XEOMIN 200 UNITATI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine 200 de unităţi de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de
proteine*.
*Neurotoxină botulinică tip A, purificată din culturi de Clostridium botulinum (tulpină Hall)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xeomin este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al blefarospasmului, al distoniei cervicale în
formă predominant rotativă (torticolis spasmodic) şi al spasticităţii membrului superior post-accident
vascular cerebral, manifestate prin articulaţie a mâinii în poziţie de flexie şi încleştare a pumnului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Datorită diferenţelor dintre unităţi în evaluarea potenţei, dozele de Xeomin exprimate în unităţi
nu sunt interschimbabile cu cele pentru alte medicamente ce conţin toxină botulinică.
Pentru informaţii detaliate privind studiile clinice cu Xeomin, în comparaţie cu complexul convenţional
de toxină botulinică tip A (900 kD), vezi pct. 5.1.
Informaţii generale
Xeomin poate fi administrat doar de către medici cu specializări adecvate şi experienţă necesară în
ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice.
Doza optimă şi numărul de locuri de injectare în muşchiul tratat trebuie stabilite de către medic în mod
individual, pentru fiecare pacient în parte. Trebuie realizată o ajustare treptată a dozei.
Doze
Blefarospasm
Doza iniţială recomandată este de 1,25 U până la 2,5 unităţi, pentru fiecare loc de injectare. Doza iniţială
nu trebuie să depăşească 25 unităţi, pentru fiecare ochi. Doza totală nu trebuie să depăşească 100 unităţi
la interval de 12 săptămâni. Intervalele de tratamentul trebuie determinate individual în funcţie de starea
clinică a pacientului.
2
Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de patru zile după administrarea
injecţiei. În general, efectul tratamentului cu Xeomin durează aproximativ 3-4 luni; cu toate acestea,
poate dura mult mai mult sau mai puţin. Tratamentul poate fi repetat, dacă este necesar.
La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi crescută până la de două ori, dacă răspunsul la tratamentul
iniţial este considerat insuficient. Cu toate acestea, se pare că nu se poate obţine niciun beneficiu
suplimentar din injectarea a mai mult de 5,0 unităţi în fiecare loc.
Torticolis spasmodic
În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, doza de Xeomin trebuie adaptată la fiecare pacient în
parte, în funcţie de poziţia capului şi gâtului pacientului, de locul eventualei dureri, de hipertrofia
musculară, de greutatea corporală a pacientului şi de răspunsul la injecţie.
La prima sesiune de tratament nu trebuie să se injecteze mai mult de 200 unităţi. În cursul sesiunilor
ulterioare, doza se poate ajusta, în funcţie de răspunsul la tratament. Nu trebuie depăşită doza totală de
300 unităţi per sesiune de tratament. Nu trebuie să se administreze mai mult de 50 unităţi per un singur
loc de injectare.
Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de şapte zile de la administrarea
injecţiei. În general, efectul fiecărui tratament cu Xeomin durează aproximativ 3-4 luni; cu toate acestea,
poate dura mult mai mult sau mai puţin. Nu se recomandă intervale de tratament mai mici de 10
săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate în funcţie de starea clinică a fiecărui pacient.
Spasticitatea membrului superior post-accident vascular cerebral
Doza exactă şi numărul de locuri de injectare trebuie adaptate la fiecare pacient în parte, în funcţie de
mărimea, numărul şi localizarea muşchilor implicaţi, de severitatea spasticităţii şi de prezenţa slăbiciunii
musculare locale.
Dozele iniţiale recomandate:
Tipar clinic
Muşchi Unităţi
Articulaţia mâinii în poziţie de flexie
Flexor carpi radialis (muşchiul flexor radial al carpului) 50
Flexor carpi ulnaris (muşchiul flexor ulnar al carpului) 40
Pumn încleştat
Flexor digitorum superficialis (muşchiul flexor
superficial al degetelor) 40
Flexor digitorum profundus (muşchiul flexor profund al
degetelor) 40
Cot flexat
Brachioradialis (mu
şchiul brahioradial) 60
Biceps 80
Brachialis (muşchiul brahial) 50
Antebraţ în decubit
Pronator quadratus (muşchiul pronator pătrat) 25
Pronator teres (muşchiul pronator rotund) 40
Degetul mare în palmă
Flexor pollicis longus (muşchiul flexor lung al policelui) 20
Adductor pollicis (muşchiul adductor al policelui) 10
Flexor pollicis brevis (muşchiul flexor scurt al policelui)/
Opponens pollicis (muşchiul opozant al policelui) 10
3
În studiul clinic pivot, dozele totale minimă şi maximă au fost de 170 unităţi şi, respectiv, 400 unităţi per
sesiune de tratament.
Dozele recomandate pentru tratamentul repetat:
Tipar clinic
Muşchi
Unităţi
(interval) Număr de locuri de
injectare pe muşchi
Articulaţia mâinii în poziţie de flexie
Flexor carpi radialis (muşchiul flexor
radial al carpului) 25-100 1-2
Flexor carpi ulnaris (muşchiul flexor
ulnar al carpului) 20-100 1-2
Pumn încleştat
Flexor digitorum superficialis (muşchiul
flexor superficial al degetelor) 40-100 2
Flexor digitorum profundus (muşchiul
flexor profund al degetelor) 40-100 2
Cot flexat
Brachioradialis (muşchiul brahioradial) 25-100 1-3
Biceps 75-200 1-4
Brachialis (muşchiul brahial) 25-100 1-2
Antebraţ în decubit
Pronator quadratus (muşchiul pronator
pătrat) 10-50 1
Pronator teres (muşchiul pronator rotund) 25-75 1-2
Degetul mare în palmă
Flexor pollicis longus (muşchiul flexor
lung al policelui) 10-50 1
Adductor pollicis (muşchiul adductor al
policelui) 5-30 1
Flexor pollicis brevis (muşchiul flexor
scurt al policelui)/
Opponens pollicis (muşchiul opozant al
policelui) 5-30 1
Doza totală maximă recomandată este de până la 400 unităţi per sesiune de tratament.
Pacienţii au raportat instalarea acţiunii la 4 zile după tratament. Efectul maxim ca îmbunătăţire a
tonusului muscular a fost perceput în interval de 4 săptămâni. În general, efectul tratamentului a durat
12 săptămâni. În general, tratamentul repetat nu trebuie să fie mai frecvent de o dată la interval de
12 săptămâni.
Toate indicaţiile
Dacă nu apare niciun efect al tratamentului în interval de o lună după injecţia iniţială, trebuie luate
următoarele măsuri:
- Verificarea clinică a efectului neurotoxinei asupra muşchiului injectat: de exemplu, o investigaţie
electromiografică într-o unitate specializată
- Analiza motivului lipsei unui răspuns, de exemplu, izolarea necorespunzătoare a muşchilor care
urmează a fi injectaţi, o doză prea mică, o tehnică de injectare deficitară, contractură fixă, un
antagonist prea slab, posibila dezvoltare a anticorpilor
- Reevaluarea tratamentului cu neurotoxină botulinică de tip A ca terapie adecvată
- Dacă nu s-au produs reacţii adverse în timpul tratamentului iniţial, poate fi efectuat un ciclu de
tratament suplimentar în următoarele condiţii: 1) ajustarea dozei în funcţie de analiza eşecului
4
terapeutic cel mai recent, 2) ghidare EMG, 3) este respectat intervalul minim recomandat între
tratamentul iniţial şi tratamentul repetat.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Xeomin la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost încă
stabilite. Prin urmare, Xeomin nu este recomandat la copii şi adolescenţi, până când nu devin
disponibile date suplimentare.
Mod de administrare
Soluţia reconstituită Xeomin este destinată administrării intramusculare.
Blefarospasm
După reconstituire, soluţia de Xeomin
este injectată utilizându-se un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 27-30 / 0,30-0,40 mm). Nu este necesară ghidarea electromiografică. Se recomandă un volum
injectabil de aproximativ 0,05-0,1 ml.
Xeomin
este injectat în muşchiul orbicular medial şi lateral al pleoapei superioare şi în muşchiul orbicular
lateral al pleoapei inferioare. De asemenea, injecţia se poate administra în zonele adiacente din zona
sprâncenei, în muşchiul orbicular lateral şi în zona facială superioară, în cazul în care spasmele din
această regiune interferă cu vederea.
Torticolis spasmodic
Pentru injecţiile administrate în muşchii superficiali se utilizează un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 25-30 / 0,30-0,50 mm) iar pentru injecţiile administrate în musculatura mai profundă se poate
utiliza, de exemplu, un ac cu calibru 22 / 0,70 mm. Se recomandă un volum injectabil de aproximativ
0,1-0,5 ml pentru fiecare loc de injectare.
În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, Xeomin
se injectează în muşchiul
sternocleidomastoidian, muşchiul ridicător al scapulei, muşchiul scalen, muşchiul splenius al capului
şi/sau muşchiul trapez. Această listă nu este exhaustivă, deoarece oricare dintre muşchii responsabili
pentru controlarea poziţiei capului poate fi implicat şi, de aceea, poate necesita tratament. În cazul
apariţiei unor dificultăţi în izolarea muşchilor singulari, injecţiile trebuie efectuate cu ajutorul ghidării
electromiografice. Masa musculară şi gradul de hipertrofie sau de atrofie reprezintă factori care trebuie
luaţi în considerare la selectarea dozei corespunzătoare.
Mai multe locuri de injectare permit o acoperire mai uniformă cu Xeomin a zonelor inervate din
muşchiul distonic şi sunt utile mai ales la muşchii mai mari. Numărul optim de locuri de injectare
depinde de dimensiunea muşchiului care urmează să fie denervat pe cale chimică.
Injecţia nu trebuie administrată bilateral în muşchiul sternocleidomastoidian, deoarece există un risc
crescut de reacţii adverse (mai ales disfagie) în cazul administrării de injecţii bilaterale sau de doze mai
mari de 100 U în acest muşchi.
Spasticitatea membrului superior post-accident vascular cerebral
Soluţia reconstituită Xeomin se injectează cu ajutorul unui ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 26 / 0,45 mm în diametru / 37 mm lungime, pentru muşchii superficiali şi un ac mai lung, de
exemplu, ac cu calibru 22 / 0,7 mm în diametru / 75 mm lungime, pentru musculatura mai profundă).
Dacă există dificultăţi în izolarea individuală a muşchilor, injectarea trebuie să se facă sub asistenţă
electromiografică. Mai multe locuri de injectare pot permite un contact mai uniform al Xeomin cu zonele
inervate ale muşchiului şi sunt utile mai ales atunci când sunt injectaţi muşchi mai mari.
Toate indicaţiile
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare şi pentru instrucţiuni
privind eliminarea flacoanelor, vezi pct. 6.6. După reconstituire, Xeomin trebuie utilizat pentru o singură
şedinţă de injectare şi pentru un singur pacient.
5
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tulburări generalizate la nivelul activităţii musculare (de exemplu, miastenia gravis, sindrom
Lambert-Eaton).
Infecţii sau inflamaţii la locul de injectare propus.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Informaţii generale
Înainte de administrarea Xeomin, medicul trebuie să se familiarizeze cu anatomia pacientului şi cu orice
deviaţie anatomică determinată de procedurile chirurgicale anterioare.
Trebuie avut grijă ca Xeomin să nu fie injectat într-un vas de sânge. Pentru tratamentul distoniei cervicale
şi al spasticităţii post acident vascular cerebral, Xeomin trebuie injectat cu atenţie atunci când locul de
injectare este apropiat unor stucturi sensibile cum sunt artera carotidă, vârfurile pulmonare şi esofagul.
XEOMIN trebuie utilizat cu cu prudenţă:
dacă apar tulburări de sângerare de orice tip
la pacienţi care urmează tratament anticoagulant sau utilizează alte substanţe care pot avea efect
anticoagulant.
Nu trebuie depăşite dozele indiviuale recomandate de Xeomin.
Pacienţilor anterior sedentari sau achinetici trebuie să li se amintească să îşi reia treptat activităţile după
administrarea injecţiei cu Xeomin.
Efectele clinice ale neurotoxinei botulinice de tip A se pot amplificata sau diminua ca urmare a
administrării repetate a injecţiilor. Motivele posibile ale modificărilor efectelor clinice sunt tehnicile
diferite de reconstituire, intervalele alese pentru administrarea injecţiei, muşchii injectaţi şi limitele de
variaţie ale activităţii toxinei determinate de procedura de testare biologică implicată sau de lipsa
secundară a răspunsului.
Răspândirea efectului toxinei botulinice la nivel local şi la distanţă
Pot să apară reacţii adverse ca urmare a administrării inadecvate a injecţiilor cu neurotoxină botulinică de
tip A, care pot paraliza temporar grupele musculare apropiate. Dozele mari pot cauza paralizie în muşchi
localizaţi la distanţă de locul injecţiei.
Au fost raportate reacţii adverse care pot fi asociate cu răspândirea toxinei botulinice la distanţă de locul
administrării injecţiei (vezi pct. 4.8). Unele dintre acestea pot pune viaţa în pericol şi au fost raportate
cazuri de deces care, în unele cazuri, a fost asociat cu disfagie, pneumonie şi/sau debilitate semnificativă.
De asemenea, disfagia a fost raportată ca urmare a injecţiei administrate în alte locuri decât musculatura
cervicală.
Tulburări neuromusculare preexistente
Pacienţii trataţi cu doze terapeutice pot prezenta slăbiciune musculară exagerată. Pacienţii cu tulburări
neuromusculare pot prezenta un risc de dezvoltare exagerată a slăbiciunii musculare. Medicamentul care
conţine toxină botulinică trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai sub supravegherea unui specialist şi
numai dacă se consideră că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Pacienţii cu disfagie şi aspiraţie în
antecedente trebuie trataţi cu prudenţă extremă.
Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să solicite consult medical imediat în cazul
apariţiei tulburărilor de deglutiţie, de vorbire sau respiratorii.
Xeomin trebuie utilizat cu prudenţă:
6
la pacienţii cu scleroză laterală amiotrofică
la pacienţii cu alte boli care determină disfuncţie neuromusculară periferică
în muşchii ţintă care prezintă slăbiciune sau atrofie pronunţată.
Reacţii de hipersensibilitate
La administrarea medicamentelor care conţin neurotoxină botulinică au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate. Dacă apar reacţii grave (de exemplu, reacţii anafilactice) şi/sau reacţii imediate de
hipersensibilitate, trebuie instituit tratament medical adecvat.
Formare de anticorpi
Administrarea prea frecventă de doze de toxină botulinică poate creşte riscul formării de anticorpi, fapt
care poate determina eşecul tratamentului (vezi pct. 4.2).
Formarea potenţială de anticorpi poate fi redusă prin injectarea celei mai mici doze eficace, la intervalele
de timp cele mai mari, conform indicaţiilor terapeutice.
Indicaţii
Blefarospasm
Injecţiile lângă muşchiul ridicător al pleoapei superioare trebuie evitate în vederea reducerii apariţiei
ptozei. Diplopia poate să apară ca urmare a difuziei neurotoxinei botulinice de tip A în muşchiul oblic
inferior. Evitarea injectării în zona medială a pleoapei poate reduce această reacţie adversă.
Din cauza efectului anticolinergic al neurotoxinei botulinice de tip A, Xeomin trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu risc de apariţie a glaucomului cu unghi îngust.
Pentru a preveni apariţia ectropionului, trebuie evitată administrarea injecţiilor în zona pleoapei
inferioare, fiind necesar un tratament susţinut al oricărui defect epitelial. Acesta poate implica utilizarea
de picături pentru protecţie, unguente, lentile de contact moi cu rol de bandaj sau închidere a ochiului cu
ajutorul unui plasture sau prin alte mijloace similare.
Reducerea frecvenţei clipirii după administrarea injecţiei cu Xeomin în muşchiul orbicular poate
determina expunere corneană, defecte epiteliale persistente şi ulceraţie corneană, mai ales la pacienţii cu
tulburări la nivelul nervilor cranieni (nervul facial). Trebuie efectuată o testare atentă a sensibilităţii
corneene la pacienţii cu intervenţii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor.
Pot apărea cu uşurinţă echimoze la nivelul ţesuturilor moi ale pleoapei. O presiune uşoară aplicată
imediat la locul de injectare poate limita acest risc.
Torticolis spasmodic
Pacienţii trebuie informaţi în privinţa faptului că injecţiile cu Xeomin administrate pentru tratamentul
torticolisului spasmodic pot determina disfagie uşoară până la severă, cu risc de aspiraţie şi dispnee.
Poate fi necesară intervenţia medicală (de exemplu, sub forma unui tub gastric de alimentare) (vezi şi
pct. 4.8). Limitarea dozei injectate în muşchiul sternocleidomastoidian la mai puţin de 100 unităţi poate
reduce riscul de apariţie a disfagiei. Pacienţii cu o masă musculară mai redusă la nivelul gâtului sau cei
care necesită administrarea bilaterală de injecţii în muşchii sternocleidomastoidieni prezintă un risc mai
mare. Apariţia disfagiei poate fi atribuită efectului farmacologic al Xeomin, ca urmare a răspândirii
neurotoxinei în musculatura esofagiană.
Spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral
Xeomin ca tratament pentru spasticitatea focală a fost studiat în asociere cu schemele terapeutice standard
uzuale şi nu are rolul de a înlocui aceste modalităţi de tratament. Este puţin probabil ca Xeomin să fie
eficace în îmbunătăţirea gamei de mişcări la nivelul unei artic
ulaţii afectate de o contractură fixă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
7
Teoretic, efectul neurotoxinei botulinice poate fi potenţat prin administrarea de antibiotice
aminoglicozidice sau alte medicamente care interferă cu transmisia neuromusculară, de exemplu,
miorelaxante de tipul tubocurarinei.
De aceea, utilizarea concomitentă de Xeomin şi aminoglicozide sau spectinomicină necesită atenţie
specială. Miorelaxantele periferice trebuie utilizate cu prudenţă, reducând, dacă este necesar, doza
iniţială de relaxant sau utilizând o substanţă cu durată de acţiune intermediară, cum este vecuronium
sau atracurium, în locul substanţelor cu efecte de durată mai lungă.
4-aminochinolinele pot reduce efectul Xeomin.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la
om nu este cunoscut. De aceea, Xeomin
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar şi dacă posibilele beneficii justifică riscul.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă neurotoxina botulinică de tip A este excretată în laptele matern. De aceea,
Xeomin nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A. La iepuri, nu s-au detectat efecte
adverse asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Xeomin are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi că în cazul în care apar astenie, slăbiciune musculară, ameţeli, tulburări de
vedere sau cădere a pleoapei, trebuie să evite conducerea de vehicule sau angajarea în alte activităţi
riscante.
4.8 Reacţii adverse
De regulă, reacţiile adverse se observă în prima săptămână după administrarea tratamentului şi sunt
temporare. Reacţiile adverse pot fi legate de substanţa activă, procedura de injectare sau de ambele.
Reacţii adverse independente de indicaţia terapeutică
Reacţii adverse determinate de modul de administrare
Durerea localizată, inflamaţia, parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, tumefacţia, edemul, eritemul,
mâncărimile, infecţia localizată, hematomul, sângerarea şi/sau echimozele pot fi asociate cu modul de
administrare.
Durerea şi/sau anxietatea asociate cu acul pot determina reacţii vaso-vagale, incluzând sincopă şi
hipotensiune arterială simptomatică tranzitorie.
Reacţii adverse ale clasei terapeutice din care face parte toxina botulinică de tip A
Durerea musculară localizată este unul dintre efectele farmacologice preconizate al toxinei botulinice.
Răspândirea toxinei
Reacţiile adverse legate de răspândirea toxinei la distanţă de locul de administrare au fost raportate foarte
rar (slăbiciune musculară exagerară, disfagie şi pneumonie de aspiraţie cu efect letal, în unele cazuri)
(vezi pct. 4.4).
Reacţii de hipersensibilitate
8
Reacţii de hipersensibilitate grave şi/sau imediate inclusiv anafilaxie, boala serului, urticarie, edeme ale
ţesuturilor moi şi dispnee au fost raportate rar. Unele dintre aceste reacţii au fost raportate ca urmare a
utilizării convenţionale a complexului de toxină botulinică de tip A, în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente cunoscute că determină reacţii adverse similare.
Reacţii adverse în funcţie de indicaţia terapeutică
Torticolis spasmodic
Abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic poate determina apariţia disfagiei cu grade diferite de
severitate, cu potenţial de aspiraţie, care poate necesita intervenţie medicală. Disfagia poate persista timp
de două-trei săptămâni de la administrarea injecţiei, însă a fost raportat un caz în care a durat cinci luni.
Reacţii adverse raportate din experienţa clinică
Pe baza experienţei clinice, informaţiile privind frecvenţa reacţiilor adverse pentru indicaţiile
individuale sunt prezentate mai jos. Categoriile de frecvenţă se definesc astfel: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Blefarospasm
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării Xeomin:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, pareză facială
Tulburări oculare
Foarte frecvente: ptoză palpebrală, xeroftalmie
Frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie, creştere a secreţiei lacrimale
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: xerostomie, disfagie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere la locul de injectare, oboseală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: slăbiciune musculară
Torticolis spasmodic
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării Xeomin:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, presincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente: tulburări de vorbire
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: disfonie, dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: disfagie
Frecvente: xerostomie, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroză
9
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri cervicale, slăbiciune musculară, dureri musculo-scheletice, mialgie, spasme musculare,
rigiditate musculo-scheletică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: dureri la locul de injectare, astenie
Infecţii şi infestări
Frecvente: infecţii ale tractului respirator superior
Spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării XEOMIN:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, disestezie, hipoestezie
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: disfagie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: slăbiciune musculară, durere la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente: mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: astenie
Frecvente: senzaţie de căldură, durere la locul de injectare
Unele dintre aceste reacţii adverse pot fi asociate bolii.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă
Au fost raportate simptome asemănătoare gripei şi reacţii de hipersensibilitate, cum sunt tumefacţie,
edem (şi în alte locuri în afara locului de injectare), eritem, prurit, erupţii cutanate tranzitorii (locale şi
generalizate) şi dispnee.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome de supradozaj
Dozele mari de neurotoxină botulinică de tip A pot determina o paralizie neuromusculară pronunţată la
distanţă de locul de injectare, cu simptome diferite. Simptomele pot include slăbiciune generalizată,
ptoză, diplopie, dificultăţi la respiraţie, tulburări de vorbire, paralizie a muşchilor respiratori sau
dificultăţi la deglutiţie, care pot determina apariţia pneumoniei de aspiraţie.
Măsuri în caz de supradozaj
În eventualitatea unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere medical pentru
apariţia simptomelor de slăbiciune musculară exagerată sau paralizie musculară. Poate fi necesară
aplicarea tratamentului simptomatic. Dacă intervine paralizia muşchilor respiratori, poate fi necesar
suport respirator.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte miorelaxante, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03AX01
Neurotoxina botulinică de tip A blochează transmisia colinergică la nivelul sinapsei neuromusculare,
inhibând eliberarea de acetilcolină. Terminaţiile nervoase ale sinapsei neuromusculare nu mai răspund la
impulsurile nervoase, iar secreţia neurotransmiţătorului la nivelul plăcii motorii este împiedicată
(denervare chimică). Recuperarea transmisiei impulsului se restabileşte prin formarea unor noi terminaţii
nervoase şi reconectarea cu placa motorie.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune prin care neurotoxina botulinică de tip A îşi exercită efectele asupra
terminaţiilor nervoase colinergice poate fi descris printr-un proces secvenţial în patru etape, care sunt:
• Legare: lanţul greu al neurotoxinei botulinice de tip A se leagă cu o selectivitate şi afinitate
extrem de mari de receptorii prezenţi numai la nivelul terminaţiilor colinergice.
• Internalizare: constricţia membranei terminaţiei nervoase şi absorbţia toxinei în terminaţia
nervoasă (endocitoză).
• Translocaţie: segmentul amino-terminal al lanţului greu al neurotoxinei formează un por în
membrana veziculară, legătura disulfurică se rupe, iar lanţul uşor al neurotoxinei trece prin por
în citosol.
• Efect: după eliberarea lanţului uşor, acesta segmentează foarte specific o proteină ţintă
(SNAP 25), care este esenţială pentru eliberarea de acetilcolină.
Recuperarea completă a funcţiei plăcii motorii/transmiterii impulsurilor după administrarea injecţiei
intramuscular are loc în mod normal în interval de 3-4 luni, pe măsură ce terminaţiile nervoase încep să
crească şi se reconectează la placa motorie.
Rezultatele studiilor clinice
Non-inferioritatea eficacităţii Xeomin în comparaţie cu un medicament comparator conţinând complexul
convenţional de toxină botulinică de tip A onabotulinumtoxin A (900 kD) a fost demonstrată în două
studii comparative de fază III, cu utilizare de doze unice, unul efectuat la pacienţi cu blefarospasm
(studiul MRZ 60201-0003, n=300) şi unul efectuat la pacienţi cu distonie cervicală (studiul MRZ 60201-
0013, n=463). Rezultatele studiilor sugerează, de asemenea, că Xeomin şi acest medicament comparator
au un profil de eficacitate şi siguranţă similar la pacienţii cu blefarospasm sau distonie cervicală atunci
când se utilizează într-un raport de conversie a dozelor de 1:1 (vezi pct. 4.2).
Blefarospasm
Xeomin a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, la un număr total de 109 pacienţi cu blefarospasm. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de
blefarospasm esenţial benign, cu un subscor de Severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) la
momentul iniţial ≥ 2 şi un răspuns terapeutic satisfăcător la administrarea anterioară de
onabotulinumtoxin A (Botox).
Pacienţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra o singură doză de Xeomin (n=75) sau
placebo (n=34), doza de Xeomin fiind similară (+/- 10%) cu cea utilizată în cele mai recente 2 sesiuni
de tratament cu onabotulinumtoxin A de dinaintea intrării în studiu. Cea mai mare doză permisă în cadrul
acestui studiu a fost de 50 unităţi per ochi. Doza medie de Xeomin a fost de 32 unităţi pentru un ochi.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea subscorului de Severitate pe Scala de
Evaluare Jankovic (JRS) de la momentul iniţial până la săptămâna a 6-a după administrarea injecţiei la
populaţia aflată în intenţie de tratament, cu valorile lipsă înlocuite de cea mai recentă valoare a
pacientului (înregistrată la ultima examinare). La populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT), diferenţa
între grupul la care s-a administrat Xeomin şi cel la care s-a administrat placebo privind modificarea
subscorului de Severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) de la momentul iniţial până la săptămâna a
6-a a fost de – 1,0 puncte (IÎ 95% - 1,4; - 0,5) şi statistic semnificativă (p<0,001).
11
Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie.
Pacienţilor le-au fost administrate până la 5 injecţii cu Xeomin, cu un interval minim între 2 injecţii de
cel puţin 6 săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69 săptămâni, iar doza maximă a fost de cel
puţin 50 unităţi per ochi). De-a lungul întregului studiu, media intervalului dintre injecţii la subiecţii
trataţi cu NT 201 a fost între 10,14 (primul interval) şi 12,00 săptămâni (intervalele 2-5).
Torticolis spasmodic
Xeomin a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, la un număr total de 233 pacienţi cu distonie cervicală. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de
distonie cervicală în formă predominant rotativă, cu un scor total pe Scala Toronto Western de Evaluare a
torticolisului Spasmodic (TWSTRS) la momentul iniţial ≥ 20. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1)
pentru a li se administra o doză unică de Xeomin 240 unităţi (n=81), o doză unică de Xeomin 120
unităţi (n=78) sau placebo (n=74). Numărul şi locurile injecţiilor au fost stabilite de către investigatori.
Variabila principală a eficacităţii a fost schimbarea mediei LS de la momentul iniţial la săptămîna a 4-
a după injecţie în scorul total TWSTRS la populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT) cu valorile lipsă
înlocuite de valorile pacientului la momentul iniţial (model statistic complet). Modificarea scorului total
TWSTRS de la momentul iniţial la săptămîna a 4-a după injecţie a fost semnificativ mai mare la grupul
NT 201, comparativ cu modificarea din grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001 în toate
modelele statistice). Aceste diferenţe au fost semnificative şi din punct de vedere clinic: de exemplu -
9,0 puncte la administrarea a 240 unităţi comparativ cu placebo şi -7,5 puncte la administrarea a 120
unităţi comparativ cu placebo în cadrul modelului statistic complet.
Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie.
Pacienţilor le-au fost administrate până la cinci injecţii cu Xeomin 120 unităţi sau 240 unităţi, cu un
interval minim între două injecţii de cel puţin şase săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69
săptămîni). De-a lungul întregului studiu, media intervalului dintre injecţii la subiecţii trataţi cu NT - 201
a fost între 10,00 (primul interval) şi 13,14 săptămâni (intervalele 3-6).
Spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral
În studiul pivot (studiu dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, desfăşurat la pacienţi cu spasticitate
a membrului superior post-accident vascular cerebral, 148 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat
pentru a li se administra Xeomin (n=73) sau placebo (n=75), în conformitate cu recomandările privind
dozele pentru tratamentul iniţial prezentate la pct. 4.2 din RCP. Doza cumulată ca urmare a până la 6
tratamente repetate în cadrul unui studiu clinic a fost în medie de 1333 de unităţi (maxim 2395 de unităţi),
pe o perioadă de până la 89 de săptămâni.
După cum s-a stabilit pentru criteriul principal de evaluare a eficacităţii (ratele de răspuns pentru scorul
pe scala Ashworth privind muşchii flexori de la nivelul articul
aţiei mâinii în săptămâna 4, răspuns definit
ca îmbunătăţire de cel puţin 1 punct a scorului pe scala Ashworth de 5 puncte), pacienţii trataţi cu
Xeomin (rată de răspuns: 68,5 %) au avut o şansă de 3,97 ori mai mare de a răspunde la tratament decât
pacienţii la care s-a administrat placebo (rată de răspuns: 37,3 %; interval de încredere 95 %: 1,90-8,30;
p < 0,001, populaţie în intenţie de tratament (IdT).
Acest studiu cu doză fixă nu a fost conceput să stabilească diferenţele între pacienţii de sex feminin şi cei
de sex masculin însă, într-o analiză post-hoc, ratele de răspuns au fost mai mari la femei (89,3 %) decât la
bărbaţi (55,6 %), diferenţa fiind statistic semnificativă doar pentru femei. Cu toate acestea, în ceea ce
priveşte pacienţii de sex masculin, ratele de răspuns pe scala Ashworth după 4 săptămâni la pacienţii
trataţi cu Xeomin au fost sistematic mai mari pentru toate grupele de muşchi tratate, în comparaţie cu
pacienţii la care s-a administrat placebo.
Numărul de pacienţi responsivi a fost similar la bărbaţi şi femei, atât în cadrul perioadei de extensie cu
medicaţie cunoscută a studiului pivot (în această perioadă de studiu a fost posibilă utilizarea de doze
diferite), în care au fost înrolaţi 145 de pacienţi şi au fost efectuate până la 5 cicluri de administrare a
injecţiilor, cât şi în studiul orb pentru observator (număr EudraCT 2006-003036-30), în care eficacitatea
şi siguranţa Xeomin utilizat în două diluţii diferite, la 192 de pacienţi, au fost evaluate la pacienţi cu
spasticitate a membrului superior de etiologie diversă.
Copii şi adolescenţi
12
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu Xeomin
efectuate la toate grupele de copii şi adolescenţi în tratamentul distoniei musculare şi la sugari şi copii
mici cu vârsta între 0 şi 24 luni în tratamentul spasticităţii musculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active
Nu au putut fi realizate studii clasice de cinetică şi distribuţie cu neurotoxină botulinică de tip A, deoarece
substanţa activă se administrează în cantităţi foarte mici (picograme per injecţie) şi se leagă rapid şi
ireversibil de terminaţiile nervoase colinergice.
Toxina botulinică nativă este un complex cu masă moleculară mare care, în plus faţă de neurotoxină
(150 kD), conţine alte proteine non-toxice, cum sunt hemaglutininele şi non-hemaglutininele. Spre
deosebire de preparatele convenţionale care conţin complexul de toxină botulinică de tip A, Xeomin
conţine neurotoxină pură (150 kD), deoarece nu conţine complexe de proteine şi, astfel, are un
conţinut mic de proteine heterologe. Conţinutul administrat de proteine heterologe este considerat
drept unul dintre factorii de eşec ai terapiei secundare.
S-a demonstrat că neurotoxina botulinică de tip A este supusă unui proces de transport axonal
retrograd, după injectarea intramusculară. Cu toate acestea, nu s-a constatat un pasaj trans-sinaptic
retrograd al neurotoxinei botulinice de tip A active la nivelul sistemului nervos central.
Neurotoxina botulinică de tip A legată de receptor este supusă endocitozei la nivelul terminaţiei
nervoase, înainte de a-şi atinge ţinta (SNAP 25) şi, în cele din urmă, este degradată intracelular.
Moleculele de neurotoxină botulinică de tip A care circulă liber şi care nu s-au legat de receptorii
terminaţiilor nervoase colinergice presinaptice sunt supuse fagocitozei sau pinocitozei şi degradate la
fel ca orice altă proteină care circulă liber.
Distribuţia substanţei active la pacienţi
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu Xeomin la om, din motivele sus-menţionate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei cardiovasculare.
Constatările din studiile de toxicitate cu doze repetate asupra toxicităţii sistemice a Xeomin la animale au
fost legate în principal de acţiunea sa farmacodinamică, de exemplu atonia, pareza şi atrofia muşchiului
în care s-a administrat injecţia.
Nu au fost observate semne de intoleranţă locală. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu
Xeomin nu au arătat nici prezenţa unor reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine la iepure
şi nici efecte directe asupra dezvoltării embrio-fetale sau pre- şi postnatale la şobolan şi/sau iepure. Cu
toate acestea, administrarea Xeomin în studii de embriotoxicitate, în doze care determină reducerea
greutăţii corporale la mame, la intervale zilnice, săptămânale sau bisăptămânale a crescut numărul de
avorturi la iepure şi a determinat scăderea uşoară a masei corporale fetale la şobolan. Nu se poate
presupune neapărat că expunerea sistemică continuă a femelelor pe perioada fazei sensibile (necunoscute)
a organogenezei este o premiză a inducerii unor efecte teratogene.
În consecinţă, marginile de siguranţă referitoare la tratamentul clinic au fost în general scăzute în ceea ce
priveşte dozele clinice.
Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate cu
Xeomin.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
13
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză (zahăr)
Albumină serică umană
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6,
Reconstituire.
6.3 Perioada de valabilitate
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 3 ani
Soluţia reconstituită:
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperaturi între 2 °C şi
8 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se
utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului
şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C-8 °C, cu excepţia cazului în care reconstituirea
a avut loc în condiţii aseptice, controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon (sticlă de tip 1) prevăzut cu un dop (din cauciuc bromobutilic) şi sigiliu de siguranţă (din
aluminiu).
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 6 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituire
Xeomin se reconstituie înainte de utilizare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).
Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în conformitate cu ghidurile privind bunele practici clinice,
mai ales în ceea ce priveşte asepsia.
Reprezintă o bună practică reconstituirea conţinutului flaconului şi pregătirea seringii pe prosoape din
hârtie căptuşite cu plastic, astfel încât să fie reţinute orice scurgeri. Se extrage într-o seringă o cantitate
adecvată de solvent (vezi tabelul de diluţii). După inserţia verticală a acului prin dopul de cauciuc,
solventul se injectează uşor în flacon, având grijă să nu se formeze spumă. Pentru reconstituire se
recomandă folosirea unui ac scurt 20-27 G. Flaconul trebuie aruncat, dacă vidul nu extrage solventul în
interiorul flaconului. Se detaşează seringa de flacon şi se amestecă pulberea Xeomin cu solventul prin
răsucirea uşoară şi inversarea flaconului – nu prin agitare viguroasă. Dacă este nevoie, acul folosit pentru
reconstituire poate să rămână în flacon iar volumul de soluţie necesar trebuie aspirat într-o seringă sterilă
nouă, potrivită pentru administrarea injecţiei.
14
Soluţia de Xeomin reconstituită este limpede, incoloră.
Xeomin nu trebuie utilizat dacă soluţia reconstituită este tulbure sau conţine particule sau un precipitat
floconos.
În vederea evitării supradozajului accidental, trebuie acordată atenţie utilizării volumului corect de
solvent pentru concentraţia folosită. Dacă se utilizează concentraţii diferite de Xeomin în cadrul unei
sesiuni de injectare, trebuie acordată atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent, atunci când se
reconstituie un număr de unităţi pe 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă pentru Xeomin 50 unităţi, Xeomin
100 unităţi şi Xeomin 200 unităţi. Fiecare seringă trebuie etichetată corespunzător.
Diluţiile posibile pentru Xeomin 50 unităţi, Xeomin 100 unităţi şi Xeomin 200 unităţi sunt indicate în
următorul tabel:
Doza rezultată
(în unităţi pe 0,1 ml)
Solventul adăugat
(soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %))
Flacon a 50 unităţi Flacon a 100 unităţi Flacon a 200 unităţi
20 unităţi 0,25 ml 0,5 ml 1 ml
10 unităţi 0,5 ml 1 ml 2 ml
5 unităţi 1 ml 2 ml 4 ml
2,5 unităţi 2 ml 4 ml 8 ml
1,25 unităţi 4 ml 8 ml Nu este cazul
Orice soluţie injectabilă care a fost păstrată mai mult de 24 ore, precum şi orice soluţie injectabilă
neutilizată trebuie eliminate.
Procedură de urmat pentru eliminarea în siguranţă a flacoanelor, seringilor şi materialelor utilizate
Orice flacon neutilizat sau soluţie reconstituită rămasă în flacon şi/sau seringi trebuie autoclavate.
Alternativ, resturile de Xeomin pot fi inactivate prin adăugarea uneia din următoarele soluţii: etanol 70%,
izopropanol 50%, SDS (detergent anionic) 0,1%, soluţie diluată de hidroxid de sodiu (0,1 N NaOH) sau
soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (cel puţin 0,1 % NaOCl).
După inactivare, flacoanele, seringile şi materialele utilizate nu trebuie golite, ci trebuie aruncate în
containerele corespunzătoare şi eliminate în conformitate cu cerinţele locale.
Recomandări în cazul producerii unui incident în timpul manipulării toxinei botulinice
15
• Orice scurgeri de medicament trebuie curăţate: fie utilizând material absorbant impregnat cu
oricare din soluţiile descrise mai sus în cazul pulberii, fie cu material absorbant uscat în cazul
medicamentului reconstituit.
• Suprafeţele contaminate trebuie curăţate utilizând material absorbant impregnat cu oricare din
soluţiile de mai sus şi apoi uscate.
• Dacă se sparge un flacon, se procedează după cum se menţionează mai sus, adunând cu grijă
bucăţile de sticlă spartă şi curăţând medicamentul vărsat, evitând orice tăieturi ale pielii.
• Dacă medicamentul vine în contact cu pielea, se clăteşte zona afectată cu apă din abundenţă.
• Dacă medicamentul ajunge în ochi, aceştia trebuie clătiţi bine cu apă din abundenţă sau cu o
soluţie oftalmică.
• Dacă medicamentul vine în contact cu o leziune, o tăietură sau cu o porţiune de tegument cu
discontinuitate, zona respectivă se clăteşte bine cu apă din abundenţă şi se vor lua măsuri medicale
adecvate, în funcţie de doza injectată.
Aceste instrucţiuni de utilizare, manipulare şi eliminare trebuie respectate cu stricteţe.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstraße 100, D-60318 Frankfurt/Main
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9163/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine 200 de unităţi de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de
proteine*.
*Neurotoxină botulinică tip A, purificată din culturi de Clostridium botulinum (tulpină Hall)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xeomin este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al blefarospasmului, al distoniei cervicale în
formă predominant rotativă (torticolis spasmodic) şi al spasticităţii membrului superior post-accident
vascular cerebral, manifestate prin articulaţie a mâinii în poziţie de flexie şi încleştare a pumnului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Datorită diferenţelor dintre unităţi în evaluarea potenţei, dozele de Xeomin exprimate în unităţi
nu sunt interschimbabile cu cele pentru alte medicamente ce conţin toxină botulinică.
Pentru informaţii detaliate privind studiile clinice cu Xeomin, în comparaţie cu complexul convenţional
de toxină botulinică tip A (900 kD), vezi pct. 5.1.
Informaţii generale
Xeomin poate fi administrat doar de către medici cu specializări adecvate şi experienţă necesară în
ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice.
Doza optimă şi numărul de locuri de injectare în muşchiul tratat trebuie stabilite de către medic în mod
individual, pentru fiecare pacient în parte. Trebuie realizată o ajustare treptată a dozei.
Doze
Blefarospasm
Doza iniţială recomandată este de 1,25 U până la 2,5 unităţi, pentru fiecare loc de injectare. Doza iniţială
nu trebuie să depăşească 25 unităţi, pentru fiecare ochi. Doza totală nu trebuie să depăşească 100 unităţi
la interval de 12 săptămâni. Intervalele de tratamentul trebuie determinate individual în funcţie de starea
clinică a pacientului.
2
Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de patru zile după administrarea
injecţiei. În general, efectul tratamentului cu Xeomin durează aproximativ 3-4 luni; cu toate acestea,
poate dura mult mai mult sau mai puţin. Tratamentul poate fi repetat, dacă este necesar.
La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi crescută până la de două ori, dacă răspunsul la tratamentul
iniţial este considerat insuficient. Cu toate acestea, se pare că nu se poate obţine niciun beneficiu
suplimentar din injectarea a mai mult de 5,0 unităţi în fiecare loc.
Torticolis spasmodic
În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, doza de Xeomin trebuie adaptată la fiecare pacient în
parte, în funcţie de poziţia capului şi gâtului pacientului, de locul eventualei dureri, de hipertrofia
musculară, de greutatea corporală a pacientului şi de răspunsul la injecţie.
La prima sesiune de tratament nu trebuie să se injecteze mai mult de 200 unităţi. În cursul sesiunilor
ulterioare, doza se poate ajusta, în funcţie de răspunsul la tratament. Nu trebuie depăşită doza totală de
300 unităţi per sesiune de tratament. Nu trebuie să se administreze mai mult de 50 unităţi per un singur
loc de injectare.
Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de şapte zile de la administrarea
injecţiei. În general, efectul fiecărui tratament cu Xeomin durează aproximativ 3-4 luni; cu toate acestea,
poate dura mult mai mult sau mai puţin. Nu se recomandă intervale de tratament mai mici de 10
săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate în funcţie de starea clinică a fiecărui pacient.
Spasticitatea membrului superior post-accident vascular cerebral
Doza exactă şi numărul de locuri de injectare trebuie adaptate la fiecare pacient în parte, în funcţie de
mărimea, numărul şi localizarea muşchilor implicaţi, de severitatea spasticităţii şi de prezenţa slăbiciunii
musculare locale.
Dozele iniţiale recomandate:
Tipar clinic
Muşchi Unităţi
Articulaţia mâinii în poziţie de flexie
Flexor carpi radialis (muşchiul flexor radial al carpului) 50
Flexor carpi ulnaris (muşchiul flexor ulnar al carpului) 40
Pumn încleştat
Flexor digitorum superficialis (muşchiul flexor
superficial al degetelor) 40
Flexor digitorum profundus (muşchiul flexor profund al
degetelor) 40
Cot flexat
Brachioradialis (mu
şchiul brahioradial) 60
Biceps 80
Brachialis (muşchiul brahial) 50
Antebraţ în decubit
Pronator quadratus (muşchiul pronator pătrat) 25
Pronator teres (muşchiul pronator rotund) 40
Degetul mare în palmă
Flexor pollicis longus (muşchiul flexor lung al policelui) 20
Adductor pollicis (muşchiul adductor al policelui) 10
Flexor pollicis brevis (muşchiul flexor scurt al policelui)/
Opponens pollicis (muşchiul opozant al policelui) 10
3
În studiul clinic pivot, dozele totale minimă şi maximă au fost de 170 unităţi şi, respectiv, 400 unităţi per
sesiune de tratament.
Dozele recomandate pentru tratamentul repetat:
Tipar clinic
Muşchi
Unităţi
(interval) Număr de locuri de
injectare pe muşchi
Articulaţia mâinii în poziţie de flexie
Flexor carpi radialis (muşchiul flexor
radial al carpului) 25-100 1-2
Flexor carpi ulnaris (muşchiul flexor
ulnar al carpului) 20-100 1-2
Pumn încleştat
Flexor digitorum superficialis (muşchiul
flexor superficial al degetelor) 40-100 2
Flexor digitorum profundus (muşchiul
flexor profund al degetelor) 40-100 2
Cot flexat
Brachioradialis (muşchiul brahioradial) 25-100 1-3
Biceps 75-200 1-4
Brachialis (muşchiul brahial) 25-100 1-2
Antebraţ în decubit
Pronator quadratus (muşchiul pronator
pătrat) 10-50 1
Pronator teres (muşchiul pronator rotund) 25-75 1-2
Degetul mare în palmă
Flexor pollicis longus (muşchiul flexor
lung al policelui) 10-50 1
Adductor pollicis (muşchiul adductor al
policelui) 5-30 1
Flexor pollicis brevis (muşchiul flexor
scurt al policelui)/
Opponens pollicis (muşchiul opozant al
policelui) 5-30 1
Doza totală maximă recomandată este de până la 400 unităţi per sesiune de tratament.
Pacienţii au raportat instalarea acţiunii la 4 zile după tratament. Efectul maxim ca îmbunătăţire a
tonusului muscular a fost perceput în interval de 4 săptămâni. În general, efectul tratamentului a durat
12 săptămâni. În general, tratamentul repetat nu trebuie să fie mai frecvent de o dată la interval de
12 săptămâni.
Toate indicaţiile
Dacă nu apare niciun efect al tratamentului în interval de o lună după injecţia iniţială, trebuie luate
următoarele măsuri:
- Verificarea clinică a efectului neurotoxinei asupra muşchiului injectat: de exemplu, o investigaţie
electromiografică într-o unitate specializată
- Analiza motivului lipsei unui răspuns, de exemplu, izolarea necorespunzătoare a muşchilor care
urmează a fi injectaţi, o doză prea mică, o tehnică de injectare deficitară, contractură fixă, un
antagonist prea slab, posibila dezvoltare a anticorpilor
- Reevaluarea tratamentului cu neurotoxină botulinică de tip A ca terapie adecvată
- Dacă nu s-au produs reacţii adverse în timpul tratamentului iniţial, poate fi efectuat un ciclu de
tratament suplimentar în următoarele condiţii: 1) ajustarea dozei în funcţie de analiza eşecului
4
terapeutic cel mai recent, 2) ghidare EMG, 3) este respectat intervalul minim recomandat între
tratamentul iniţial şi tratamentul repetat.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Xeomin la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost încă
stabilite. Prin urmare, Xeomin nu este recomandat la copii şi adolescenţi, până când nu devin
disponibile date suplimentare.
Mod de administrare
Soluţia reconstituită Xeomin este destinată administrării intramusculare.
Blefarospasm
După reconstituire, soluţia de Xeomin
este injectată utilizându-se un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 27-30 / 0,30-0,40 mm). Nu este necesară ghidarea electromiografică. Se recomandă un volum
injectabil de aproximativ 0,05-0,1 ml.
Xeomin
este injectat în muşchiul orbicular medial şi lateral al pleoapei superioare şi în muşchiul orbicular
lateral al pleoapei inferioare. De asemenea, injecţia se poate administra în zonele adiacente din zona
sprâncenei, în muşchiul orbicular lateral şi în zona facială superioară, în cazul în care spasmele din
această regiune interferă cu vederea.
Torticolis spasmodic
Pentru injecţiile administrate în muşchii superficiali se utilizează un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 25-30 / 0,30-0,50 mm) iar pentru injecţiile administrate în musculatura mai profundă se poate
utiliza, de exemplu, un ac cu calibru 22 / 0,70 mm. Se recomandă un volum injectabil de aproximativ
0,1-0,5 ml pentru fiecare loc de injectare.
În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, Xeomin
se injectează în muşchiul
sternocleidomastoidian, muşchiul ridicător al scapulei, muşchiul scalen, muşchiul splenius al capului
şi/sau muşchiul trapez. Această listă nu este exhaustivă, deoarece oricare dintre muşchii responsabili
pentru controlarea poziţiei capului poate fi implicat şi, de aceea, poate necesita tratament. În cazul
apariţiei unor dificultăţi în izolarea muşchilor singulari, injecţiile trebuie efectuate cu ajutorul ghidării
electromiografice. Masa musculară şi gradul de hipertrofie sau de atrofie reprezintă factori care trebuie
luaţi în considerare la selectarea dozei corespunzătoare.
Mai multe locuri de injectare permit o acoperire mai uniformă cu Xeomin a zonelor inervate din
muşchiul distonic şi sunt utile mai ales la muşchii mai mari. Numărul optim de locuri de injectare
depinde de dimensiunea muşchiului care urmează să fie denervat pe cale chimică.
Injecţia nu trebuie administrată bilateral în muşchiul sternocleidomastoidian, deoarece există un risc
crescut de reacţii adverse (mai ales disfagie) în cazul administrării de injecţii bilaterale sau de doze mai
mari de 100 U în acest muşchi.
Spasticitatea membrului superior post-accident vascular cerebral
Soluţia reconstituită Xeomin se injectează cu ajutorul unui ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 26 / 0,45 mm în diametru / 37 mm lungime, pentru muşchii superficiali şi un ac mai lung, de
exemplu, ac cu calibru 22 / 0,7 mm în diametru / 75 mm lungime, pentru musculatura mai profundă).
Dacă există dificultăţi în izolarea individuală a muşchilor, injectarea trebuie să se facă sub asistenţă
electromiografică. Mai multe locuri de injectare pot permite un contact mai uniform al Xeomin cu zonele
inervate ale muşchiului şi sunt utile mai ales atunci când sunt injectaţi muşchi mai mari.
Toate indicaţiile
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare şi pentru instrucţiuni
privind eliminarea flacoanelor, vezi pct. 6.6. După reconstituire, Xeomin trebuie utilizat pentru o singură
şedinţă de injectare şi pentru un singur pacient.
5
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tulburări generalizate la nivelul activităţii musculare (de exemplu, miastenia gravis, sindrom
Lambert-Eaton).
Infecţii sau inflamaţii la locul de injectare propus.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Informaţii generale
Înainte de administrarea Xeomin, medicul trebuie să se familiarizeze cu anatomia pacientului şi cu orice
deviaţie anatomică determinată de procedurile chirurgicale anterioare.
Trebuie avut grijă ca Xeomin să nu fie injectat într-un vas de sânge. Pentru tratamentul distoniei cervicale
şi al spasticităţii post acident vascular cerebral, Xeomin trebuie injectat cu atenţie atunci când locul de
injectare este apropiat unor stucturi sensibile cum sunt artera carotidă, vârfurile pulmonare şi esofagul.
XEOMIN trebuie utilizat cu cu prudenţă:
dacă apar tulburări de sângerare de orice tip
la pacienţi care urmează tratament anticoagulant sau utilizează alte substanţe care pot avea efect
anticoagulant.
Nu trebuie depăşite dozele indiviuale recomandate de Xeomin.
Pacienţilor anterior sedentari sau achinetici trebuie să li se amintească să îşi reia treptat activităţile după
administrarea injecţiei cu Xeomin.
Efectele clinice ale neurotoxinei botulinice de tip A se pot amplificata sau diminua ca urmare a
administrării repetate a injecţiilor. Motivele posibile ale modificărilor efectelor clinice sunt tehnicile
diferite de reconstituire, intervalele alese pentru administrarea injecţiei, muşchii injectaţi şi limitele de
variaţie ale activităţii toxinei determinate de procedura de testare biologică implicată sau de lipsa
secundară a răspunsului.
Răspândirea efectului toxinei botulinice la nivel local şi la distanţă
Pot să apară reacţii adverse ca urmare a administrării inadecvate a injecţiilor cu neurotoxină botulinică de
tip A, care pot paraliza temporar grupele musculare apropiate. Dozele mari pot cauza paralizie în muşchi
localizaţi la distanţă de locul injecţiei.
Au fost raportate reacţii adverse care pot fi asociate cu răspândirea toxinei botulinice la distanţă de locul
administrării injecţiei (vezi pct. 4.8). Unele dintre acestea pot pune viaţa în pericol şi au fost raportate
cazuri de deces care, în unele cazuri, a fost asociat cu disfagie, pneumonie şi/sau debilitate semnificativă.
De asemenea, disfagia a fost raportată ca urmare a injecţiei administrate în alte locuri decât musculatura
cervicală.
Tulburări neuromusculare preexistente
Pacienţii trataţi cu doze terapeutice pot prezenta slăbiciune musculară exagerată. Pacienţii cu tulburări
neuromusculare pot prezenta un risc de dezvoltare exagerată a slăbiciunii musculare. Medicamentul care
conţine toxină botulinică trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai sub supravegherea unui specialist şi
numai dacă se consideră că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Pacienţii cu disfagie şi aspiraţie în
antecedente trebuie trataţi cu prudenţă extremă.
Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să solicite consult medical imediat în cazul
apariţiei tulburărilor de deglutiţie, de vorbire sau respiratorii.
Xeomin trebuie utilizat cu prudenţă:
6
la pacienţii cu scleroză laterală amiotrofică
la pacienţii cu alte boli care determină disfuncţie neuromusculară periferică
în muşchii ţintă care prezintă slăbiciune sau atrofie pronunţată.
Reacţii de hipersensibilitate
La administrarea medicamentelor care conţin neurotoxină botulinică au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate. Dacă apar reacţii grave (de exemplu, reacţii anafilactice) şi/sau reacţii imediate de
hipersensibilitate, trebuie instituit tratament medical adecvat.
Formare de anticorpi
Administrarea prea frecventă de doze de toxină botulinică poate creşte riscul formării de anticorpi, fapt
care poate determina eşecul tratamentului (vezi pct. 4.2).
Formarea potenţială de anticorpi poate fi redusă prin injectarea celei mai mici doze eficace, la intervalele
de timp cele mai mari, conform indicaţiilor terapeutice.
Indicaţii
Blefarospasm
Injecţiile lângă muşchiul ridicător al pleoapei superioare trebuie evitate în vederea reducerii apariţiei
ptozei. Diplopia poate să apară ca urmare a difuziei neurotoxinei botulinice de tip A în muşchiul oblic
inferior. Evitarea injectării în zona medială a pleoapei poate reduce această reacţie adversă.
Din cauza efectului anticolinergic al neurotoxinei botulinice de tip A, Xeomin trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu risc de apariţie a glaucomului cu unghi îngust.
Pentru a preveni apariţia ectropionului, trebuie evitată administrarea injecţiilor în zona pleoapei
inferioare, fiind necesar un tratament susţinut al oricărui defect epitelial. Acesta poate implica utilizarea
de picături pentru protecţie, unguente, lentile de contact moi cu rol de bandaj sau închidere a ochiului cu
ajutorul unui plasture sau prin alte mijloace similare.
Reducerea frecvenţei clipirii după administrarea injecţiei cu Xeomin în muşchiul orbicular poate
determina expunere corneană, defecte epiteliale persistente şi ulceraţie corneană, mai ales la pacienţii cu
tulburări la nivelul nervilor cranieni (nervul facial). Trebuie efectuată o testare atentă a sensibilităţii
corneene la pacienţii cu intervenţii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor.
Pot apărea cu uşurinţă echimoze la nivelul ţesuturilor moi ale pleoapei. O presiune uşoară aplicată
imediat la locul de injectare poate limita acest risc.
Torticolis spasmodic
Pacienţii trebuie informaţi în privinţa faptului că injecţiile cu Xeomin administrate pentru tratamentul
torticolisului spasmodic pot determina disfagie uşoară până la severă, cu risc de aspiraţie şi dispnee.
Poate fi necesară intervenţia medicală (de exemplu, sub forma unui tub gastric de alimentare) (vezi şi
pct. 4.8). Limitarea dozei injectate în muşchiul sternocleidomastoidian la mai puţin de 100 unităţi poate
reduce riscul de apariţie a disfagiei. Pacienţii cu o masă musculară mai redusă la nivelul gâtului sau cei
care necesită administrarea bilaterală de injecţii în muşchii sternocleidomastoidieni prezintă un risc mai
mare. Apariţia disfagiei poate fi atribuită efectului farmacologic al Xeomin, ca urmare a răspândirii
neurotoxinei în musculatura esofagiană.
Spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral
Xeomin ca tratament pentru spasticitatea focală a fost studiat în asociere cu schemele terapeutice standard
uzuale şi nu are rolul de a înlocui aceste modalităţi de tratament. Este puţin probabil ca Xeomin să fie
eficace în îmbunătăţirea gamei de mişcări la nivelul unei artic
ulaţii afectate de o contractură fixă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
7
Teoretic, efectul neurotoxinei botulinice poate fi potenţat prin administrarea de antibiotice
aminoglicozidice sau alte medicamente care interferă cu transmisia neuromusculară, de exemplu,
miorelaxante de tipul tubocurarinei.
De aceea, utilizarea concomitentă de Xeomin şi aminoglicozide sau spectinomicină necesită atenţie
specială. Miorelaxantele periferice trebuie utilizate cu prudenţă, reducând, dacă este necesar, doza
iniţială de relaxant sau utilizând o substanţă cu durată de acţiune intermediară, cum este vecuronium
sau atracurium, în locul substanţelor cu efecte de durată mai lungă.
4-aminochinolinele pot reduce efectul Xeomin.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la
om nu este cunoscut. De aceea, Xeomin
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar şi dacă posibilele beneficii justifică riscul.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă neurotoxina botulinică de tip A este excretată în laptele matern. De aceea,
Xeomin nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A. La iepuri, nu s-au detectat efecte
adverse asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Xeomin are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi că în cazul în care apar astenie, slăbiciune musculară, ameţeli, tulburări de
vedere sau cădere a pleoapei, trebuie să evite conducerea de vehicule sau angajarea în alte activităţi
riscante.
4.8 Reacţii adverse
De regulă, reacţiile adverse se observă în prima săptămână după administrarea tratamentului şi sunt
temporare. Reacţiile adverse pot fi legate de substanţa activă, procedura de injectare sau de ambele.
Reacţii adverse independente de indicaţia terapeutică
Reacţii adverse determinate de modul de administrare
Durerea localizată, inflamaţia, parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, tumefacţia, edemul, eritemul,
mâncărimile, infecţia localizată, hematomul, sângerarea şi/sau echimozele pot fi asociate cu modul de
administrare.
Durerea şi/sau anxietatea asociate cu acul pot determina reacţii vaso-vagale, incluzând sincopă şi
hipotensiune arterială simptomatică tranzitorie.
Reacţii adverse ale clasei terapeutice din care face parte toxina botulinică de tip A
Durerea musculară localizată este unul dintre efectele farmacologice preconizate al toxinei botulinice.
Răspândirea toxinei
Reacţiile adverse legate de răspândirea toxinei la distanţă de locul de administrare au fost raportate foarte
rar (slăbiciune musculară exagerară, disfagie şi pneumonie de aspiraţie cu efect letal, în unele cazuri)
(vezi pct. 4.4).
Reacţii de hipersensibilitate
8
Reacţii de hipersensibilitate grave şi/sau imediate inclusiv anafilaxie, boala serului, urticarie, edeme ale
ţesuturilor moi şi dispnee au fost raportate rar. Unele dintre aceste reacţii au fost raportate ca urmare a
utilizării convenţionale a complexului de toxină botulinică de tip A, în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente cunoscute că determină reacţii adverse similare.
Reacţii adverse în funcţie de indicaţia terapeutică
Torticolis spasmodic
Abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic poate determina apariţia disfagiei cu grade diferite de
severitate, cu potenţial de aspiraţie, care poate necesita intervenţie medicală. Disfagia poate persista timp
de două-trei săptămâni de la administrarea injecţiei, însă a fost raportat un caz în care a durat cinci luni.
Reacţii adverse raportate din experienţa clinică
Pe baza experienţei clinice, informaţiile privind frecvenţa reacţiilor adverse pentru indicaţiile
individuale sunt prezentate mai jos. Categoriile de frecvenţă se definesc astfel: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Blefarospasm
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării Xeomin:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, pareză facială
Tulburări oculare
Foarte frecvente: ptoză palpebrală, xeroftalmie
Frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie, creştere a secreţiei lacrimale
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: xerostomie, disfagie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere la locul de injectare, oboseală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: slăbiciune musculară
Torticolis spasmodic
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării Xeomin:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, presincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente: tulburări de vorbire
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: disfonie, dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: disfagie
Frecvente: xerostomie, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroză
9
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri cervicale, slăbiciune musculară, dureri musculo-scheletice, mialgie, spasme musculare,
rigiditate musculo-scheletică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: dureri la locul de injectare, astenie
Infecţii şi infestări
Frecvente: infecţii ale tractului respirator superior
Spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării XEOMIN:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, disestezie, hipoestezie
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: disfagie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: slăbiciune musculară, durere la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente: mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: astenie
Frecvente: senzaţie de căldură, durere la locul de injectare
Unele dintre aceste reacţii adverse pot fi asociate bolii.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă
Au fost raportate simptome asemănătoare gripei şi reacţii de hipersensibilitate, cum sunt tumefacţie,
edem (şi în alte locuri în afara locului de injectare), eritem, prurit, erupţii cutanate tranzitorii (locale şi
generalizate) şi dispnee.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome de supradozaj
Dozele mari de neurotoxină botulinică de tip A pot determina o paralizie neuromusculară pronunţată la
distanţă de locul de injectare, cu simptome diferite. Simptomele pot include slăbiciune generalizată,
ptoză, diplopie, dificultăţi la respiraţie, tulburări de vorbire, paralizie a muşchilor respiratori sau
dificultăţi la deglutiţie, care pot determina apariţia pneumoniei de aspiraţie.
Măsuri în caz de supradozaj
În eventualitatea unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere medical pentru
apariţia simptomelor de slăbiciune musculară exagerată sau paralizie musculară. Poate fi necesară
aplicarea tratamentului simptomatic. Dacă intervine paralizia muşchilor respiratori, poate fi necesar
suport respirator.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte miorelaxante, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03AX01
Neurotoxina botulinică de tip A blochează transmisia colinergică la nivelul sinapsei neuromusculare,
inhibând eliberarea de acetilcolină. Terminaţiile nervoase ale sinapsei neuromusculare nu mai răspund la
impulsurile nervoase, iar secreţia neurotransmiţătorului la nivelul plăcii motorii este împiedicată
(denervare chimică). Recuperarea transmisiei impulsului se restabileşte prin formarea unor noi terminaţii
nervoase şi reconectarea cu placa motorie.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune prin care neurotoxina botulinică de tip A îşi exercită efectele asupra
terminaţiilor nervoase colinergice poate fi descris printr-un proces secvenţial în patru etape, care sunt:
• Legare: lanţul greu al neurotoxinei botulinice de tip A se leagă cu o selectivitate şi afinitate
extrem de mari de receptorii prezenţi numai la nivelul terminaţiilor colinergice.
• Internalizare: constricţia membranei terminaţiei nervoase şi absorbţia toxinei în terminaţia
nervoasă (endocitoză).
• Translocaţie: segmentul amino-terminal al lanţului greu al neurotoxinei formează un por în
membrana veziculară, legătura disulfurică se rupe, iar lanţul uşor al neurotoxinei trece prin por
în citosol.
• Efect: după eliberarea lanţului uşor, acesta segmentează foarte specific o proteină ţintă
(SNAP 25), care este esenţială pentru eliberarea de acetilcolină.
Recuperarea completă a funcţiei plăcii motorii/transmiterii impulsurilor după administrarea injecţiei
intramuscular are loc în mod normal în interval de 3-4 luni, pe măsură ce terminaţiile nervoase încep să
crească şi se reconectează la placa motorie.
Rezultatele studiilor clinice
Non-inferioritatea eficacităţii Xeomin în comparaţie cu un medicament comparator conţinând complexul
convenţional de toxină botulinică de tip A onabotulinumtoxin A (900 kD) a fost demonstrată în două
studii comparative de fază III, cu utilizare de doze unice, unul efectuat la pacienţi cu blefarospasm
(studiul MRZ 60201-0003, n=300) şi unul efectuat la pacienţi cu distonie cervicală (studiul MRZ 60201-
0013, n=463). Rezultatele studiilor sugerează, de asemenea, că Xeomin şi acest medicament comparator
au un profil de eficacitate şi siguranţă similar la pacienţii cu blefarospasm sau distonie cervicală atunci
când se utilizează într-un raport de conversie a dozelor de 1:1 (vezi pct. 4.2).
Blefarospasm
Xeomin a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, la un număr total de 109 pacienţi cu blefarospasm. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de
blefarospasm esenţial benign, cu un subscor de Severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) la
momentul iniţial ≥ 2 şi un răspuns terapeutic satisfăcător la administrarea anterioară de
onabotulinumtoxin A (Botox).
Pacienţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra o singură doză de Xeomin (n=75) sau
placebo (n=34), doza de Xeomin fiind similară (+/- 10%) cu cea utilizată în cele mai recente 2 sesiuni
de tratament cu onabotulinumtoxin A de dinaintea intrării în studiu. Cea mai mare doză permisă în cadrul
acestui studiu a fost de 50 unităţi per ochi. Doza medie de Xeomin a fost de 32 unităţi pentru un ochi.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea subscorului de Severitate pe Scala de
Evaluare Jankovic (JRS) de la momentul iniţial până la săptămâna a 6-a după administrarea injecţiei la
populaţia aflată în intenţie de tratament, cu valorile lipsă înlocuite de cea mai recentă valoare a
pacientului (înregistrată la ultima examinare). La populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT), diferenţa
între grupul la care s-a administrat Xeomin şi cel la care s-a administrat placebo privind modificarea
subscorului de Severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) de la momentul iniţial până la săptămâna a
6-a a fost de – 1,0 puncte (IÎ 95% - 1,4; - 0,5) şi statistic semnificativă (p<0,001).
11
Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie.
Pacienţilor le-au fost administrate până la 5 injecţii cu Xeomin, cu un interval minim între 2 injecţii de
cel puţin 6 săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69 săptămâni, iar doza maximă a fost de cel
puţin 50 unităţi per ochi). De-a lungul întregului studiu, media intervalului dintre injecţii la subiecţii
trataţi cu NT 201 a fost între 10,14 (primul interval) şi 12,00 săptămâni (intervalele 2-5).
Torticolis spasmodic
Xeomin a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, la un număr total de 233 pacienţi cu distonie cervicală. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de
distonie cervicală în formă predominant rotativă, cu un scor total pe Scala Toronto Western de Evaluare a
torticolisului Spasmodic (TWSTRS) la momentul iniţial ≥ 20. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1)
pentru a li se administra o doză unică de Xeomin 240 unităţi (n=81), o doză unică de Xeomin 120
unităţi (n=78) sau placebo (n=74). Numărul şi locurile injecţiilor au fost stabilite de către investigatori.
Variabila principală a eficacităţii a fost schimbarea mediei LS de la momentul iniţial la săptămîna a 4-
a după injecţie în scorul total TWSTRS la populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT) cu valorile lipsă
înlocuite de valorile pacientului la momentul iniţial (model statistic complet). Modificarea scorului total
TWSTRS de la momentul iniţial la săptămîna a 4-a după injecţie a fost semnificativ mai mare la grupul
NT 201, comparativ cu modificarea din grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001 în toate
modelele statistice). Aceste diferenţe au fost semnificative şi din punct de vedere clinic: de exemplu -
9,0 puncte la administrarea a 240 unităţi comparativ cu placebo şi -7,5 puncte la administrarea a 120
unităţi comparativ cu placebo în cadrul modelului statistic complet.
Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie.
Pacienţilor le-au fost administrate până la cinci injecţii cu Xeomin 120 unităţi sau 240 unităţi, cu un
interval minim între două injecţii de cel puţin şase săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69
săptămîni). De-a lungul întregului studiu, media intervalului dintre injecţii la subiecţii trataţi cu NT - 201
a fost între 10,00 (primul interval) şi 13,14 săptămâni (intervalele 3-6).
Spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral
În studiul pivot (studiu dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, desfăşurat la pacienţi cu spasticitate
a membrului superior post-accident vascular cerebral, 148 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat
pentru a li se administra Xeomin (n=73) sau placebo (n=75), în conformitate cu recomandările privind
dozele pentru tratamentul iniţial prezentate la pct. 4.2 din RCP. Doza cumulată ca urmare a până la 6
tratamente repetate în cadrul unui studiu clinic a fost în medie de 1333 de unităţi (maxim 2395 de unităţi),
pe o perioadă de până la 89 de săptămâni.
După cum s-a stabilit pentru criteriul principal de evaluare a eficacităţii (ratele de răspuns pentru scorul
pe scala Ashworth privind muşchii flexori de la nivelul articul
aţiei mâinii în săptămâna 4, răspuns definit
ca îmbunătăţire de cel puţin 1 punct a scorului pe scala Ashworth de 5 puncte), pacienţii trataţi cu
Xeomin (rată de răspuns: 68,5 %) au avut o şansă de 3,97 ori mai mare de a răspunde la tratament decât
pacienţii la care s-a administrat placebo (rată de răspuns: 37,3 %; interval de încredere 95 %: 1,90-8,30;
p < 0,001, populaţie în intenţie de tratament (IdT).
Acest studiu cu doză fixă nu a fost conceput să stabilească diferenţele între pacienţii de sex feminin şi cei
de sex masculin însă, într-o analiză post-hoc, ratele de răspuns au fost mai mari la femei (89,3 %) decât la
bărbaţi (55,6 %), diferenţa fiind statistic semnificativă doar pentru femei. Cu toate acestea, în ceea ce
priveşte pacienţii de sex masculin, ratele de răspuns pe scala Ashworth după 4 săptămâni la pacienţii
trataţi cu Xeomin au fost sistematic mai mari pentru toate grupele de muşchi tratate, în comparaţie cu
pacienţii la care s-a administrat placebo.
Numărul de pacienţi responsivi a fost similar la bărbaţi şi femei, atât în cadrul perioadei de extensie cu
medicaţie cunoscută a studiului pivot (în această perioadă de studiu a fost posibilă utilizarea de doze
diferite), în care au fost înrolaţi 145 de pacienţi şi au fost efectuate până la 5 cicluri de administrare a
injecţiilor, cât şi în studiul orb pentru observator (număr EudraCT 2006-003036-30), în care eficacitatea
şi siguranţa Xeomin utilizat în două diluţii diferite, la 192 de pacienţi, au fost evaluate la pacienţi cu
spasticitate a membrului superior de etiologie diversă.
Copii şi adolescenţi
12
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu Xeomin
efectuate la toate grupele de copii şi adolescenţi în tratamentul distoniei musculare şi la sugari şi copii
mici cu vârsta între 0 şi 24 luni în tratamentul spasticităţii musculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active
Nu au putut fi realizate studii clasice de cinetică şi distribuţie cu neurotoxină botulinică de tip A, deoarece
substanţa activă se administrează în cantităţi foarte mici (picograme per injecţie) şi se leagă rapid şi
ireversibil de terminaţiile nervoase colinergice.
Toxina botulinică nativă este un complex cu masă moleculară mare care, în plus faţă de neurotoxină
(150 kD), conţine alte proteine non-toxice, cum sunt hemaglutininele şi non-hemaglutininele. Spre
deosebire de preparatele convenţionale care conţin complexul de toxină botulinică de tip A, Xeomin
conţine neurotoxină pură (150 kD), deoarece nu conţine complexe de proteine şi, astfel, are un
conţinut mic de proteine heterologe. Conţinutul administrat de proteine heterologe este considerat
drept unul dintre factorii de eşec ai terapiei secundare.
S-a demonstrat că neurotoxina botulinică de tip A este supusă unui proces de transport axonal
retrograd, după injectarea intramusculară. Cu toate acestea, nu s-a constatat un pasaj trans-sinaptic
retrograd al neurotoxinei botulinice de tip A active la nivelul sistemului nervos central.
Neurotoxina botulinică de tip A legată de receptor este supusă endocitozei la nivelul terminaţiei
nervoase, înainte de a-şi atinge ţinta (SNAP 25) şi, în cele din urmă, este degradată intracelular.
Moleculele de neurotoxină botulinică de tip A care circulă liber şi care nu s-au legat de receptorii
terminaţiilor nervoase colinergice presinaptice sunt supuse fagocitozei sau pinocitozei şi degradate la
fel ca orice altă proteină care circulă liber.
Distribuţia substanţei active la pacienţi
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu Xeomin la om, din motivele sus-menţionate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei cardiovasculare.
Constatările din studiile de toxicitate cu doze repetate asupra toxicităţii sistemice a Xeomin la animale au
fost legate în principal de acţiunea sa farmacodinamică, de exemplu atonia, pareza şi atrofia muşchiului
în care s-a administrat injecţia.
Nu au fost observate semne de intoleranţă locală. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu
Xeomin nu au arătat nici prezenţa unor reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine la iepure
şi nici efecte directe asupra dezvoltării embrio-fetale sau pre- şi postnatale la şobolan şi/sau iepure. Cu
toate acestea, administrarea Xeomin în studii de embriotoxicitate, în doze care determină reducerea
greutăţii corporale la mame, la intervale zilnice, săptămânale sau bisăptămânale a crescut numărul de
avorturi la iepure şi a determinat scăderea uşoară a masei corporale fetale la şobolan. Nu se poate
presupune neapărat că expunerea sistemică continuă a femelelor pe perioada fazei sensibile (necunoscute)
a organogenezei este o premiză a inducerii unor efecte teratogene.
În consecinţă, marginile de siguranţă referitoare la tratamentul clinic au fost în general scăzute în ceea ce
priveşte dozele clinice.
Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate cu
Xeomin.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
13
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză (zahăr)
Albumină serică umană
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6,
Reconstituire.
6.3 Perioada de valabilitate
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 3 ani
Soluţia reconstituită:
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperaturi între 2 °C şi
8 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se
utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului
şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C-8 °C, cu excepţia cazului în care reconstituirea
a avut loc în condiţii aseptice, controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon (sticlă de tip 1) prevăzut cu un dop (din cauciuc bromobutilic) şi sigiliu de siguranţă (din
aluminiu).
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 6 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituire
Xeomin se reconstituie înainte de utilizare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).
Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în conformitate cu ghidurile privind bunele practici clinice,
mai ales în ceea ce priveşte asepsia.
Reprezintă o bună practică reconstituirea conţinutului flaconului şi pregătirea seringii pe prosoape din
hârtie căptuşite cu plastic, astfel încât să fie reţinute orice scurgeri. Se extrage într-o seringă o cantitate
adecvată de solvent (vezi tabelul de diluţii). După inserţia verticală a acului prin dopul de cauciuc,
solventul se injectează uşor în flacon, având grijă să nu se formeze spumă. Pentru reconstituire se
recomandă folosirea unui ac scurt 20-27 G. Flaconul trebuie aruncat, dacă vidul nu extrage solventul în
interiorul flaconului. Se detaşează seringa de flacon şi se amestecă pulberea Xeomin cu solventul prin
răsucirea uşoară şi inversarea flaconului – nu prin agitare viguroasă. Dacă este nevoie, acul folosit pentru
reconstituire poate să rămână în flacon iar volumul de soluţie necesar trebuie aspirat într-o seringă sterilă
nouă, potrivită pentru administrarea injecţiei.
14
Soluţia de Xeomin reconstituită este limpede, incoloră.
Xeomin nu trebuie utilizat dacă soluţia reconstituită este tulbure sau conţine particule sau un precipitat
floconos.
În vederea evitării supradozajului accidental, trebuie acordată atenţie utilizării volumului corect de
solvent pentru concentraţia folosită. Dacă se utilizează concentraţii diferite de Xeomin în cadrul unei
sesiuni de injectare, trebuie acordată atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent, atunci când se
reconstituie un număr de unităţi pe 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă pentru Xeomin 50 unităţi, Xeomin
100 unităţi şi Xeomin 200 unităţi. Fiecare seringă trebuie etichetată corespunzător.
Diluţiile posibile pentru Xeomin 50 unităţi, Xeomin 100 unităţi şi Xeomin 200 unităţi sunt indicate în
următorul tabel:
Doza rezultată
(în unităţi pe 0,1 ml)
Solventul adăugat
(soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %))
Flacon a 50 unităţi Flacon a 100 unităţi Flacon a 200 unităţi
20 unităţi 0,25 ml 0,5 ml 1 ml
10 unităţi 0,5 ml 1 ml 2 ml
5 unităţi 1 ml 2 ml 4 ml
2,5 unităţi 2 ml 4 ml 8 ml
1,25 unităţi 4 ml 8 ml Nu este cazul
Orice soluţie injectabilă care a fost păstrată mai mult de 24 ore, precum şi orice soluţie injectabilă
neutilizată trebuie eliminate.
Procedură de urmat pentru eliminarea în siguranţă a flacoanelor, seringilor şi materialelor utilizate
Orice flacon neutilizat sau soluţie reconstituită rămasă în flacon şi/sau seringi trebuie autoclavate.
Alternativ, resturile de Xeomin pot fi inactivate prin adăugarea uneia din următoarele soluţii: etanol 70%,
izopropanol 50%, SDS (detergent anionic) 0,1%, soluţie diluată de hidroxid de sodiu (0,1 N NaOH) sau
soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (cel puţin 0,1 % NaOCl).
După inactivare, flacoanele, seringile şi materialele utilizate nu trebuie golite, ci trebuie aruncate în
containerele corespunzătoare şi eliminate în conformitate cu cerinţele locale.
Recomandări în cazul producerii unui incident în timpul manipulării toxinei botulinice
15
• Orice scurgeri de medicament trebuie curăţate: fie utilizând material absorbant impregnat cu
oricare din soluţiile descrise mai sus în cazul pulberii, fie cu material absorbant uscat în cazul
medicamentului reconstituit.
• Suprafeţele contaminate trebuie curăţate utilizând material absorbant impregnat cu oricare din
soluţiile de mai sus şi apoi uscate.
• Dacă se sparge un flacon, se procedează după cum se menţionează mai sus, adunând cu grijă
bucăţile de sticlă spartă şi curăţând medicamentul vărsat, evitând orice tăieturi ale pielii.
• Dacă medicamentul vine în contact cu pielea, se clăteşte zona afectată cu apă din abundenţă.
• Dacă medicamentul ajunge în ochi, aceştia trebuie clătiţi bine cu apă din abundenţă sau cu o
soluţie oftalmică.
• Dacă medicamentul vine în contact cu o leziune, o tăietură sau cu o porţiune de tegument cu
discontinuitate, zona respectivă se clăteşte bine cu apă din abundenţă şi se vor lua măsuri medicale
adecvate, în funcţie de doza injectată.
Aceste instrucţiuni de utilizare, manipulare şi eliminare trebuie respectate cu stricteţe.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstraße 100, D-60318 Frankfurt/Main
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9163/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
