EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA 200 mg/245 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent la
tenofovir disoproxil fosfat 291,22 mg sau tenofovir 136 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate de culoare verde până la verde deschis, de formă ovală, cu dimensiuni de aproximativ
18mm x 10mm, marcate cu “E T” pe o parte și netede pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infecției cu HIV-1:
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva este indicat ca tratament antiretroviral combinat în tratarea
adulţilor infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 5.1).
Profilaxie ante-expunere (PrEP):
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva este indicat în combinație cu practici privind creșterea
siguranței actului sexual pentru profilaxia ante-expunere în vederea reducerii riscului infecției cu HIV-
1 dobândită pe cale sexuală la adulții cu risc crescut (vezi pct. 4.4 și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă
în tratarea infecţiei cu HIV.
Doze
Tratamentul sau prevenția HIV la adulţi: un comprimat, o dată pe zi.
Sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau tenofovir disoproxil pentru tratamentul
infecției cu HIV-1 în cazul în care este necesară întreruperea sau modificarea dozei unuia dintre
componentele Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele
Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
2
Dacă se omite o doză de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai puţin de 12 ore de la
momentul când aceasta trebuia administrată, Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie luat cât
mai curând posibil şi apoi trebuie să se revină la schema de administrare normală. Dacă se omite o
doză de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când
aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, doza
omisă nu trebuie luată şi trebuie să se revină la schema de administrare obişnuită.
Dacă apar vărsăturile în interval de o oră de la administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva,
trebuie luat un alt comprimat. Dacă vărsăturile apar la mai mult de o oră de la administrarea
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva, nu trebuie administrată o a doua doză.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală: Emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la
emtricitabină şi tenofovir creşte la persoanele cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat la persoanele cu o valoare a clearance-ului
creatininei (ClCr < 80 ml/minut numai dacă se consideră că potenţialele beneficii depăşesc eventualele
riscuri. Vezi Tabelul 1.
Tabelul 1: Recomandări de dozare la persoanele cu insuficiență renală
Tratamentul infecției cu HIV-
1 Profilaxia ante-expunere
Insuficiență renală ușoară
(ClCr 50-80 ml/minut) Datele limitate provenite din
studiile clinice susțin
administrarea de emtricitabină și
tenofovir o dată pe zi (vezi pct.
4.4). Datele limitate provenite din
studiile clinice susțin
administrarea de emtricitabină și
tenofovir o dată pe zi la
persoanele neinfectate cu HIV-1
cu ClCr 60-80 ml/minut. Nu se
recomandă utilizarea
emtricitabinei și tenofovirului la
persoanele neinfectate cu HIV-1
cu ClCr < 60 ml/minut întrucât nu
a fost studiată la această grupă de
pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală moderată
(ClCr 30-49 ml/minut) Administrarea de
Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva la intervale de
48 ore este recomandată pe baza
modelelor datelor de
farmacocinetică obţinute în
cazul administrării unei doze
unice de emtricitabină şi
tenofovir disoproxil la subiecți
neinfectați cu HIV, având grade
variabile de insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4). Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva nu este
recomandat la această grupă de
pacienți.
Pacienți cu insuficiență
renală
(ClCr < 30 ml/minut) și
hemodializă Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva nu este
recomandat deoarece scăderea
corespunzătoare a dozei nu
poate fi atinsă cu această
combinaţie. Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva nu este
recomandat la această grupă de
pacienți.
3
Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.4. şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare pe cale orală. Este de preferat ca Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva să fie
administrată împreună cu alimente.
Comprimatele de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de
apă, suc de portocale sau suc de struguri şi luat imediat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru profilaxia ante-expunere la persoanele cu
statut necunoscut sau pozitiv cu privire la infecția cu HIV-1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
General
Transmiterea infecţiei cu HIV: deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament
antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc
rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile
naționale.
Pacienți cu HIV-1 cu mutații
Administrarea emtricitabinei și tenofovirului trebuie evitată la pacienții cu HIV-1 care prezintă mutația
K65R tratați cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).
Strategia globală de prevenție a infecției cu HIV-1
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este întotdeauna eficientă în prevenirea
contactării HIV-1. Nu se cunoaște perioada de timp până la instalarea protecției după inițierea
administrării emtricitabinei și tenofovirului disoproxil.
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat numai pentru profilaxia ante-expunere în
cadrul strategiei globale de prevenție a infecției cu HIV-1, inclusiv utilizarea altor măsuri de prevenție
HIV-1 (de exemplu utilizarea consecventă și corectă a prezervativului, cunoașterea statusului HIV-1,
testarea periodică pentru alte infecții transmise pe cale sexuală).
Riscul de rezistență cu infecție HIV-1 nedetectată:
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat numai în vederea reducerii riscului de
contactare a HIV-1 la persoanele confirmate ca fiind HIV-negative (vezi pct. 4.3). Statutul de HIV-
negativ trebuie reconfirmat la intervale frecvente (de exemplu cel puțin la fiecare 3 luni) utilizând un
test combinat antigen/anticorpi pe durata administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru
profilaxia ante-expunere.
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva în monoterapie nu constituie un regim complet pentru
tratamentul infecției cu HIV-1, iar mutațiile HIV-1 rezistente au apărut la persoanele cu infecție cu
HIV-1 nedetectată care iau doar Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva.
4
Dacă simptomele clinice concordante cu infecția virală acută sunt prezente și recente (< 1 lună) se
suspectează expuneri la HIV-1, iar utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie amânată
cel puțin o lună și statusul HIV-1 trebuie reconfirmat înainte de inițierea administrării
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru profilaxia ante-expunere.
Importanța aderenței:
Persoanele neinfectate cu HIV-1 trebuie consiliate pentru a respecta strict schema de dozare
recomandată pentru Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva. Eficacitatea asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil privind reducerea riscului de contactare a HIV-1 este ferm corelată cu aderența,
așa cum s-a demonstrat prin valorile nivelurilor de medicament măsurabile în sânge.
Pacienţi cu infecţie cu virusul hepatitic B sau C
Pacienţii infectați cu HIV cu hepatită B sau C cronică care urmează un tratament antiretroviral prezintă
un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Medicii trebuie
să consulte ghidurile curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică a infecţiei
cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau virusul hepatitic C
(VHC).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru
profilaxia ante-expunere la pacienții cu infecție cu VHB sau VHC.
În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să
consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Vezi și
informațiile de la Utilizarea împreună cu ledipasvir și sofosbuvir de mai jos.
Tenofovir disoproxil este indicat pentru tratamentul VHB, iar emtricitabina a demonstrat activitate
împotriva VHB în studii farmacodinamice, dar siguranța și eficacitatea asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil a nu au fost stabilite în mod specific la pacienții cu infecție cronică cu VHB.
Întreruperea tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva la pacienţii infectaţi cu VHB
poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi cu VHB care întrerup
tratamentul cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic cât şi
prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă este
necesar, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii
cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea
tratamentului poate duce la decompensare hepatică.
Afecţiuni hepatice
Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la
pacienţii cu afecțiuni hepatice preexistente semnificative. Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată
la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu este necesară ajustarea dozei. Farmacocinetica emcitrabinei
nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Având în vedere rata minimă de metabolizare
hepatică şi eliminarea pe cale renală a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei
pentru asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.2 și 5.2).
Pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă,
prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral
combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare
a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau
definitivă a tratamentului.
Efecte renale
Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie
tubulară activă. În cursul utilizării tenofovirului disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale,
disfuncției renale, creșterea concentraţiilor de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale
(inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
5
Înaintea iniţierii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru infecţia cu HIV-1
sau profilaxia pre-expunere se recomandă calcularea clearance-ului creatininei în cazul tuturor
subiecților.
La persoanele fără factori de risc renal se recomandă monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul
creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament
și, ulterior, la interval de trei până la șase luni.
La persoanele care prezintă risc de afectare renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a
funcţiei renale.
Vezi și informațiile de la Administrarea concomitentă cu alte medicamente de mai jos.
Pacienți infectați cu HIV-1:
Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50
ml/minut la orice pacient la care s-a administrat asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil,
funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză
şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în
considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil
la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric
la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci
când nu a fost identificată nicio altă cauză.
Siguranţa renală în timpul administrării asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii
infectaţi cu HIV-1 cu insuficiență renală (clearance al creatininei < 80 ml/minut) a fost studiată numai
într-o măsură foarte limitată. Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii infectaţi
cu HIV-1 cu un clearance al creatininei între 30 - 49 ml/minut (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite
din studiile clinice sugerează că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea
determina o toxicitate crescută şi un posibil răspuns inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic
de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/minut cărora li
s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o
expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este
necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul administrării asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil la pacienţi cu clearance al creatininei < 60 ml/minut, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii
cărora li se administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu un interval prelungit
între doze. Utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită
hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului
combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere:
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu fost studiată la pacienții neinfectați cu HIV-1 cu
clearance al creatininei < 60 ml/minut și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizarea la această
grupă de pacienți. Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul
creatininei scade la < 60 ml/minut la orice persoană care primește asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere, funcţia renală trebuie reevaluată într-o
săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din
urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii
tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu clearance al
creatininei scăzut la < 60 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32
mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a
fost identificată nicio altă cauză.
Efecte la nivelul osului
6
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie
renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase se recomandă consult medical
de specialitate.
Infecţia cu HIV-1:
Într-un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir
disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu au
fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii
minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament.
Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul
iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni de
tratament. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96
săptămâni de tratament. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor
anomalii osoase relevante clinic după 144 săptămâni de tratament.
În cadrul altor studii clinice (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost
observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține
un inhibitor puternic de protează. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de
apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere:
În studiile clinice efectuate la persoane neinfectate cu HIV-1 s-au observat scăderi mici ale DMO. În
cadrul unui studiu clinic efectuat la 498 bărbați, media modificărilor DMO de la intrarea în studiu la
săptămâna 24 de tratament a variat între -0,4% și -1,0% la nivelul șoldului, coloanei vertebrale, capului
femural și trohanterului la bărbații care au primit zilnic tratament profilactic cu asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil (n=247) față de cei care au primit placebo (n=251).
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiilor
lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii
şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
certe cu privire la administrarea unui tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a
glicemiei se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu
HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţia mitocondrială în urma expunerii in utero
Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai
pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie
mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal;
acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele
reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice
(hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar
tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent,
nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie
luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări
clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu
afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către
gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o
reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări
clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele
câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de
citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis
jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
7
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Infecţii oportuniste
Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care primesc asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil sau orice
alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale
infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu
experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.
Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare
articulară sau dificultate la mişcare.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil trebuie evitată în asociere cu sau după
utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă a
asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi a medicamentelor nefrotoxice nu poate fi evitată,
funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate
de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții infectaţi cu HIV-1 tratați cu
tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în
mod adecvat.
S-a raportat un risc mai mare de insuficiență renală la pacienții infectaţi cu HIV-1 la care s-a
administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor puternic de protează - ritonavir sau
cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La
pacienții infectaţi cu HIV-1 cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea
concomitentă de tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic de protează.
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu alte
medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alţi analogi de
citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu
trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil.
Utilizarea concomitentă cu ledipasvir și sofosbuvir
S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir a crescut
concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special când a fost utilizat împreună cu un regim HIV
conținând tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat).
Siguranța tenofovirului disoproxil în condițiile administrării concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir și a
unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și
beneficii asociate administrării concomitente, în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală.
Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor
puternic al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse asociate tenofovirului
disoproxil.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină:
Administrarea concomitentă nu este recomandată deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii
sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi
pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea
concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o
8
reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care
creşte concentraţia didanozinei fosforilate (forma activă). Administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu raportări de rate crescute de eşec
al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate.
Tratament triplu cu nucleozide
La pacienții infectați cu HIV-1 au fost raportate rate crescute de eşec virusologic şi de apariţie a
rezistenţei la tratament într-un stadiu incipient când tenofovirul disoproxil a fost administrat în
asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină, o dată pe zi. Între
lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate structurală, precum şi similarităţi de
farmacocinetică şi farmacodinamie. De aceea, aceleaşi probleme pot apărea dacă asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil este administrat împreună cu un al treilea analog nucleozidic.
Vârstnici
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu a fost studiată la persoanele cu vârsta peste 65
ani. Persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani au o probabilitate crescută ca funcţia renală să fie
diminuată, prin urmare, se impune precauţie în cazul administrării asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil la persoanele vârstnice.
Excipienți
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic
“nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece această asociere conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă
pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării asocierii de
emtricitabină și tenofovir disoproxil. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Proprietăţile farmacocinetice în stare de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost afectate
atunci când emtricitabina şi tenofovirul disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu
administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.
Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele in vitro au demonstrat că posibilitatea
unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină sau tenofovir disoproxil şi alte
medicamente este scăzută.
Asocieri nerecomandate
Întrucât este o combinaţie fixă, emtricitabina și tenofovirul disoproxil nu trebuie administrate
concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină sau tenofovir disoproxil, tenofovir
alafenamidă sau alți analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.4). Asocierea de emtricitabină
și tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină: Administrarea concomitentă a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi
didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 2).
Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în
principal pe cale renală, administrarea concomitentă a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil
şi alte medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de
exemplu cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau
medicamente administrate concomitent.
Administrarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil trebuie evitată în cazul utilizării
concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente
includ, fără a fi limitate însă la aceste exemple aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
9
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre componentele asocierii fixe de emtricitabină și tenofovir disoproxil sau dintre
componentele sale individuale și alte medicamente sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos (creşterea
este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o
dată pe zi prin “q.d.”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în
paranteze.
Tabel 2: Interacţiuni între componentele individuale ale asocierii de emtricitabină și tenofovir
disoproxil şi alte medicamente
Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică
Efecte asupra
concentraţiilor de
medicament
Modificarea
procentuală medie
a ASC, C
max, Cmin
cu intervale de
încredere de 90%,
dacă acestea sunt
disponibile
(mecanism) Recomandări
privind
administrarea
concomitentă de
asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
(emtricitabină 200
mg, tenofovir
disoproxil 300 mg)
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42
la ↓ 3)
C
max: ↓ 28% (↓ 50 la
↑ 5)
C
min: ↓ 26% (↓ 46 la
↑ 10)
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max: ↑ 34%
C
min: ↑ 29% Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la
tenofovir poate
potenţa evenimentele
adverse asociate
tenofovirului,
inclusiv tulburările
renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată
cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a
fost studiată.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir:
ASC: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37% Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la
tenofovir poate
potenţa evenimentele
adverse asociate
tenofovirului,
inclusiv tulburările
renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată
cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină
Interacţiunea nu a
fost studiată.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir: Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la
tenofovir poate
10
ASC: ↑ 32% (↑ 25
la ↑ 38)
C
max: ↔
C
min: ↑ 51% (↑ 37 la
↑ 66) potenţa evenimentele
adverse asociate
tenofovirului,
inclusiv tulburările
renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată
cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a
fost studiată.
INRT
Didanozină/Tenofovir disoproxil
Administrarea
concomitentă de
tenofovir disoproxil
şi didanozină a
determinat o
creştere cu 40-60%
a expunerii
sistemice la
didanozină care
poate creşte riscul
reacţiilor adverse
asociate utilizării
didanozinei. Rar, au
fost raportate
pancreatită şi
acidoză lactică,
uneori cu evoluţie
letală.
Administrarea
concomitentă de
tenofovir disoproxil
şi didanozină în
doză de 400 mg pe
zi a fost asociată cu
o reducere
semnificativă a
numărului de celule
CD4, posibil
datorată unei
interacţiuni
intracelulare care
creşte concentraţia
didanozinei
fosforilate (adică
active).
Administrarea
concomitentă de
tenofovir disoproxil
şi didanozină în
doză redusă de 250
mg a fost asociată
cu o rată ridicată de
eşec al controlului
virusologic pentru
mai multe asocieri
studiate pentru Administrarea
concomitentă a
asocierii de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
şi didanozină nu este
recomandată (vezi
pct. 4.4).
11
tratamentul infecţiei
cu HIV-1.
Didanozină/Emtricitabină
Interacţiunea nu a
fost studiată.
Lamivudină/Tenofovir disoproxil Lamivudină:
ASC: ↓ 3% (↓ 8%
până la ↑ 15)
C
max: ↓ 24% (↓ 44
până la ↓ 12)
C
min: NC
Tenofovir:
ASC: ↓ 4% (↓ 15
până la ↑ 8)
C
max: ↑ 102% (↓ 96
până la ↑ 108)
C
min: NC Lamivudină și
asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
nu trebuie
administrate
concomitent (vezi
pct. 4.4).
Efavirenz/Tenofovir disoproxil Efavirenz:
ASC: ↓ 4% (↓ 7
până la ↓ 1)
C
max: ↓ 4% (↓ 9
până la ↑ 2)
C
min: NC
Tenofovir:
ASC: ↓ 1% (↓ 8
până la ↑ 6)
C
max: ↑ 7% (↓ 6
până la ↑ 22)
C
min: NC Nu este necesară
ajustarea dozei de
efavirenz.
ANTIINFECȚIOASE
Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic B (VHB)
Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil Adefovir dipivoxil:
ASC: ↓ 11% (↓ 14
până la ↓ 7)
C
max: ↓ 7% (↓ 13
până la ↓ 0)
C
min: NC
Tenofovir:
ASC: ↓ 2% (↓ 5
până la ↑ 0)
C
max: ↓ 1% (↓ 7
până la ↑ 6)
C
min: NC Adefovir dipivoxil și
asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
nu trebuie
administrate
concomitent (vezi
pct. 4.4).
Medicamente antivirale împotriva virusului
hepatitic C (VHC)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) +
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil
(200 mg/245 mg o dată pe zi)
1
Ledipasvir:
ASC: ↑ 96% (↑ 74
până la ↑ 121)
C
max: ↑ 68% (↑ 54
până la ↑ 84)
C
min: ↑ 118% (↑ 91
până la ↑ 150)
Sofosbuvir: Concentrațiile
plasmatice crescute
de tenofovir care
rezultă din
administrarea
concomitentă a
tenofovirului
disoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir
12
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 42% (↑ 34
până la ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 63% (↑ 45
până la ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 45% (↑ 27
până la ↑ 64)
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑ 47% (↑ 37
până la ↑ 58)
C
min: ↑ 47% (↑ 38
până la ↑ 57)
și atazanavir/ritonavir
pot crește reacțiile
adverse asociate
tenofovirului
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Siguranța
tenofovirului
disoproxil la
utilizarea împreună
cu
ledipasvir/sofosbuvir
și un potențator
farmacocinetic (de
exemplu, ritonavir
sau cobicistat) nu a
fost stabilită.
Combinația trebuie
utilizată cu precauție,
cu monitorizare
renală frecventă, în
cazul în care nu sunt
disponibile alte
alternative (vezi pct.
4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) +
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil
(200 mg/245 mg o dată pe zi)
1
Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35
până la ↓ 18)
C
max: ↓ 37% (↓ 48
până la ↓ 25)
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔ Concentrațiile
plasmatice crescute
de tenofovir rezultate
din administrarea
concomitentă a
tenofovirului
disoproxil și
ledipasvir/sofosbuvir
și darunavir/ritonavir
pot crește reacțiile
adverse asociate
tenofovirului
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Siguranța
tenofovirului
disoproxil la
utilizarea împreună
cu
ledispasvir/sofosbuvir
și un potențator
farmacocinetic (de
exemplu ritonavir sau
cobicistat) nu a fost
13
C
min: ↑ 48% (↑ 34
până la ↑ 63)
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 50% (↑ 42
până la ↑ 59)
C
max: ↑ 64% (↑ 54
până la ↑ 74)
C
min: ↑ 59% (↑ 49
până la ↑ 70)
stabilită.
Combinația trebuie
utilizată cu precauție,
cu monitorizare
renală frecventă, în
cazul în care nu sunt
disponibile alte
alternative (vezi pct.
4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Ledipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41
până la ↓ 25)
C
max: ↓ 34% (↓ 41
până la ↑ 25)
C
min: ↓ 34% (↓ 43
până la ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 98% (↑ 77
până la ↑ 123)
C
max: ↑ 79% (↑ 56
până la ↑ 104)
C
min: ↑ 163% (↑ 137
până la ↑ 197)
Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Expunerea crescută la
tenofovir poate
potența reacțiile
adverse asociate cu
tenofovirul
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu
atenție (vezi pct. 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Emtricitabină/Rilpivirină/
Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe
zi)
Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir: Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Expunerea crescută la
tenofovir poate
potența reacțiile
adverse asociate cu
14
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Rilpivirină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 40% (↑ 31
până la ↑ 50)
C
max: ↔
C
min: ↑ 91% (↑ 74
până la ↑ 110)
tenofovirul
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu
atenție (vezi pct. 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg o dată pe zi) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (600
mg/200 mg/245 mg o dată pe zi)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↓ 19% (↓ 40
până la ↑ 10)
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↓ 23% (↓ 30
până la ↑ 16)
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑ 25% (↑ 8 to
↑ 45)
C
min: ↔
Nu este necesară
ajustarea dozei.
Ribavirină/Tenofovir disoproxil Ribavirină:
ASC: ↑ 26%
(↑ 20 până la ↑
32)
C
max: ↓ 5% (↓
11 până la ↑ 1) Nu este necesară ajustarea dozei de
ribavirină.
15
C
min: NC
Medicamente antivirale împotriva virusului herpetic
Famciclovir/Emtricitabină Famciclovir:
ASC: ↓ 9% (↓
16 până la ↓ 1)
C
max: ↓ 7% (↓
22 până la ↑
11)
C
min: NC
Emtricitabină:
ASC: ↓ 7% (↓
13 până la ↓ 1)
C
max: ↓ 11% (↓
20 până la ↑ 1)
C
min: NC Nu este necesară ajustarea dozei de
famciclovir.
Antimicobacteriene
Rifampicină/Tenofovir disoproxil Tenofovir:
ASC: ↓ 12%
(↓ 16 până la ↓
8)
C
max: ↓ 16% (↓
22 până la ↓
10)
C
min: ↓ 15% (↓
12 până la ↓ 9) Nu este necesară ajustarea dozei.
CONTRACEPTIVE ORALE
Norgestimat/Etinilestradiol/Tenofovir
disoproxil Norgestimat:
ASC: ↓ 4% (↓
32 până la ↑
34)
C
max: ↓ 5% (↓
27 până la ↑
24)
C
min: NC
Etinilestradiol:
ASC: ↓ 4% (↓
9 până la ↑ 0)
C
max: ↓ 6% (↓
13 până la ↑ 0)
C
min: ↓ 2% (↓
9 până la ↑ 6) Nu este necesară ajustarea dozei de
norgestimat/etinilestradiol.
IMUNOSUPRESOARE
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil
/Emtricitabină Tacrolimus:
ASC: ↑ 4% (↓
3 până la ↑ 11)
C
max: ↑ 3% (↓
3 până la ↑ 9)
C
min: NC
Emtricitabină:
ASC: ↓ 5% (↓
9 până la ↓ 1)
C
max: ↓ 11% (↓
17 până la ↓ 5)
C
min: NC Nu este necesară ajustarea dozei de
tacrolimus.
16
Tenofovir:
ASC: ↑ 6% (↓
1 până la ↑ 13)
C
max: ↑13% (↑
1 până la ↑ 27)
C
min: NC
ANALGEZICE NARCOTICE
Metadonă/Tenofovir disoproxil Metadonă:
ASC: ↑ 5% (↓
2 până la ↑ 13)
C
max: ↑ 5% (↓
3 până la ↑ 14)
C
min: NC Nu este necesară ajustarea dozei de
metadonă.
NC = necalculat 1 Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir.
Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare.
2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir
disoproxil. Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea
în vedere utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.
Alăptarea
S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente
cu privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare,
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio
împrejurare, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la copil.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau tenofovirului disoproxil
asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu
emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Infecția cu HIV-1: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, considerate posibil sau probabil
asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au fost greaţa (12%) şi diareea (7%)
într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934, vezi pct. 5.1). Profilul de siguranţă al
emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil în acest studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară
17
cu aceste medicamente în cazul administrării fiecăruia în parte concomitent cu alte medicamente
antiretrovirale.
Profilaxia ante-expunere: Nu s-au identificat reacții adverse noi la asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil în cadrul a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo (iPrEx, Partners
PrEP) în care 2830 de adulți neinfectați cu HIV-1 au primit asocierea de emtricitabină și tenofovir
disoproxil o dată pe zi pentru profilaxia ante-expunere. Pacienții au fost monitorizaţi pentru o medie de
71 de săptămâni, respectiv 87 de săptămâni. Cea mai frecventă reacție adversă raportată în grupul cu
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil din cadrul studiului clinic iPrEx a fost cefaleea (1%).
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil a fi asociate tratamentului cu componentele asocierii de
emtricitabină și tenofovir disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a
medicamentului la pacienții infectați cu HIV-1, sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos, clasificate în
funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt
definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 3: Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu
componentele individuale ale asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil, pe baza
experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului
Frecvență Emtricitabină Tenofovir disoproxil
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: neutropenie
Mai puțin frecvente: anemie2
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Frecvente: hiperglicemie,
hipertrigliceridemie
Mai puțin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări psihice:
Frecvente: insomnie, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: cefalee amețeli
Frecvente: amețeli cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: valori crescute ale amilazei
inclusiv ale amilazei pancreatice,
valori crescute ale lipazei serice,
vărsături, dureri abdominale,
dispepsie dureri abdominale, distensie
abdominală, flatulenţă
Mai puțin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale aspartat
aminotransferazei serice (AST)
şi/sau valori crescute ale alanin
aminotransferazei serice (ALT),
hiperbilirubinemie valori crescute ale
transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
18
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: erupţii veziculo-buloase, erupţii
pustuloase, erupţii maculo-
papulare, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit, urticarie,
modificări ale pigmentării
tegumentelor (hiperpigmentare)
2
Mai puțin frecvente: angioedem3
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei
Mai puțin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune
musculară1
Rare: osteomalacie (manifestată sub
formă de durere osoasă şi
contribuind ocazional la apariţia
fracturilor)
1,3, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puțin frecvente: valori crescute ale creatininei,
proteinurie, tubulopatie renală
proximală inclusiv sindromul
Fanconi
Rare: insuficienţă renală (acută şi
cronică), necroză tubulară acută,
nefrită (inclusiv nefrită
interstiţială acută)
3, diabet
insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: dureri, astenie
1
Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se
consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia, iar modificările
pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au apărut foarte frecvent.
3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a
medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în
studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină sau în studiile clinice
randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru
tenofovirul disoproxil. Categoria de frecvenţă "mai puţin frecvente" a fost estimată printr-un calcul
statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice
randomizate, controlate (n=1563) sau tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi
în programul de acces prelungit (n = 7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală: Deoarece asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil poate determina
leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În general, tubulopatia
renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Cu toate acestea, la unii pacienți infectați cu HIV-1, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a
remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de
insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV
avansată sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un
risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir
disoproxil (vezi pct. 4.4).
19
Interacţiune cu didanozină: Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce
poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a
concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii
TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De
asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea,
timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai
multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de
risc dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la această grupă de
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi
Persoanele cu insuficienţă renală: Deoarece tenofovirul disoproxil poate provoca toxicitate renală, se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice persoană cu insuficienţă renală, căruia i se
administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: În studiul GS-01-934, profilul reacţiilor adverse
al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil la un număr limitat de pacienţi infectaţi cu HIV care erau
infectați concomitent cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) a fost similar celui observat la pacienţii
infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor
AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: La pacienţii infectaţi
concomitent cu VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după
întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, persoana trebuie monitorizată pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.
Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin
hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.
20
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor
cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03
Mecanism de acţiune
Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovirul disoproxil este convertit in vivo în
tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât
emtricitabina cât şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1
şi HIV-2) şi virusului hepatitic B.
Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină
trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi
tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina
trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel
întreruperea lanţului de ADN.
Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la
mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.
Activitate antivirală in vitro:
O activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină cu tenofovir in vitro. În
studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi inhibitori
nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la
sinergice.
Rezistenţa:
In vitro:Rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării
mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Virusurile rezistente la
emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au
menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de
asemenea selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste
medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir
disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus,
tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată
cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.
HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus
mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovirul
disoproxil.
Tratamentul HIV-1 in vivo: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale, genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1
recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96
sau 144, sau la întreruperea tratamentului în perioada de început a studiului. În săptămâna 144:
Mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu
emtricitabină/ tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii
din grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat
grupul cu emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi
pacienţii).
Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R sau K70E.
Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la
13/19 (68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/ tenofovir disoproxil/efavirenz şi la
virusurile de la 21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.
21
Profilaxia ante-expunere - in vivo: Probele plasmatice provenite de la 2 studii clinice cu subiecți
neinfectați cu HIV-1, iPrEx și Partners PrEP, au fost analizate pentru 4 variante HIV-1 care exprimă
substituțiile aminoacidice (adică K65R, K70E, M184V și M184I) care este posibil să genereze
rezistență la tenofovir sau emtricitabină. În cadrul studiului clinic iPrEx, nu au fost detectate variante
HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E, M184V sau M184I în momentul seroconversiei în rândul
subiecților care s-au infectat cu HIV-1 după înrolarea în studiu. La 3 din 10 subiecți care au avut o
infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-au detectat mutațiile M184I și M184V la 2 din 2 subiecți
în grupul cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil și la 1 din 8 subiecți în grupul cu
placebo.
În cadrul studiului clinic Partners PrEP, nu s-au detectat variante HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E,
M184V sau M184I la momentul seroconversiei la subiecții care s-au infectat cu HIV-1 în timpul
studiului. La 2 din 14 subiecți cu infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-a detectat HIV cu
mutația K65R (asociată cu rezistența la tenofovir) la 1 din 5 subiecți din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil 245 mg și HIV cu mutația la 1 din 3 subiecți din grupul cu asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil.
Date clinice
Tratamentul infecției cu HIV-1: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii
infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale au primit fie un tratament cu
emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz, administrat o dată pe zi (n=255), fie o combinaţie fixă
de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n=254).
Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil li s-au administrat asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144. La
momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori mediane similare ale ARN HIV-1
plasmatic (5,02 şi 5,00 log
10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4 (233 şi 241 celule/mm3).
Criteriul final principal de eficacitate pentru acest studiu a fost obţinerea şi menţinerea unor
concentraţii confirmate de ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48 săptămâni. Analizele de eficacitate
secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu concentraţii ARN HIV-1 < 400
sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial.
Datele privind criteriile finale principale după 48 săptămâni au arătat că asocierea emtricitabinei,
tenofovirului disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu
administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină cu efavirenz, aşa cum se arată în Tabelul 4.
Datele cu privire la criteriile finale secundare după 144 săptămâni sunt, de asemenea, prezentate în
Tabelul 4.
Tabelul 4: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care
emtricitabina, tenofovirul disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-
1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale
GS-01-934
Tratament pentru 48 săptămâni GS-01-934
Tratament pentru 144 săptămâni
Emtricitabină +
tenofovir
disoproxil +
efavirenz Lamivudină +
zidovudină +
efavirenz Emtricitabină +
tenofovir
disoproxil +
efavirenz
* Lamivudină +
zidovudină +
efavirenz
ARN HIV-1 <
400 copii/ml
(TPLDRV) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Valoarea p 0,002**0,004**
Diferenţa % (IÎ
95%) 11% (între 4% și 19%) 13% (între 4% și 22%)
ARN HIV-1 <
50 copii/ml
(TPLDRV) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
Valoarea p 0,021**0,082**
22
Diferenţa % (IÎ
95%) 9% (între 2% și 17%) 8% (între -1% și 17%)
Media
modificărilor
înregistrate în
numărul
celulelor CD4
faţă de
momentul
iniţial
(celule/mm
3) +190 +158 +312 +271
Valoarea p 0,002a0,089a
Diferenţa % (IÎ
95%) 32 (între 9 și 55) 41 (între 4 și 79)
* Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna
144.
** Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă
de momentul iniţial
TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic
a: Testul Van Elteren
Într-un studiu clinic randomizat (M02-418), 190 de pacienţi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere cu
lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. După 48 săptămâni, 70% şi 64% dintre
pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir
administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor
CD4 faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm
3 şi respectiv+196 celule/mm3.
Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că
administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru
controlul infecţiei cu HIV determină o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log
10 sau de
respectiv 4 până la 5 log
10) (vezi pct. 4.4).
Profilaxia ante-expunere: Studiul iPrEx (CO-US-104-0288) a evaluat asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil sau placebo la 2499 de bărbați neinfectați cu HIV (sau femei transexuale) care au
întreținut relații sexuale cu bărbați și care au fost considerați expuși unui risc crescut de infecție cu
HIV. Subiecții au fost monitorizați timp de 4.237 ani-persoană. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate
în Tabelul 5.
Tabelul 5. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
(n = 1248)
Combinația de
emtricitabină și tenofovir
(n = 1251)
Vârstă (Ani), Media (DS) 27 (8,5) 27 (8,6)
Rasă, N (%)
Negroidă/Afro-americană 97 (8) 117 (9)
Caucaziană 208 (17) 223 (18)
Combinată/Altele 878 (70) 849 (68)
Asiatică 65 (5) 62 (5)
Etnie Hispanică/Latino, N (%) 906 (73) 900 (72)
Factori de Risc Sexual la Selecție
Număr de parteneri cu 12 săptămâni înainte, Media (DS) 18 (43) 18 (35)
23
URAI cu 12 săptămâni înainte, N (%) 753 (60) 732 (59)
URAI cu Parteneri HIV+ (sau status necunoscut) cu 6
luni înainte, N (%) 1009 (81) 992 (79)
Implicați în raporturi sexuale plătite ultimele 6 luni, N
(%) 510 (41) 517 (41)
Status HIV cunoscut + Partener ultimele 6 luni, N (%) 32 (3) 23 (2)
Seroreactivitate Sifilitică, N (%) 162/1239
(13) 164/1240 (13)
Infecție serică cu virus Herpes Simplex Tip 2, N (%) 430/1243
(35) 458/1241 (37)
Esteraza leucocitară Pozitivă în Urină, N (%) 22 (2) 23 (2)
URAI = raport sexual anal receptiv neprotejat
Incidența seroconversiei HIV în mod global și la subsetul care a raportat raport sexual anal receptiv
neprotejat sunt prezentate în Tabelul 6. Eficacitatea a fost strâns corelată cu aderența, așa cum a fost
evaluată prin detectarea nivelurilor plasmatice sau intracelulare de medicament în studiul cu cazuri-
martor (Tabelul 7).
Tabelul 6: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo Combinația de
emtricitabină și
tenofovir Valoare-P
a, b
Analiza mITT
Seroconversii / N 83 / 1217 48 / 1224 0,002
Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%)b 42% (18%, 60%)
URAI cu 12 săptămâni înainte de selecție, analiza mITT
Seroconversii / N 72 / 753 34 / 732 0,0349
Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%)b 52% (28%, 68%) aValorile-p generate de testul de rang logaritmic. Valorile-P pentru URAI se referă la ipoteza nulă
conform căreia eficacitatea diferă între straturile subgrupului (URAI, fără URAI). b Reducerea riscului relativ calculată pentru populația mITT pe baza incidenței seroconversiei, de
exemplu care apare după momentul inițial până la prima vizită după tratament (aproximativ la 1 lună
după ultima distribuire de medicament de studiu).
Tabelul 7: Eficacitatea și aderența în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza cazurilor-martor
corespunzătoare)
Cohortă Medicament detectat Medicament
nedetectat Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%
bilateral)
a
Subiecți HIV-Pozitivi 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%)
Subiecți HIV-negativi
cu control aferent
confirmat 63 (44%) 81 (56%) —
a Reducerea riscului relativ calculată la incidența seroconversiei (după momentul inițial) de la perioada
de tratament în regim dublu-orb și în timpul perioadei de monitorizare de 8 săptămâni. Au fost
evaluate numai probele de la subiecții randomizați la asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil
pentru nivelurile plasmatice sau intracelulare de TDF-DP.
Studiul clinic Partners PrEP (CO-US-104-0380) a evaluat asocierea de emtricitabină și tenofovir
disoproxil, tenofovir disoproxil 245 mg sau placebo la 4758 de subiecți neinfectați cu HIV din Kenya
sau Uganda din cupluri heterosexuale serodiscordante. Subiecții au fost monitorizați timp de 7830 ani-
persoană. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate în Tabelul 8.
24
Tabelul 8. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo (n = 1584)
Tenofovir disoproxil
245 mg (n = 1584)
Asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil (n
= 1579)
Vârsta (Ani),
Mediana (T1, T3) 34 (28, 40)
33 (28, 39)
33 (28, 40)
Sex, N (%)
Bărbătesc 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
Femeiesc 621 (39) 598 (38) 566 (36)
Caracteristici cheie ale cuplului, N (%) sau Mediana (T1, T3)
Căsătorit(ă) cu
partenerul din studiu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
Ani de trai cu
partenerul din studiu 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0, 13,5) 7,1 (3,0, 14,0)
Ani de cunoaștere a
statusului discordant 0,4 (0,1, 2,0) 0,5 (0,1, 2,0) 0,4 (0,1, 2,0)
Incidența seroconversiei HIV este prezentată în Tabelul 9. Rata seroconversiei HIV-1 la bărbați a fost
de 0,24/100 persoană-ani de expunere la asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil, iar rata
seroconversiei HIV-1 la femei a fost de 0,95/100 persoană-ani de expunere la asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil. Eficacitatea a fost ferm corelată cu aderența la tratament, așa cum
a fost evaluată prin detectarea nivelurilor plasmatice sau intracelulare de medicament și a fost mai
crescută în rândul participanților la substudiu care au primit consiliere activă privind aderența și așa
cum a fost prezentată în Tabelul 10.
Tabelul 9: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo Tenofovir disoproxil
245 mg Asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
Seroconversii / Na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576
Incidența per 100
persoane-ani (IÎ 95%) 1,99 (1,49, 2,62) 0,65 (0,38, 1,05)
0,50 (0,27, 0,85)
Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%)
a Reducerea riscului relativ calculată pentru cohorta mITT pe baza incidenței seroconversiei (după
momentul inițial). Comparațiile pentru grupurile active ale studiului sunt efectuate comparativ cu
placebo.
Tabelul 10: Eficacitatea și aderența în studiul CO-US-104-0380 (Partner PrEP)
Cuantificarea
medicamentului de
studiu Număr cu Tenofovir detectat/ Probe
totale (%) Risc estimat pentru protecția HIV-1:
Detecție versus nicio detecție a
Tenofovir
Caz Cohortă Reducerea
riscului relativ
(IÎ 95%)Valoare-p
Grupul FTC/TDFa 3 / 12 (25%)
375 / 465 (81%)
90% (56%, 98%)
0,002
Grupul TDFa
6 / 17 (35%)
363 / 437 (83%)
86% (67%, 95%)
< 0,001
Participanții la substudiul aderențeib
25
Substudiul
aderenței Placebo Tenofovir
disoproxil 245
mg + asocierea
de emtricitabină
și tenofovir
disoproxil Reducerea
riscului relativ
(IÎ 95%) Valoare-p
Seroconversii / N b
14 / 404 (3,5%)
0 / 745 (0%)
100% (87%,
100%)
< 0,001
a ‘Caz’ = seroconvertit HIV; „Cohortă” = 100 de subiecți selectați aleatoriu din grupul cu tenofovir
disoproxil 245 mg și asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil. Au fost evaluate numai probele
de Caz sau Cohortă de la subiecții randomizați fie la tenofovir disoproxil 245 mg, fie la asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru nivelurile plasmatice detectabile de tenofovir.
b Participanții la substudiu au fost monitorizați activ în ceea ce privește aderența la tratament, de
exemplu vizite la domiciliu neanunțate și numărarea comprimatelor, și consiliere pentru îmbunătățirea
complianței cu medicamentul de studiu.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar
obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține
emtricitabină și tenofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în
tratamentul infecției cu HIV-1 și pentru profilaxia ante-expunere (vezi pct. 4.2 pentru informații
privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bioechivalenţa unui comprimat filmat din asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu o
capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită
după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După
administrarea orală a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la subiecţii sănătoşi,
emtricitabina şi tenofovirul disoproxil sunt absorbite rapid, iar tenofovirul disoproxil este convertit în
tenofovir. Concentraţiile maxime de emtricitabină şi tenofovir sunt observate în probele de ser
recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar. Administrarea
asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu alimente a determinat o întârziere de aproximativ
trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir. Creşteri ale ASC şi C
max ale
tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când medicamentul a fost
administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă administrarea
asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu alimente.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de
aproximativ 1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a
tenofovirului disoproxil, emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul.
Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de
concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 μg/ml. Legarea in vitro a
tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de
tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 μg/ml.
Metabolizare
Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului
tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul
glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că
nici tenofovirul disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele citocromului P450.
26
Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de
niciuna din izoenzimele majore ale citocromului P450 uman implicate în biotransformarea
medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza,
enzima responsabilă de glucuronoconjugare.
Eliminare
Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină
(aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost
regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de
307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.
Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie
tubulară activă; aproximativ 70-80% din doză este excretată nemodificată în urină după administrarea
intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min.
Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare
glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării
tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Vârstnici
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu
vârsta peste 65 ani).
Sex
Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii
de sex feminin.
Origine etnică
Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de
vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată farmacocinetica tenofovirului la diferite grupuri
etnice.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii
şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost
evaluată la 8 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 (cu vârste de la 12 până la < 18 ani) cu greutate
corporală ≥ 35 kg și la 23 de copii infectați cu HIV-1 cu vârste de la 2 până la < 12 ani. Expunerea la
tenofovir obținută la acești copii și adolescenți care au primit doze zilnice orale de tenofovir disoproxil
245 mg sau tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg corp până la o doză maximă de 245 mg a fost similară
expunerii obținute la adulții care primeau doze unice zilnice de tenofovir disoproxil 245 mg. Nu s-au
efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil la copii cu vârsta sub 2 ani. În general,
farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani)
este similară celei observate la adulţi.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea
concomitentă ca preparate separate sau sub formă de asociere de emtricitabină și tenofovir disoproxil
la pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după
administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii
neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit
în funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un ClCr >
80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un
ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).
Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) μg•h/ml la pacienţii cu
funcţie renală normală, la 20 (6%) μg•h/ml, 25 (23%) μg•h/ml şi 34 (6%) μg•h/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
27
Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng•h/ml la pacienţii cu
funcţie renală normală, la 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml şi 15985 (45%) ng•h/ml, la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
Este de aşteptat ca intervale mai mari între dozele asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil
administrate la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, să determine concentraţii plasmatice maxime
mai ridicate şi nivele mai scăzute ale C
min în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală.
La persoanele cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile
sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) μg•h/ml în
cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng•h/ml în cazul tenofovirului.
S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a
farmacocineticii tenofovirul disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală
infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi
60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a
expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite
de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost
similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.
O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar
având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
ceea ce sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) C
max şi
ASC
0-∞ ale tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng•h/ml, respectiv, la pacienţii cu
funcţie normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng•h/ml la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•h/ml la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Emtricitabină: Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după
doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi
dezvoltării.
Tenofovir disoproxil: Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului
disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind
toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari
sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la
nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a
manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la
şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la
expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos
a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori
faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat
existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială
reducere secundară a DMO.
28
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-
ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul
micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului,
au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei
doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovirul disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Asocierea emtricitabinei cu tenofovirul disoproxil: Studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după
doze repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în
asociere, nu au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care
componentele au fost administrate separat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină PH 101
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție LH-21
Hipromeloză
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție LH-11
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Indigo carmin lac de aluminiu (E132)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Blister: A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
Flacon: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine
închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
29
Blistere
Blistere OPA-Al-PVC/Al
Blistere OPA-Al-PE-desicant-Al-PE
Cutii a câte 30, 30(30x1) și 90 comprimate filmate.
Flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii
Flacon din PEÎD, de culoare albă, opacă, cu pereți îngroșați cu capacitatea de 100 ml, prevăzut cu
capac din polipropilenă (PP) de 38 mm și un recipient cu 3 g desicant.
Flacon din PEÎD, de culoare albă, opacă, cu pereți îngroșați cu capacitatea de 100 ml, prevăzut cu
capac din polipropilenă (PP) de 38 mm și 4 g desicant sită moleculară.
Cutii a câte 30 și 90(3x30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9122/2016/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent la
tenofovir disoproxil fosfat 291,22 mg sau tenofovir 136 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate de culoare verde până la verde deschis, de formă ovală, cu dimensiuni de aproximativ
18mm x 10mm, marcate cu “E T” pe o parte și netede pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infecției cu HIV-1:
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva este indicat ca tratament antiretroviral combinat în tratarea
adulţilor infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 5.1).
Profilaxie ante-expunere (PrEP):
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva este indicat în combinație cu practici privind creșterea
siguranței actului sexual pentru profilaxia ante-expunere în vederea reducerii riscului infecției cu HIV-
1 dobândită pe cale sexuală la adulții cu risc crescut (vezi pct. 4.4 și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă
în tratarea infecţiei cu HIV.
Doze
Tratamentul sau prevenția HIV la adulţi: un comprimat, o dată pe zi.
Sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau tenofovir disoproxil pentru tratamentul
infecției cu HIV-1 în cazul în care este necesară întreruperea sau modificarea dozei unuia dintre
componentele Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele
Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
2
Dacă se omite o doză de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai puţin de 12 ore de la
momentul când aceasta trebuia administrată, Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie luat cât
mai curând posibil şi apoi trebuie să se revină la schema de administrare normală. Dacă se omite o
doză de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când
aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, doza
omisă nu trebuie luată şi trebuie să se revină la schema de administrare obişnuită.
Dacă apar vărsăturile în interval de o oră de la administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva,
trebuie luat un alt comprimat. Dacă vărsăturile apar la mai mult de o oră de la administrarea
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva, nu trebuie administrată o a doua doză.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală: Emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la
emtricitabină şi tenofovir creşte la persoanele cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat la persoanele cu o valoare a clearance-ului
creatininei (ClCr < 80 ml/minut numai dacă se consideră că potenţialele beneficii depăşesc eventualele
riscuri. Vezi Tabelul 1.
Tabelul 1: Recomandări de dozare la persoanele cu insuficiență renală
Tratamentul infecției cu HIV-
1 Profilaxia ante-expunere
Insuficiență renală ușoară
(ClCr 50-80 ml/minut) Datele limitate provenite din
studiile clinice susțin
administrarea de emtricitabină și
tenofovir o dată pe zi (vezi pct.
4.4). Datele limitate provenite din
studiile clinice susțin
administrarea de emtricitabină și
tenofovir o dată pe zi la
persoanele neinfectate cu HIV-1
cu ClCr 60-80 ml/minut. Nu se
recomandă utilizarea
emtricitabinei și tenofovirului la
persoanele neinfectate cu HIV-1
cu ClCr < 60 ml/minut întrucât nu
a fost studiată la această grupă de
pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală moderată
(ClCr 30-49 ml/minut) Administrarea de
Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva la intervale de
48 ore este recomandată pe baza
modelelor datelor de
farmacocinetică obţinute în
cazul administrării unei doze
unice de emtricitabină şi
tenofovir disoproxil la subiecți
neinfectați cu HIV, având grade
variabile de insuficienţă renală
(vezi pct. 4.4). Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva nu este
recomandat la această grupă de
pacienți.
Pacienți cu insuficiență
renală
(ClCr < 30 ml/minut) și
hemodializă Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva nu este
recomandat deoarece scăderea
corespunzătoare a dozei nu
poate fi atinsă cu această
combinaţie. Emtricitabină/Tenofovir
disoproxil Teva nu este
recomandat la această grupă de
pacienți.
3
Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.4. şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare pe cale orală. Este de preferat ca Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva să fie
administrată împreună cu alimente.
Comprimatele de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de
apă, suc de portocale sau suc de struguri şi luat imediat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru profilaxia ante-expunere la persoanele cu
statut necunoscut sau pozitiv cu privire la infecția cu HIV-1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
General
Transmiterea infecţiei cu HIV: deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament
antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc
rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile
naționale.
Pacienți cu HIV-1 cu mutații
Administrarea emtricitabinei și tenofovirului trebuie evitată la pacienții cu HIV-1 care prezintă mutația
K65R tratați cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).
Strategia globală de prevenție a infecției cu HIV-1
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este întotdeauna eficientă în prevenirea
contactării HIV-1. Nu se cunoaște perioada de timp până la instalarea protecției după inițierea
administrării emtricitabinei și tenofovirului disoproxil.
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat numai pentru profilaxia ante-expunere în
cadrul strategiei globale de prevenție a infecției cu HIV-1, inclusiv utilizarea altor măsuri de prevenție
HIV-1 (de exemplu utilizarea consecventă și corectă a prezervativului, cunoașterea statusului HIV-1,
testarea periodică pentru alte infecții transmise pe cale sexuală).
Riscul de rezistență cu infecție HIV-1 nedetectată:
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat numai în vederea reducerii riscului de
contactare a HIV-1 la persoanele confirmate ca fiind HIV-negative (vezi pct. 4.3). Statutul de HIV-
negativ trebuie reconfirmat la intervale frecvente (de exemplu cel puțin la fiecare 3 luni) utilizând un
test combinat antigen/anticorpi pe durata administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru
profilaxia ante-expunere.
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva în monoterapie nu constituie un regim complet pentru
tratamentul infecției cu HIV-1, iar mutațiile HIV-1 rezistente au apărut la persoanele cu infecție cu
HIV-1 nedetectată care iau doar Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva.
4
Dacă simptomele clinice concordante cu infecția virală acută sunt prezente și recente (< 1 lună) se
suspectează expuneri la HIV-1, iar utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie amânată
cel puțin o lună și statusul HIV-1 trebuie reconfirmat înainte de inițierea administrării
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru profilaxia ante-expunere.
Importanța aderenței:
Persoanele neinfectate cu HIV-1 trebuie consiliate pentru a respecta strict schema de dozare
recomandată pentru Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva. Eficacitatea asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil privind reducerea riscului de contactare a HIV-1 este ferm corelată cu aderența,
așa cum s-a demonstrat prin valorile nivelurilor de medicament măsurabile în sânge.
Pacienţi cu infecţie cu virusul hepatitic B sau C
Pacienţii infectați cu HIV cu hepatită B sau C cronică care urmează un tratament antiretroviral prezintă
un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Medicii trebuie
să consulte ghidurile curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică a infecţiei
cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau virusul hepatitic C
(VHC).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru
profilaxia ante-expunere la pacienții cu infecție cu VHB sau VHC.
În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să
consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Vezi și
informațiile de la Utilizarea împreună cu ledipasvir și sofosbuvir de mai jos.
Tenofovir disoproxil este indicat pentru tratamentul VHB, iar emtricitabina a demonstrat activitate
împotriva VHB în studii farmacodinamice, dar siguranța și eficacitatea asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil a nu au fost stabilite în mod specific la pacienții cu infecție cronică cu VHB.
Întreruperea tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva la pacienţii infectaţi cu VHB
poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi cu VHB care întrerup
tratamentul cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic cât şi
prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă este
necesar, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii
cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea
tratamentului poate duce la decompensare hepatică.
Afecţiuni hepatice
Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la
pacienţii cu afecțiuni hepatice preexistente semnificative. Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată
la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu este necesară ajustarea dozei. Farmacocinetica emcitrabinei
nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Având în vedere rata minimă de metabolizare
hepatică şi eliminarea pe cale renală a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei
pentru asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.2 și 5.2).
Pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă,
prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral
combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare
a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau
definitivă a tratamentului.
Efecte renale
Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie
tubulară activă. În cursul utilizării tenofovirului disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale,
disfuncției renale, creșterea concentraţiilor de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale
(inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
5
Înaintea iniţierii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru infecţia cu HIV-1
sau profilaxia pre-expunere se recomandă calcularea clearance-ului creatininei în cazul tuturor
subiecților.
La persoanele fără factori de risc renal se recomandă monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul
creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament
și, ulterior, la interval de trei până la șase luni.
La persoanele care prezintă risc de afectare renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a
funcţiei renale.
Vezi și informațiile de la Administrarea concomitentă cu alte medicamente de mai jos.
Pacienți infectați cu HIV-1:
Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50
ml/minut la orice pacient la care s-a administrat asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil,
funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză
şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în
considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil
la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric
la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci
când nu a fost identificată nicio altă cauză.
Siguranţa renală în timpul administrării asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii
infectaţi cu HIV-1 cu insuficiență renală (clearance al creatininei < 80 ml/minut) a fost studiată numai
într-o măsură foarte limitată. Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii infectaţi
cu HIV-1 cu un clearance al creatininei între 30 - 49 ml/minut (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite
din studiile clinice sugerează că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea
determina o toxicitate crescută şi un posibil răspuns inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic
de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/minut cărora li
s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o
expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este
necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul administrării asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil la pacienţi cu clearance al creatininei < 60 ml/minut, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii
cărora li se administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu un interval prelungit
între doze. Utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită
hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului
combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere:
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu fost studiată la pacienții neinfectați cu HIV-1 cu
clearance al creatininei < 60 ml/minut și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizarea la această
grupă de pacienți. Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul
creatininei scade la < 60 ml/minut la orice persoană care primește asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere, funcţia renală trebuie reevaluată într-o
săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din
urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii
tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu clearance al
creatininei scăzut la < 60 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32
mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a
fost identificată nicio altă cauză.
Efecte la nivelul osului
6
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie
renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase se recomandă consult medical
de specialitate.
Infecţia cu HIV-1:
Într-un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir
disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu au
fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii
minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament.
Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul
iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni de
tratament. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96
săptămâni de tratament. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor
anomalii osoase relevante clinic după 144 săptămâni de tratament.
În cadrul altor studii clinice (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost
observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține
un inhibitor puternic de protează. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de
apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere:
În studiile clinice efectuate la persoane neinfectate cu HIV-1 s-au observat scăderi mici ale DMO. În
cadrul unui studiu clinic efectuat la 498 bărbați, media modificărilor DMO de la intrarea în studiu la
săptămâna 24 de tratament a variat între -0,4% și -1,0% la nivelul șoldului, coloanei vertebrale, capului
femural și trohanterului la bărbații care au primit zilnic tratament profilactic cu asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil (n=247) față de cei care au primit placebo (n=251).
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiilor
lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii
şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi
certe cu privire la administrarea unui tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a
glicemiei se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu
HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţia mitocondrială în urma expunerii in utero
Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai
pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie
mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal;
acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele
reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice
(hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar
tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent,
nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie
luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări
clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu
afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către
gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o
reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări
clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele
câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de
citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis
jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
7
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea
reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Infecţii oportuniste
Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care primesc asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil sau orice
alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale
infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu
experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.
Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare
articulară sau dificultate la mişcare.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil trebuie evitată în asociere cu sau după
utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă a
asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi a medicamentelor nefrotoxice nu poate fi evitată,
funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate
de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții infectaţi cu HIV-1 tratați cu
tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în
mod adecvat.
S-a raportat un risc mai mare de insuficiență renală la pacienții infectaţi cu HIV-1 la care s-a
administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor puternic de protează - ritonavir sau
cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La
pacienții infectaţi cu HIV-1 cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea
concomitentă de tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic de protează.
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu alte
medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alţi analogi de
citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu
trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil.
Utilizarea concomitentă cu ledipasvir și sofosbuvir
S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir a crescut
concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special când a fost utilizat împreună cu un regim HIV
conținând tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat).
Siguranța tenofovirului disoproxil în condițiile administrării concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir și a
unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și
beneficii asociate administrării concomitente, în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală.
Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor
puternic al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse asociate tenofovirului
disoproxil.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină:
Administrarea concomitentă nu este recomandată deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii
sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi
pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea
concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o
8
reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care
creşte concentraţia didanozinei fosforilate (forma activă). Administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu raportări de rate crescute de eşec
al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate.
Tratament triplu cu nucleozide
La pacienții infectați cu HIV-1 au fost raportate rate crescute de eşec virusologic şi de apariţie a
rezistenţei la tratament într-un stadiu incipient când tenofovirul disoproxil a fost administrat în
asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină, o dată pe zi. Între
lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate structurală, precum şi similarităţi de
farmacocinetică şi farmacodinamie. De aceea, aceleaşi probleme pot apărea dacă asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil este administrat împreună cu un al treilea analog nucleozidic.
Vârstnici
Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu a fost studiată la persoanele cu vârsta peste 65
ani. Persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani au o probabilitate crescută ca funcţia renală să fie
diminuată, prin urmare, se impune precauţie în cazul administrării asocierii de emtricitabină și
tenofovir disoproxil la persoanele vârstnice.
Excipienți
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic
“nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece această asociere conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă
pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării asocierii de
emtricitabină și tenofovir disoproxil. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Proprietăţile farmacocinetice în stare de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost afectate
atunci când emtricitabina şi tenofovirul disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu
administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.
Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele in vitro au demonstrat că posibilitatea
unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină sau tenofovir disoproxil şi alte
medicamente este scăzută.
Asocieri nerecomandate
Întrucât este o combinaţie fixă, emtricitabina și tenofovirul disoproxil nu trebuie administrate
concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină sau tenofovir disoproxil, tenofovir
alafenamidă sau alți analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.4). Asocierea de emtricitabină
și tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozină: Administrarea concomitentă a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi
didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 2).
Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în
principal pe cale renală, administrarea concomitentă a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil
şi alte medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de
exemplu cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau
medicamente administrate concomitent.
Administrarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil trebuie evitată în cazul utilizării
concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente
includ, fără a fi limitate însă la aceste exemple aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
9
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre componentele asocierii fixe de emtricitabină și tenofovir disoproxil sau dintre
componentele sale individuale și alte medicamente sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos (creşterea
este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o
dată pe zi prin “q.d.”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în
paranteze.
Tabel 2: Interacţiuni între componentele individuale ale asocierii de emtricitabină și tenofovir
disoproxil şi alte medicamente
Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică
Efecte asupra
concentraţiilor de
medicament
Modificarea
procentuală medie
a ASC, C
max, Cmin
cu intervale de
încredere de 90%,
dacă acestea sunt
disponibile
(mecanism) Recomandări
privind
administrarea
concomitentă de
asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
(emtricitabină 200
mg, tenofovir
disoproxil 300 mg)
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42
la ↓ 3)
C
max: ↓ 28% (↓ 50 la
↑ 5)
C
min: ↓ 26% (↓ 46 la
↑ 10)
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max: ↑ 34%
C
min: ↑ 29% Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la
tenofovir poate
potenţa evenimentele
adverse asociate
tenofovirului,
inclusiv tulburările
renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată
cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a
fost studiată.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir:
ASC: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37% Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la
tenofovir poate
potenţa evenimentele
adverse asociate
tenofovirului,
inclusiv tulburările
renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată
cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină
Interacţiunea nu a
fost studiată.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir: Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Creşterea expunerii la
tenofovir poate
10
ASC: ↑ 32% (↑ 25
la ↑ 38)
C
max: ↔
C
min: ↑ 51% (↑ 37 la
↑ 66) potenţa evenimentele
adverse asociate
tenofovirului,
inclusiv tulburările
renale. Funcţia renală
trebuie monitorizată
cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a
fost studiată.
INRT
Didanozină/Tenofovir disoproxil
Administrarea
concomitentă de
tenofovir disoproxil
şi didanozină a
determinat o
creştere cu 40-60%
a expunerii
sistemice la
didanozină care
poate creşte riscul
reacţiilor adverse
asociate utilizării
didanozinei. Rar, au
fost raportate
pancreatită şi
acidoză lactică,
uneori cu evoluţie
letală.
Administrarea
concomitentă de
tenofovir disoproxil
şi didanozină în
doză de 400 mg pe
zi a fost asociată cu
o reducere
semnificativă a
numărului de celule
CD4, posibil
datorată unei
interacţiuni
intracelulare care
creşte concentraţia
didanozinei
fosforilate (adică
active).
Administrarea
concomitentă de
tenofovir disoproxil
şi didanozină în
doză redusă de 250
mg a fost asociată
cu o rată ridicată de
eşec al controlului
virusologic pentru
mai multe asocieri
studiate pentru Administrarea
concomitentă a
asocierii de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
şi didanozină nu este
recomandată (vezi
pct. 4.4).
11
tratamentul infecţiei
cu HIV-1.
Didanozină/Emtricitabină
Interacţiunea nu a
fost studiată.
Lamivudină/Tenofovir disoproxil Lamivudină:
ASC: ↓ 3% (↓ 8%
până la ↑ 15)
C
max: ↓ 24% (↓ 44
până la ↓ 12)
C
min: NC
Tenofovir:
ASC: ↓ 4% (↓ 15
până la ↑ 8)
C
max: ↑ 102% (↓ 96
până la ↑ 108)
C
min: NC Lamivudină și
asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
nu trebuie
administrate
concomitent (vezi
pct. 4.4).
Efavirenz/Tenofovir disoproxil Efavirenz:
ASC: ↓ 4% (↓ 7
până la ↓ 1)
C
max: ↓ 4% (↓ 9
până la ↑ 2)
C
min: NC
Tenofovir:
ASC: ↓ 1% (↓ 8
până la ↑ 6)
C
max: ↑ 7% (↓ 6
până la ↑ 22)
C
min: NC Nu este necesară
ajustarea dozei de
efavirenz.
ANTIINFECȚIOASE
Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic B (VHB)
Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil Adefovir dipivoxil:
ASC: ↓ 11% (↓ 14
până la ↓ 7)
C
max: ↓ 7% (↓ 13
până la ↓ 0)
C
min: NC
Tenofovir:
ASC: ↓ 2% (↓ 5
până la ↑ 0)
C
max: ↓ 1% (↓ 7
până la ↑ 6)
C
min: NC Adefovir dipivoxil și
asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
nu trebuie
administrate
concomitent (vezi
pct. 4.4).
Medicamente antivirale împotriva virusului
hepatitic C (VHC)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) +
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil
(200 mg/245 mg o dată pe zi)
1
Ledipasvir:
ASC: ↑ 96% (↑ 74
până la ↑ 121)
C
max: ↑ 68% (↑ 54
până la ↑ 84)
C
min: ↑ 118% (↑ 91
până la ↑ 150)
Sofosbuvir: Concentrațiile
plasmatice crescute
de tenofovir care
rezultă din
administrarea
concomitentă a
tenofovirului
disoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir
12
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 42% (↑ 34
până la ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 63% (↑ 45
până la ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↑ 45% (↑ 27
până la ↑ 64)
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑ 47% (↑ 37
până la ↑ 58)
C
min: ↑ 47% (↑ 38
până la ↑ 57)
și atazanavir/ritonavir
pot crește reacțiile
adverse asociate
tenofovirului
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Siguranța
tenofovirului
disoproxil la
utilizarea împreună
cu
ledipasvir/sofosbuvir
și un potențator
farmacocinetic (de
exemplu, ritonavir
sau cobicistat) nu a
fost stabilită.
Combinația trebuie
utilizată cu precauție,
cu monitorizare
renală frecventă, în
cazul în care nu sunt
disponibile alte
alternative (vezi pct.
4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) +
Emtricitabină/Tenofovir disoproxil
(200 mg/245 mg o dată pe zi)
1
Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35
până la ↓ 18)
C
max: ↓ 37% (↓ 48
până la ↓ 25)
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔ Concentrațiile
plasmatice crescute
de tenofovir rezultate
din administrarea
concomitentă a
tenofovirului
disoproxil și
ledipasvir/sofosbuvir
și darunavir/ritonavir
pot crește reacțiile
adverse asociate
tenofovirului
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Siguranța
tenofovirului
disoproxil la
utilizarea împreună
cu
ledispasvir/sofosbuvir
și un potențator
farmacocinetic (de
exemplu ritonavir sau
cobicistat) nu a fost
13
C
min: ↑ 48% (↑ 34
până la ↑ 63)
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 50% (↑ 42
până la ↑ 59)
C
max: ↑ 64% (↑ 54
până la ↑ 74)
C
min: ↑ 59% (↑ 49
până la ↑ 70)
stabilită.
Combinația trebuie
utilizată cu precauție,
cu monitorizare
renală frecventă, în
cazul în care nu sunt
disponibile alte
alternative (vezi pct.
4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Ledipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41
până la ↓ 25)
C
max: ↓ 34% (↓ 41
până la ↑ 25)
C
min: ↓ 34% (↓ 43
până la ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 98% (↑ 77
până la ↑ 123)
C
max: ↑ 79% (↑ 56
până la ↑ 104)
C
min: ↑ 163% (↑ 137
până la ↑ 197)
Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Expunerea crescută la
tenofovir poate
potența reacțiile
adverse asociate cu
tenofovirul
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu
atenție (vezi pct. 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg o dată pe zi) +
Emtricitabină/Rilpivirină/
Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe
zi)
Ledipasvir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Sofosbuvir: Nu se recomandă
ajustarea dozei.
Expunerea crescută la
tenofovir poate
potența reacțiile
adverse asociate cu
14
ASC: ↔
C
max: ↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Rilpivirină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 40% (↑ 31
până la ↑ 50)
C
max: ↔
C
min: ↑ 91% (↑ 74
până la ↑ 110)
tenofovirul
disoproxil, inclusiv
tulburările renale.
Funcția renală trebuie
monitorizată cu
atenție (vezi pct. 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg o dată pe zi) +
Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (600
mg/200 mg/245 mg o dată pe zi)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max: ↓ 19% (↓ 40
până la ↑ 10)
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max: ↓ 23% (↓ 30
până la ↑ 16)
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Emtricitabină:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max: ↑ 25% (↑ 8 to
↑ 45)
C
min: ↔
Nu este necesară
ajustarea dozei.
Ribavirină/Tenofovir disoproxil Ribavirină:
ASC: ↑ 26%
(↑ 20 până la ↑
32)
C
max: ↓ 5% (↓
11 până la ↑ 1) Nu este necesară ajustarea dozei de
ribavirină.
15
C
min: NC
Medicamente antivirale împotriva virusului herpetic
Famciclovir/Emtricitabină Famciclovir:
ASC: ↓ 9% (↓
16 până la ↓ 1)
C
max: ↓ 7% (↓
22 până la ↑
11)
C
min: NC
Emtricitabină:
ASC: ↓ 7% (↓
13 până la ↓ 1)
C
max: ↓ 11% (↓
20 până la ↑ 1)
C
min: NC Nu este necesară ajustarea dozei de
famciclovir.
Antimicobacteriene
Rifampicină/Tenofovir disoproxil Tenofovir:
ASC: ↓ 12%
(↓ 16 până la ↓
8)
C
max: ↓ 16% (↓
22 până la ↓
10)
C
min: ↓ 15% (↓
12 până la ↓ 9) Nu este necesară ajustarea dozei.
CONTRACEPTIVE ORALE
Norgestimat/Etinilestradiol/Tenofovir
disoproxil Norgestimat:
ASC: ↓ 4% (↓
32 până la ↑
34)
C
max: ↓ 5% (↓
27 până la ↑
24)
C
min: NC
Etinilestradiol:
ASC: ↓ 4% (↓
9 până la ↑ 0)
C
max: ↓ 6% (↓
13 până la ↑ 0)
C
min: ↓ 2% (↓
9 până la ↑ 6) Nu este necesară ajustarea dozei de
norgestimat/etinilestradiol.
IMUNOSUPRESOARE
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil
/Emtricitabină Tacrolimus:
ASC: ↑ 4% (↓
3 până la ↑ 11)
C
max: ↑ 3% (↓
3 până la ↑ 9)
C
min: NC
Emtricitabină:
ASC: ↓ 5% (↓
9 până la ↓ 1)
C
max: ↓ 11% (↓
17 până la ↓ 5)
C
min: NC Nu este necesară ajustarea dozei de
tacrolimus.
16
Tenofovir:
ASC: ↑ 6% (↓
1 până la ↑ 13)
C
max: ↑13% (↑
1 până la ↑ 27)
C
min: NC
ANALGEZICE NARCOTICE
Metadonă/Tenofovir disoproxil Metadonă:
ASC: ↑ 5% (↓
2 până la ↑ 13)
C
max: ↑ 5% (↓
3 până la ↑ 14)
C
min: NC Nu este necesară ajustarea dozei de
metadonă.
NC = necalculat 1 Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir.
Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare.
2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir
disoproxil. Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea
în vedere utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.
Alăptarea
S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente
cu privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare,
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio
împrejurare, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la copil.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau tenofovirului disoproxil
asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu
emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Infecția cu HIV-1: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, considerate posibil sau probabil
asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au fost greaţa (12%) şi diareea (7%)
într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934, vezi pct. 5.1). Profilul de siguranţă al
emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil în acest studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară
17
cu aceste medicamente în cazul administrării fiecăruia în parte concomitent cu alte medicamente
antiretrovirale.
Profilaxia ante-expunere: Nu s-au identificat reacții adverse noi la asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil în cadrul a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo (iPrEx, Partners
PrEP) în care 2830 de adulți neinfectați cu HIV-1 au primit asocierea de emtricitabină și tenofovir
disoproxil o dată pe zi pentru profilaxia ante-expunere. Pacienții au fost monitorizaţi pentru o medie de
71 de săptămâni, respectiv 87 de săptămâni. Cea mai frecventă reacție adversă raportată în grupul cu
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil din cadrul studiului clinic iPrEx a fost cefaleea (1%).
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil a fi asociate tratamentului cu componentele asocierii de
emtricitabină și tenofovir disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a
medicamentului la pacienții infectați cu HIV-1, sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos, clasificate în
funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt
definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
Tabelul 3: Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu
componentele individuale ale asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil, pe baza
experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului
Frecvență Emtricitabină Tenofovir disoproxil
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: neutropenie
Mai puțin frecvente: anemie2
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Frecvente: hiperglicemie,
hipertrigliceridemie
Mai puțin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări psihice:
Frecvente: insomnie, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: cefalee amețeli
Frecvente: amețeli cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: valori crescute ale amilazei
inclusiv ale amilazei pancreatice,
valori crescute ale lipazei serice,
vărsături, dureri abdominale,
dispepsie dureri abdominale, distensie
abdominală, flatulenţă
Mai puțin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valori crescute ale aspartat
aminotransferazei serice (AST)
şi/sau valori crescute ale alanin
aminotransferazei serice (ALT),
hiperbilirubinemie valori crescute ale
transaminazelor serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
18
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: erupţii veziculo-buloase, erupţii
pustuloase, erupţii maculo-
papulare, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit, urticarie,
modificări ale pigmentării
tegumentelor (hiperpigmentare)
2
Mai puțin frecvente: angioedem3
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei
Mai puțin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune
musculară1
Rare: osteomalacie (manifestată sub
formă de durere osoasă şi
contribuind ocazional la apariţia
fracturilor)
1,3, miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puțin frecvente: valori crescute ale creatininei,
proteinurie, tubulopatie renală
proximală inclusiv sindromul
Fanconi
Rare: insuficienţă renală (acută şi
cronică), necroză tubulară acută,
nefrită (inclusiv nefrită
interstiţială acută)
3, diabet
insipid nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: dureri, astenie
1
Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se
consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia, iar modificările
pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au apărut foarte frecvent.
3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a
medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în
studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină sau în studiile clinice
randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru
tenofovirul disoproxil. Categoria de frecvenţă "mai puţin frecvente" a fost estimată printr-un calcul
statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice
randomizate, controlate (n=1563) sau tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi
în programul de acces prelungit (n = 7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală: Deoarece asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil poate determina
leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În general, tubulopatia
renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Cu toate acestea, la unii pacienți infectați cu HIV-1, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a
remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de
insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV
avansată sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un
risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir
disoproxil (vezi pct. 4.4).
19
Interacţiune cu didanozină: Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce
poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a
concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii
TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De
asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea,
timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai
multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de
risc dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la această grupă de
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi
Persoanele cu insuficienţă renală: Deoarece tenofovirul disoproxil poate provoca toxicitate renală, se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice persoană cu insuficienţă renală, căruia i se
administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: În studiul GS-01-934, profilul reacţiilor adverse
al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil la un număr limitat de pacienţi infectaţi cu HIV care erau
infectați concomitent cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) a fost similar celui observat la pacienţii
infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor
AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: La pacienţii infectaţi
concomitent cu VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după
întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, persoana trebuie monitorizată pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.
Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin
hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.
20
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor
cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03
Mecanism de acţiune
Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovirul disoproxil este convertit in vivo în
tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât
emtricitabina cât şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1
şi HIV-2) şi virusului hepatitic B.
Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină
trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi
tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina
trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel
întreruperea lanţului de ADN.
Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la
mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.
Activitate antivirală in vitro:
O activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină cu tenofovir in vitro. În
studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi inhibitori
nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la
sinergice.
Rezistenţa:
In vitro:Rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării
mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Virusurile rezistente la
emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au
menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de
asemenea selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste
medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir
disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus,
tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată
cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.
HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus
mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovirul
disoproxil.
Tratamentul HIV-1 in vivo: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale, genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1
recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96
sau 144, sau la întreruperea tratamentului în perioada de început a studiului. În săptămâna 144:
Mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu
emtricitabină/ tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii
din grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat
grupul cu emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi
pacienţii).
Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R sau K70E.
Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la
13/19 (68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/ tenofovir disoproxil/efavirenz şi la
virusurile de la 21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.
21
Profilaxia ante-expunere - in vivo: Probele plasmatice provenite de la 2 studii clinice cu subiecți
neinfectați cu HIV-1, iPrEx și Partners PrEP, au fost analizate pentru 4 variante HIV-1 care exprimă
substituțiile aminoacidice (adică K65R, K70E, M184V și M184I) care este posibil să genereze
rezistență la tenofovir sau emtricitabină. În cadrul studiului clinic iPrEx, nu au fost detectate variante
HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E, M184V sau M184I în momentul seroconversiei în rândul
subiecților care s-au infectat cu HIV-1 după înrolarea în studiu. La 3 din 10 subiecți care au avut o
infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-au detectat mutațiile M184I și M184V la 2 din 2 subiecți
în grupul cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil și la 1 din 8 subiecți în grupul cu
placebo.
În cadrul studiului clinic Partners PrEP, nu s-au detectat variante HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E,
M184V sau M184I la momentul seroconversiei la subiecții care s-au infectat cu HIV-1 în timpul
studiului. La 2 din 14 subiecți cu infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-a detectat HIV cu
mutația K65R (asociată cu rezistența la tenofovir) la 1 din 5 subiecți din grupul tratat cu tenofovir
disoproxil 245 mg și HIV cu mutația la 1 din 3 subiecți din grupul cu asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil.
Date clinice
Tratamentul infecției cu HIV-1: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii
infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale au primit fie un tratament cu
emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz, administrat o dată pe zi (n=255), fie o combinaţie fixă
de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n=254).
Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil li s-au administrat asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144. La
momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori mediane similare ale ARN HIV-1
plasmatic (5,02 şi 5,00 log
10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4 (233 şi 241 celule/mm3).
Criteriul final principal de eficacitate pentru acest studiu a fost obţinerea şi menţinerea unor
concentraţii confirmate de ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48 săptămâni. Analizele de eficacitate
secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu concentraţii ARN HIV-1 < 400
sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial.
Datele privind criteriile finale principale după 48 săptămâni au arătat că asocierea emtricitabinei,
tenofovirului disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu
administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină cu efavirenz, aşa cum se arată în Tabelul 4.
Datele cu privire la criteriile finale secundare după 144 săptămâni sunt, de asemenea, prezentate în
Tabelul 4.
Tabelul 4: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care
emtricitabina, tenofovirul disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-
1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale
GS-01-934
Tratament pentru 48 săptămâni GS-01-934
Tratament pentru 144 săptămâni
Emtricitabină +
tenofovir
disoproxil +
efavirenz Lamivudină +
zidovudină +
efavirenz Emtricitabină +
tenofovir
disoproxil +
efavirenz
* Lamivudină +
zidovudină +
efavirenz
ARN HIV-1 <
400 copii/ml
(TPLDRV) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Valoarea p 0,002**0,004**
Diferenţa % (IÎ
95%) 11% (între 4% și 19%) 13% (între 4% și 22%)
ARN HIV-1 <
50 copii/ml
(TPLDRV) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
Valoarea p 0,021**0,082**
22
Diferenţa % (IÎ
95%) 9% (între 2% și 17%) 8% (între -1% și 17%)
Media
modificărilor
înregistrate în
numărul
celulelor CD4
faţă de
momentul
iniţial
(celule/mm
3) +190 +158 +312 +271
Valoarea p 0,002a0,089a
Diferenţa % (IÎ
95%) 32 (între 9 și 55) 41 (între 4 și 79)
* Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu
asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna
144.
** Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă
de momentul iniţial
TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic
a: Testul Van Elteren
Într-un studiu clinic randomizat (M02-418), 190 de pacienţi netrataţi anterior cu medicamente
antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere cu
lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. După 48 săptămâni, 70% şi 64% dintre
pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir
administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor
CD4 faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm
3 şi respectiv+196 celule/mm3.
Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că
administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru
controlul infecţiei cu HIV determină o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log
10 sau de
respectiv 4 până la 5 log
10) (vezi pct. 4.4).
Profilaxia ante-expunere: Studiul iPrEx (CO-US-104-0288) a evaluat asocierea de emtricitabină și
tenofovir disoproxil sau placebo la 2499 de bărbați neinfectați cu HIV (sau femei transexuale) care au
întreținut relații sexuale cu bărbați și care au fost considerați expuși unui risc crescut de infecție cu
HIV. Subiecții au fost monitorizați timp de 4.237 ani-persoană. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate
în Tabelul 5.
Tabelul 5. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
(n = 1248)
Combinația de
emtricitabină și tenofovir
(n = 1251)
Vârstă (Ani), Media (DS) 27 (8,5) 27 (8,6)
Rasă, N (%)
Negroidă/Afro-americană 97 (8) 117 (9)
Caucaziană 208 (17) 223 (18)
Combinată/Altele 878 (70) 849 (68)
Asiatică 65 (5) 62 (5)
Etnie Hispanică/Latino, N (%) 906 (73) 900 (72)
Factori de Risc Sexual la Selecție
Număr de parteneri cu 12 săptămâni înainte, Media (DS) 18 (43) 18 (35)
23
URAI cu 12 săptămâni înainte, N (%) 753 (60) 732 (59)
URAI cu Parteneri HIV+ (sau status necunoscut) cu 6
luni înainte, N (%) 1009 (81) 992 (79)
Implicați în raporturi sexuale plătite ultimele 6 luni, N
(%) 510 (41) 517 (41)
Status HIV cunoscut + Partener ultimele 6 luni, N (%) 32 (3) 23 (2)
Seroreactivitate Sifilitică, N (%) 162/1239
(13) 164/1240 (13)
Infecție serică cu virus Herpes Simplex Tip 2, N (%) 430/1243
(35) 458/1241 (37)
Esteraza leucocitară Pozitivă în Urină, N (%) 22 (2) 23 (2)
URAI = raport sexual anal receptiv neprotejat
Incidența seroconversiei HIV în mod global și la subsetul care a raportat raport sexual anal receptiv
neprotejat sunt prezentate în Tabelul 6. Eficacitatea a fost strâns corelată cu aderența, așa cum a fost
evaluată prin detectarea nivelurilor plasmatice sau intracelulare de medicament în studiul cu cazuri-
martor (Tabelul 7).
Tabelul 6: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo Combinația de
emtricitabină și
tenofovir Valoare-P
a, b
Analiza mITT
Seroconversii / N 83 / 1217 48 / 1224 0,002
Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%)b 42% (18%, 60%)
URAI cu 12 săptămâni înainte de selecție, analiza mITT
Seroconversii / N 72 / 753 34 / 732 0,0349
Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%)b 52% (28%, 68%) aValorile-p generate de testul de rang logaritmic. Valorile-P pentru URAI se referă la ipoteza nulă
conform căreia eficacitatea diferă între straturile subgrupului (URAI, fără URAI). b Reducerea riscului relativ calculată pentru populația mITT pe baza incidenței seroconversiei, de
exemplu care apare după momentul inițial până la prima vizită după tratament (aproximativ la 1 lună
după ultima distribuire de medicament de studiu).
Tabelul 7: Eficacitatea și aderența în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza cazurilor-martor
corespunzătoare)
Cohortă Medicament detectat Medicament
nedetectat Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%
bilateral)
a
Subiecți HIV-Pozitivi 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%)
Subiecți HIV-negativi
cu control aferent
confirmat 63 (44%) 81 (56%) —
a Reducerea riscului relativ calculată la incidența seroconversiei (după momentul inițial) de la perioada
de tratament în regim dublu-orb și în timpul perioadei de monitorizare de 8 săptămâni. Au fost
evaluate numai probele de la subiecții randomizați la asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil
pentru nivelurile plasmatice sau intracelulare de TDF-DP.
Studiul clinic Partners PrEP (CO-US-104-0380) a evaluat asocierea de emtricitabină și tenofovir
disoproxil, tenofovir disoproxil 245 mg sau placebo la 4758 de subiecți neinfectați cu HIV din Kenya
sau Uganda din cupluri heterosexuale serodiscordante. Subiecții au fost monitorizați timp de 7830 ani-
persoană. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate în Tabelul 8.
24
Tabelul 8. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo (n = 1584)
Tenofovir disoproxil
245 mg (n = 1584)
Asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil (n
= 1579)
Vârsta (Ani),
Mediana (T1, T3) 34 (28, 40)
33 (28, 39)
33 (28, 40)
Sex, N (%)
Bărbătesc 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
Femeiesc 621 (39) 598 (38) 566 (36)
Caracteristici cheie ale cuplului, N (%) sau Mediana (T1, T3)
Căsătorit(ă) cu
partenerul din studiu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
Ani de trai cu
partenerul din studiu 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0, 13,5) 7,1 (3,0, 14,0)
Ani de cunoaștere a
statusului discordant 0,4 (0,1, 2,0) 0,5 (0,1, 2,0) 0,4 (0,1, 2,0)
Incidența seroconversiei HIV este prezentată în Tabelul 9. Rata seroconversiei HIV-1 la bărbați a fost
de 0,24/100 persoană-ani de expunere la asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil, iar rata
seroconversiei HIV-1 la femei a fost de 0,95/100 persoană-ani de expunere la asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil. Eficacitatea a fost ferm corelată cu aderența la tratament, așa cum
a fost evaluată prin detectarea nivelurilor plasmatice sau intracelulare de medicament și a fost mai
crescută în rândul participanților la substudiu care au primit consiliere activă privind aderența și așa
cum a fost prezentată în Tabelul 10.
Tabelul 9: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo Tenofovir disoproxil
245 mg Asocierea de
emtricitabină și
tenofovir disoproxil
Seroconversii / Na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576
Incidența per 100
persoane-ani (IÎ 95%) 1,99 (1,49, 2,62) 0,65 (0,38, 1,05)
0,50 (0,27, 0,85)
Reducerea riscului
relativ (IÎ 95%) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%)
a Reducerea riscului relativ calculată pentru cohorta mITT pe baza incidenței seroconversiei (după
momentul inițial). Comparațiile pentru grupurile active ale studiului sunt efectuate comparativ cu
placebo.
Tabelul 10: Eficacitatea și aderența în studiul CO-US-104-0380 (Partner PrEP)
Cuantificarea
medicamentului de
studiu Număr cu Tenofovir detectat/ Probe
totale (%) Risc estimat pentru protecția HIV-1:
Detecție versus nicio detecție a
Tenofovir
Caz Cohortă Reducerea
riscului relativ
(IÎ 95%)Valoare-p
Grupul FTC/TDFa 3 / 12 (25%)
375 / 465 (81%)
90% (56%, 98%)
0,002
Grupul TDFa
6 / 17 (35%)
363 / 437 (83%)
86% (67%, 95%)
< 0,001
Participanții la substudiul aderențeib
25
Substudiul
aderenței Placebo Tenofovir
disoproxil 245
mg + asocierea
de emtricitabină
și tenofovir
disoproxil Reducerea
riscului relativ
(IÎ 95%) Valoare-p
Seroconversii / N b
14 / 404 (3,5%)
0 / 745 (0%)
100% (87%,
100%)
< 0,001
a ‘Caz’ = seroconvertit HIV; „Cohortă” = 100 de subiecți selectați aleatoriu din grupul cu tenofovir
disoproxil 245 mg și asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil. Au fost evaluate numai probele
de Caz sau Cohortă de la subiecții randomizați fie la tenofovir disoproxil 245 mg, fie la asocierea de
emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru nivelurile plasmatice detectabile de tenofovir.
b Participanții la substudiu au fost monitorizați activ în ceea ce privește aderența la tratament, de
exemplu vizite la domiciliu neanunțate și numărarea comprimatelor, și consiliere pentru îmbunătățirea
complianței cu medicamentul de studiu.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar
obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține
emtricitabină și tenofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în
tratamentul infecției cu HIV-1 și pentru profilaxia ante-expunere (vezi pct. 4.2 pentru informații
privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bioechivalenţa unui comprimat filmat din asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu o
capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită
după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După
administrarea orală a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la subiecţii sănătoşi,
emtricitabina şi tenofovirul disoproxil sunt absorbite rapid, iar tenofovirul disoproxil este convertit în
tenofovir. Concentraţiile maxime de emtricitabină şi tenofovir sunt observate în probele de ser
recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar. Administrarea
asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu alimente a determinat o întârziere de aproximativ
trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir. Creşteri ale ASC şi C
max ale
tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când medicamentul a fost
administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă administrarea
asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu alimente.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de
aproximativ 1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a
tenofovirului disoproxil, emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul.
Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de
concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 μg/ml. Legarea in vitro a
tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de
tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 μg/ml.
Metabolizare
Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului
tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul
glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că
nici tenofovirul disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele citocromului P450.
26
Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de
niciuna din izoenzimele majore ale citocromului P450 uman implicate în biotransformarea
medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza,
enzima responsabilă de glucuronoconjugare.
Eliminare
Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină
(aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost
regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de
307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.
Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie
tubulară activă; aproximativ 70-80% din doză este excretată nemodificată în urină după administrarea
intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min.
Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare
glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării
tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Vârstnici
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu
vârsta peste 65 ani).
Sex
Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii
de sex feminin.
Origine etnică
Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de
vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată farmacocinetica tenofovirului la diferite grupuri
etnice.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii
şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost
evaluată la 8 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 (cu vârste de la 12 până la < 18 ani) cu greutate
corporală ≥ 35 kg și la 23 de copii infectați cu HIV-1 cu vârste de la 2 până la < 12 ani. Expunerea la
tenofovir obținută la acești copii și adolescenți care au primit doze zilnice orale de tenofovir disoproxil
245 mg sau tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg corp până la o doză maximă de 245 mg a fost similară
expunerii obținute la adulții care primeau doze unice zilnice de tenofovir disoproxil 245 mg. Nu s-au
efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil la copii cu vârsta sub 2 ani. În general,
farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani)
este similară celei observate la adulţi.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea
concomitentă ca preparate separate sau sub formă de asociere de emtricitabină și tenofovir disoproxil
la pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după
administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii
neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit
în funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un ClCr >
80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un
ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).
Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) μg•h/ml la pacienţii cu
funcţie renală normală, la 20 (6%) μg•h/ml, 25 (23%) μg•h/ml şi 34 (6%) μg•h/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
27
Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng•h/ml la pacienţii cu
funcţie renală normală, la 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml şi 15985 (45%) ng•h/ml, la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
Este de aşteptat ca intervale mai mari între dozele asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil
administrate la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, să determine concentraţii plasmatice maxime
mai ridicate şi nivele mai scăzute ale C
min în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală.
La persoanele cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile
sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) μg•h/ml în
cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng•h/ml în cazul tenofovirului.
S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a
farmacocineticii tenofovirul disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală
infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi
60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a
expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite
de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost
similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.
O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar
având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
ceea ce sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) C
max şi
ASC
0-∞ ale tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng•h/ml, respectiv, la pacienţii cu
funcţie normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng•h/ml la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•h/ml la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Emtricitabină: Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după
doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi
dezvoltării.
Tenofovir disoproxil: Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului
disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind
toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari
sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la
nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a
manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la
şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la
expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos
a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori
faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat
existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială
reducere secundară a DMO.
28
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-
ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul
micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului,
au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei
doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovirul disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Asocierea emtricitabinei cu tenofovirul disoproxil: Studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după
doze repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în
asociere, nu au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care
componentele au fost administrate separat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină PH 101
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție LH-21
Hipromeloză
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție LH-11
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Indigo carmin lac de aluminiu (E132)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Blister: A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
Flacon: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine
închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
29
Blistere
Blistere OPA-Al-PVC/Al
Blistere OPA-Al-PE-desicant-Al-PE
Cutii a câte 30, 30(30x1) și 90 comprimate filmate.
Flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii
Flacon din PEÎD, de culoare albă, opacă, cu pereți îngroșați cu capacitatea de 100 ml, prevăzut cu
capac din polipropilenă (PP) de 38 mm și un recipient cu 3 g desicant.
Flacon din PEÎD, de culoare albă, opacă, cu pereți îngroșați cu capacitatea de 100 ml, prevăzut cu
capac din polipropilenă (PP) de 38 mm și 4 g desicant sită moleculară.
Cutii a câte 30 și 90(3x30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, 020562, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9122/2016/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
