarian
Mărire a uterului
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Astenie
Transpiraţie în
exces
(Edem generalizat,
edem periferic,
edem facial)
Stare de rău general
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate Scădere în greutate
*Sângerările neregulate se remit în general odată cu continuarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie
pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
16
La femeile care utilizează COC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave, care sunt detaliate la
pct. 4.4:
• hipertensiune arterială;
• tumori hepatice;
• apariţie sau agravare a unor afecţiuni pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludentă: boală
Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional,
coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
• cloasmă;
• tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC până când
markerii funcţiei hepatice revin la valori normale.
• la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută în rândul utilizatoarelor COC.
Având în vedere că frecvenţa neoplasmului mamar la femeile sub 40 ani este rară, numărul crescut este
mic comparativ cu riscul general de neoplasm mamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu este cunoscută.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct.4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.8 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu Xanthadu . Pe baza experienţei
generale cu COC, simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă,
vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să
fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică (ATC): progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12
Indice Pearl pentru eşecul metodei: 0.41 (limita superioară bilaterală a intervalului de încredere 95% :
0.85).
al pacientului): 0,80 (superioară bilaterală
a intervalului de încredere 95%: 1.30).
Efectul contraceptiv al Xanthadu se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.
Xanthadu este un contraceptiv oral combinat care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. La
ogenice şi antimineralocorticoide slabe. Este
17
lipsită de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Acestea conferă
drospirenonei un profil biochimic şi farmacologic foarte asemănător cu al progesteronului natural.
ralocorticoide slabe ale Xanthadu implică un
uşor efect anti mineralocorticoid.
S-au efectuat două studii multicentrice, în regim dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, pentru
evaluarea eficacităţii şi siguranţei utiizării Xanthadu la femeile cu acnee vulgară moderată.
După şase luni de tratament, comparativ cu placebo, Xanthadu a evidenţiat o reducere mai mare,
semnificativă statistic, cu 15,6% (49,3% comparativ cu 33,7%) a leziunilor inflamatorii, cu 18,5% (40,6
comparativ cu 22,1%) a leziunilor neinflamatorii şi cu 16,5% (44,6% comparativ cu 28,1%) a numărului
total de leziuni. În plus, un procent mai crescut de subiecţi, 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a
evidenţiat o evaluare „fără acnee” sau „aproape fără acnee” pe Scala de evaluare statică globală a
investigatorului (ISGA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. După o singură administrare,
concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 38 ng/ml se atinge după 1- 2 ore de la ingestie.
Biodisponibilitatea absolută este cuprinsă între 76 şi 85%. Administrarea concomitentă de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice de drospirenonă scad cu un timp de înjumătăţire prin
eliminare de 31 ore.
Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de globulinele care leagă hormonii sexuali
(SHBG – globulina de legare a hormonilor sexuali) sau globulinele care leagă corticoizii (CBG-globulina
de legare a cortizolului). Numai 3- 5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este prezentă
sub formă de steroid liber. Creşterea SHBG indusă de etinilestradiol nu influenţează legarea de proteinele
plasmatice a drospirenonei. Volumul aparent mediu de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,21/kg.
Metabolizare
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din
plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei generată de ruperea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenon-3 sulfat, ambii fiind formaţi fâră implicarea citocromului P450. Drospirenona este
metabolizată în proporţie mică de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 şi a demonstrat capacitatea de
a inhiba această enzimă, precum şi izoenzimele 1A1, 2C9 şi 2C19 ale citocromului P450, in vitro.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min şi kg. Drospirenona se
excretă în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi prin
materiile fecale şi urină într-un raport de aproximativ 1,2-1,4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al metaboliţilor în urină şi materiile fecale este de aproximativ 40 ore.
Condiţii la starea de echilibru
18
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia plasmatică maximă a drospirenonei la starea de echilibru de
aproximativ 70 ng/ml este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament. Acumularea drospirenonei în
plasmă cu un factor de aproximativ 3 este un rezultat al raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare şi intervalul de administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Concentraţiile plasmatice de drospirenonă la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei, Cl
cr de 50-80 ml/min) au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice de drospirenonă au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu
insuficienţă renală moderată (Cl
cr de 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală
normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă renală
uşoară şi moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a evidenţiat efecte clinice semnificative asupra
concentraţiei plasmatice de potasiu.
Efectul insuficienţei hepatice
Într-un studiu cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntarele cu
insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cele cu funcţie hepatică normală. Scăderea clearance-ului
drospirenonei observată la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată nu a determinat nicio diferenţă
aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi
a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care predispun pacientele la hiperpotasemie) nu
s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului
valorilor normale. Se poate concluziona că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară sau moderată (scor B pe scala Child-Pugh).
Grupuri etnice
Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica
drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime
de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea orală a unei doze
unice. Biodisponibilitatea absolută ca urmare a conjugării presistemice şi metabolizării la nivelul primului
pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente reduce biodisponibilitatea
etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la ceilalţi nu se observă nicio
modificare.
Distribuţie
Concentraţia plasmatică a etinilestradiolul scade în două faze, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98,5%), dar
nespecific de albumina plasmatică şi induce creşterea concentraţiei plasmatice a SHBG. Pentru
etinilestradiol a fost determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
19
Etinilestradiolul este conjugat presistemic atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi în ficat.
Etinilestradiolul este metabolizat îndeosebi prin hidroxilare aromatică cu formarea unei varietăţi largi de
metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi; aceştia sunt prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu glucuronide şi
sulfaţi. Rata clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min şi kg.
Eliminare
Etinilestradiolul este excretat în cantitate nesemnificativă sub formă nemetabolizată. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi urinar şi biliar într-o proporţie de 4:6, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Starea de echilibru este realizată în timpul celei de a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
etinilestradiolul se acumulează în plasmă cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului s-au limitat la cele asociate modului
de acţiune farmacologică recunoscut. În special, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
au indicat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care au fost considerate specifice speciilor. La
expuneri care le depăşesc pe cele ale utilizatoarelor de Xanthadu, s-au observat efecte asupra diferenţierii
sexuale la fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate filmate active (roz):
Nucleul comprimatului:
o Lactoză monohidrat
o Amidon pregelatinizat (din porumb)
o Povidonă K-30
o Croscarmeloză sodică
o Polisorbat 80
o Stearat de magneziu (E572)
Filmul:
o Alcool polivinilic parțial hidrolizat
o Dioxid de titan (E171)
o Macrogol 3350
o Talc
o Oxid galben de fer (E172)
o Oxid roşu de fer (E172)
o Oxid negru de fer (E172)
Comprimate filmate placebo (albe):
Nucleul comprimatului:
o Lactoză anhidră
o Povidonă K-30
o Stearat de magneziu
Filmul:
20
o Alcool polivinilic parțial hidrolizat
o Dioxid de titan (E171)
o Macrogol 3350
o Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura Şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/PVdC-Al transparent până la slab opac. Fiecare blister conţine 24 comprimate filmate
active de culoare roz şi 4 comprimate filmate placebo de culoare albă.
Mărimi de ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate
3 x 28 comprimate filmate
6 x 28 comprimate filmate
13 x 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Vía Carlos III, 98, 7th floor
08028 – Barcelona
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8397/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xanthadu 3 mg/ 0,02 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 comprimate filmate (comprimate active), de culoare roz:
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,02 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 44 mg
4 comprimate filmate placebo (inactive), de culoare albă:
Comprimatul nu conţine substanţă activă
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 89,5 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimatul activ este un comprimat filmat rotund, de culoare roz, cu diametrul de 5,7 mm.
Comprimatul placebo este un comprimat filmat rotund, de culoare albă, cu diametrul de 5,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare: orală.
Cum se administrează Xanthadu
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este
necesar, în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Trebuie utilizat un
comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutive. Fiecare blister ulterior se începe în ziua următoare
2
administrării ultimului comprimat din blisterul anterior. Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, în
zilele 2-3 de la începerea administrării comprimatelor placebo (ultimul rând) şi este posibil să nu se
încheie înainte de începerea următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Xanthadu
În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal
Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (prima zi
de sângerare menstruală).
Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel
vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Xanthadu de preferat în ziua care urmează celei în care s-a
administrat ultimul comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţe active) din COC
ul fără comprimate sau cu comprimate
placebo din COC anterior. În cazul utilizării unui inel vaginal sau a unui plasture transdermic,
femeia trebuie să înceapă să utilizeze Xanthadu de preferat în ziua îndepărtării inelului, însă cel mai
târziu în ziua în care s-ar fi efectuat următoarea aplicare a inelului.
Trecerea de la o metodă contraceptivă care conţine doar un progestativ (comprimat care
conţine doar progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu
eliberare de progestativ
Pacienta poate oricând să treacă de la un comprimat care conţine doar progestativ (de la un implant
sau de la un DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atuni cand trebuie
administrată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri trebuie să utilizeze şi o metodă
contraceptivă suplimentară tip barieră în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatelor.
După un avort în primul trimestru de sarcină
Pacienta poate începe imediat administrarea Xanthadu. Atunci când se procedează astfel pacienta nu
trebuie să utilizeze metode contraceptive suplimentare.
După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea Xanthadu din ziua 21 - 28 după naştere sau după
avortul din trimestrul doi de sarcină. Atunci când pacientele încep administrarea mai târziu, se
recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare tip barieră în primele 7 zile. Totuşi,
dacă deja a avut loc un contact sexual trebuie exclusă sarcina sau pacienta va aştepta prima
sângerare menstruală înainte de începerea tratamentului cu contraceptive orale combinate (COC).
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate
Comprimatele placebo din ultimul rând (al 4-lea) al blisterului pot să nu fie utilizate. Totuşi, acestea
trebuie aruncate pentru a evita prelungirea neintenţionată a fazei în care se administrează comprimate
placebo. Următoarele recomandări se referă numai la omiterea comprimatelor active:
3
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la ultima administrare, protecţia contraceptivă nu este redusă.
Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, administrând
următoarele comprimate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ultima administrare, protecţia contraceptivă poate fi redusă.
Atunci când administrarea a fost omisă trebuie respectate două reguli de bază:
1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 4 zile
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele măsuri:
Zilele 1-7
Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte
comprimate la ora obişnuită. În plus, in următoarele 7 zile trebuie utilizată o altă metodă
contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact
nei sarcini. Cu cât este mai mare
numărul de comprimate omise şi cu cât sunt mai aproape de faza cu comprimate placebo, cu atât
este mai mare riscul de sarcină.
Zilele 8-14
Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte
comprimate la ora obişnuită. Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în primele 7 zile
şi apoi a omis o administrare, nu este nevoie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară.
Totuşi, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfătuită să utilizeze o metodă
contraceptivă suplimentară în următoarele 7 zile.
Zilele 15-24
Riscul de reducere a protecţiei contraceptive este iminent, din cauza apropierii fazei cu comprimate
placebo.
Totuşi, prin ajustarea schemei de administrare poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive.
Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos nu mai este nevoie să se utilizeze o
metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă
pacienta să fi administrat corect toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze
prima dintre aceste două opţiuni şi să utilizeze o metodă suplimentară de protecţie pentru
următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar
dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată.
Ea va continua apoi să utilizeze comprimatele la ora obişnuită, până ce se termină toate
comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo de pe ultimul rând trebuie aruncate. Următorul
blister va trebui început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de
întrerupere înainte de sfârşitul celui de-al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări
neregulate în timpul administrării comprimatelor.
4
2. De asemenea, pacienta poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din blisterul
respectiv. În acest caz, ea va trebui să utilizeze comprimatele placebo de pe ultimul rând timp de
până la 4 zile, inclusiv zilele în care a omis comprimate şi să continue apoi imediat cu următorul
blister.
Dacă femeia a omis utilizarea de comprimate şi apoi nu prezintă sângerare de întrerupere în
perioada de utilizare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în caz de vărsături sau diaree severă
În caz de tulburări gastrointestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia substanţelor active
poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile survin în
următoarele 3-4 ore după administrarea comprimatelor active, trebuie utilizat cât mai curând posibil un
nou comprimat (de înlocuire). Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat în următoarele 12 ore
faţă de ora obişnuită la care se utilizează comprimatele. Dacă trec mai mult de 12 ore, este valabilă
recomandarea pentru comprimate omise de la pct. 4.2 („Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor
comprimate"). Dacă femeia nu doreşte să îşi modifice programul normal de administrare a comprimatelor,
aceasta trebuie să utilizeze comprimatul(ele) suplimentar(e) dintr-un alt blister.
Cum se întârzie apariţia sângerării menstruale
Pentru amânarea apariţiei sângerării menstruale, femeia trebuie să continue cu un alt blister de Xanthadu
fără să utilizeze comprimatele placebo din ambalajul curent. Această prelungire se poate face cât de mult
se doreşte până la finalul comprimatelor active din cel de-al doilea blister. In acest timp, pacienta poate
prezenta sângerări intermenstruale sau pete (spotting). Apoi se reia administrarea obişnuită a Xanthadu
după perioada de utilizare a comprimatelor placebo.
Pentru a modifica ziua de debut a sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea cu care s-a
obişnuit în cadrul schemei curente, femeia poate fi sfătuită să scurteze faza de administrare a
comprimatelor placebo cu câte zile doreşte. Odată cu scurtarea intervalului de pauză creşte riscul ca ea să
nu prezinte sângerare de întrerupere, ci să prezinte sângerări intermenstruale sau pete în timpul utilizării
blisterului ulterior (aşa cum se întâmplă atunci când se întârzie apariţia sângerării menstruale).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în prezenţa următoarelor condiţii
enumerate mai jos. Dacă oricare dintre aceste condiţii apare în timpul administrării contraceptivului,
administrarea trebuie întreruptă imediat.
• Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină
III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
• Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
• Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
5
• Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă cât timp valorile funcţiei hepatice nu au
revenit la normal.
Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente
Tumori maligne cunoscute sau suspectate ale organelor genitale şi ale sânilor dacă sunt
dependente de hormonii sexuali
Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Xanthadu.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Xanthadu.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de
contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate
cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Xanthadu, pot prezenta un nivel de risc
de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu Xanthadu, modul în care
factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în
primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci
când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în
decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi
de risc coexistenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr cuprins
între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre
cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la
femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
6
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
--------------------------
1Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ
pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
Număr de evenimente TEV la 10000 femei în decurs de un an
Număr de
evenimente TEV
Persoane care nu
utilizează CHC (2
evenimente) CHC care conțin
levonorgestrel
(5-7 evenimente) CHC care conține
drospirenonă (9-12
evenimente)
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele
hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC..
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial
la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).
Xanthadu este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de
un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile
depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste 30 Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
7
kg/m
2) Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală
majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la
nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism
major
Notă: imobilizarea temporară din cauza unei
deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta,
de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la
femeile cu alți factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea
utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul
săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la
două săptămâni după remobilizarea completă.
Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru
a evita apariția unei sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil
utilizarea Xanthadu.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și
anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce
privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada
puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Fertilitatea, sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- edem unilateral al membrului inferior și/sau piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului
inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; eritem sau modificări de culoare
ale tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
- durere toracică marcată;
- vertij sau amețeală severe;
- ritm cardiac rapid rapid sau neregulat.
8
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții
de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, edem și modificare de culoare ușoară spre
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care
poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC
creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Xanthadu este contraindicat dacă o femeie prezintă un
factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de
tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este
posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în
considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie
prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani
care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistență să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste 30
kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată
la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în
special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente
adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară și fibrilația atrială,
dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic.
9
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să
informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui,
brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
În caz de suspiciune sau confirmare a TEV sau TEA, utilizarea CHC trebuie întreruptă. Din cauza
teratogenității tratamentului anticoagulant (cumarinice), la începerea acestuia, trebuie inițiată contracepția
alternativă adecvată.
Tumorile
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care utilizează o
perioadă îndelungată COC (>5 ani), dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul în care această
constatare este atribuită efectelor comportamentului sexual şi altor factori, cum este virusul papilomului
uman (HPV).
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24)
de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul suplimentar
dispare gradat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar
la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au
utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm
mamar. Aceste studii nu oferă dovezi privind cauzalitatea. Riscul crescut observat poate fi determinat de
un diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC
sau ambelor. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC tind să fie mai
puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne şi, mult mai rar,
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus
viaţa în pericol. La femeile care utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial o
tumoră hepatică atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de
hemoragie intraabdominală.
În cazul utilizării COC cu doze mari de hormoni (50 µg etinilestradiol) riscul de neoplasm endometrial şi
ovarian este redus. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru COC cu doze mai reduse
de hormoni.
10
Alte afecţiuni
Componenta progestativă din Xanthadu este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a
potasiului. În majoritatea cazurilor nu se preconizează nicio creştere a concentraţiilor plasmatice de
potasiu. Într-un studiu clinic, totuşi, la unii pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi utilizare
concomitentă de medicamente care economisesc potasiul, concentraţiile plasmatice de potasiu au crescut
uşor, însă nesemnificativ, în timpul administrării de drospirenonă. Prin urmare, se recomandă verificarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament la pacienţii care prezintă
insuficienţă renală şi concentraţii plasmatice pre-tratament ale potasiului aflate la marginea superioară a
intervalului de referinţă, în special în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc
potasiul. Vezi de asemenea pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de
pancreatită în cazul în care utilizează COC.
Deşi, la multe femei care utilizează COC, au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale, cazurile
relevante clinic sunt rare. Întreruperea imediată a COC se justifică numai în aceste cazuri rare. Dacă în
timpul utilizării unui COC în cazul hipertensiunii preexistente, valorile tensiunii arteriale în mod constant
ridicate sau o creştere semnificativă a acesteia nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv,
utilizarea COC trebuie oprită. Dacă se consideră adecvat, utilizarea COC poate fi reluată dacă se pot
obţine valori normale ale tensiunii arteriale cu ajutorul tratamentului antihipertensiv.
Următoarele condiţii au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi în
timpul utilizării COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC este neconcluzivă: icter şi/sau prurit
colestatic, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham,
herpes gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când
testele funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului determinat de
colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită
întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio
dovadă privind necesitatea modificării regimului terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care utilizează
COC cu doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie
supravegheate cu atenţie în timpul utilizării COC, în special la iniţierea tratamentului.
În timpul utilizării COC s-au raportat agravarea depresiei endogene, a epilepsiei, a bolii Crohn şi a colitei
ulcerative.
Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării COC.
Fiecare comprimat de culoare roz din acest medicament conţine lactoză monohidrat 44 mg per comprimat,
fiecare comprimat de culoare albă conţine lactoză anhidră 89,5 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză care
urmează o dietă fără lactoză trebuie să ia în considerare această cantitate.
Consult medical/examene medicale
11
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Xanthadu, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct.
4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială,
inclusiv riscul Xanthadu comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc
cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice
în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii unor comprimate (vezi pct. 4.2), al
tulburărilor gastrointestinale apărute în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau în
cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Reducerea controlului menstruaţiei
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale) în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări
neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în considerare
cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa malignităţii sau
sarcina. Acestea pot include chiuretajul.
La unele femei este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în timpul fazei în care se administrează
comprimate placebo. În cazul în care COC a fost utilizat în conformitate cu instrucţiunile descrise la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate în
conformitate cu aceste indicaţii, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt
absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua
administrarea COC.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Trebuie consultate informaţiile de prescriere a medicamentelor administrate concomitent pentru a
identifica interacţiunile posibile.
Influenţa altor medicamente asupra Xanthadu
Interacţiunile dintre contraceptive orale şi alte medicamente pot determina sângerări neregulate şi/sau
chiar eşecul contracepţiei. În literatură s-au raportat următoarele interacţiuni.
Metabolizare hepatică
Pot apărea interacţiuni cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice care pot duce la un clearance
crescut al hormonilor sexuali (de exemplu fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină,
bosentan şi medicamente împotriva infecţiei cu HIV (de exemplu ritonavir, nevirapină) şi posibil, de
asemenea, oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvin şi p
reparate care conţin remediul fitoterapic
12
sunătoare (hypericum perforatum)). Inducţia enzimatică maximă se observă în general în aproximativ 10
zile, însă poate fi susţinută ulterior timp de cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului
medicamentos.
Influenţarea circulaţiei enterohepatice
De asemenea, a fost raportat eşecul efectului contraceptiv in cazul utilizării antibioticelor, cum sunt
ampicilinele şi tetraciclinele. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat.
Controlul interacţiunilor
Femeile care urmează tratament pe termen scurt cu oricare dintre categoriile de medicamente sau
substanţe individuale (medicament inductor al enzimelor hepatice) menţionate mai sus, cu excepţia
rifampicinei, trebuie să utilizeze temporar o metodă tip barieră suplimentar faţă de COC, adică în timpul
administrării concomitente a medicamentului şi timp de 7 zile de la întreruperea acestuia.
Femeile tratate cu rifampicină, trebuie să utilizeze o metodă tip barieră suplimentar faţă de COC în timpul
administrării rifampicinei şi timp de 28 zile de la întreruperea acesteia.
În cazul femeilor tratate pe termen lung cu substanţe active inductoare ale enzimelor hepatice, se
recomandă o altă metodă de contracepţie eficace, nehormonală.
Femeile tratate cu antibiotice (cu excepţia rifampicinei, vezi mai sus) trebuie să utilizeze metoda tip
barieră timp de încă 7 zile de la oprirea tratamentului.
În cazul în care administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte ultimul comprimat activ din
blisterul curent, comprimatele placebo trebuie eliminate şi trebuie început imediat următorul blister cu
COC.
Metaboliţii principali ai drospirenonei în plasma umană sunt generaţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să influenţeze
metabolizarea drospirenonei.
Influenţa Xanthadu asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile
plasmatice şi tisulare ale acestora pot fie să crească (de exemplu pentru ciclosporine) sau să scadă (de
exemplu lamotrigină).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo efectuate la femei voluntare, care
au utilizat omeprazol, simvastatin şi midazolam ca indicatori de substrat, este puţin probabilă apariţia unei
interacţiuni a drospirenonei la doze de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active.
Alte interacţiuni
La pacienţii fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA sau a
AINS nu a indicat un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice de potasiu. Cu toate acestea,
utilizarea concomitentă a Xanthadu cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc
potasiul nu a fost studiată. În acest caz trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale potasiului în
timpul primului ciclu de tratament. Vezi de asemenea pct. 4.4.
Teste de laborator
13
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, renale şi suprarenale, concentraţiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), cum este globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile
lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general,
modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona produce o creştere a activităţii reninei
plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei slabe activităţi antimineralocorticoide.´
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Xanthadu este contraindicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Xanthadu, administrarea trebuie întreruptă imediat. Studii
epidemiologice extensive nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de malformaţii congenitale la nou-
născuţii femeilor care au utilizat COC înainte de sarcină, şi niciun efect teratogen atunci când COC au fost
administrate în timpul sarcinii fără a se conştientiza prezenţa sarcinii.
Studiile efectuate la animale au evidenţiat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3) Pe
baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacţiile adverse cauzate de acţiunea
hormonală a substanţelor active. Totuşi, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a furnizat
dovezi ale unor reacţii adverse efective la om.
Datele disponibile privind utilizarea Xanthadu în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
anthadu asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau
nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Xanthadu în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
ea şi pot modifica compoziţia laptelui
matern. Prin urmare, utilizarea COC nu trebuie recomandată în general până când femeia care alăptează
nu a înţărcat complet copilul. În timpul utilizării COC se pot elimina în laptele matern mici cantităţi de
steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora. Aceste cantităţi pot afecta copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu
s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de
COC.
4.8 Reacţii adverse
În timpul utilizării Xanthadu s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA ASO). Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice. S-a folosit cel mai
potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi afecţiunile sinonime şi asociate.
Reacţii adverse la medicament care au fost asociate cu utilizarea Xanthadudrept contraceptiv oral
sau în tratamentul acneei vulgare moderate, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe
14
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
(Versiunea
MedDRA 9.1)
Infecţii şi infestări
Candidoză
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Trombocitemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie alergică Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine
Tulburări endocrine
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere a apetitului
alimentar
Anorexie
Hiperpotasemie
Hiponatremie
Tulburări psihice Labilitate
emoţională
Depresie
Nervozitate
Somnolenţă
Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli
Parestezii
Vertij
Tremor
Tulburări oculare Conjunctivită
Xeroftalmie
Tulburări oculare
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări
vasculare
Migrenă
Vene varicoase
Hipertensiune
arterială
Flebită
Tulburări vasculare
Epistaxis
Sincopă
Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree
Mărire a abdomenului
Tulburări gastro-
intestinale
Senzaţie de
plenitudine gastro-
intestinală
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
15
Tulburări
hepatobiliare
Durere biliară
Colecistită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Acnee
Prurit
Erupţie cutanată
tranzitorie
Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită acneiformă
Piele uscată
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiuni cutanate
Vergeturi
Dermatită de contact
Dermatită
fotosensibilă
Noduli cutanaţi
Eritem polimorf
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Dureri de spate
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Mastodinie
Metroragie*
Amenoree
Candidoză vaginală
Durere pelvină
Mărire a sânilor
Sân fibrochistic
Sângerări
uterine/vaginale
Secreţie genitală
Bufeuri
Vaginită
Tulburări
menstruale
Dismenoree
Hipomenoree
Menoragie
Uscăciune vaginală
Suspiciuni la testul
Babeş-Papanicolau
Scădere a libido-
ului
Dispareunie
Vulvovaginită
Sângerare postcoitală
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie endometrială
Chist ovarian
Mărire a uterului
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Astenie
Transpiraţie în
exces
(Edem generalizat,
edem periferic,
edem facial)
Stare de rău general
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate Scădere în greutate
*Sângerările neregulate se remit în general odată cu continuarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie
pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
16
La femeile care utilizează COC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave, care sunt detaliate la
pct. 4.4:
• hipertensiune arterială;
• tumori hepatice;
• apariţie sau agravare a unor afecţiuni pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludentă: boală
Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional,
coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
• cloasmă;
• tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC până când
markerii funcţiei hepatice revin la valori normale.
• la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută în rândul utilizatoarelor COC.
Având în vedere că frecvenţa neoplasmului mamar la femeile sub 40 ani este rară, numărul crescut este
mic comparativ cu riscul general de neoplasm mamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu este cunoscută.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct.4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.8 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu Xanthadu . Pe baza experienţei
generale cu COC, simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă,
vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să
fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică (ATC): progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12
Indice Pearl pentru eşecul metodei: 0.41 (limita superioară bilaterală a intervalului de încredere 95% :
0.85).
al pacientului): 0,80 (superioară bilaterală
a intervalului de încredere 95%: 1.30).
Efectul contraceptiv al Xanthadu se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.
Xanthadu este un contraceptiv oral combinat care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. La
ogenice şi antimineralocorticoide slabe. Este
17
lipsită de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Acestea conferă
drospirenonei un profil biochimic şi farmacologic foarte asemănător cu al progesteronului natural.
ralocorticoide slabe ale Xanthadu implică un
uşor efect anti mineralocorticoid.
S-au efectuat două studii multicentrice, în regim dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, pentru
evaluarea eficacităţii şi siguranţei utiizării Xanthadu la femeile cu acnee vulgară moderată.
După şase luni de tratament, comparativ cu placebo, Xanthadu a evidenţiat o reducere mai mare,
semnificativă statistic, cu 15,6% (49,3% comparativ cu 33,7%) a leziunilor inflamatorii, cu 18,5% (40,6
comparativ cu 22,1%) a leziunilor neinflamatorii şi cu 16,5% (44,6% comparativ cu 28,1%) a numărului
total de leziuni. În plus, un procent mai crescut de subiecţi, 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a
evidenţiat o evaluare „fără acnee” sau „aproape fără acnee” pe Scala de evaluare statică globală a
investigatorului (ISGA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. După o singură administrare,
concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 38 ng/ml se atinge după 1- 2 ore de la ingestie.
Biodisponibilitatea absolută este cuprinsă între 76 şi 85%. Administrarea concomitentă de alimente nu
influenţează biodisponibilitatea.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice de drospirenonă scad cu un timp de înjumătăţire prin
eliminare de 31 ore.
Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de globulinele care leagă hormonii sexuali
(SHBG – globulina de legare a hormonilor sexuali) sau globulinele care leagă corticoizii (CBG-globulina
de legare a cortizolului). Numai 3- 5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este prezentă
sub formă de steroid liber. Creşterea SHBG indusă de etinilestradiol nu influenţează legarea de proteinele
plasmatice a drospirenonei. Volumul aparent mediu de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,21/kg.
Metabolizare
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din
plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei generată de ruperea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro-drospirenon-3 sulfat, ambii fiind formaţi fâră implicarea citocromului P450. Drospirenona este
metabolizată în proporţie mică de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 şi a demonstrat capacitatea de
a inhiba această enzimă, precum şi izoenzimele 1A1, 2C9 şi 2C19 ale citocromului P450, in vitro.
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min şi kg. Drospirenona se
excretă în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi prin
materiile fecale şi urină într-un raport de aproximativ 1,2-1,4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al metaboliţilor în urină şi materiile fecale este de aproximativ 40 ore.
Condiţii la starea de echilibru
18
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia plasmatică maximă a drospirenonei la starea de echilibru de
aproximativ 70 ng/ml este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament. Acumularea drospirenonei în
plasmă cu un factor de aproximativ 3 este un rezultat al raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare şi intervalul de administrare.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Concentraţiile plasmatice de drospirenonă la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei, Cl
cr de 50-80 ml/min) au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice de drospirenonă au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu
insuficienţă renală moderată (Cl
cr de 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală
normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă renală
uşoară şi moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a evidenţiat efecte clinice semnificative asupra
concentraţiei plasmatice de potasiu.
Efectul insuficienţei hepatice
Într-un studiu cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntarele cu
insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cele cu funcţie hepatică normală. Scăderea clearance-ului
drospirenonei observată la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată nu a determinat nicio diferenţă
aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi
a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care predispun pacientele la hiperpotasemie) nu
s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului
valorilor normale. Se poate concluziona că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară sau moderată (scor B pe scala Child-Pugh).
Grupuri etnice
Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica
drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime
de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea orală a unei doze
unice. Biodisponibilitatea absolută ca urmare a conjugării presistemice şi metabolizării la nivelul primului
pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente reduce biodisponibilitatea
etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la ceilalţi nu se observă nicio
modificare.
Distribuţie
Concentraţia plasmatică a etinilestradiolul scade în două faze, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98,5%), dar
nespecific de albumina plasmatică şi induce creşterea concentraţiei plasmatice a SHBG. Pentru
etinilestradiol a fost determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
19
Etinilestradiolul este conjugat presistemic atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi în ficat.
Etinilestradiolul este metabolizat îndeosebi prin hidroxilare aromatică cu formarea unei varietăţi largi de
metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi; aceştia sunt prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu glucuronide şi
sulfaţi. Rata clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min şi kg.
Eliminare
Etinilestradiolul este excretat în cantitate nesemnificativă sub formă nemetabolizată. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi urinar şi biliar într-o proporţie de 4:6, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Starea de echilibru este realizată în timpul celei de a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
etinilestradiolul se acumulează în plasmă cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului s-au limitat la cele asociate modului
de acţiune farmacologică recunoscut. În special, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
au indicat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care au fost considerate specifice speciilor. La
expuneri care le depăşesc pe cele ale utilizatoarelor de Xanthadu, s-au observat efecte asupra diferenţierii
sexuale la fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate filmate active (roz):
Nucleul comprimatului:
o Lactoză monohidrat
o Amidon pregelatinizat (din porumb)
o Povidonă K-30
o Croscarmeloză sodică
o Polisorbat 80
o Stearat de magneziu (E572)
Filmul:
o Alcool polivinilic parțial hidrolizat
o Dioxid de titan (E171)
o Macrogol 3350
o Talc
o Oxid galben de fer (E172)
o Oxid roşu de fer (E172)
o Oxid negru de fer (E172)
Comprimate filmate placebo (albe):
Nucleul comprimatului:
o Lactoză anhidră
o Povidonă K-30
o Stearat de magneziu
Filmul:
20
o Alcool polivinilic parțial hidrolizat
o Dioxid de titan (E171)
o Macrogol 3350
o Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura Şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/PVdC-Al transparent până la slab opac. Fiecare blister conţine 24 comprimate filmate
active de culoare roz şi 4 comprimate filmate placebo de culoare albă.
Mărimi de ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate
3 x 28 comprimate filmate
6 x 28 comprimate filmate
13 x 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Vía Carlos III, 98, 7th floor
08028 – Barcelona
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8397/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
