CASPOFUNGINA TEVA 50 mg
Substanta activa: CASPOFUNGINUMClasa ATC: J02AX04Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora, cu capacitatea de 10 ml care contine pulb. pt. conc. pt. sol. perf.
Producator: MERCKLE GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caspofungină Teva 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare ml de concentrat conține caspofungină 5,2 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine aproximativ 0,28 - 0,90 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulberea este un liofilizat de culoare albă până la aproape albă, fără urme vizibile de contaminare.
pH: 5,6 -7,0
Osmolalitate: aproximativ 211 mOsmol/Kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi.
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau
au intoleranţă la amfotericina B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol.
Lipsa de răspuns la tratament a fost definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării după
administrarea anterioară a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic eficace,
timp de minim 7 zile.
Tratamentul empiric al pacienţilor adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili, care sunt
suspectaţi de infecţie fungică (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Caspofungină Teva trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul
infecţiilor fungice invazive.
Doze
Adulţi
În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o doză de încărcare unică de 70 mg, urmată apoi de o doză
zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de încărcare de
70 mg se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (12 luni până la 17 ani)
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani), dozarea trebuie bazată pe suprafaţa
2
corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller1).
Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză de încărcare unică de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză
efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de
50 mg/m
2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine
tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (a nu se
depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice
efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei
grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare (vezi pct. 5.2) administrarea
caspofunginei în doze zilnice de 25 mg/m
2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de
50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul va
continua pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile≥500/mm3). Pacienţii
depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul va continua cel
puţin 7 zile după ce atât neutropenia, cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi
microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi
culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În
general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea
bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,
tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa în cazul tratamentului prelungit mai mult de 4 săptămâni sunt
limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până
la 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine
tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult) aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea
sistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult este limitată
(vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh
5 până la 6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7 până la 9), pe
baza datelor farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie
administrată o doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu
insuficienţa hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct
22;317(17):1098 (letter)
3
Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice
Date limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină la 70 mg, după doza iniţială de
încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare atunci când caspofungina se administrează în asociere
cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.5). Atunci când
caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere
cu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică
de 70 mg/m
2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
Aspectul Caspofungină Teva după reconstituire este de soluţie limpede, de culoare ușor gălbuie, fără
opalescențe.
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe
durata a aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.
Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare
A fost raportată anafilaxie în timpul administrării de caspofungină. În cazul apariţiei acesteia, trebuie
întreruptă administrarea caspofunginei şi administrat tratament corespunzător. Au fost raportate reacţii
adverse posibil mediate histaminic incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem,
prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unui
tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi mucegai
non-Aspergillus, nu sunt sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor
patogeni fungici nu a fost stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi
şi la pacienţi adulţi. Unii voluntari adulţi sănătoşi cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină
de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei
(ALAT) şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) de până la de 3 ori limita superioară a valorilor
normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu
retrospectiv a 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a
produsului pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat
reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că medicamentul caspofungină poate fi utilizat la
pacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul
potenţial. În cazul administrării asociate de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizarea
atentă a enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 %
şi respectiv, 75 %. La adulţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice
la 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţi cu insuficienţa hepatică severă sau la copii şi
adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să
fie mai mare decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosită
cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La voluntari sănătoși și pacienți adulți și copii și adolescenți tratați cu caspofugină au fost observate
valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncție
hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți și copii și
4
adolescenți cu afecțiuni severe concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe
medicamente cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofugină. Pacienții care
dezvoltă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul terapiei cu caspofugină trebuie
monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat raportul beneficiu/risc al
continuării terapiei cu caspofugină.
Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro arată că substanţa caspofungină nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului
citocrom P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin
intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab
pentru enzimele citocromului P450. În studii clinice şi de farmacologie, s-a demonstrat, însă,
interacţiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la voluntari adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două
doze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste
creşteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina
nu a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au
administrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT mai mici
sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea
administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi
ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a produsului pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana
17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamente
sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
La voluntari adulţi sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de
dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie
monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de
tacrolimus.
Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica substanţei caspofungină
nu este afectată în proporţie relevantă de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau
tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a
rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt
necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de
mofetil se administrează în asociere cu caspofungina.
Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi cu 170 % a concentraţiei plasmatice dinaintea
dozei următoare a caspofunginei în prima zi de administrare în asociere, atunci când începerea
tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţia
plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări repetate.
După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar nivelurile
concentraţiei plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu
subiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. M
ecanismul de interacţiune s-ar putea
datora unei inhibări iniţiale a proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de
aşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Date limitate din studii populaţionale
de farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea asociată de caspofungină cu inductorii
efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micşorarea
ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici, la
pacienţii adulţi trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg, după doza de încărcare de
70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă descrise mai sus au fost administrate doze zilnice de
50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte medicamente nu a
fost studiată corespunzător.
5
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că
administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative
clinic ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate pot
indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor
observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de
12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, cum sunt
rifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în
considerare o doză zilnică de caspofungină de 70 mg/m
2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de
70 mg).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina trebuie
folosită în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate
asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea barierei
fetoplacentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă substanţa caspofungină se excretă în laptele uman. Datele
farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia caspofunginei în lapte.
Femeile tratate cu caspofungină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate la şobolani masculi şi femele pentru
caspofungină (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice pentru evaluarea impactului asupra fertilităţii
pentru caspofungină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, este posibil să apară reacţii adverse (de exemplu, reacţii alergice, ameţeli, convulsii),
care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)
(vezi pct. 4.4).
De asemenea, la pacienţi cu aspergiloză invazivă au fost raportate edem pulmonar, sindrom de detresă
respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.
Adulţi
În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină:
564 pacienţi neutropenici febrili (studiul privind terapia empirică), 382 pacienţi cu candidoză invazivă,
228 pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi
înrolaţi în studii de fază I. În studiul privind terapia empirică, pacienţilor li s-a administrat
chimioterapie pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem
(inclusiv 39 transplante alogenice). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu Candida,
majoritatea pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli
hematologice, boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitat
numeroase tratamente asociate. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, au
prezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de exemplu transplant de măduvă osoasă sau
transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ),
care au necesitat numeroase tratamente concomitente.
6
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare.
Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost
de regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
[Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)]
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: hemoglobinemie scăzută, hematocrit scăzut, număr scăzut de celule albe
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie, coagulopatie, leucopenie, hipereozinofilie, număr
scăzut de trombocite, număr crescut de trombocite, limfocitopenie, număr crescut de celule albe,
neutropenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente: hipokaliemie
Mai puţin frecvente: hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie, dezechilibru electrolitic,
hiperglicemie, hipocalcemie, acidoză metabolică.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: anxietate, dezorientare, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: ameţeală, disgeuzie, parestezie, somnolenţă, tremor, hipoestezie
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: icter ocular, vedere înceţoşată, edem palpebral, hiperlacrimaţie
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente: palpitaţii, tahicardie, aritmie, fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă congestivă
Tulburări vasculare:
Frecvente: flebită
Mai puţin frecvente: tromboflebită, hiperemie cutanată tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: congestie nazală, durere faringo-laringiană, tahipnee, bronhospasm, tuse, dispnee
paroxistică nocturnă, hipoxie, raluri, respiraţie şuierătoare
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: greaţă, diaree, vărsături
Mai puţin frecvente: durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, xerostomie,
dispepsie, disconfort stomacal, distensie abdominală, ascită, constipaţie, disfagie, flatulenţă
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: creşteri ale valorilor enzimelor hepatice (alanin aminotransferază, aspartat
aminotransferază, fosfatază alcalină, bilirubină directă şi bilirubină totală)
Mai puţin frecvente: colestază, hepatomegalie, hiperbilirubinemie, icter, funcţie hepatică anormală,
hepatotoxicitate, tulburări hepatice, creșterea valorilor gama-glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţii cutanate, prurit, eritem, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: eritem polimorf, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată
7
tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică,
prurit generalizat, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie generalizată,
erupţie cutanată tranzitorie morbiliformă, leziuni cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgie
Mai puţin frecvente: durere de spate, durere în extremităţi, durere osoasă, slăbiciune musculară,
mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: pirexie, frisoane, prurit la locul de administrare
Mai puţin frecvente: durere, durere la locul de introducere al cateterului, fatigabilitate, senzaţie de frig,
senzaţie de cald, eritem la locul de administrare, induraţie la locul de administrare, umflare la locul de
administrare, flebită la locul de administrare, edem periferic, sensibilitate, disconfort toracic, durere
toracică, edem facial, senzație de modificare a temperaturii corporale, indurație, extravazare la locul de
perfuzare, iritație la locul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare, erupții cutanate la locul de
perfuzare, urticarie la locul de perfuzare, eritem la locul de perfuzare, edem la locul de perfuzare,
durere la locul de perfuzare, umflare la locul de perfuzare, senzaţie de disconfort general, edem
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: hipokaliemie, hipoalbuminemie
Mai puţin frecvente: hipercreatininemie, prezenţa hematiilor în urină, hipoproteinemie, proteinurie,
prelungirea timpului de protrombină, scurtarea timpului de protrombină, hiponatremie, hipernatremie,
hipocalcemie, hipercalcemie, hipocloremie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hiperfosfatemie, hiperuremie, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, scăderea
concentraţiei de bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie, hipertensiune arterială, scăderea
concentraţiei de acid uric, hematurie, zgomote respiratorii anormale, scăderea concentraţiei de dioxid
de carbon, creşterea concentraţiei medicamentelor imunosupresoare, creşterea raportului normalizat
internaţional, litiază urinară, leucociturie şi creşterea pH-ului urinar
Caspofungina a fost, de asemenea, evaluată la doze zilnice administrate de 150 mg (timp de până la
51 zile) la 100 pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată zilnic în
doză de 50 mg (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu o doză zilnică de 150 mg utilizată în
tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în
doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de
50 mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii
adverse grave legate medicament care au dus la întreruperea administrării caspofunginei a fost
comparabilă în cele 2 grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a
reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li
s-a administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au
probabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate
de medicament raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină au fost pirexie
(11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
[Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10)]
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: hipereozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos:
8
Frecvente: cefalee
Tulburări cardiace:
Frecvente: tahicardie
Tulburări vasculare:
Frecvente: hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor enzimelor hepatice (AST, ALT), creșterea valorilor gama-
glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: febră
Frecvente: frisoane, durere la locul de introducere al cateterului
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie, hipofosfatemie şi hiperfosfatemie
Experienţă după punere pe piaţă:
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului:
Tulburări hepatobiliare:
Disfuncţie hepatică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Tumefiere şi edem periferic
Investigaţii dignostice:
Hipercalcemie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
S-a raportat administrarea necorespunzătoare a până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În
aceaste situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este
dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04
9
Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un
produs de fermentaţie de Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza
beta (1,3)-D-glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip
drojdie. Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.
Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea Aspergillus la caspofungină duce la liza şi
moartea capetelor hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],
Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus
[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de
speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata
[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida
lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1]
şi Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele
cu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea
sensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de
Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde
Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea, Comitetul Naţional pentru Standarde
de Laborator Clinic [CNSLC]). Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru
testarea sensibilităţii pentru fungi tip drojdie. Cu toate acestea valorile critice de interpretare a
sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost aprobate de EUCAST. Izolatele de Candida cu
sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de pacienţi în timpul
tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori ale valorilor
CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL). Mecanismul
de rezistenţă identificat a fost mutaţia genelor FKS1/FKS2. Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate
clinice reduse. A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de
Aspergillus. În cadrul experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată
rezistenţă la caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la
caspofungină a diferitelor izolate clinice de Candida şi Aspergillus este rară.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la adulţi: Două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un studiu
iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci
şi patru de pacienţi prezentau neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine
(candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită, cu
osteomielită sau cu meningită produsă de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina a fost
administrată 50 mg o dată pe zi după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost
administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la
pacienţii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi
la 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât
remisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost
incluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de
terapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns
favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 %
[80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IC –0,7, 26)]. La pacienţii
cu candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile
pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) prin analiza primară a eficacităţii
(analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IC –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu
altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii
neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu
amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului privind terapia empirică.
10
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi
caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi
pct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de
administrarea obişnuită cu durata de 1 oră). Deoarece acest studiu s-a concentrat în principal pe
evaluarea siguranţei, au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau osteomielită
produsă de Candida. Fiind un studiu de utilizare ca terapie de primă intenţie, au fost excluşi şi
pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul de pacienţi
neutropenici înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacităţii a fost al
doilea obiectiv urmărit în acest studiu. Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu şi
cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu, au
fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cu
caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament
cu caspofungină 50 mg şi, respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg,
(diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).
Aspergiloza invazivă la adulţi: Şaizeci şi nouă pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu aspergiloză
invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei,
tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice
(progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice timp de cel
puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard
(16 % dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor prezentau boli anterioare (boli maligne
hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18],
transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru diagnosticul
aspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil necesită ameliorare clinică
semnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroase
adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de
33,7 zile cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63)
dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspuns
favorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile,
50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fost
fie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi respectiv 70 %
(7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fost
mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în
cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii care
au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boală
pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) şi, respectiv, 28 % (5/18). Doi dintre cei
8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă, probabilă sau posibilă a SNC, au
prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: Un număr total de 1111 pacienţi cu febră
persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină
50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B
lipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni
maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie
(38°C), fără să fi răspuns la o terapie antibacteriană
parenterală timp de ≥96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o
durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică ar
fi putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat
şi starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de terapie, doza de medicament de studiu a putut fi crescută
la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B
lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie
modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la
fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomică (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IC – 5,6 ,
6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ
următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 %
[14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pe
durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului
11
(caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în
viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556],
amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiu
datorită toxicităţii în relaţie cu medicaţia de studiu sau datorită lipsei de eficacitate (caspofungină
89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioada
neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de
răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de
Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi, respectiv, 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de
Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi de 41,7 % (5/12). Unii pacienţi din grupul cu caspofungină au
prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii
rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de
3 luni până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriul de
diagnostic şi criteriul de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la
adulţi (vezi pct. 5.1).
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu
clinic randomizat, dublu-orb comparând caspofungina (50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică, după o doză
iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [a nu se depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală
(3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu
amfotericină B lipozomală) ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi
neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost
după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B
lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi
eficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu
candidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca terapie de salvare). Patruzeci şi
nouă pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică după
o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (a nu se depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost
incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat
aspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în
funcţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost
după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 %
(1/1) în candidoză esofagiană.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă
variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă
rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în
faza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare,
când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Probabil că numai o mică parte din caspofungina
preluată de ţesuturi se reîntoarce ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea se
produce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de
distribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea
ulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în
timpul degradării caspofunginei către acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu
proteinele plasmatice rezultând o legătură ireversibilă de nivel scăzut cu proteinele plasmatice.
Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau
12
3A4 după cum au demonstrat studiile in vitro. În studiile clinice, caspofungina nu a indus şi nu a
inhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat
pentru P-glicoproteină şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile
plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice
intravenoase de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp
de înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore.
Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de
metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 %
în fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici.
Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate
mică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura
creşterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este
dependent de doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a
observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de
mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu
greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: În analiza populaţională privind farmacocinetica caspofunginei la pacienţii adulţi
cu candidoză s-a demonstrat că aceasta este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile
plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu
greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate
corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută
cu aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă
hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze
multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică
moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care
sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: Într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica
medicamentului la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei
50-80 ml/minut) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al
creatininei 31-49 ml/ minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) şi cea de fază
terminală (clearance al creatininei <10 ml/ minut şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate
ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 %
pentru ASC). Cu toate acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau
aspergiloză invazivă cărora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a
observat un efect semnificativ al insuficienţei renale uşoară până la avansată asupra concentraţiilor
plasmatice ale caspofunginei. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală.
Caspofungina nu este dializabilă, motiv pentru care nu este necesară administrarea de doze
suplimentare consecutiv hemodializei.
Sexul pacientului: Concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de
17-38 % la femei faţă de bărbaţi.
Vârstnici: Comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creştere
13
modestă a ASC (28 %) şi a C24h (32 %). Acelaşi efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienţii
vârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei
invazive.
Rasă: Datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic în ceea ce
priveşte farmacocinetica caspofunginei între caucazieni, negri, hispanici şi metişi.
Copii şi adolescenţi:
La adolescenţi (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină
(maxim 70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la
adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu doze
zilnice >50 mg şi, de fapt, 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile
plasmatice de caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu
o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim
70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la
adulţi trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină
(maxim 70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea
observată la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai
mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m
2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni
tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la
copii mai mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2, respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de
6 luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.
La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m
2 caspofungină (corespunzând
unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C
1h) şi
concentraţia plasmatică dinaintea dozei următoare a caspofunginei (C
24h) după doze repetate au fost
comparabile celor observate la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C
1h era
comparabilă şi C
24h uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii. Totuşi,
variabilitatea a fost observată atât în cazul C
1h (media geometrică din ziua 4 11,73 μg/ml, interval 2,63
până la 22,05 μg/ml), cât şi în cazul C
24h (media geometrică din ziua 4 3,55 μg/ml, interval 0,13 până
la 7,17 μg/ml). Determinările ASC
0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită rarelor recoltări de
probe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în
studii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă, în care s-au folosit doze de
până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolan şi
maimuţă, semne de eliberare histaminică la şobolan şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţă.
Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii
corporale a fătului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, sternului şi calotei
craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi
semnele de eliberare histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea
incidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la
caspofungină, precum şi testul cromozomal, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat
studii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra
fertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de
până la 5 mg/kg şi zi.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză (zahăr)
Manitol (E 421)
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu 0,5% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanţi care conţin glucoză, deoarece Caspofungină Teva nu
este stabil în astfel de diluanţi. În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie
combinat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluției reconstituite a fost demonstrată pentru 24 de
ore la 25°C sau mai puțin, dacă este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluției diluate a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C și pentru 48
de ore la 2-8°C, dacă soluţia a fost diluată cu ser fiziologic 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) sau
2,25 mg/ml (0,225 %) sau cu soluţie Ringer lactat.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează
imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi
nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8
oC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoanele nedeschise: a se păstra la frigider (2°C - 8°C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip I, cu capacitate de 10 ml, cu un sistem butilic de obturare, de culoare gri
şi sigilat cu capsă din aluminiu, cu capac din polipropilenă de culoare roșie tip flip-off.
Distribuit în ambalaje care conţin 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea CASPOFUNGINĂ TEVA
A NU SE UTILIZA DILUANŢI CARE CONŢIN GLUCOZĂ deoarece CASPOFUNGINĂ TEVA nu
este stabil în diluanţi care conţin glucoză. A NU SE AMESTECA SAU PERFUZA SIMULTAN
CASPOFUNGINĂ TEVA CU NICIUN ALT MEDICAMENT, având în vedere că nu există date
referitoare la compatibilitatea CASPOFUNGINĂ TEVA cu alte substanţe pentru administrare
intravenoasă, aditivi sau medicamente. A se inspecta vizual soluţia pentru perfuzare pentru a se depista
existenţa de particule sau decolorarea.
Aspectul Caspofungină Teva după reconstituire este de soluţie limpede, de culoare ușor gălbuie, fără
opalescențe.
15
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea soluţiei concentrate, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în
condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi:
5,2 mg/ml.
Pulberea de culoare albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor
până la obţinerea unei soluţii limpezi. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se
depista existenţa de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de
până la 24 ore la o temperatură de sau mai puţin de 25°C.
Etapa 2 Adăugarea de CASPOFUNGINĂ TEVA reconstituit în soluţia de perfuzie a pacientului
Diluanţii pentru soluţia de perfuzie finală sunt ser fiziologic steril sau soluţie Ringer-lactat sterilă.
Soluţia pentru perfuzie se prepară în condiţii de asepsie prin adăugarea cantităţii corespunzătoare de
concentrat reconstituit (vezi tabelul de mai jos) în flaconul sau punga de 250 ml de perfuzie. Atunci
când este necesar din punct de vedere medical se pot folosi volume de perfuzie reduse de 100 ml
pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg. A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PENTRU PERFUZIE LA ADULŢI
DOZA* Volumul de
CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit
pentru transferul în
flaconul sau punga
de perfuzie Prepararea standard
(CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit
adăugat la 250 ml)
concentraţie finală Perfuzie de volum
redus
(CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit
adăugat la 100 ml)
concentraţie finală
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg la volum redus 10 ml - 0,47 mg/ml
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml -
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) la
volum redus 7 ml - 0,34 mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
Prepararea perfuziei de 70 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
16
de 50 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând BSA
a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
Doza de încărcare maximă în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CASPOFUNGINĂ TEVA păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.
a Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura o
concentaţie finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)
c de CASPOFUNGINĂ TEVA reconstituit într-o
pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 %
sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %,
0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5
mg/ml. Această soluţie pentru perfuzie trebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este
păstrată la sau sub 25°C sau timp de 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la
8°C.
Prepararea perfuziei de 50 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 50 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CASPOFUNGINĂ TEVA păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.
a Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura o
concentaţie finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa
1). Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)
c de CASPOFUNGINĂ TEVA reconstituit într-o
pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 %
sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %,
0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5
mg/ml. Această soluţie pentru perfuzie trebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este
păstrată la sau sub 25°C sau timp de 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la
8°C.
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă albă până la aproape albă se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi.
b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită pentru a depista existenţa de particule sau decolorarea în
timpul reconstituirii şi anterior perfuzării. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat.
c. CASPOFUNGINĂ TEVA este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta
flaconului (50 mg) când 10 ml sunt extraşi din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
17
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9194/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Caspofungină Teva 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat).
După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare ml de concentrat conține caspofungină 5,2 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine aproximativ 0,28 - 0,90 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Pulberea este un liofilizat de culoare albă până la aproape albă, fără urme vizibile de contaminare.
pH: 5,6 -7,0
Osmolalitate: aproximativ 211 mOsmol/Kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi.
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau
au intoleranţă la amfotericina B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol.
Lipsa de răspuns la tratament a fost definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării după
administrarea anterioară a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic eficace,
timp de minim 7 zile.
Tratamentul empiric al pacienţilor adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili, care sunt
suspectaţi de infecţie fungică (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Caspofungină Teva trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul
infecţiilor fungice invazive.
Doze
Adulţi
În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o doză de încărcare unică de 70 mg, urmată apoi de o doză
zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de încărcare de
70 mg se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (12 luni până la 17 ani)
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani), dozarea trebuie bazată pe suprafaţa
2
corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller1).
Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză de încărcare unică de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză
efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de
50 mg/m
2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine
tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (a nu se
depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice
efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei
grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare (vezi pct. 5.2) administrarea
caspofunginei în doze zilnice de 25 mg/m
2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de
50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul va
continua pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile≥500/mm3). Pacienţii
depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul va continua cel
puţin 7 zile după ce atât neutropenia, cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi
microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi
culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În
general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea
bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,
tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa în cazul tratamentului prelungit mai mult de 4 săptămâni sunt
limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până
la 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine
tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult) aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea
sistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult este limitată
(vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh
5 până la 6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7 până la 9), pe
baza datelor farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie
administrată o doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu
insuficienţa hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct
22;317(17):1098 (letter)
3
Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice
Date limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină la 70 mg, după doza iniţială de
încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare atunci când caspofungina se administrează în asociere
cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.5). Atunci când
caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere
cu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică
de 70 mg/m
2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
Aspectul Caspofungină Teva după reconstituire este de soluţie limpede, de culoare ușor gălbuie, fără
opalescențe.
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe
durata a aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.
Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare
A fost raportată anafilaxie în timpul administrării de caspofungină. În cazul apariţiei acesteia, trebuie
întreruptă administrarea caspofunginei şi administrat tratament corespunzător. Au fost raportate reacţii
adverse posibil mediate histaminic incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem,
prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unui
tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi mucegai
non-Aspergillus, nu sunt sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor
patogeni fungici nu a fost stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi
şi la pacienţi adulţi. Unii voluntari adulţi sănătoşi cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină
de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei
(ALAT) şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) de până la de 3 ori limita superioară a valorilor
normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu
retrospectiv a 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a
produsului pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat
reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că medicamentul caspofungină poate fi utilizat la
pacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul
potenţial. În cazul administrării asociate de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizarea
atentă a enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 %
şi respectiv, 75 %. La adulţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice
la 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţi cu insuficienţa hepatică severă sau la copii şi
adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să
fie mai mare decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosită
cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La voluntari sănătoși și pacienți adulți și copii și adolescenți tratați cu caspofugină au fost observate
valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncție
hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți și copii și
4
adolescenți cu afecțiuni severe concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe
medicamente cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofugină. Pacienții care
dezvoltă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul terapiei cu caspofugină trebuie
monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat raportul beneficiu/risc al
continuării terapiei cu caspofugină.
Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro arată că substanţa caspofungină nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului
citocrom P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin
intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab
pentru enzimele citocromului P450. În studii clinice şi de farmacologie, s-a demonstrat, însă,
interacţiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la voluntari adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două
doze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste
creşteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina
nu a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au
administrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT mai mici
sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea
administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi
ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a produsului pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana
17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamente
sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
La voluntari adulţi sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de
dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie
monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de
tacrolimus.
Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica substanţei caspofungină
nu este afectată în proporţie relevantă de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau
tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a
rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt
necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de
mofetil se administrează în asociere cu caspofungina.
Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi cu 170 % a concentraţiei plasmatice dinaintea
dozei următoare a caspofunginei în prima zi de administrare în asociere, atunci când începerea
tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţia
plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări repetate.
După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar nivelurile
concentraţiei plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu
subiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. M
ecanismul de interacţiune s-ar putea
datora unei inhibări iniţiale a proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de
aşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Date limitate din studii populaţionale
de farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea asociată de caspofungină cu inductorii
efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micşorarea
ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici, la
pacienţii adulţi trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg, după doza de încărcare de
70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă descrise mai sus au fost administrate doze zilnice de
50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte medicamente nu a
fost studiată corespunzător.
5
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că
administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative
clinic ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate pot
indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor
observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de
12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, cum sunt
rifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în
considerare o doză zilnică de caspofungină de 70 mg/m
2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de
70 mg).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina trebuie
folosită în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate
asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea barierei
fetoplacentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă substanţa caspofungină se excretă în laptele uman. Datele
farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia caspofunginei în lapte.
Femeile tratate cu caspofungină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate la şobolani masculi şi femele pentru
caspofungină (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice pentru evaluarea impactului asupra fertilităţii
pentru caspofungină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, este posibil să apară reacţii adverse (de exemplu, reacţii alergice, ameţeli, convulsii),
care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)
(vezi pct. 4.4).
De asemenea, la pacienţi cu aspergiloză invazivă au fost raportate edem pulmonar, sindrom de detresă
respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.
Adulţi
În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină:
564 pacienţi neutropenici febrili (studiul privind terapia empirică), 382 pacienţi cu candidoză invazivă,
228 pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi
înrolaţi în studii de fază I. În studiul privind terapia empirică, pacienţilor li s-a administrat
chimioterapie pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem
(inclusiv 39 transplante alogenice). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu Candida,
majoritatea pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli
hematologice, boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitat
numeroase tratamente asociate. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, au
prezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de exemplu transplant de măduvă osoasă sau
transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ),
care au necesitat numeroase tratamente concomitente.
6
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare.
Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost
de regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
[Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)]
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: hemoglobinemie scăzută, hematocrit scăzut, număr scăzut de celule albe
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie, coagulopatie, leucopenie, hipereozinofilie, număr
scăzut de trombocite, număr crescut de trombocite, limfocitopenie, număr crescut de celule albe,
neutropenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente: hipokaliemie
Mai puţin frecvente: hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie, dezechilibru electrolitic,
hiperglicemie, hipocalcemie, acidoză metabolică.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: anxietate, dezorientare, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: ameţeală, disgeuzie, parestezie, somnolenţă, tremor, hipoestezie
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: icter ocular, vedere înceţoşată, edem palpebral, hiperlacrimaţie
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente: palpitaţii, tahicardie, aritmie, fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă congestivă
Tulburări vasculare:
Frecvente: flebită
Mai puţin frecvente: tromboflebită, hiperemie cutanată tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: congestie nazală, durere faringo-laringiană, tahipnee, bronhospasm, tuse, dispnee
paroxistică nocturnă, hipoxie, raluri, respiraţie şuierătoare
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: greaţă, diaree, vărsături
Mai puţin frecvente: durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, xerostomie,
dispepsie, disconfort stomacal, distensie abdominală, ascită, constipaţie, disfagie, flatulenţă
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: creşteri ale valorilor enzimelor hepatice (alanin aminotransferază, aspartat
aminotransferază, fosfatază alcalină, bilirubină directă şi bilirubină totală)
Mai puţin frecvente: colestază, hepatomegalie, hiperbilirubinemie, icter, funcţie hepatică anormală,
hepatotoxicitate, tulburări hepatice, creșterea valorilor gama-glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţii cutanate, prurit, eritem, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: eritem polimorf, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată
7
tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică,
prurit generalizat, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie generalizată,
erupţie cutanată tranzitorie morbiliformă, leziuni cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgie
Mai puţin frecvente: durere de spate, durere în extremităţi, durere osoasă, slăbiciune musculară,
mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: pirexie, frisoane, prurit la locul de administrare
Mai puţin frecvente: durere, durere la locul de introducere al cateterului, fatigabilitate, senzaţie de frig,
senzaţie de cald, eritem la locul de administrare, induraţie la locul de administrare, umflare la locul de
administrare, flebită la locul de administrare, edem periferic, sensibilitate, disconfort toracic, durere
toracică, edem facial, senzație de modificare a temperaturii corporale, indurație, extravazare la locul de
perfuzare, iritație la locul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare, erupții cutanate la locul de
perfuzare, urticarie la locul de perfuzare, eritem la locul de perfuzare, edem la locul de perfuzare,
durere la locul de perfuzare, umflare la locul de perfuzare, senzaţie de disconfort general, edem
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: hipokaliemie, hipoalbuminemie
Mai puţin frecvente: hipercreatininemie, prezenţa hematiilor în urină, hipoproteinemie, proteinurie,
prelungirea timpului de protrombină, scurtarea timpului de protrombină, hiponatremie, hipernatremie,
hipocalcemie, hipercalcemie, hipocloremie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hiperfosfatemie, hiperuremie, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, scăderea
concentraţiei de bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie, hipertensiune arterială, scăderea
concentraţiei de acid uric, hematurie, zgomote respiratorii anormale, scăderea concentraţiei de dioxid
de carbon, creşterea concentraţiei medicamentelor imunosupresoare, creşterea raportului normalizat
internaţional, litiază urinară, leucociturie şi creşterea pH-ului urinar
Caspofungina a fost, de asemenea, evaluată la doze zilnice administrate de 150 mg (timp de până la
51 zile) la 100 pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată zilnic în
doză de 50 mg (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu o doză zilnică de 150 mg utilizată în
tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în
doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de
50 mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii
adverse grave legate medicament care au dus la întreruperea administrării caspofunginei a fost
comparabilă în cele 2 grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a
reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li
s-a administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au
probabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate
de medicament raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină au fost pirexie
(11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
[Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10)]
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: hipereozinofilie
Tulburări ale sistemului nervos:
8
Frecvente: cefalee
Tulburări cardiace:
Frecvente: tahicardie
Tulburări vasculare:
Frecvente: hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor enzimelor hepatice (AST, ALT), creșterea valorilor gama-
glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: febră
Frecvente: frisoane, durere la locul de introducere al cateterului
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie, hipofosfatemie şi hiperfosfatemie
Experienţă după punere pe piaţă:
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului:
Tulburări hepatobiliare:
Disfuncţie hepatică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Tumefiere şi edem periferic
Investigaţii dignostice:
Hipercalcemie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
S-a raportat administrarea necorespunzătoare a până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În
aceaste situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este
dializabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04
9
Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un
produs de fermentaţie de Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza
beta (1,3)-D-glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip
drojdie. Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.
Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea Aspergillus la caspofungină duce la liza şi
moartea capetelor hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],
Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus
[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de
speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata
[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida
lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1]
şi Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele
cu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea
sensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de
Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde
Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea, Comitetul Naţional pentru Standarde
de Laborator Clinic [CNSLC]). Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru
testarea sensibilităţii pentru fungi tip drojdie. Cu toate acestea valorile critice de interpretare a
sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost aprobate de EUCAST. Izolatele de Candida cu
sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de pacienţi în timpul
tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori ale valorilor
CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL). Mecanismul
de rezistenţă identificat a fost mutaţia genelor FKS1/FKS2. Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate
clinice reduse. A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de
Aspergillus. În cadrul experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată
rezistenţă la caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la
caspofungină a diferitelor izolate clinice de Candida şi Aspergillus este rară.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la adulţi: Două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un studiu
iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci
şi patru de pacienţi prezentau neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine
(candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită, cu
osteomielită sau cu meningită produsă de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina a fost
administrată 50 mg o dată pe zi după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost
administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la
pacienţii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi
la 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât
remisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost
incluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de
terapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns
favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 %
[80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IC –0,7, 26)]. La pacienţii
cu candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile
pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) prin analiza primară a eficacităţii
(analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IC –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu
altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii
neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu
amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului privind terapia empirică.
10
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi
caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi
pct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de
administrarea obişnuită cu durata de 1 oră). Deoarece acest studiu s-a concentrat în principal pe
evaluarea siguranţei, au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau osteomielită
produsă de Candida. Fiind un studiu de utilizare ca terapie de primă intenţie, au fost excluşi şi
pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul de pacienţi
neutropenici înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacităţii a fost al
doilea obiectiv urmărit în acest studiu. Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu şi
cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu, au
fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cu
caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament
cu caspofungină 50 mg şi, respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg,
(diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).
Aspergiloza invazivă la adulţi: Şaizeci şi nouă pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu aspergiloză
invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei,
tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice
(progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice timp de cel
puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard
(16 % dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor prezentau boli anterioare (boli maligne
hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18],
transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru diagnosticul
aspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil necesită ameliorare clinică
semnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroase
adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de
33,7 zile cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63)
dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspuns
favorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile,
50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fost
fie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi respectiv 70 %
(7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fost
mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în
cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii care
au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boală
pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) şi, respectiv, 28 % (5/18). Doi dintre cei
8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă, probabilă sau posibilă a SNC, au
prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: Un număr total de 1111 pacienţi cu febră
persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină
50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B
lipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni
maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie
(38°C), fără să fi răspuns la o terapie antibacteriană
parenterală timp de ≥96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o
durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică ar
fi putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat
şi starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de terapie, doza de medicament de studiu a putut fi crescută
la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B
lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie
modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la
fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomică (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IC – 5,6 ,
6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ
următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 %
[14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pe
durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului
11
(caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în
viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556],
amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiu
datorită toxicităţii în relaţie cu medicaţia de studiu sau datorită lipsei de eficacitate (caspofungină
89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioada
neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de
răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de
Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi, respectiv, 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de
Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi de 41,7 % (5/12). Unii pacienţi din grupul cu caspofungină au
prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii
rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de
3 luni până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriul de
diagnostic şi criteriul de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la
adulţi (vezi pct. 5.1).
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu
clinic randomizat, dublu-orb comparând caspofungina (50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică, după o doză
iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [a nu se depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală
(3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu
amfotericină B lipozomală) ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi
neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost
după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B
lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi
eficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu
candidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca terapie de salvare). Patruzeci şi
nouă pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m
2 i.v. zilnic în doză unică după
o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (a nu se depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost
incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat
aspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în
funcţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost
după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 %
(1/1) în candidoză esofagiană.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă
variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă
rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în
faza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare,
când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Probabil că numai o mică parte din caspofungina
preluată de ţesuturi se reîntoarce ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea se
produce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de
distribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea
ulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în
timpul degradării caspofunginei către acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu
proteinele plasmatice rezultând o legătură ireversibilă de nivel scăzut cu proteinele plasmatice.
Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau
12
3A4 după cum au demonstrat studiile in vitro. În studiile clinice, caspofungina nu a indus şi nu a
inhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat
pentru P-glicoproteină şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile
plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice
intravenoase de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp
de înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore.
Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de
metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 %
în fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici.
Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate
mică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura
creşterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este
dependent de doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a
observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de
mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu
greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: În analiza populaţională privind farmacocinetica caspofunginei la pacienţii adulţi
cu candidoză s-a demonstrat că aceasta este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile
plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu
greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate
corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută
cu aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă
hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze
multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică
moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care
sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: Într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica
medicamentului la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei
50-80 ml/minut) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al
creatininei 31-49 ml/ minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) şi cea de fază
terminală (clearance al creatininei <10 ml/ minut şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate
ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 %
pentru ASC). Cu toate acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau
aspergiloză invazivă cărora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a
observat un efect semnificativ al insuficienţei renale uşoară până la avansată asupra concentraţiilor
plasmatice ale caspofunginei. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală.
Caspofungina nu este dializabilă, motiv pentru care nu este necesară administrarea de doze
suplimentare consecutiv hemodializei.
Sexul pacientului: Concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de
17-38 % la femei faţă de bărbaţi.
Vârstnici: Comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creştere
13
modestă a ASC (28 %) şi a C24h (32 %). Acelaşi efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienţii
vârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei
invazive.
Rasă: Datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic în ceea ce
priveşte farmacocinetica caspofunginei între caucazieni, negri, hispanici şi metişi.
Copii şi adolescenţi:
La adolescenţi (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină
(maxim 70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la
adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu doze
zilnice >50 mg şi, de fapt, 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile
plasmatice de caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu
o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină (maxim
70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la
adulţi trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 caspofungină
(maxim 70 mg zilnic), ASC
0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea
observată la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai
mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m
2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni
tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m
2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la
copii mai mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2, respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de
6 luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.
La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m
2 caspofungină (corespunzând
unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C
1h) şi
concentraţia plasmatică dinaintea dozei următoare a caspofunginei (C
24h) după doze repetate au fost
comparabile celor observate la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C
1h era
comparabilă şi C
24h uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii. Totuşi,
variabilitatea a fost observată atât în cazul C
1h (media geometrică din ziua 4 11,73 μg/ml, interval 2,63
până la 22,05 μg/ml), cât şi în cazul C
24h (media geometrică din ziua 4 3,55 μg/ml, interval 0,13 până
la 7,17 μg/ml). Determinările ASC
0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită rarelor recoltări de
probe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în
studii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă, în care s-au folosit doze de
până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolan şi
maimuţă, semne de eliberare histaminică la şobolan şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţă.
Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii
corporale a fătului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, sternului şi calotei
craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi
semnele de eliberare histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea
incidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la
caspofungină, precum şi testul cromozomal, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat
studii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra
fertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de
până la 5 mg/kg şi zi.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză (zahăr)
Manitol (E 421)
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu 0,5% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanţi care conţin glucoză, deoarece Caspofungină Teva nu
este stabil în astfel de diluanţi. În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie
combinat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluției reconstituite a fost demonstrată pentru 24 de
ore la 25°C sau mai puțin, dacă este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluției diluate a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C și pentru 48
de ore la 2-8°C, dacă soluţia a fost diluată cu ser fiziologic 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) sau
2,25 mg/ml (0,225 %) sau cu soluţie Ringer lactat.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează
imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi
nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8
oC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoanele nedeschise: a se păstra la frigider (2°C - 8°C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip I, cu capacitate de 10 ml, cu un sistem butilic de obturare, de culoare gri
şi sigilat cu capsă din aluminiu, cu capac din polipropilenă de culoare roșie tip flip-off.
Distribuit în ambalaje care conţin 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea CASPOFUNGINĂ TEVA
A NU SE UTILIZA DILUANŢI CARE CONŢIN GLUCOZĂ deoarece CASPOFUNGINĂ TEVA nu
este stabil în diluanţi care conţin glucoză. A NU SE AMESTECA SAU PERFUZA SIMULTAN
CASPOFUNGINĂ TEVA CU NICIUN ALT MEDICAMENT, având în vedere că nu există date
referitoare la compatibilitatea CASPOFUNGINĂ TEVA cu alte substanţe pentru administrare
intravenoasă, aditivi sau medicamente. A se inspecta vizual soluţia pentru perfuzare pentru a se depista
existenţa de particule sau decolorarea.
Aspectul Caspofungină Teva după reconstituire este de soluţie limpede, de culoare ușor gălbuie, fără
opalescențe.
15
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI
Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale
Pentru reconstituirea soluţiei concentrate, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în
condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi:
5,2 mg/ml.
Pulberea de culoare albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor
până la obţinerea unei soluţii limpezi. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se
depista existenţa de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de
până la 24 ore la o temperatură de sau mai puţin de 25°C.
Etapa 2 Adăugarea de CASPOFUNGINĂ TEVA reconstituit în soluţia de perfuzie a pacientului
Diluanţii pentru soluţia de perfuzie finală sunt ser fiziologic steril sau soluţie Ringer-lactat sterilă.
Soluţia pentru perfuzie se prepară în condiţii de asepsie prin adăugarea cantităţii corespunzătoare de
concentrat reconstituit (vezi tabelul de mai jos) în flaconul sau punga de 250 ml de perfuzie. Atunci
când este necesar din punct de vedere medical se pot folosi volume de perfuzie reduse de 100 ml
pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg. A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.
PREPARAREA SOLUŢIEI PENTRU PERFUZIE LA ADULŢI
DOZA* Volumul de
CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit
pentru transferul în
flaconul sau punga
de perfuzie Prepararea standard
(CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit
adăugat la 250 ml)
concentraţie finală Perfuzie de volum
redus
(CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit
adăugat la 100 ml)
concentraţie finală
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg la volum redus 10 ml - 0,47 mg/ml
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml -
35 mg pentru
insuficienţă hepatică
moderată (dintr-un
flacon de 50 mg) la
volum redus 7 ml - 0,34 mg/ml
* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI
Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi
Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea
formulă (formula Mosteller):
Prepararea perfuziei de 70 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
16
de 50 mg)
1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând BSA
a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare
Doza de încărcare maximă în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată
pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CASPOFUNGINĂ TEVA păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.
a Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura o
concentaţie finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).
Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)
c de CASPOFUNGINĂ TEVA reconstituit într-o
pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 %
sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %,
0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5
mg/ml. Această soluţie pentru perfuzie trebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este
păstrată la sau sub 25°C sau timp de 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la
8°C.
Prepararea perfuziei de 50 mg/m
2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon
de 50 mg)
1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând
BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:
BSA (m
2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere
Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient.
2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CASPOFUNGINĂ TEVA păstrat la frigider.
3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.
a Această soluţie
reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura o
concentaţie finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.
4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa
1). Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)
c de CASPOFUNGINĂ TEVA reconstituit într-o
pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 %
sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)
c de CASPOFUNGINĂ
TEVA reconstituit poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %,
0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5
mg/ml. Această soluţie pentru perfuzie trebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este
păstrată la sau sub 25°C sau timp de 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la
8°C.
Recomandări de preparare:
a. Discul de pulbere compactă albă până la aproape albă se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la
obţinerea unei soluţii limpezi.
b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită pentru a depista existenţa de particule sau decolorarea în
timpul reconstituirii şi anterior perfuzării. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat.
c. CASPOFUNGINĂ TEVA este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta
flaconului (50 mg) când 10 ml sunt extraşi din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
17
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9194/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
