DUNOTRISIN 200 mg/245 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dunotrisin 200 mg/245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de
succinat de tenofovir disoproxil 300,6 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 96 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albastră, în formă de capsulă, plate pe ambele părţi. Dimensiunea
comprimatului este de 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%..
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dunotrisin este o combinaţie cu doză fixă de emtricitabină şi succinat de tenofovir disoproxil. Este indicat
în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul adulţilor cu vârsta de 18 ani şi peste, infectaţi cu
HIV-1.
Demonstrarea beneficiului combinaţiei cu emtricitabină şi succinat de tenofovir disoproxil în terapia
antretrovirală combinată, se bazează exclusiv pe studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.
Doze
2
Adulţi: doza recomandată de Dunotrisin este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi. Se recomandă
ca Dunotrisin să fie administrat cu alimente pentru a optimiza absorbţia de tenofovir. Chiar şi o masă
uşoară poate îmbunătăţi absorbţia de tenofovir din comprimatul combinat (vezi pct. 5.2).
Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una din componentele Dunotrisin sau dacă este necesară
ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau cu tenofovir disoproxil. Vă
rugăm să consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
Dacă un pacient omite o doză de Dunotrisin şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta
trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Dunotrisin cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină
la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Dunotrisin şi trec mai mult de 12 ore
de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia
următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să revină la schema de
administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Dunotrisin, trebuie să ia un alt
comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Dunotrisin, nu este
necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici: nu există date disponibile care să permită efectuarea unor recomandări privind dozele la
pacienţii în vârstă de peste 65 ani. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei zilnice recomandate la
adulţi, dacă nu se poate evidenţia existenţa insuficienţei renale.
Insuficienţă renală: emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la
emtricitabină şi tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală. Există date limitate cu privire la siguranţa
şi eficacitatea emtricitabinei şi a tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă
(cu un clearance al creatininei < 50 ml/min) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în
cazul insuficienţei renale uşoare (cu un clearance al creatininei 50-80 ml/min). În consecinţă, la pacienţii
cu insuficienţă renală, emtricitaina şi tenofovirul disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că
potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Pacienţii cu insuficienţă renală pot
necesita o monitorizare atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Se recomandă ajustarea intervalului dintre
doze pentru pacienţii cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min. Aceste ajustări ale dozelor nu au
fost confirmate în studii clinice şi răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la aceşti
pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală uşoară (cu un clearance al creatininei 50-80 ml/min): datele limitate provenite din
studiile clinice sugerează posibilitatea administrării de emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală moderată (cu un clearance al creatininei de 30-49 ml/min): administrarea de
emtricitabină şi tenofovir disoproxil la intervale de 48 ore este recomandată pe baza modelelor datelor de
farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice de emtricitabină şi de tenofovir disoproxil
la persoane neinfectate cu HIV, având grade variabile de insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi pacienţi hemodializaţi:
combinaţia emtricitabină şi tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă întrucât
reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat.
Insuficienţa hepatică: proprietăţile farmacocinetice ale combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil
şi ale emtricitabinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuf
icienţă hepatică. Proprietăţile farmacocinetice
ale tenofovirului au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi s-a constatat că nu este necesară
3
ajustarea dozei de tenofovir disoproxil la aceşti pacienţi. Având în vedere rata minimă de metabolizare
hepatică şi calea renală de eliminare a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei
combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4. şi
5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent
cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacebării
hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele Dunotrisin trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.
Dacă pacienţii prezintă dificultăţi la înghiţire, Dunotrisin poate fi sfărâmat şi apoi dispersat în aproximativ
100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri, şi luat imediat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir
disoproxil sau alţi analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Dunotrisin nu trebuie
administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină: nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină a determinat o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată
cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care
creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec a controlului
virusologic pentru mai multe asocieri studiate.
Tratament triplu cu nucleozide
Au fost raportate rate ridicate de eşec virusologic, precum şi apariţia rezistenţei la tratament într-un stadiu
incipient, când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi în asociere cu lamivudină şi abacavir sau
în asociere cu lamivudină şi didanozină. Între lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate
structurală, precum şi similarităţi de farmacocinetică şi farmacodinamică. De aceea, aceleaşi probleme pot
apărea dacă combinaţia de emitricitabină/tenofovir disoproxil este administrată împreună cu un al treilea
analog nucleozidic.
Infecţii oportuniste
Pacienţii la care se administrează combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil sau urmează alte
tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu
4
HIV, şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea
pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.
Transmiterea infecţiei cu HIV
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate
măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Insuficienţă renală
Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie
tubulară activă. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil, a fost observată apariţia insuficienţei
renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv
sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu emtricitabină si tenofovir disoproxil, se
recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul
creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și,
ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La pacienţii care prezintă
risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (cu un clearance al creatininei < 80 ml/min), inclusiv pacienţi
hemodializaţi: siguranţa renală în timpul administrării combinaţiei emtricitabină/tenofovir a fost studiată
numai într-o măsură foarte limitată la pacienţii cu disfuncţie renală (cu un clearance al creatininei < 80
ml/min). Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii cu un clearance al creatininei
între 30 şi 49 ml/min (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite din studiile clinice sugerează că intervalul
prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil, un răspuns
inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu un
clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/min cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu
emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea
funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul
administrării combinaţiei de emtricitabină/tenofovir
disoproxil la pacienţi cu un clearance al creatininei <
60 ml/min iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie
monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil
cu un interval prelungit între doze. Utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care
necesită hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul
comprimatului combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
În cazul pacienţilor cărora li se administrează combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil, dacă valoarea
fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia
renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din
sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, trebuie luată în
considerare, posibilitatea întreruperii tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu un
clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu
emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost
identificată nicio altă cauză.
Utilizarea combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil ar trebui evitată în asociere cu sau după
. Dacă utilizarea concomitentă de
emtricitabină/tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie
monitorizată săptămânal.
5
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și care au
factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează concomitent emtricitabină/tenofovir cu un
AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir
disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potenţat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți
este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal
trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează
potenţat.
Pacienţi care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţii
Administrarea combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii care au fost
trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R (vezi pct.
5.1).
Efecte la nivelul osului
Într-un studiu clinic controlat de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu
administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu mai fuseseră trataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase la
nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea densităţii minerale
osoase la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost
semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni. Reducerea
densităţii minerale osoase la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96
săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor anomalii osoase
clinic relevante după 144 săptămâni.
În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate
heme de tratament care conține un inhibitor de
ă un risc crescut de apariție a fracturilor
trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia renală
proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase atunci pacientul trebuie să fie investigat
corespunzător.
Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B sau C
Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de
apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic.
Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita
terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB).
În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să
consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective.
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost stabilită în tratamentul
infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul au demonstrat individual sau în asociere, activitate
împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). O experienţă clinică limitată sugerează că
6
emtricitabina şi tenofovirul disoproxil acţionează împotriva VHB când sunt utilizate într-un regim de
tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV.
Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV
şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi
VHB care întrerup tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât
clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă
este adecvat, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la
pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea
tratamentului poate conduce la decompensare hepatică.
Afecţiuni hepatice
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu
tulburări hepatice de fond semnificative. Farmacocinetica combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil şi
a emtricitabinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Farmacocinetica tenofovirului a
fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, modificarea dozei nefiind necesară la aceşti pacienţi.
Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică a emtricitabinei şi calea renală de eliminare, este
puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la
Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută
a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie
monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti
pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor
plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de
viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a
administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare
cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se
realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.
Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni mitocondriale în
grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copii HIV-seronegativi expuşi la
analogi nucleozidici in utero tulburări
hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste
evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice
sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi
copiii HIV-seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigat complet
pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a semnelor sau simptomelor relevante. Aceste
constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului
antiretroviral de către femeile gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave
sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni
7
sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile
micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii.
Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în tabloul reactivării
imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Pacienţii infectaţi cu HIV având infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B pot prezenta exacerbări acute
ale hepatitei asociate cu sindromul reactivării imune ca urmare a iniţierii tratamentului antiretroviral.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul
de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii
trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau
dificultate la mişcare.
Pacienți vârstnici
Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din
cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în
cazul administrării combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Dunotrisin conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece această combinaţie conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă
pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării combinaţiei
emtricitabină/tenofovir disoproxil. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Proprietăţile farmacocinetice la starea de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost afectate
atunci când emtricitabina şi tenofovirul disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu
administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.
Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele efectuate in vitro au demonstrat că
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină împreună cu tenofovir
disoproxil şi alte medicamente este scăzută.
Asocieri nerecomandate
Având în vedere asemănările cu emtricitabina, Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alţi
analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.4).
Întrucât este o combinaţie fixă, Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care
conţin oricare dintre componentele sale, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.
Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
8
Didanozină: administrarea concomitentă de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renală: deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal pe
cale renală, administrarea concomitentă a combinaţie de emtricitabină cu tenofovir disoproxil şi alte
medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de exemplu
cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau al
medicamentelor administrate concomitent.
Administrarea combinaţiei emtricitabină cu tenofovir disoproxil trebuie evitată în cazul utilizării
concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente includ,
fără a fi însă limitatate la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină,
vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre componentele combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi inhibitorii de
protează şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea
este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată
pe zi prin “q.d.”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în paranteze.
isin şi alte medicamente
Medicamentul în funcţie de clasa
terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie
a ASC, Cmax, Cmin cu intervale
de încredere de 90%, dacă
acestea sunt disponibile
(mecanism
) Recomandări privind
administrarea
concomitentă cu
(emtricitabină 200 mg,
tenofovir disoproxil 245
mg)
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg
q.d.) Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 la ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 la ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 la ↑ 10)
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29% Nu se recomandă
ajustarea dozei. Creşterea
expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile
adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie
monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg
q.d.) Darunavir:
ASC: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37% Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii
la tenofovir poate potenţa
reacţiilor adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie
monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a foststudiată.
9
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38)
C
max: ↔
C
min: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66)
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii
la tenofovir poate potenţa
reacţiile adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie
monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a foststudiată.
INRT
Didanozină/Tenofovir disoproxil Administrarea concomitentă de
tenofovir
disoproxil şi didanozină
a determinat o creştere cu 40-60%
a expunerii sistemice la didanozină
care poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică,
uneori cu evoluţie letală.
Administrarea concomitentă de
tenofovir
disoproxil şi didanozină
în doză de 400 mg pe zi a fost
asociată cu
o reducere
semnificativă a numărului de
celule CD4, posibil datorată unei
interacţiuni intracelulare care
creşte concentraţia didanozinei
fosforilate (adică active).
Administrarea concomitentă de
tenofovir
disoproxil şi didanozină
în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec
al controlului virusologic pentru
mai multe asocieri studiate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Administrarea
concomitentă de
emtricitabină/tenofovir
disoproxil şi didanozină
nu este recomandată (vezi
pct. 4.4).
Didanozină/Emtricitabină Interacţiunea nu a foststudiată.
Studiile efectuate cu alte medicamente
Emtricitabină: in vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolizarea mediată de următoarele izoenzime ale
citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. Emtricitabina nu a inhibat enzima
responsabilă de glucuronoconjugare.
Nu există interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării
concomitente de emtricitabină şi indinavir, zidovudină, stavudină sau famciclovir.
Tenofovir disoproxil: administrarea concomitentă de lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir sau
saquinavir (ritonavir potentat), metadonă, ribavirină, rifampicină, adefovir dipivoxil sau contraceptive
hormonale conţinând norgestimat/etinilestradiol cu tenofovir disoproxil nu a determinat interacţiuni
farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic.
Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil: administrarea concomitentă de tacrolimus şi
emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a determinat apariţia niciunei interacţiuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir
disoproxil. Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea în vedere
utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.
Alăptarea
S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu
privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Dunotrisin nu
trebuie utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio împrejurare,
pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la copil.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil. Studiile
la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxil asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu
emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934, vezi pct.
5.1), considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au
fost greaţa (12%) şi diareea (7%). Profilul de siguranţă al emtricitabinei şi tenofovir disoproxil în acest
studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară cu aceste medicamente în cazul administrării
fiecăruia în parte, concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.
La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncţie renală,
insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care determină uneori
anomalii osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale
la pacienţii cărora li se administrează combinaţie de emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta
poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză
lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV
şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil asociate tratamentului cu componentele combinaţiei
emtricitabină/tenofovir disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a
11
medicamentului, sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi
organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
sociate cu componentele individuale
ale combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi cea
ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului
Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: neutropenie
Mai puţin frecvente: anemie2
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Frecvente: hiperglicemie, hipertrigliceridemie
Mai puţin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări psihice:
Frecvente: insomnie, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: cefalee ameţeli
Frecvente: ameţeli cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: valo
ri crescute ale amilazei inclusiv
ale amilazei pancreatice, valori
crescute ale lipazei serice, vărsături,
dureri abdominale, dispepsie dureri abdominale, distensie
abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valo
ri crescute ale aspartat
aminotransferazei serice (AST)
şi/sau valori crescute ale alanin
aminotransferazei serice
(ALT), hiperbilirubinemie valoricrescute ale transaminazelor
serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: e
rupţii veziculo-buloase, erupţii
pustuloase, erupţii maculo-papulare,
erupţie cutanată tranzitorie, prurit,
urticarie, modificări ale pigmentării
tegumentelor (hiperpigmentare)
2
Mai puţin frecvente: angioedem3
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei
Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1
12
Rare:
osteomalacie (manifestată sub formă
de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)
1,3,
miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: valoricrescute ale creatininei,
proteinurie
Rare:
insuficienţărenală (acută şi cronică),
necroză tubulară acută, tubulopatie
renală proximală inclusiv sindromul
Fanconi, nefrită (inclusiv nefrită
interstiţială acută)
3, diabet insipid
nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: dureri, astenie 1Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că
există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia şi foarte frecvent,
modificări pigmentare tegumentare (hiperpigmentare).
3Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a
medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile
clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină, sau în studiile clinice randomizate,
controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru tenofovir
disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de
pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice randomizate, controlate (n=1563) sau
tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n =
7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală: deoarece combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale,
se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În general, tubulopatia renală proximală
s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la
unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii
tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori
de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată sau pacienții cărora li se administrează
concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale,
în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
Interacţiune cu didanozină: administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate
creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi
acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii
TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De
asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea,
timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai
multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
13
Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc
dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile privind siguranţa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani sunt insuficiente. Nu se
recomandă utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la această grupă de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi
Vârstnici: combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65
ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune
precauţie în cazul administrării combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: deoarece tenofovir disoproxil poate provoca toxicitate renală, se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice pacient cu insuficienţă renală, căruia i se
administrează emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: în studiul GS-01-934, numai un număr limitat de
pacienţi a fost infectat concomitent cu VHB (n=13) sau VHC (n=26). Profilul reacţiilor adverse al
emtricitabinei şi al tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau HIV/VHC a
fost similar celui observat la pacienţii infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest
grup de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală
infectată cu HIV.
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: la pacienţii infectaţi concomitent cu
HIV şi VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după întreruperea definitivă
a tratamentului (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.
Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin
hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
14
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu
HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în
tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât emtricitabina cât
şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1 şi HIV-2) şi
virusului hepatitic B.
Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină
trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul
pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi
tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului
de ADN.
Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la
mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.
Activitate antivirală in vitro: o activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină
cu tenofovir in vitro. În studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi
inhibitori nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la
sinergice.
Rezistenţa: rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării
mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Nu au fost identificate alte
mecanisme de rezistenţă la emtricitabină sau tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia
M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la
didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de asemenea selectată de abacavir
sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină,
emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu
HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la
nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir,
emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.
Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au
inclus mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir
disoproxil.
Rezistenţa in vivo (pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale): într-un studiu clinic
deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale,
genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1 recoltate de la toţi pacienţii care au avut un
ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96 sau 144, sau la întreruperea tratamentului în
perioada de început a studiului. Începând cu săptămâna 144:
• mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de l
a pacienţii din grupul cu
emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii din
grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat grupul cu
emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi subiecţii);
• niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R;
15
• rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la 13/19
(68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la virusurile de la
21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, au primit fie un tratament cu emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz,
administrat o dată pe zi (n=255), fie o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină (Combivir)
administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n=254). Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi
tenofovir disoproxil li s-au administrat combinaţia emtricitabină/teofovir disoproxil şi efavirenz din
săptămâna 96 până în săptămâna 144. La momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori
mediane similare ale ARN HIV-1 plasmatic (5,02 şi 5,00 log10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4
(233 şi 241 celule/mm3). Criteriul final de evaluare principal referitor la eficacitate pentru acest studiu a
fost obţinerea şi menţinerea unor concentraţii confirmate de ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48
săptămâni. Analizele de eficacitate secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu
concentraţii ARN HIV-1 < 400 sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă
de momentul iniţial.
Datele privind criteriile finale de evaluare principale la săptămâna 48, au arătat că asocierea emtricitabinei,
tenofovir disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu
administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină (Combivir) cu efavirenz, aşa cum se arată în
Tabelul 3. Datele cu privire la criteriile finale de evaluare secundare la săptămâna 144, sunt de asemenea
prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care
emtricitabina, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-1,
netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale
GS-01-934
Tratament pentru 48 săptămâni
GS-01-934
Tratament pentru 144
săptămâni
Emtricitabină +
tenofovir
disoproxil +
efavirenz
Lamivudină
+ zidovudină
+ efavirenz
Emtricitabină +
tenofovir disoproxil +
efavirenz*
Lamivudină
+ zidovudină
+ efavirenz
ARN HIV-1
< 400 copii/ml
(TPLDRV) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Valoarea p 0,002**0,004**
Diferenţa
% (IÎ 95%) 11% (între 4% şi 19%) 13% (între 4% şi 22%)
ARN HIV-1
< 50 copii/ml
(TPLDRV) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
Valoarea p 0,021**0,082**
Diferenţa
% (IÎ 95%) 9% (între 2% şi 17%) 8% (între -1% şi 17%)
Media modificărilor
înregistrate în
numărul celulelor
CD4 faţă de
momentul iniţial
(celule/mm
3)
+190 +158+312+271
Valoarea p 0,002a 0,089a
16
Diferenţă
(IÎ 95%) 32 (
între 9 şi 55) 41 (între 4 şi 79)
*Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu
combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144.
**Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă de
momentul iniţial
TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic
aTestul Van Elteren
Într-un studiu clinic separat randomizat (M02-418), o sută nouăzeci de pacienţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere
cu lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. La săptămâna 48, 70% şi 64% dintre
pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir
administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4
faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm
3 şi +196 celule/mm3 după tratamentul cu
lopinavir/ritonavir administrat o dată, respectiv de două ori pe zi.
Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de
emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu
HIV determină de asemenea o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log
10 sau de respectiv 4
până la 5 log
10) (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani nu a fost stabilite.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bioechivalenţa unui comprimat filmat combinaţie în doză fixă de emtricitabină/tenofovir disoproxil cu o
capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită
după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După administrarea
orală de emtricitabină/tenofovir disoproxil la subiecţii sănătoşi, emtricitabina şi tenofovirul disoproxil sunt
absorbite rapid, iar tenofovir disoproxil este convertit în tenofovir. Concentraţiile maxime de emtricitabină
şi tenofovir sunt observate în probele de ser recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în
condiţii de repaus alimentar. Administrarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente a
determinat o întârziere de aproximativ trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir.
Creşteri ale ASC şi Cmax ale tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când
medicamentul a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu
administrarea în condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă
administrarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de aproximativ
1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a tenofovir disoproxil,
emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul.
Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia
de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. Legarea in vitro a tenofovirului de
proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse
între 0,01 şi 25 µg/ml.
Metabolizare
17
Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupei tiol, cu
formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu
formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir
disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substrate pentru enzimele citocromului P450. Nici emtricitabina şi
nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoenzimele
majore ale citocromului P450 uman implicate în metabolizarea medicamentelor. De asemenea,
emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de
glucuronoconjugare.
Eliminare
Emtricitabina este în principal eliminată prin rinichi; întreaga doză administrată regăsindu-se în urină
(aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost
regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de
307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al emtricitabinei este de
aproximativ 10 ore.
Tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară
activă; cu aproximativ 70-80% din doză, eliminată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă.
Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost
estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că
secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. După administrarea orală, timpul
de înjumătăţire plasmatică al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Vârstnici
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu
vârsta peste 65 ani).
Sex
Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de
sex feminin.
Origine etnică
Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de
vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată specific, farmacocinetica tenofovirului la diferite
grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi
18 ani) este similară celei observate la adulţi. Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru tenofovir
la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea
concomitentă ca preparate separate sau sub forma combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la
pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după
administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii
neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în
funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un
ClCr >80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un
ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).
18
Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) µg•h/ml la pacienţii cu funcţie
renală normală, la 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml şi 34 (6%) µg•h/ml, la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng•h/ml la pacienţii cu funcţie
renală normală, la 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml şi 15985 (45%) ng•h/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
Este de aşteptat ca, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, intervale mai mari între dozele de
emtricitabină/tenofovir disoproxil administrate să determine concentraţii plasmatice maxime mai ridicate
şi valori mai mici ale Cmin în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc implicaţiile
clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile sistemice între
sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) µg•h/ml în cazul
emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng•h/ml în cazul tenofovirului.
Se recomandă ca intervalul dintre dozele de emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie modificat la pacienţii
cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min. Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este
indicată pentru pacienţii cu un ClCr < 30 ml/min sau pentru cei trataţi prin hemodializă (vezi pct. 4.2).
S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a
farmacocineticii tenofoviuluir disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală
infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi
60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a
expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Totuşi, este puţin probabil ca ajustarea dozei de emtricitabină/tenofovir disoproxil să
fie necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB cu grade diferite de
insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost
similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.
O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având
grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce
sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) Cmax şi ASC
0-∞ ale
tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng•h/ml respectiv, la pacienţii cu funcţie
normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng•h/ml la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•h/ml la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Emtricitabină: datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om
pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.
Tenofovir disoproxil: studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului
disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind
19
toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la concentrații de expunere mai
mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la
nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos a fost
diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi
câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5
lţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la
maimuţe tinere infectate, la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de
la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa
unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului determinată de medicament, cu o potenţială reducere
secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames iar testul de sinteză neprogramată a ADN-ului
efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor
efectuat in vivo
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au
evidenţiat doar o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze
extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Asocierea emtricitabinei cu tenofovir disoproxil: studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după doze
repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în asociere, nu
au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care componentele au fost
administrate separat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon din porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Talc
Indigocarmin, lac de aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
20
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni. După prima deschidere: 30 de zile dacă se păstrează la temperaturi sub 25
oC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate. A de păstra flaconul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă (PP) securizat pentru copii
conţinând 30 de comprimate filmate şi cu un compartiment din PEÎD cu silicagel liber în interiorul
flaconului.
Cutii cu 30 (1 x 30) comprimate filmate şi 90 (3 x 30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, Senningerberg, L-1736
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9117/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dunotrisin 200 mg/245 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de
succinat de tenofovir disoproxil 300,6 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 96 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albastră, în formă de capsulă, plate pe ambele părţi. Dimensiunea
comprimatului este de 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%..
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dunotrisin este o combinaţie cu doză fixă de emtricitabină şi succinat de tenofovir disoproxil. Este indicat
în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul adulţilor cu vârsta de 18 ani şi peste, infectaţi cu
HIV-1.
Demonstrarea beneficiului combinaţiei cu emtricitabină şi succinat de tenofovir disoproxil în terapia
antretrovirală combinată, se bazează exclusiv pe studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.
Doze
2
Adulţi: doza recomandată de Dunotrisin este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi. Se recomandă
ca Dunotrisin să fie administrat cu alimente pentru a optimiza absorbţia de tenofovir. Chiar şi o masă
uşoară poate îmbunătăţi absorbţia de tenofovir din comprimatul combinat (vezi pct. 5.2).
Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una din componentele Dunotrisin sau dacă este necesară
ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau cu tenofovir disoproxil. Vă
rugăm să consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
Dacă un pacient omite o doză de Dunotrisin şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta
trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Dunotrisin cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină
la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Dunotrisin şi trec mai mult de 12 ore
de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia
următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să revină la schema de
administrare obişnuită.
Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Dunotrisin, trebuie să ia un alt
comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Dunotrisin, nu este
necesară administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici: nu există date disponibile care să permită efectuarea unor recomandări privind dozele la
pacienţii în vârstă de peste 65 ani. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei zilnice recomandate la
adulţi, dacă nu se poate evidenţia existenţa insuficienţei renale.
Insuficienţă renală: emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la
emtricitabină şi tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală. Există date limitate cu privire la siguranţa
şi eficacitatea emtricitabinei şi a tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă
(cu un clearance al creatininei < 50 ml/min) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în
cazul insuficienţei renale uşoare (cu un clearance al creatininei 50-80 ml/min). În consecinţă, la pacienţii
cu insuficienţă renală, emtricitaina şi tenofovirul disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că
potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Pacienţii cu insuficienţă renală pot
necesita o monitorizare atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Se recomandă ajustarea intervalului dintre
doze pentru pacienţii cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min. Aceste ajustări ale dozelor nu au
fost confirmate în studii clinice şi răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la aceşti
pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală uşoară (cu un clearance al creatininei 50-80 ml/min): datele limitate provenite din
studiile clinice sugerează posibilitatea administrării de emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală moderată (cu un clearance al creatininei de 30-49 ml/min): administrarea de
emtricitabină şi tenofovir disoproxil la intervale de 48 ore este recomandată pe baza modelelor datelor de
farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice de emtricitabină şi de tenofovir disoproxil
la persoane neinfectate cu HIV, având grade variabile de insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi pacienţi hemodializaţi:
combinaţia emtricitabină şi tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă întrucât
reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat.
Insuficienţa hepatică: proprietăţile farmacocinetice ale combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil
şi ale emtricitabinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuf
icienţă hepatică. Proprietăţile farmacocinetice
ale tenofovirului au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi s-a constatat că nu este necesară
3
ajustarea dozei de tenofovir disoproxil la aceşti pacienţi. Având în vedere rata minimă de metabolizare
hepatică şi calea renală de eliminare a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei
combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4. şi
5.2).
În cazul întreruperii tratamentului cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent
cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacebării
hepatitei (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele Dunotrisin trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.
Dacă pacienţii prezintă dificultăţi la înghiţire, Dunotrisin poate fi sfărâmat şi apoi dispersat în aproximativ
100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri, şi luat imediat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir
disoproxil sau alţi analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Dunotrisin nu trebuie
administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină: nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină a determinat o creştere cu 40-60% a
expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse asociate utilizării
didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată
cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care
creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de tenofovir
disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec a controlului
virusologic pentru mai multe asocieri studiate.
Tratament triplu cu nucleozide
Au fost raportate rate ridicate de eşec virusologic, precum şi apariţia rezistenţei la tratament într-un stadiu
incipient, când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi în asociere cu lamivudină şi abacavir sau
în asociere cu lamivudină şi didanozină. Între lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate
structurală, precum şi similarităţi de farmacocinetică şi farmacodinamică. De aceea, aceleaşi probleme pot
apărea dacă combinaţia de emitricitabină/tenofovir disoproxil este administrată împreună cu un al treilea
analog nucleozidic.
Infecţii oportuniste
Pacienţii la care se administrează combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil sau urmează alte
tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu
4
HIV, şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea
pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.
Transmiterea infecţiei cu HIV
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate
măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Insuficienţă renală
Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie
tubulară activă. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil, a fost observată apariţia insuficienţei
renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv
sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu emtricitabină si tenofovir disoproxil, se
recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul
creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și,
ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La pacienţii care prezintă
risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (cu un clearance al creatininei < 80 ml/min), inclusiv pacienţi
hemodializaţi: siguranţa renală în timpul administrării combinaţiei emtricitabină/tenofovir a fost studiată
numai într-o măsură foarte limitată la pacienţii cu disfuncţie renală (cu un clearance al creatininei < 80
ml/min). Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii cu un clearance al creatininei
între 30 şi 49 ml/min (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite din studiile clinice sugerează că intervalul
prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil, un răspuns
inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu un
clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/min cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu
emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea
funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul
administrării combinaţiei de emtricitabină/tenofovir
disoproxil la pacienţi cu un clearance al creatininei <
60 ml/min iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie
monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil
cu un interval prelungit între doze. Utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care
necesită hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul
comprimatului combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
În cazul pacienţilor cărora li se administrează combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil, dacă valoarea
fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia
renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din
sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, trebuie luată în
considerare, posibilitatea întreruperii tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu un
clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu
emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost
identificată nicio altă cauză.
Utilizarea combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil ar trebui evitată în asociere cu sau după
. Dacă utilizarea concomitentă de
emtricitabină/tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie
monitorizată săptămânal.
5
S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și care au
factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează concomitent emtricitabină/tenofovir cu un
AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.
S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir
disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potenţat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți
este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal
trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează
potenţat.
Pacienţi care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţii
Administrarea combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii care au fost
trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R (vezi pct.
5.1).
Efecte la nivelul osului
Într-un studiu clinic controlat de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu
administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu mai fuseseră trataţi
anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase la
nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea densităţii minerale
osoase la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost
semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni. Reducerea
densităţii minerale osoase la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96
săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor anomalii osoase
clinic relevante după 144 săptămâni.
În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate
heme de tratament care conține un inhibitor de
ă un risc crescut de apariție a fracturilor
trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia renală
proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase atunci pacientul trebuie să fie investigat
corespunzător.
Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B sau C
Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de
apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic.
Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita
terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB).
În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să
consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective.
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost stabilită în tratamentul
infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul au demonstrat individual sau în asociere, activitate
împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). O experienţă clinică limitată sugerează că
6
emtricitabina şi tenofovirul disoproxil acţionează împotriva VHB când sunt utilizate într-un regim de
tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV.
Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV
şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi
VHB care întrerup tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât
clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă
este adecvat, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la
pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea
tratamentului poate conduce la decompensare hepatică.
Afecţiuni hepatice
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu
tulburări hepatice de fond semnificative. Farmacocinetica combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil şi
a emtricitabinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Farmacocinetica tenofovirului a
fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, modificarea dozei nefiind necesară la aceşti pacienţi.
Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică a emtricitabinei şi calea renală de eliminare, este
puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la
Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută
a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie
monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti
pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor
plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de
viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a
administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare
cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se
realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.
Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni mitocondriale în
grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copii HIV-seronegativi expuşi la
analogi nucleozidici in utero tulburări
hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste
evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice
sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi
copiii HIV-seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigat complet
pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a semnelor sau simptomelor relevante. Aceste
constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului
antiretroviral de către femeile gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie
inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave
sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni
7
sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile
micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii.
Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în tabloul reactivării
imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.
Pacienţii infectaţi cu HIV având infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B pot prezenta exacerbări acute
ale hepatitei asociate cu sindromul reactivării imune ca urmare a iniţierii tratamentului antiretroviral.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul
de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii
trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau
dificultate la mişcare.
Pacienți vârstnici
Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din
cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în
cazul administrării combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.
Dunotrisin conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece această combinaţie conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă
pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării combinaţiei
emtricitabină/tenofovir disoproxil. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Proprietăţile farmacocinetice la starea de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost afectate
atunci când emtricitabina şi tenofovirul disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu
administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.
Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele efectuate in vitro au demonstrat că
posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină împreună cu tenofovir
disoproxil şi alte medicamente este scăzută.
Asocieri nerecomandate
Având în vedere asemănările cu emtricitabina, Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alţi
analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.4).
Întrucât este o combinaţie fixă, Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care
conţin oricare dintre componentele sale, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.
Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
8
Didanozină: administrarea concomitentă de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renală: deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal pe
cale renală, administrarea concomitentă a combinaţie de emtricitabină cu tenofovir disoproxil şi alte
medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de exemplu
cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau al
medicamentelor administrate concomitent.
Administrarea combinaţiei emtricitabină cu tenofovir disoproxil trebuie evitată în cazul utilizării
concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente includ,
fără a fi însă limitatate la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină,
vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).
Alte interacţiuni
Interacţiunile dintre componentele combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi inhibitorii de
protează şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea
este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată
pe zi prin “q.d.”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în paranteze.
isin şi alte medicamente
Medicamentul în funcţie de clasa
terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de
medicament
Modificarea procentuală medie
a ASC, Cmax, Cmin cu intervale
de încredere de 90%, dacă
acestea sunt disponibile
(mecanism
) Recomandări privind
administrarea
concomitentă cu
(emtricitabină 200 mg,
tenofovir disoproxil 245
mg)
ANTIINFECŢIOASE
Antiretrovirale
Inhibitori de protează
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg
q.d.) Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 la ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 la ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 la ↑ 10)
Tenofovir:
ASC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29% Nu se recomandă
ajustarea dozei. Creşterea
expunerii la tenofovir
poate potenţa reacţiile
adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie
monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg
q.d.) Darunavir:
ASC: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min: ↑ 37% Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii
la tenofovir poate potenţa
reacţiilor adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie
monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a foststudiată.
9
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
C
max: ↔
C
min: ↔
Tenofovir:
ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38)
C
max: ↔
C
min: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66)
Nu se recomandă ajustarea
dozei. Creşterea expunerii
la tenofovir poate potenţa
reacţiile adverse asociate
tenofovirului, inclusiv
tulburările renale. Funcţia
renală trebuie
monitorizată cu atenţie
(vezi pct. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a foststudiată.
INRT
Didanozină/Tenofovir disoproxil Administrarea concomitentă de
tenofovir
disoproxil şi didanozină
a determinat o creştere cu 40-60%
a expunerii sistemice la didanozină
care poate creşte riscul reacţiilor
adverse asociate utilizării
didanozinei. Rar, au fost raportate
pancreatită şi acidoză lactică,
uneori cu evoluţie letală.
Administrarea concomitentă de
tenofovir
disoproxil şi didanozină
în doză de 400 mg pe zi a fost
asociată cu
o reducere
semnificativă a numărului de
celule CD4, posibil datorată unei
interacţiuni intracelulare care
creşte concentraţia didanozinei
fosforilate (adică active).
Administrarea concomitentă de
tenofovir
disoproxil şi didanozină
în doză redusă de 250 mg a fost
asociată cu o rată ridicată de eşec
al controlului virusologic pentru
mai multe asocieri studiate pentru
tratamentul infecţiei cu HIV-1.
Administrarea
concomitentă de
emtricitabină/tenofovir
disoproxil şi didanozină
nu este recomandată (vezi
pct. 4.4).
Didanozină/Emtricitabină Interacţiunea nu a foststudiată.
Studiile efectuate cu alte medicamente
Emtricitabină: in vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolizarea mediată de următoarele izoenzime ale
citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. Emtricitabina nu a inhibat enzima
responsabilă de glucuronoconjugare.
Nu există interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării
concomitente de emtricitabină şi indinavir, zidovudină, stavudină sau famciclovir.
Tenofovir disoproxil: administrarea concomitentă de lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir sau
saquinavir (ritonavir potentat), metadonă, ribavirină, rifampicină, adefovir dipivoxil sau contraceptive
hormonale conţinând norgestimat/etinilestradiol cu tenofovir disoproxil nu a determinat interacţiuni
farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic.
Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil: administrarea concomitentă de tacrolimus şi
emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a determinat apariţia niciunei interacţiuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat
malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir
disoproxil. Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea în vedere
utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.
Alăptarea
S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu
privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Dunotrisin nu
trebuie utilizat în timpul alăptării.
Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio împrejurare,
pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la copil.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil. Studiile
la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxil asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu
emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934, vezi pct.
5.1), considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au
fost greaţa (12%) şi diareea (7%). Profilul de siguranţă al emtricitabinei şi tenofovir disoproxil în acest
studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară cu aceste medicamente în cazul administrării
fiecăruia în parte, concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.
La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncţie renală,
insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care determină uneori
anomalii osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale
la pacienţii cărora li se administrează combinaţie de emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta
poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză
lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV
şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).
Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil asociate tratamentului cu componentele combinaţiei
emtricitabină/tenofovir disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a
11
medicamentului, sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi
organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).
sociate cu componentele individuale
ale combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi cea
ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului
Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: neutropenie
Mai puţin frecvente: anemie2
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie1
Frecvente: hiperglicemie, hipertrigliceridemie
Mai puţin frecvente: hipokaliemie1
Rare: acidoză lactică
Tulburări psihice:
Frecvente: insomnie, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: cefalee ameţeli
Frecvente: ameţeli cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă
Frecvente: valo
ri crescute ale amilazei inclusiv
ale amilazei pancreatice, valori
crescute ale lipazei serice, vărsături,
dureri abdominale, dispepsie dureri abdominale, distensie
abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Frecvente: valo
ri crescute ale aspartat
aminotransferazei serice (AST)
şi/sau valori crescute ale alanin
aminotransferazei serice
(ALT), hiperbilirubinemie valoricrescute ale transaminazelor
serice
Rare: steatoză hepatică, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: e
rupţii veziculo-buloase, erupţii
pustuloase, erupţii maculo-papulare,
erupţie cutanată tranzitorie, prurit,
urticarie, modificări ale pigmentării
tegumentelor (hiperpigmentare)
2
Mai puţin frecvente: angioedem3
Rare: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei
Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1
12
Rare:
osteomalacie (manifestată sub formă
de durere osoasă şi contribuind
ocazional la apariţia fracturilor)
1,3,
miopatie1
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: valoricrescute ale creatininei,
proteinurie
Rare:
insuficienţărenală (acută şi cronică),
necroză tubulară acută, tubulopatie
renală proximală inclusiv sindromul
Fanconi, nefrită (inclusiv nefrită
interstiţială acută)
3, diabet insipid
nefrogen
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: dureri, astenie 1Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că
există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
2La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia şi foarte frecvent,
modificări pigmentare tegumentare (hiperpigmentare).
3Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a
medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile
clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină, sau în studiile clinice randomizate,
controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru tenofovir
disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de
pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice randomizate, controlate (n=1563) sau
tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n =
7319).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală: deoarece combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale,
se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În general, tubulopatia renală proximală
s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la
unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii
tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori
de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată sau pacienții cărora li se administrează
concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale,
în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).
Interacţiune cu didanozină: administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este
recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate
creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi
acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii
TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De
asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea,
timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai
multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
13
Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc
dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este
necunoscută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile privind siguranţa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani sunt insuficiente. Nu se
recomandă utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la această grupă de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi
Vârstnici: combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65
ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune
precauţie în cazul administrării combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală: deoarece tenofovir disoproxil poate provoca toxicitate renală, se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice pacient cu insuficienţă renală, căruia i se
administrează emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: în studiul GS-01-934, numai un număr limitat de
pacienţi a fost infectat concomitent cu VHB (n=13) sau VHC (n=26). Profilul reacţiilor adverse al
emtricitabinei şi al tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau HIV/VHC a
fost similar celui observat la pacienţii infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest
grup de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală
infectată cu HIV.
Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: la pacienţii infectaţi concomitent cu
HIV şi VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după întreruperea definitivă
a tratamentului (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate
(vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.
Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin
hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
14
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu
HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în
tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât emtricitabina cât
şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1 şi HIV-2) şi
virusului hepatitic B.
Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină
trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul
pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi
tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului
de ADN.
Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la
mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.
Activitate antivirală in vitro: o activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină
cu tenofovir in vitro. În studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi
inhibitori nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la
sinergice.
Rezistenţa: rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării
mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Nu au fost identificate alte
mecanisme de rezistenţă la emtricitabină sau tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia
M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la
didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de asemenea selectată de abacavir
sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină,
emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu
HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la
nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir,
emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.
Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au
inclus mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir
disoproxil.
Rezistenţa in vivo (pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale): într-un studiu clinic
deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale,
genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1 recoltate de la toţi pacienţii care au avut un
ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96 sau 144, sau la întreruperea tratamentului în
perioada de început a studiului. Începând cu săptămâna 144:
• mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de l
a pacienţii din grupul cu
emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii din
grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat grupul cu
emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi subiecţii);
• niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R;
15
• rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la 13/19
(68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la virusurile de la
21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale, au primit fie un tratament cu emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz,
administrat o dată pe zi (n=255), fie o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină (Combivir)
administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n=254). Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi
tenofovir disoproxil li s-au administrat combinaţia emtricitabină/teofovir disoproxil şi efavirenz din
săptămâna 96 până în săptămâna 144. La momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori
mediane similare ale ARN HIV-1 plasmatic (5,02 şi 5,00 log10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4
(233 şi 241 celule/mm3). Criteriul final de evaluare principal referitor la eficacitate pentru acest studiu a
fost obţinerea şi menţinerea unor concentraţii confirmate de ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48
săptămâni. Analizele de eficacitate secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu
concentraţii ARN HIV-1 < 400 sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă
de momentul iniţial.
Datele privind criteriile finale de evaluare principale la săptămâna 48, au arătat că asocierea emtricitabinei,
tenofovir disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu
administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină (Combivir) cu efavirenz, aşa cum se arată în
Tabelul 3. Datele cu privire la criteriile finale de evaluare secundare la săptămâna 144, sunt de asemenea
prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care
emtricitabina, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-1,
netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale
GS-01-934
Tratament pentru 48 săptămâni
GS-01-934
Tratament pentru 144
săptămâni
Emtricitabină +
tenofovir
disoproxil +
efavirenz
Lamivudină
+ zidovudină
+ efavirenz
Emtricitabină +
tenofovir disoproxil +
efavirenz*
Lamivudină
+ zidovudină
+ efavirenz
ARN HIV-1
< 400 copii/ml
(TPLDRV) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Valoarea p 0,002**0,004**
Diferenţa
% (IÎ 95%) 11% (între 4% şi 19%) 13% (între 4% şi 22%)
ARN HIV-1
< 50 copii/ml
(TPLDRV) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
Valoarea p 0,021**0,082**
Diferenţa
% (IÎ 95%) 9% (între 2% şi 17%) 8% (între -1% şi 17%)
Media modificărilor
înregistrate în
numărul celulelor
CD4 faţă de
momentul iniţial
(celule/mm
3)
+190 +158+312+271
Valoarea p 0,002a 0,089a
16
Diferenţă
(IÎ 95%) 32 (
între 9 şi 55) 41 (între 4 şi 79)
*Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu
combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144.
**Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă de
momentul iniţial
TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic
aTestul Van Elteren
Într-un studiu clinic separat randomizat (M02-418), o sută nouăzeci de pacienţi netrataţi anterior cu
medicamente antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere
cu lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. La săptămâna 48, 70% şi 64% dintre
pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir
administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4
faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm
3 şi +196 celule/mm3 după tratamentul cu
lopinavir/ritonavir administrat o dată, respectiv de două ori pe zi.
Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de
emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu
HIV determină de asemenea o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log
10 sau de respectiv 4
până la 5 log
10) (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani nu a fost stabilite.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bioechivalenţa unui comprimat filmat combinaţie în doză fixă de emtricitabină/tenofovir disoproxil cu o
capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită
după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După administrarea
orală de emtricitabină/tenofovir disoproxil la subiecţii sănătoşi, emtricitabina şi tenofovirul disoproxil sunt
absorbite rapid, iar tenofovir disoproxil este convertit în tenofovir. Concentraţiile maxime de emtricitabină
şi tenofovir sunt observate în probele de ser recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în
condiţii de repaus alimentar. Administrarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente a
determinat o întârziere de aproximativ trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir.
Creşteri ale ASC şi Cmax ale tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când
medicamentul a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu
administrarea în condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă
administrarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de aproximativ
1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a tenofovir disoproxil,
emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul.
Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia
de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. Legarea in vitro a tenofovirului de
proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse
între 0,01 şi 25 µg/ml.
Metabolizare
17
Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupei tiol, cu
formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu
formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir
disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substrate pentru enzimele citocromului P450. Nici emtricitabina şi
nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoenzimele
majore ale citocromului P450 uman implicate în metabolizarea medicamentelor. De asemenea,
emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de
glucuronoconjugare.
Eliminare
Emtricitabina este în principal eliminată prin rinichi; întreaga doză administrată regăsindu-se în urină
(aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost
regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de
307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al emtricitabinei este de
aproximativ 10 ore.
Tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară
activă; cu aproximativ 70-80% din doză, eliminată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă.
Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost
estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că
secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. După administrarea orală, timpul
de înjumătăţire plasmatică al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.
Vârstnici
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu
vârsta peste 65 ani).
Sex
Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de
sex feminin.
Origine etnică
Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de
vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată specific, farmacocinetica tenofovirului la diferite
grupuri etnice.
Copii şi adolescenţi
În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi
18 ani) este similară celei observate la adulţi. Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru tenofovir
la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea
concomitentă ca preparate separate sau sub forma combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la
pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după
administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii
neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în
funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un
ClCr >80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un
ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).
18
Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) µg•h/ml la pacienţii cu funcţie
renală normală, la 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml şi 34 (6%) µg•h/ml, la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng•h/ml la pacienţii cu funcţie
renală normală, la 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml şi 15985 (45%) ng•h/ml, la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.
Este de aşteptat ca, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, intervale mai mari între dozele de
emtricitabină/tenofovir disoproxil administrate să determine concentraţii plasmatice maxime mai ridicate
şi valori mai mici ale Cmin în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc implicaţiile
clinice ale acestui fapt.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile sistemice între
sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) µg•h/ml în cazul
emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng•h/ml în cazul tenofovirului.
Se recomandă ca intervalul dintre dozele de emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie modificat la pacienţii
cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min. Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este
indicată pentru pacienţii cu un ClCr < 30 ml/min sau pentru cei trataţi prin hemodializă (vezi pct. 4.2).
S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a
farmacocineticii tenofoviuluir disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală
infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi
60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a
expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Totuşi, este puţin probabil ca ajustarea dozei de emtricitabină/tenofovir disoproxil să
fie necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB cu grade diferite de
insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost
similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.
O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având
grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce
sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) Cmax şi ASC
0-∞ ale
tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng•h/ml respectiv, la pacienţii cu funcţie
normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng•h/ml la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng•h/ml la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Emtricitabină: datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om
pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.
Tenofovir disoproxil: studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului
disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind
19
toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la concentrații de expunere mai
mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la
nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos a fost
diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi
câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5
lţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la
maimuţe tinere infectate, la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de
la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa
unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului determinată de medicament, cu o potenţială reducere
secundară a DMO.
În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost
echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames iar testul de sinteză neprogramată a ADN-ului
efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor
efectuat in vivo
Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au
evidenţiat doar o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze
extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte
asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate
acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în
studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.
Asocierea emtricitabinei cu tenofovir disoproxil: studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după doze
repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în asociere, nu
au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care componentele au fost
administrate separat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon din porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Talc
Indigocarmin, lac de aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
20
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni. După prima deschidere: 30 de zile dacă se păstrează la temperaturi sub 25
oC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate. A de păstra flaconul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă (PP) securizat pentru copii
conţinând 30 de comprimate filmate şi cu un compartiment din PEÎD cu silicagel liber în interiorul
flaconului.
Cutii cu 30 (1 x 30) comprimate filmate şi 90 (3 x 30) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, Senningerberg, L-1736
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9117/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016.
