BENDAMUSTINA MYLAN 2,5 mg/ml
Substanta activa: BENDAMUSTINUMClasa ATC: L01AA09Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 10 flac. din sticla bruna, capacitatea de 50 ml care contine 100 mg clorhidrat de bendamustina
Producator: MYLAN S.A.S. - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustină Mylan 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat).
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat).
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat), după reconstituirea în conformitate cu pct. 6.6.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu este
indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent la pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în decurs de
6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică ce conţine rituximab.
Tratament de primă linie în mielomul multiplu (Durie-Salmon stadiul II cu progresie sau stadiul III), în
asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul
autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude
tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de chimioterapie.
Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/µl sau,
respectiv, <75.000/µl (vezi pct. 4.3).
Monoterapie în leucemia limfatică cronică
2 Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 4 săptămâni.
Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab
Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 3 săptămâni.
Mielom multiplu
Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, în asociere cu prednison i.v.
sau per os 60 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 până la 4; la interval de 4 săptămâni.
Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la
4000/µl iar numărul de trombocite a ajuns la valori de >100000/µl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu regenerare
după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a
hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat grad
CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC se recomandă reducerea dozei cu 50%. În caz de
toxicitate de grad 4 CTC se recomandă întreruperea tratamentului.
În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei
>10 ml/min. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea Bendamustină la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici
Nu există nici o dovadă că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
Pentru instrucţiuni despre reconstituire, diluare sau administrare a medicamentului, vezi pct 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
În timpul alăptării
Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie> 3,0 mg/dl)
Icter
Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor
şi/sau trombocitelor la <3000/µl sau, respectiv, <75.000/µl).
Intervenţii chirurgicale majore în decurs de mai puţin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului.
Infecţii, în special cele care implică leucopenia
3 Vaccinare împotriva febrei galbene.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
Pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină pot prezenta mielosupresie. În cazul mielosupresiei induse de
tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor,
cel puţin săptămânal. Înainte de începerea următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea
următorilor parametri: valori ale leucocitelor şi/sau trombocitelor >4000/µl sau, respectiv, >100.000/µl.
Infecţii
În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv infecții
oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și
citomegalovirusul (CMV). Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie ca urmare a tratamentului cu clorhidrat
de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţiiPe întreaga durată a tratamentului, pacienții trebuie
monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine
noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii.
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au
primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică acută sau au
avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu
clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B înainte
de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei
cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în
timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină
trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe
toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii toxice
cutanate şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost raportate cazuri de
sindrom Stevens - Johnson (SSJ) și necroliză toxică epidermică (NTE), unele dintre acestea fiind letale.
Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost administrat în asociere cu alte
medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar
reacţii la nivelul pielii, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu continuarea
tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu Bendamustină trebuie oprit sau
întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de
bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
Pacienţi cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată iar atunci când valoarea K + <3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu. De
asemenea, trebuie să se efectueze investigaţii ECG.
Greaţă, vărsături
În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală (SLT), asociat tratamentului cu Bendamustină, a fost raportat la pacienţi în
studiile clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de
Bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile
preventive precum hidratarea adecvată, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine, în special
concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice
(alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat câteva
cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi
alopurinol au fost administrate concomitent.
4
Anafilaxie
Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general,
simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii
anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie să fie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor
la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii la perfuzie, în
ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând
administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul
tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după
tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de
bendamustină, din cauza potenţialului de infertilitate ireversibilă.
Extravazare
În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.
Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele
suplimentare, cum este utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Atunci când Bendamustină Mylan este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul
Bendamustină Mylan şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi
potenţat. Toxicitatea Bendamustină Mylan poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
Asocierea de Bendamustină Mylan cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă,
cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri
vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă
deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir, cimetidină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile non-clinice
clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3).
Bendamustină Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar.
Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu Bendamustină Mylan este
absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie
informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în
considerare posibilitatea de consiliere genetică.
Alăptarea
Nu se ştie dacă bendamustina trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu Bendamustină este
contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu
Bendamustină Mylan.
5 Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu Bendamustină Mylan.
Bărbaţii care urmează tratament cu Bendamustină Mylan sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate ireversibilă ca
urmare a tratamentului cu Bendamustină Mylan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, în timpul tratamentului cu Bendamustină au fost raportate ataxie, neuropatie periferică şi
somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste simptome, să evite
activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale
(febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute cu clorhidrat de bendamustină.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente ≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10.000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10.000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii NOS*
infecții
oportuniste
(inclusiv Herpes
zoster,
citomegalovirus,
hepatita B) Pneumonie cu
Pneumocystis
jirovecii Sepsis Pneumonie
primară atipică
Neoplazii
benigne,
maligne Sindrom de
liză tumorală Sindrom
mielodisplazic,
leucemie
mieloidă acută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
NOS*,
trombocito
penie Hemoragie,
anemie,
neutropenie Pancitopenie Deprimarea
măduvei
osoase Hemoliză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibi-
litate NOS* Reacţii
anafilactice,
reacţie
anafilactoidăŞoc anafilactic
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Insomnie,
amețeli Somnolenţă,
afonie Disgeuzie,
parestezii,
neuropatie
senzorială
periferică,
6sindrom
anticolinergic,
tulburări
neurologice,
ataxie,
encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncţii
cardiace cum
sunt palpitaţii,
angină
pectorală,
aritmii Efuziune
pericardică Tahicardie,
infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă Fibrilație
atrială
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă, vărsături Diaree,
constipaţie,
stomatită Esofagită
hemoragică,
hemoragie
gastrointestinală
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
tulburări
cutanate NOS
* Eritem,
dermatită,
prurit,
erupţii
cutanate
maculo-
papulare,
hiperhidroză Sindrom
Stevens -
Johnson,
necroliză
toxică
epidermică
(NTE)
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Insuficiență
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Amenoree Infertilitate
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Inflamare a
mucoaselor,
fatigabilitate,
febră Dureri,
frisoane,
deshidratare,
anorexie Insuficienţă
multi organ
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobinei,
creştere a
creatininemiei,
creştere a
uremiei Creştere a
valorii
plasmatice a
AST, creştere
a valorii
plasmatice a
ALT, creştere
a
concentraţiei
plasmatice a
7 fosfatazei
alcaline, a
bilirubinei,
hipopotasemie
NOS = nu se specifică altfel
Descrierea anumitor reacții adverse
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunodeprimare (de exemplu, cu herpes zoster, CMV, PJP), riscul de infecţie poate fi crescut.
S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi sindrom de liză
tumorală şi anafilaxie.
Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s au
administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta după
mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 min cu Bendamustină la interval de 3 săptămâni, doza
maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC, care au fost
compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.
Într-un studiu ulterior în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 min cu Bendamustină în
ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m2. Toxicitatea care limitează doza a fost
trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei
scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite,
concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de creştere hematologică precum şi măsuri eficace
pentru a controla reacţiile adverse hematologice. Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt
dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substană antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul antineoplazic
şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă, pe o înlănţuire încrucişată a ADN-ului unic
şi dublu, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului sunt
8 blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro
efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (neoplasm mamar, neoplasm pulmonar cu celule non-mici
şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în
diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom,
neoplasm mamar, sarcom, limfom, leucemie şi neoplasm pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit de
cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar
absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial determinate
de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că nu există
rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, substanţe alchilante sau rituximab. Cu
toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfatică cronică
Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru
evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat,
au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi anterior, care
necesită tratament. Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² iv în zilele 1 şi 2
(BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6
cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul de a preveni
sindromul de liză tumorală.
La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă decât la
pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p IÎ 95% 22,1, 43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom multiplu
avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de
bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison (MP).
Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au fost luate în considerare
pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2
sau melfalan 15 mg/m² i.v. în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a depins de
9 răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii trataţi
cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie până la
eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul tratamentului cu MP.
Durata remisiunii a fost de 18 luni cu în cazul administrării de BP şi de 12 luni în cazul tratamentului cu MP.
Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de luni pentru BP, comparativ cu 33
luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în conformitate cu profilul de siguranţă
cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe în braţul de tratament
cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120
mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute. În urma perfuziei i.v.
cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central era de 19,3 l. La starea de echilibru, după injectarea în
bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l. Peste 95% din substanţă este legată de proteinele
plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare
hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a
bendamustinei implică conjugarea cu glutation. In vitro, bendamustina nu inhibă izoenzimele CYP 1A4,
CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală cu
durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost
regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare:
monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-desmetil
bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/min, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu
a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală
normale în ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu
influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de
expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost,
după cum urmează:
Investigaţiile histologice efectuate la câini au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
10 hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale
ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor, precum
şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă. Bendamustina induce aberaţii
cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la
femelele de şoarece bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Nedeschis: 3 ani.
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25ºC/60%RH
şi timp de 36 de ore la temperaturi între 2 -8°C, în pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de
păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nedeschis: Acest medicament nu necesită condiţii special de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună de tip I, cu capacitatea de 20 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac tip flip-
off din aluminiu.
Flacoane din sticlă brună de tip I, cu capacitatea de 50 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac tip flip-
off din aluminiu.
Flacoanele de 20 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii cu 1, 5, 10 şi 20 de
flacoane.
Flacoanele de 50 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în cutii cu 1, 5, 10 şi 20 de
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea Bendamustină, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu mucoasele (se
vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele corpului contaminate trebuie atent clătite cu apă şi săpun, iar
ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea la bancuri speciale
de lucru cu dispositive de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă impermeabile, absorbabile.
11 Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată tehnica aseptică.
1. Reconstituire
A se reconstitui fiecare flacon Bendamustină Mylan care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml
apă pentru preparate injectabile, prin agitare;
A se reconstitui fiecare flacon Bendamustină care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă
pentru preparate injectabile, prin agitare.
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede până la
galben deschis, incoloră.
2. Diluare
Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează doza totală
recomandată de Bendamustină Mylan cu o soluţie de NaCl 0,9% pentru a se obţine un volum final de
aproximativ 500 ml. Bendamustină Mylan trebuie diluat numai cu soluţie de NaCl 0,9% şi nu se poate dilua
cu nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 min.
Flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest
Franța
8. NUMĂRUL/NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9315/2016/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bendamustină Mylan 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat).
Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat).
1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină
monohidrat), după reconstituirea în conformitate cu pct. 6.6.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu este
indicată chimioterapia care conține fludarabină.
Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent la pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în decurs de
6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică ce conţine rituximab.
Tratament de primă linie în mielomul multiplu (Durie-Salmon stadiul II cu progresie sau stadiul III), în
asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul
autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude
tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de chimioterapie.
Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/µl sau,
respectiv, <75.000/µl (vezi pct. 4.3).
Monoterapie în leucemia limfatică cronică
2 Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 4 săptămâni.
Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab
Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 3 săptămâni.
Mielom multiplu
Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, în asociere cu prednison i.v.
sau per os 60 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 până la 4; la interval de 4 săptămâni.
Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la
4000/µl iar numărul de trombocite a ajuns la valori de >100000/µl.
Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu regenerare
după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a
hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).
În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat grad
CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC se recomandă reducerea dozei cu 50%. În caz de
toxicitate de grad 4 CTC se recomandă întreruperea tratamentului.
În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie
administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei
>10 ml/min. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea Bendamustină la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici
Nu există nici o dovadă că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice.
Pentru instrucţiuni despre reconstituire, diluare sau administrare a medicamentului, vezi pct 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
În timpul alăptării
Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie> 3,0 mg/dl)
Icter
Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor
şi/sau trombocitelor la <3000/µl sau, respectiv, <75.000/µl).
Intervenţii chirurgicale majore în decurs de mai puţin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului.
Infecţii, în special cele care implică leucopenia
3 Vaccinare împotriva febrei galbene.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
Pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină pot prezenta mielosupresie. În cazul mielosupresiei induse de
tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor,
cel puţin săptămânal. Înainte de începerea următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea
următorilor parametri: valori ale leucocitelor şi/sau trombocitelor >4000/µl sau, respectiv, >100.000/µl.
Infecţii
În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv infecții
oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și
citomegalovirusul (CMV). Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie ca urmare a tratamentului cu clorhidrat
de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţiiPe întreaga durată a tratamentului, pacienții trebuie
monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine
noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii.
Reactivarea hepatitei B
Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au
primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică acută sau au
avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu
clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B înainte
de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei
cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în
timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină
trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe
toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).
Reacţii cutanate
Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii toxice
cutanate şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost raportate cazuri de
sindrom Stevens - Johnson (SSJ) și necroliză toxică epidermică (NTE), unele dintre acestea fiind letale.
Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost administrat în asociere cu alte
medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar
reacţii la nivelul pielii, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu continuarea
tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu Bendamustină trebuie oprit sau
întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de
bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
Pacienţi cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent
monitorizată iar atunci când valoarea K + <3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu. De
asemenea, trebuie să se efectueze investigaţii ECG.
Greaţă, vărsături
În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală (SLT), asociat tratamentului cu Bendamustină, a fost raportat la pacienţi în
studiile clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de
Bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile
preventive precum hidratarea adecvată, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine, în special
concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice
(alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat câteva
cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi
alopurinol au fost administrate concomitent.
4
Anafilaxie
Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general,
simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii
anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie să fie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor
la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii la perfuzie, în
ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând
administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.
Contracepţie
Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul
tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după
tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de
bendamustină, din cauza potenţialului de infertilitate ireversibilă.
Extravazare
În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.
Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele
suplimentare, cum este utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.
Atunci când Bendamustină Mylan este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul
Bendamustină Mylan şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi
potenţat. Toxicitatea Bendamustină Mylan poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de
performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
Asocierea de Bendamustină Mylan cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă,
cu risc de limfoproliferare.
Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri
vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă
deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.
Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin
urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir, cimetidină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile non-clinice
clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3).
Bendamustină Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar.
Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu Bendamustină Mylan este
absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie
informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în
considerare posibilitatea de consiliere genetică.
Alăptarea
Nu se ştie dacă bendamustina trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu Bendamustină este
contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu
Bendamustină Mylan.
5 Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu Bendamustină Mylan.
Bărbaţii care urmează tratament cu Bendamustină Mylan sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului,
trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate ireversibilă ca
urmare a tratamentului cu Bendamustină Mylan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, în timpul tratamentului cu Bendamustină au fost raportate ataxie, neuropatie periferică şi
somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste simptome, să evite
activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice
(leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale
(febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).
Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute cu clorhidrat de bendamustină.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente ≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10.000 şi
<1/1000 Foarte rare
<1/10.000 Cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări Infecţii NOS*
infecții
oportuniste
(inclusiv Herpes
zoster,
citomegalovirus,
hepatita B) Pneumonie cu
Pneumocystis
jirovecii Sepsis Pneumonie
primară atipică
Neoplazii
benigne,
maligne Sindrom de
liză tumorală Sindrom
mielodisplazic,
leucemie
mieloidă acută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie
NOS*,
trombocito
penie Hemoragie,
anemie,
neutropenie Pancitopenie Deprimarea
măduvei
osoase Hemoliză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibi-
litate NOS* Reacţii
anafilactice,
reacţie
anafilactoidăŞoc anafilactic
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Insomnie,
amețeli Somnolenţă,
afonie Disgeuzie,
parestezii,
neuropatie
senzorială
periferică,
6sindrom
anticolinergic,
tulburări
neurologice,
ataxie,
encefalită
Tulburări
cardiace Disfuncţii
cardiace cum
sunt palpitaţii,
angină
pectorală,
aritmii Efuziune
pericardică Tahicardie,
infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă Fibrilație
atrială
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipertensiune
arterială Insuficienţă
circulatorie
acută Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Disfuncţie
pulmonară Fibroză
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă, vărsături Diaree,
constipaţie,
stomatită Esofagită
hemoragică,
hemoragie
gastrointestinală
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
tulburări
cutanate NOS
* Eritem,
dermatită,
prurit,
erupţii
cutanate
maculo-
papulare,
hiperhidroză Sindrom
Stevens -
Johnson,
necroliză
toxică
epidermică
(NTE)
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Insuficiență
renală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Amenoree Infertilitate
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Inflamare a
mucoaselor,
fatigabilitate,
febră Dureri,
frisoane,
deshidratare,
anorexie Insuficienţă
multi organ
Investigaţii
diagnostice Scădere a
hemoglobinei,
creştere a
creatininemiei,
creştere a
uremiei Creştere a
valorii
plasmatice a
AST, creştere
a valorii
plasmatice a
ALT, creştere
a
concentraţiei
plasmatice a
7 fosfatazei
alcaline, a
bilirubinei,
hipopotasemie
NOS = nu se specifică altfel
Descrierea anumitor reacții adverse
Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu
imunodeprimare (de exemplu, cu herpes zoster, CMV, PJP), riscul de infecţie poate fi crescut.
S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi sindrom de liză
tumorală şi anafilaxie.
Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s au
administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta după
mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 min cu Bendamustină la interval de 3 săptămâni, doza
maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC, care au fost
compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.
Într-un studiu ulterior în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 min cu Bendamustină în
ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m2. Toxicitatea care limitează doza a fost
trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei
scheme terapeutice.
Măsuri terapeutice
Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite,
concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de creştere hematologică precum şi măsuri eficace
pentru a controla reacţiile adverse hematologice. Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt
dializabili în mică măsură.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de bendamustină este o substană antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul antineoplazic
şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă, pe o înlănţuire încrucişată a ADN-ului unic
şi dublu, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului sunt
8 blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro
efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (neoplasm mamar, neoplasm pulmonar cu celule non-mici
şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în
diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom,
neoplasm mamar, sarcom, limfom, leucemie şi neoplasm pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit de
cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar
absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial determinate
de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că nu există
rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, substanţe alchilante sau rituximab. Cu
toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.
Leucemie limfatică cronică
Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru
evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat,
au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi anterior, care
necesită tratament. Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² iv în zilele 1 şi 2
(BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6
cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul de a preveni
sindromul de liză tumorală.
La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă decât la
pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p IÎ 95% 22,1, 43,1]).
Mielom multiplu
Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom multiplu
avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de
bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison (MP).
Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au fost luate în considerare
pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2
sau melfalan 15 mg/m² i.v. în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a depins de
9 răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.
Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii trataţi
cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie până la
eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul tratamentului cu MP.
Durata remisiunii a fost de 18 luni cu în cazul administrării de BP şi de 12 luni în cazul tratamentului cu MP.
Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de luni pentru BP, comparativ cu 33
luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în conformitate cu profilul de siguranţă
cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe în braţul de tratament
cu BP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120
mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute. În urma perfuziei i.v.
cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central era de 19,3 l. La starea de echilibru, după injectarea în
bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l. Peste 95% din substanţă este legată de proteinele
plasmatice (în principal de albumină).
Metabolizare
O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-
bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare
hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a
bendamustinei implică conjugarea cu glutation. In vitro, bendamustina nu inhibă izoenzimele CYP 1A4,
CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală cu
durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost
regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare:
monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-desmetil
bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară
(bilirubinemie 10 ml/min, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu
a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală
normale în ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.
Vârstnici
Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu
influenţează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de
expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost,
după cum urmează:
Investigaţiile histologice efectuate la câini au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi
10 hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale
ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor, precum
şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă. Bendamustina induce aberaţii
cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la
femelele de şoarece bendamustina a avut potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Nedeschis: 3 ani.
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Soluţia perfuzabilă
După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25ºC/60%RH
şi timp de 36 de ore la temperaturi între 2 -8°C, în pungi din polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de
păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nedeschis: Acest medicament nu necesită condiţii special de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă brună de tip I, cu capacitatea de 20 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac tip flip-
off din aluminiu.
Flacoane din sticlă brună de tip I, cu capacitatea de 50 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac tip flip-
off din aluminiu.
Flacoanele de 20 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii cu 1, 5, 10 şi 20 de
flacoane.
Flacoanele de 50 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în cutii cu 1, 5, 10 şi 20 de
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La manipularea Bendamustină, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu mucoasele (se
vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele corpului contaminate trebuie atent clătite cu apă şi săpun, iar
ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea la bancuri speciale
de lucru cu dispositive de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă impermeabile, absorbabile.
11 Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate
injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin
perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată tehnica aseptică.
1. Reconstituire
A se reconstitui fiecare flacon Bendamustină Mylan care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml
apă pentru preparate injectabile, prin agitare;
A se reconstitui fiecare flacon Bendamustină care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă
pentru preparate injectabile, prin agitare.
Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede până la
galben deschis, incoloră.
2. Diluare
Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează doza totală
recomandată de Bendamustină Mylan cu o soluţie de NaCl 0,9% pentru a se obţine un volum final de
aproximativ 500 ml. Bendamustină Mylan trebuie diluat numai cu soluţie de NaCl 0,9% şi nu se poate dilua
cu nicio altă soluţie injectabilă.
3. Administrare
Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 min.
Flacoanele sunt de unică folosinţă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest
Franța
8. NUMĂRUL/NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9315/2016/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
