ROSUVASTATINA MYLAN 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Mylan 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Mylan 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Mylan 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Lactoză monohidrat:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză monohidrat 13,1 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză monohidrat 26,2 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză monohidrat 52,4 mg.
Galben Amurg:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine galben amurg 0,009 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine galben amurg 0,018 mg.
Roşu Allura:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine roşu allura 0,003 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine roşu allura 0,010 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine roşu allura 0,020 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 4,3 mm, ștanțate cu
“M” pe o faţă şi cu “RS” pe cealaltă faţă.
10 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 5,55 mm, ștanțate cu “M”
pe o faţă şi cu “RS1” pe cealaltă faţă.
2
20 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 7,14 mm, ștanțate cu “M”
pe o faţă şi cu “RS2” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau mai mare, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al
regimului alimentar atunci când răspunsul la regimul alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii încadraţi cu risc înalt de a prezenta un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să iniţieze un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta terapeutică şi de
răspunsul pacientului, utilizând recomandările actuale de consens.
Rosuvastatină Mylan poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază administrat anterior. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare nivelul
individual al colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai
jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei la următorul nivel de dozaj (vezi
pct. 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai
mici (vezi pct. 4.8), creşterea până la doza maximă de 40 mg trebuie avută în vedere numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la
care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate de
rutină (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specialist la iniţierea dozei de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20
mg pe zi (vezi Secţiunea 5.1).
3
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi ar trebui efectuat numai de către specialişti.
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani ( stadiul Tanner ≤ II-IV )
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza de iniţiere recomandată este de
5 mg pe zi.
La copii cu vârsta între 6 şi 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată
este de 5-10 mg o singură dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 10 mg nu au
fost studiate la această grupă de pacienţi.
La copii cu vârsta între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
recomandată este de 5-20 mg o singură dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20
mg nu au fost studiate la acest grup de pacienţi. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de
răspunsul şi tolerabilitatea la pacienţii copii şi adolescenţi, aşa cum este specificat în ghidurile
terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii si adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii şi
adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant înainte de iniţierea tratamentului
cu rosuvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
Experienţa la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr scăzut de copii
cu vârsta între 8 şi 17 ani.
Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta mai mică de 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii cu vârsta mai mică de 6 ani nu au fost studiate.
Prin urmare, rosuvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu
este necesar niciun alt fel de ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă
renală severă, este contraindicată administrarea Rosuvastatină Mylan în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu scoruri Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină.
Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice
la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4). Nu există experienţă în administrarea Rosuvastatină Mylan la pacienţii cu scor Child-Pugh peste
9. Rosuvastatină Mylan este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
4
La subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de
origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. La aceşti pacienţi doza de
40 mg este contraindicată.
Polimorfismul genetic
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză
zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut când rosuvastatina este administrată concomitent
cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice de rosuvastatină din cauza interacţiunilor
cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, inclusiv
combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este
posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative, şi, dacă este
necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie luat în considerare
beneficiul şi riscul terapiei asociate şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatină Mylan este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- la pacienţii cu afecţiune hepatică activă, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a transaminazelor de peste 3 ori limita
superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii la care se administrează concomitent tratament cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;
- abuzul de alcool;
- situaţii în care este posibilă creşterea nivelelor plasmatice;
5
- pacienţi asiatici;
- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de Rosuvastatină Mylan, în special cele de 40 mg, a fost observată
20 mg, au fost raportate
efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi rar rabdomioliză. La utilizarea
concomitentă de ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate foarte rare
cazuri de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi se
recomandă precauţie în cazul utilizării în asociere.
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, din experienţa de după punerea pe piaţă rata de
raportare a rabdomiolozei asociată cu Rosuvastatina Mylan este mai mare pentru doza de 40 mg.
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau în decurs de
7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic, administrat
sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu
acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienţii care au primit
această asociere (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în
care prezintă simptome cum este slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru
tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rosuvastatină Mylan şi acidului fusidic
poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.
Determinarea creatin-kinazei
Creatin-kinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze
alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă nivelul CK
este semnificativ crescut, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de
confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a
CK > 5 x LSN.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rosuvastatină Mylan, ca şi alţi inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- insuficienţă renală
6
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat
- abuzul de alcool
- vârsta > 70 ani
- situaţii în care poate surveni creşterea nivelelor plasmatice (vezi pct 4.2, 4.5 şi 5.2)
- tratamentul concomitent cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute
iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în
special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinat nivelul CK. Dacă
valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un
disconfort zilnic (chiar dacă nivelele CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele
se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu
Rosuvastatină Mylan sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doză minimă şi cu o monitorizare
strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii asimptomatici.
In timpul terapiei cu statine, inclusiv rosuvastatină au existat raportări rare de miopatie necrozantă mediată
imun (MNMI). MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală şi creşterea
creatinkinazei serice, ce persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a unor efecte crescute asupra muşchilor scheletici la
numărul redus de pacienţi care au primit Rosuvastatină Mylan concomitent cu alte medicamente.
Cu toate acestea, la pacienţii care au primit tratament cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei
concomitent cu derivaţi de acid fibric, care a inclus gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice
azolice, inhibitori proteazici şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi
miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-
CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Rosuvastatină Mylan cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale nivelelor lipidelor prin asocierea Rosuvastatină
Mylan cu fibraţi sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel
de asocieri. La doza de 40 mg este contraindicată administrarea concomitentă a unui fibrat.
(Vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Asocierea rosuvastinei cu acid fusidic nu este recomandată. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele letale) la pacienţii care primesc această asociere (vezi pct 4.5).
Rosuvastatină Mylan nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă
pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de
exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Mylan trebuie utilizată cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
7
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului,
se recomandă întreruperea tratamentului cu Rosuvastatină Mylan sau reducerea dozei. Din experienţa de
după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a reacţiilor adverse hepatice grave (ce constau în principal în
creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de bază
trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu Rosuvastatină Mylan.
Rasa
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de proteaze
Creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină a fost observată la pacienţii care primeau rosuvastatină
concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. La pacienţii cu HIV trataţi cu
inhibitori de protează trebuie acordată atenţie atât beneficiului de scădere a lipidelor prin utilizarea de
rosuvastatină cât şi posibilitatea de a avea o creştere a concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină la
iniţierea şi creşterea dozei de rosuvastatină.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitorii de proteaze, decât dacă se ajustează doza de
rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
În cazul unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate şi pirexie). Dacă
se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabet zaharat
Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia, iar la unii pacienţi, cu risc crescut de
apariţie a diabetului zaharat în viitor, pot determina valori de hiperglicemie pentru care este necesar
tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului cardiovascular cu
statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru a întrerupe tratamentul cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemie à jeun 5,6 până la 6.9 mmol/l, IMC>30Kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie
monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8%
pentru rosuvastatină şi 2,3% pentru placebo, mai ales la pacienţi cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi
6,9 mmol/L.
Copii şi adolescenţi
u rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare
cteristicilor secundare de maturizare sexuală
8
prin stadiile Tanner, a fost limitată la o perioadă de 2 ani. După 2 ani de studiu, nu au fost observate efecte
asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic cu copii şi
adolescenţi care au primit rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele
musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă au fost observate mai frecvent comparativ cu
observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Comprimatele filmate de rosuvastatină conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de Lapp lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine şi Roşu Allura şi galben amurg, care poate cauza reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei.
Inhibitori ai proteinelor transportor: Rosuvastatina este substrat pentru anumite proteine transportoare,
inclusiv transportorul hepatic de influx OATP1B1 şi trasportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi creşterea riscului de miopatie (vezi pct.
4.2, 4.4 şi 4.5 Tabel 1).
Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu Rosuvastatină Mylan şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct.
4.3).Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de proteaze: Cu toate că mecanismul precis de interacţiune nu este cunoscut, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină.
Într-un studiu de farmacocinetică la voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 20 mg de
rosuvastatină şi o combinaţie a doi inhibitori de protează (400 mg lopinavir/ 100 mg ritonavir) a fost
asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC la starea de echilibru (0-24), respectiv de şapte ori a
Cmax. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă de rosuvastatină la pacienţii cu HIV care
primesc inhibitori de protează (vezi şi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de Rosuvastatină Mylan şi
gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul
de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece
aceştia pot produce miopatie şi în administrarea în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei
de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti pacienţi trebuie, de asemenea, să iniţieze
tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a 10 mg de Rosuvastatină Mylan şi a 10 mg de ezetimib a determinat o
creştere de 1,2 ori a AUC pentru rosuvastatină la pacienţii hipercolesterolemici (Tabel 1). Nu poate fi
9
exclusă o interacţiune farmacodinamică în ceea ce priveşte reacţiile adverse între Rosuvastatină Mylan şi
ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea Rosuvastatină Mylan concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid
de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
Rosuvastatină Mylan. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de Rosuvastatină Mylan şi eritromicină a determinat o reducere
cu 20% a ASC (0-t) şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea mobilităţii intestinale cauzată de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este
nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat
slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care rezultă din
metabolismul mediat prin citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic intre
rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al
CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Când este necesară
administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute a creşte expunerea la
rosuvastatină, trebuie ajustate dozele de rosuvastatină. Se iniţiază cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o
dată pe zi dacă creşterea expunerii la rosuvastatină este de aproximativ două ori mai mare. Doza maximă
de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea la rosuvastatină aşteptată să nu o depăşească pe cea
de 40 mg de rosuvastatină luată fără interacţiuni medicamentoase, de exemplu o doză de 20 mg de
rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu combinaţia
atazanavir/ ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1. Efectul admnistrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a mărimii) din studiile clinice publicate
Doza medicamentului care
interacţionează
Doza de rosuvastatină Modificarea ASC-ului
rosuvastatinei*
Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi
până la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile 7,1-ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, 8 zi
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile
10 mg doză unică
10 mg doză unică
3,1-ori
2,8-ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 17 zile
20 mg o dată pe zi 7 zile 2,1-ori
Clopidogrel 300 mg doză de atac,
urmat de 75 mg la 24 de ore
20 mg doză unică 2-ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
7 zile
80 mg doză unică 1,9-ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg doză unică 1,6-ori
10
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile
10 mg o dată pe zi, 7 zile 1,5-ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile
10 mg doză unică 1,4-ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi
Nu este disponibilă 1,4-ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile
10 mg doză unică 1,4-ori **
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile
10 mg o dată pe zi, 14 zile 1,2-ori **
Fosamprenavir 700
mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
8 zile
10 mg doză unică
$ O H J O L W D ] D U P J ] L O H
P J ] L O H
6 L O L P D U L Q P J G H W U H L R U L S H ] L
] L O H
P J G R ] X Q L F
) H Q R I L E U D W P J G H W U H L R U L S H ] L
] L O H
P J ] L O H
5 L I D P S L Q P J R G D W S H ] L ] L O H
P J G R ] X Q L F
. H W R F R Q D ] R O P J G H G R X R U L S H ] L
] L O H
P J G R ] X Q L F
) O X F R Q D ] R O P J R G D W S H ] L ] L O H
P J G R ] X Q L F
( U L W U R P L F L Q P J G H S D W U X R U L S H ] L
] L O H
P J G R ] X Q L F
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg doză unică 47%
*Datale disponibile ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrare concomitentă şi
rosuvastatină în monoterapie. Datele disponibile ca modificare % reprezintă diferenţa procentuală relativă
faţă de rosuvastatina în monoterapie.
Creşterea este indicată cu “”, nicio modificare cu “”, scăderea cu “”.
**Câteva studii de interacţiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arătând cele mai
semnificative rapoarte.
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamină Krea
tratamentului sau creşterea dozei de Rosuvastatină Mylan la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea sau reducerea dozei de Rosuvastatină Mylan poate duce la
scăderea INR. În aceste situaţii se recomandă monitorizarea corespunzătoare a INR.
11
Contraceptivele orale/tratamentul de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă a
Rosuvastatină Mylan cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un
efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxin:Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat o interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic:
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului
fusidic cu statine. Administrarea acestei asocieri poate cauza concentraţii plasmatice crescute pentru
ambele medicamente. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică sau
ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienţi
care au primit această asociere.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4..
Copii şi adolescenţi: Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul de interacţiune la
copii şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatină Mylan este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
În cazul în care o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie
întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca rosuvastatina să
influenţeze această capacitate. În vederea conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
12
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii.
În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din
cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (> 1/100, < 1/10); Mai puţin frecvente (>
1/1000, < 1/100); Rare (> 1/10000, < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
limfatic
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv angioedem
Tulburări
endocrine
Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee
Ameţeli
Polineuropatie,
Pierdere a
memoriei
Polineuropati
e periferică
Tulburări ale
somnului
(incluzând
insomnie şi
coșmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
Dispnee
Tulburări
gastrointestinale
Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală
Pancreatită
Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
transaminazelor
hepatice
Icter
Hepatită
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
13
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie
Miopatie
(incluzând
miozită)
Rabdomioliză
Artralgie
Miopatie
necrozată
mediată
imun,
afecţiuni ale
tendonului,
câteodată
complicate
cu ruptură
Tulburări renale
şi urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării
Astenie
Edem
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥5,6 mmol/l,
IMC>30Kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa efectelor nedorite tinde să fie dependentă
de doză.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri , a fost
observată la pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi
20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere minoră, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului.
Reevaluarea datelor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă până în prezent nu a
identificat o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan şi datele din studiile clinice arată că
frecvenţa de apariţie este scăzută.
Efecte musculare striate: La pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan în orice doză şi, în special, cu doze
> 20 mg s-au înregistrat efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgie, miopatie (incluzând miozită)
şi rar rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a nivelelor de CK;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă
nivelele CK sunt crescute (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi
trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a transaminazelor; majoritatea cazurilor
au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
14
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul unor statine: tulburări ale funcţiei sexuale.
Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară, mai ales în cazul tratamentului de lungă durată (vezi
pct. 4.4).
Frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, reacţiilor adverse grave renale şi hepatice (ce constau în
principal din creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare pentru doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor creatin-kinazei (CK) >10 x LSN şi simptome musculare comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). În alte privinţe, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în cazul unei supradoze. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să
primească tratament simptomatic şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiate măsurile de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile CK. Este improbabil ca hemodializa să
fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei
Codul ATC: C10A A07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză
care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
15
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la suprafaţa celulară, crescând preluarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de
VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce nivelul crescut al LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte
HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi
Tabelul 3). Rosuvastatină Mylan reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C,
nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (variaţia
medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se
obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatină Mylan este eficient la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie,
indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la populaţii speciale cum sunt diabeticii sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate obţinute din studii clinice de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l) în scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(SEA; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C,
recunoscută de SEA (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, într-un design de titrare a dozei. Toate dozele au
demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După stabilirea
treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre
pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de SEA (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină în doze de 20-
40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea
medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, Rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridelor atunci când a fost utilizată în asociere cu fenofibrat şi în creşterea
HDL-C atunci când a fost utilizată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
16
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, placebo controlat (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta între 45 şi
70 de ani şi cu risc scăzut pentru boală coronariană (definită ca risc Framingham 20% (1558
subiecţi) s-a constatat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de deces de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru tratamentul cu rosuvastatină comparativ
cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8.
Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui
subgrup (în total 9302 subiecţi) cu risc crescut cu un scor iniţial SCORE ≥5% (extrapolat pentru a include
subiecţi cu vârsta peste 65 de ani) s-a constatat o reducere semnificativă a obiectivului combinat deces de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru tratamentul cu
rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente a fost de
5,1 la 1000 pacienţi-ani. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo
au întrerupt utilizarea medicaţiei de studiu datorită evenimentelor adverse. Cele mai frecvente evenimente
adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgia (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo),
durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia cutanată tranzitorie (0,02%
rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu o frecvenţă mai mare sau egală cu
rosuvastatină, 8,6% placebo), nazofaringita
(7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6%
rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, randomizat, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176,
97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de 40 de săptămâni de titrare a dozei de rosuvastatină
(n=173, 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta între 10-17 ani (stadiu Tanner II-V, femei la cel puţin 1
an post-menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au primit rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg
sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni şi apoi toţi au au primit rosuvastatină zilnic timp de 40 de
17
săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau între 10-13 ani şi aproximativ
17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiul Tanner II, III, IV, şi respectiv V.
LDL-C a fost scăzut cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatină 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ cu
0,7% pentru placebo.
La sfârşitul perioadei deschise de 40 de săptămâni, de titrare a dozei până la maximum de 20 mg o dată pe
zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins ţinta de LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de tratament de studiu, nu s-au constatat efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost potrivit pentru compararea frecvenţei
evenimentelor adverse.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, de creştere
treptată a dozei în care au fost incluşi 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile Tanner
< II-V). Doza de început pentru toţi pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină o dată pe zi. La pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg o dată pe zi iar la
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg o dată pe zi.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a LDL-colesterol faţă de
valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea iniţială:
236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii ale LDL-
colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -
43% (valoarea iniţială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea iniţială: 234 mg/dL, luna 24: 124
mg/dL) şi -35% (valoarea iniţială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB),
ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătăţirii
răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturizării
sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate grupele de copii şi adolescenţi, în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
18
Distribuţie: Rosuvastatina este preluată extensiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134
L. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina suferă o metabolizare limitată (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare
in vitro utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi
2D6 fiind implicate într-o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-
demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în
timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din
activitatea de inhibiţie a HMG-CoA reductazei circulante.
Excreţie: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este
excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare nu creşte la doze mai mari.
Clearance-ul mediu plasmatic geometric este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca
şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta şi sexul: Nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei de la voluntarii adulţi (vezi mai jos „Copii
şi adolescenţi”).
Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii şi indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax medii. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţa renală: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare renală, insuficienţa
renală uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei
sau metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului
N-demetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice de echilibru la subiecţi care efectuau
hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de 7 sau mai
mic. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii
sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă
cu subiecţi cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Copii şi adolescenţi:
19
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii şi
adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani sau 6 şi 17
ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă sau mai
mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce priveşte doza şi timpul pe
o perioadă de peste 2 ani.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice
pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar
văzute la animale la o expunere similară celor din studiile clinice au fost după cum urmează: În studiile de
toxicitate după doze repetate au fost observate modificări histopatologice hepatice posibil datorate acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei la şoareci, şobolani şi cu o extensie mai mică a efectelor la nivelul vezicii
biliare, la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze mari, a fost observată toxicitate
testiculară. Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la şobolani, prin reducerea taliei, greutăţii şi
supravieţuirii progeniturilor, aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice
de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă tip A
Oxid de magneziu ușor
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
Film
Comprimat a 5 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan
Triacetină
Galben de chinolina (E 104)
Roşu Allura AC (E 129)
Carmin indigo (E 132)
Comprimat a 10 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Triacetină
Galben amurg (E 110)
Roşu Allura AC (E 129)
Carmin indigo (E 132)
20
Comprimat a 20 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Triacetină
Galben amurg (E 110)
Roşu Allura AC (E 129)
Carmin indigo (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister: 2 ani
Flacon din PEÎD: 2 ani.
După deschidere a se utiliza în decurs de 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al-Poliamidă/Al/PEJD desicant/PEÎD.
Blister din Al-OPA/Al/PVC.
Blister din Al-PVC/Aclar.
Ambalaje a câte 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 98 comprimate filmate.
Flacon din PEÎD cu desicant.
Ambalaje a câte 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării
reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd. t/a Mylan
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL
Marea Britanie
21
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9471/2016/01-33
9472/2016/01-33
9473/2016/01-33
9. DATA AUTORIZĂRII
Data primei autorizări - Decembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Noiembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Mylan 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Mylan 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Mylan 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Lactoză monohidrat:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză monohidrat 13,1 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză monohidrat 26,2 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză monohidrat 52,4 mg.
Galben Amurg:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine galben amurg 0,009 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine galben amurg 0,018 mg.
Roşu Allura:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine roşu allura 0,003 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine roşu allura 0,010 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine roşu allura 0,020 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 4,3 mm, ștanțate cu
“M” pe o faţă şi cu “RS” pe cealaltă faţă.
10 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 5,55 mm, ștanțate cu “M”
pe o faţă şi cu “RS1” pe cealaltă faţă.
2
20 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 7,14 mm, ștanțate cu “M”
pe o faţă şi cu “RS2” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau mai mare, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al
regimului alimentar atunci când răspunsul la regimul alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de
exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii încadraţi cu risc înalt de a prezenta un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să iniţieze un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta terapeutică şi de
răspunsul pacientului, utilizând recomandările actuale de consens.
Rosuvastatină Mylan poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază administrat anterior. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare nivelul
individual al colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai
jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei la următorul nivel de dozaj (vezi
pct. 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai
mici (vezi pct. 4.8), creşterea până la doza maximă de 40 mg trebuie avută în vedere numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la
care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate de
rutină (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specialist la iniţierea dozei de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20
mg pe zi (vezi Secţiunea 5.1).
3
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi ar trebui efectuat numai de către specialişti.
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani ( stadiul Tanner ≤ II-IV )
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza de iniţiere recomandată este de
5 mg pe zi.
La copii cu vârsta între 6 şi 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată
este de 5-10 mg o singură dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 10 mg nu au
fost studiate la această grupă de pacienţi.
La copii cu vârsta între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
recomandată este de 5-20 mg o singură dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20
mg nu au fost studiate la acest grup de pacienţi. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de
răspunsul şi tolerabilitatea la pacienţii copii şi adolescenţi, aşa cum este specificat în ghidurile
terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii si adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii şi
adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant înainte de iniţierea tratamentului
cu rosuvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
Experienţa la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr scăzut de copii
cu vârsta între 8 şi 17 ani.
Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta mai mică de 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii cu vârsta mai mică de 6 ani nu au fost studiate.
Prin urmare, rosuvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu
este necesar niciun alt fel de ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă
renală severă, este contraindicată administrarea Rosuvastatină Mylan în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu scoruri Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină.
Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice
la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi
pct. 4.4). Nu există experienţă în administrarea Rosuvastatină Mylan la pacienţii cu scor Child-Pugh peste
9. Rosuvastatină Mylan este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
4
La subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de
origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. La aceşti pacienţi doza de
40 mg este contraindicată.
Polimorfismul genetic
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză
zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut când rosuvastatina este administrată concomitent
cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice de rosuvastatină din cauza interacţiunilor
cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, inclusiv
combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este
posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative, şi, dacă este
necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie luat în considerare
beneficiul şi riscul terapiei asociate şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatină Mylan este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- la pacienţii cu afecţiune hepatică activă, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a transaminazelor de peste 3 ori limita
superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii la care se administrează concomitent tratament cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;
- abuzul de alcool;
- situaţii în care este posibilă creşterea nivelelor plasmatice;
5
- pacienţi asiatici;
- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de Rosuvastatină Mylan, în special cele de 40 mg, a fost observată
20 mg, au fost raportate
efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi rar rabdomioliză. La utilizarea
concomitentă de ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate foarte rare
cazuri de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi se
recomandă precauţie în cazul utilizării în asociere.
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, din experienţa de după punerea pe piaţă rata de
raportare a rabdomiolozei asociată cu Rosuvastatina Mylan este mai mare pentru doza de 40 mg.
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau în decurs de
7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic, administrat
sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu
acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienţii care au primit
această asociere (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în
care prezintă simptome cum este slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru
tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rosuvastatină Mylan şi acidului fusidic
poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.
Determinarea creatin-kinazei
Creatin-kinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze
alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă nivelul CK
este semnificativ crescut, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de
confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a
CK > 5 x LSN.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rosuvastatină Mylan, ca şi alţi inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- insuficienţă renală
6
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat
- abuzul de alcool
- vârsta > 70 ani
- situaţii în care poate surveni creşterea nivelelor plasmatice (vezi pct 4.2, 4.5 şi 5.2)
- tratamentul concomitent cu fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute
iniţial (> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în
special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinat nivelul CK. Dacă
valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un
disconfort zilnic (chiar dacă nivelele CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele
se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu
Rosuvastatină Mylan sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doză minimă şi cu o monitorizare
strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii asimptomatici.
In timpul terapiei cu statine, inclusiv rosuvastatină au existat raportări rare de miopatie necrozantă mediată
imun (MNMI). MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală şi creşterea
creatinkinazei serice, ce persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a unor efecte crescute asupra muşchilor scheletici la
numărul redus de pacienţi care au primit Rosuvastatină Mylan concomitent cu alte medicamente.
Cu toate acestea, la pacienţii care au primit tratament cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei
concomitent cu derivaţi de acid fibric, care a inclus gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice
azolice, inhibitori proteazici şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi
miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-
CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Rosuvastatină Mylan cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale nivelelor lipidelor prin asocierea Rosuvastatină
Mylan cu fibraţi sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel
de asocieri. La doza de 40 mg este contraindicată administrarea concomitentă a unui fibrat.
(Vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Asocierea rosuvastinei cu acid fusidic nu este recomandată. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele letale) la pacienţii care primesc această asociere (vezi pct 4.5).
Rosuvastatină Mylan nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă
pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de
exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Mylan trebuie utilizată cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.
7
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului,
se recomandă întreruperea tratamentului cu Rosuvastatină Mylan sau reducerea dozei. Din experienţa de
după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a reacţiilor adverse hepatice grave (ce constau în principal în
creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de bază
trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu Rosuvastatină Mylan.
Rasa
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de proteaze
Creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină a fost observată la pacienţii care primeau rosuvastatină
concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. La pacienţii cu HIV trataţi cu
inhibitori de protează trebuie acordată atenţie atât beneficiului de scădere a lipidelor prin utilizarea de
rosuvastatină cât şi posibilitatea de a avea o creştere a concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină la
iniţierea şi creşterea dozei de rosuvastatină.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitorii de proteaze, decât dacă se ajustează doza de
rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
În cazul unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate şi pirexie). Dacă
se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabet zaharat
Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia, iar la unii pacienţi, cu risc crescut de
apariţie a diabetului zaharat în viitor, pot determina valori de hiperglicemie pentru care este necesar
tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului cardiovascular cu
statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru a întrerupe tratamentul cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemie à jeun 5,6 până la 6.9 mmol/l, IMC>30Kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie
monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8%
pentru rosuvastatină şi 2,3% pentru placebo, mai ales la pacienţi cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi
6,9 mmol/L.
Copii şi adolescenţi
u rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare
cteristicilor secundare de maturizare sexuală
8
prin stadiile Tanner, a fost limitată la o perioadă de 2 ani. După 2 ani de studiu, nu au fost observate efecte
asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic cu copii şi
adolescenţi care au primit rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele
musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă au fost observate mai frecvent comparativ cu
observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Comprimatele filmate de rosuvastatină conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de Lapp lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine şi Roşu Allura şi galben amurg, care poate cauza reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei.
Inhibitori ai proteinelor transportor: Rosuvastatina este substrat pentru anumite proteine transportoare,
inclusiv transportorul hepatic de influx OATP1B1 şi trasportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi creşterea riscului de miopatie (vezi pct.
4.2, 4.4 şi 4.5 Tabel 1).
Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu Rosuvastatină Mylan şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi
Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct.
4.3).Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de proteaze: Cu toate că mecanismul precis de interacţiune nu este cunoscut, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină.
Într-un studiu de farmacocinetică la voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 20 mg de
rosuvastatină şi o combinaţie a doi inhibitori de protează (400 mg lopinavir/ 100 mg ritonavir) a fost
asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC la starea de echilibru (0-24), respectiv de şapte ori a
Cmax. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă de rosuvastatină la pacienţii cu HIV care
primesc inhibitori de protează (vezi şi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de Rosuvastatină Mylan şi
gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul
de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece
aceştia pot produce miopatie şi în administrarea în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei
de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti pacienţi trebuie, de asemenea, să iniţieze
tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a 10 mg de Rosuvastatină Mylan şi a 10 mg de ezetimib a determinat o
creştere de 1,2 ori a AUC pentru rosuvastatină la pacienţii hipercolesterolemici (Tabel 1). Nu poate fi
9
exclusă o interacţiune farmacodinamică în ceea ce priveşte reacţiile adverse între Rosuvastatină Mylan şi
ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea Rosuvastatină Mylan concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid
de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
Rosuvastatină Mylan. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de Rosuvastatină Mylan şi eritromicină a determinat o reducere
cu 20% a ASC (0-t) şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea mobilităţii intestinale cauzată de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este
nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat
slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care rezultă din
metabolismul mediat prin citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic intre
rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al
CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Când este necesară
administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute a creşte expunerea la
rosuvastatină, trebuie ajustate dozele de rosuvastatină. Se iniţiază cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o
dată pe zi dacă creşterea expunerii la rosuvastatină este de aproximativ două ori mai mare. Doza maximă
de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea la rosuvastatină aşteptată să nu o depăşească pe cea
de 40 mg de rosuvastatină luată fără interacţiuni medicamentoase, de exemplu o doză de 20 mg de
rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu combinaţia
atazanavir/ ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1. Efectul admnistrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a mărimii) din studiile clinice publicate
Doza medicamentului care
interacţionează
Doza de rosuvastatină Modificarea ASC-ului
rosuvastatinei*
Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi
până la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile 7,1-ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, 8 zi
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile
10 mg doză unică
10 mg doză unică
3,1-ori
2,8-ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 17 zile
20 mg o dată pe zi 7 zile 2,1-ori
Clopidogrel 300 mg doză de atac,
urmat de 75 mg la 24 de ore
20 mg doză unică 2-ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
7 zile
80 mg doză unică 1,9-ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg doză unică 1,6-ori
10
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile
10 mg o dată pe zi, 7 zile 1,5-ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile
10 mg doză unică 1,4-ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi
Nu este disponibilă 1,4-ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile
10 mg doză unică 1,4-ori **
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile
10 mg o dată pe zi, 14 zile 1,2-ori **
Fosamprenavir 700
mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
8 zile
10 mg doză unică
$ O H J O L W D ] D U P J ] L O H
P J ] L O H
6 L O L P D U L Q P J G H W U H L R U L S H ] L
] L O H
P J G R ] X Q L F
) H Q R I L E U D W P J G H W U H L R U L S H ] L
] L O H
P J ] L O H
5 L I D P S L Q P J R G D W S H ] L ] L O H
P J G R ] X Q L F
. H W R F R Q D ] R O P J G H G R X R U L S H ] L
] L O H
P J G R ] X Q L F
) O X F R Q D ] R O P J R G D W S H ] L ] L O H
P J G R ] X Q L F
( U L W U R P L F L Q P J G H S D W U X R U L S H ] L
] L O H
P J G R ] X Q L F
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg doză unică 47%
*Datale disponibile ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrare concomitentă şi
rosuvastatină în monoterapie. Datele disponibile ca modificare % reprezintă diferenţa procentuală relativă
faţă de rosuvastatina în monoterapie.
Creşterea este indicată cu “”, nicio modificare cu “”, scăderea cu “”.
**Câteva studii de interacţiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arătând cele mai
semnificative rapoarte.
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamină Krea
tratamentului sau creşterea dozei de Rosuvastatină Mylan la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea sau reducerea dozei de Rosuvastatină Mylan poate duce la
scăderea INR. În aceste situaţii se recomandă monitorizarea corespunzătoare a INR.
11
Contraceptivele orale/tratamentul de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă a
Rosuvastatină Mylan cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un
efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxin:Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat o interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic:
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului
fusidic cu statine. Administrarea acestei asocieri poate cauza concentraţii plasmatice crescute pentru
ambele medicamente. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică sau
ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienţi
care au primit această asociere.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4..
Copii şi adolescenţi: Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul de interacţiune la
copii şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatină Mylan este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
În cazul în care o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie
întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca rosuvastatina să
influenţeze această capacitate. În vederea conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
12
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii.
În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din
cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (> 1/100, < 1/10); Mai puţin frecvente (>
1/1000, < 1/100); Rare (> 1/10000, < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
limfatic
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv angioedem
Tulburări
endocrine
Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee
Ameţeli
Polineuropatie,
Pierdere a
memoriei
Polineuropati
e periferică
Tulburări ale
somnului
(incluzând
insomnie şi
coșmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
Dispnee
Tulburări
gastrointestinale
Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală
Pancreatită
Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
transaminazelor
hepatice
Icter
Hepatită
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
13
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie
Miopatie
(incluzând
miozită)
Rabdomioliză
Artralgie
Miopatie
necrozată
mediată
imun,
afecţiuni ale
tendonului,
câteodată
complicate
cu ruptură
Tulburări renale
şi urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării
Astenie
Edem
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥5,6 mmol/l,
IMC>30Kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa efectelor nedorite tinde să fie dependentă
de doză.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri , a fost
observată la pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi
20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere minoră, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului.
Reevaluarea datelor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă până în prezent nu a
identificat o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan şi datele din studiile clinice arată că
frecvenţa de apariţie este scăzută.
Efecte musculare striate: La pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Mylan în orice doză şi, în special, cu doze
> 20 mg s-au înregistrat efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgie, miopatie (incluzând miozită)
şi rar rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a nivelelor de CK;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă
nivelele CK sunt crescute (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi
trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a transaminazelor; majoritatea cazurilor
au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
14
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul unor statine: tulburări ale funcţiei sexuale.
Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară, mai ales în cazul tratamentului de lungă durată (vezi
pct. 4.4).
Frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, reacţiilor adverse grave renale şi hepatice (ce constau în
principal din creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare pentru doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor creatin-kinazei (CK) >10 x LSN şi simptome musculare comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). În alte privinţe, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în cazul unei supradoze. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să
primească tratament simptomatic şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiate măsurile de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile CK. Este improbabil ca hemodializa să
fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei
Codul ATC: C10A A07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză
care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
15
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la suprafaţa celulară, crescând preluarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de
VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce nivelul crescut al LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte
HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi
Tabelul 3). Rosuvastatină Mylan reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C,
nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (variaţia
medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se
obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatină Mylan este eficient la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie,
indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la populaţii speciale cum sunt diabeticii sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate obţinute din studii clinice de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l) în scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(SEA; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C,
recunoscută de SEA (<3 mmol/l).
Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, într-un design de titrare a dozei. Toate dozele au
demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După stabilirea
treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre
pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de SEA (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină în doze de 20-
40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea
medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, Rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridelor atunci când a fost utilizată în asociere cu fenofibrat şi în creşterea
HDL-C atunci când a fost utilizată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
16
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, placebo controlat (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta între 45 şi
70 de ani şi cu risc scăzut pentru boală coronariană (definită ca risc Framingham 20% (1558
subiecţi) s-a constatat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de deces de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru tratamentul cu rosuvastatină comparativ
cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8.
Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui
subgrup (în total 9302 subiecţi) cu risc crescut cu un scor iniţial SCORE ≥5% (extrapolat pentru a include
subiecţi cu vârsta peste 65 de ani) s-a constatat o reducere semnificativă a obiectivului combinat deces de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru tratamentul cu
rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut măsurată în rata de evenimente a fost de
5,1 la 1000 pacienţi-ani. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo
au întrerupt utilizarea medicaţiei de studiu datorită evenimentelor adverse. Cele mai frecvente evenimente
adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgia (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo),
durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia cutanată tranzitorie (0,02%
rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu o frecvenţă mai mare sau egală cu
rosuvastatină, 8,6% placebo), nazofaringita
(7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6%
rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, randomizat, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176,
97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de 40 de săptămâni de titrare a dozei de rosuvastatină
(n=173, 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta între 10-17 ani (stadiu Tanner II-V, femei la cel puţin 1
an post-menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au primit rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg
sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni şi apoi toţi au au primit rosuvastatină zilnic timp de 40 de
17
săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau între 10-13 ani şi aproximativ
17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiul Tanner II, III, IV, şi respectiv V.
LDL-C a fost scăzut cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatină 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ cu
0,7% pentru placebo.
La sfârşitul perioadei deschise de 40 de săptămâni, de titrare a dozei până la maximum de 20 mg o dată pe
zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins ţinta de LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de tratament de studiu, nu s-au constatat efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost potrivit pentru compararea frecvenţei
evenimentelor adverse.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, de creştere
treptată a dozei în care au fost incluşi 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile Tanner
< II-V). Doza de început pentru toţi pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină o dată pe zi. La pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg o dată pe zi iar la
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg o dată pe zi.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a LDL-colesterol faţă de
valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea iniţială:
236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii ale LDL-
colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -
43% (valoarea iniţială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea iniţială: 234 mg/dL, luna 24: 124
mg/dL) şi -35% (valoarea iniţială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB),
ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătăţirii
răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturizării
sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate grupele de copii şi adolescenţi, în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
18
Distribuţie: Rosuvastatina este preluată extensiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134
L. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare: Rosuvastatina suferă o metabolizare limitată (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare
in vitro utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi
2D6 fiind implicate într-o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-
demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în
timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din
activitatea de inhibiţie a HMG-CoA reductazei circulante.
Excreţie: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este
excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare nu creşte la doze mai mari.
Clearance-ul mediu plasmatic geometric este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca
şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta şi sexul: Nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei de la voluntarii adulţi (vezi mai jos „Copii
şi adolescenţi”).
Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă
caucaziană; asiaticii şi indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax medii. O
analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţa renală: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare renală, insuficienţa
renală uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei
sau metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului
N-demetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice de echilibru la subiecţi care efectuau
hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare hepatică nu s-au
înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de 7 sau mai
mic. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii
sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă
cu subiecţi cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Copii şi adolescenţi:
19
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii şi
adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani sau 6 şi 17
ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă sau mai
mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce priveşte doza şi timpul pe
o perioadă de peste 2 ani.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice
pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar
văzute la animale la o expunere similară celor din studiile clinice au fost după cum urmează: În studiile de
toxicitate după doze repetate au fost observate modificări histopatologice hepatice posibil datorate acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei la şoareci, şobolani şi cu o extensie mai mică a efectelor la nivelul vezicii
biliare, la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze mari, a fost observată toxicitate
testiculară. Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la şobolani, prin reducerea taliei, greutăţii şi
supravieţuirii progeniturilor, aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice
de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă tip A
Oxid de magneziu ușor
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
Film
Comprimat a 5 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan
Triacetină
Galben de chinolina (E 104)
Roşu Allura AC (E 129)
Carmin indigo (E 132)
Comprimat a 10 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Triacetină
Galben amurg (E 110)
Roşu Allura AC (E 129)
Carmin indigo (E 132)
20
Comprimat a 20 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Triacetină
Galben amurg (E 110)
Roşu Allura AC (E 129)
Carmin indigo (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister: 2 ani
Flacon din PEÎD: 2 ani.
După deschidere a se utiliza în decurs de 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al-Poliamidă/Al/PEJD desicant/PEÎD.
Blister din Al-OPA/Al/PVC.
Blister din Al-PVC/Aclar.
Ambalaje a câte 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 98 comprimate filmate.
Flacon din PEÎD cu desicant.
Ambalaje a câte 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării
reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd. t/a Mylan
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL
Marea Britanie
21
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9471/2016/01-33
9472/2016/01-33
9473/2016/01-33
9. DATA AUTORIZĂRII
Data primei autorizări - Decembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Noiembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
