BOSENTAN WELDING 62,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bosentan Welding 62,5 mg comprimate filmate
Bosentan Welding 125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține bosentan 62.5 mg (sub formă de bosentan monohidrat 64,541 mg)
Fiecare comprimat filmat conține bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,082 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat:
62,5 mg: Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de
6 mm
125 mg: Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiunile 11 x
5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi
simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în:
• hipertensiune arterială pulmonară primară (idiopatică şi ereditară)
• hipertensiune arterială pulmonară secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială
semnificativă
• hipertensiune arterială pulmonară asociată cu cardiopatii congenitale cu şunt sistemico-
pulmonar la care s- a dezvoltat sindrom Eisenmenger.
S-au demonstrat unele ameliorări şi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională
II OMS (vezi pct. 5.1).
Bosentan Welding este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou
apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială pulmonară
Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare.
2
Adulți
La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bosentan Welding trebuie inițiat cu o doză de 62,5 mg de două ori
pe zi, timp de 4 săptămâni, care este apoi crescută la doza de întreținere de 125 mg, de două ori pe zi.
Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan Welding după întreruperea
acestuia (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârste cuprinse între 1 şi 15 ani indică
concentraţii plasmatice de bosentan mai mici, în medie, decât cele de la pacienţii adulţi, şi care nu
au crescut odată cu creşterea dozei de Bosentan Welding peste 2 mg/kg de greutate corporală sau
odată cu creşterea frecvenţei de administrare de la de două ori pe zi la de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2).
Creșterea dozei sau a frecvenței de administrare probabil nu va avea ca rezultat un beneficiu clinic
suplimentar.
Pe baza acestor date farmacocinetice, când se administrează la copii cu HAP cu vârsta de 1 an sau
peste, doza iniţială şi de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg dimineaţa şi seara.
La nou-născuţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN), beneficiile
bosentan nu au fost evidenţiate în cadrul tratamentului standard. Nu se poate face nicio
recomandare privind dozele (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Dozele de bosentan de 2mg/kg nu sunt posibile cu acest medicament la copiii cu o greutate corporală
sub 31kg. Pentru acești pacienți este necesar un comprimat de bosentan cu o concentrație mai mică.
Tratament în cazul deteriorării clinice a hipertensiunii arteriale pulmonare
În cazul deteriorării clinice (de exemplu scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul
testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în
ciuda tratamentului cu Bosentan Welding timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza
ţintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu
prezintă niciun răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bosentan Welding pot să
răspundă favorabil după încă 4-8 săptămâni de tratament.
În cazul deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu Bosentan Welding (adică după câteva luni
de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea
Bosentan Welding în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii
de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a
raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza
administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Întreruperea tratamentului
Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bosentan Welding la pacienţii cu
hipertensiune arterială pulmonară este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate
acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice din cauza efectului potenţial de
reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la intervale de 3-
7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a
administrării.
Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bosentan Welding, aceasta trebuie să se facă treptat,
concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.
Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei
sistemice.
3
Adulți
Tratamentul cu Bosentan Welding trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de
4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se
aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan Welding după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni
(vezi pct. 5.1).
Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod
periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea
hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Copii şi adolescenţi
Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date
privind farmacocinetica Bosentan Welding la copiii mici cu această vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Administrarea Bosentan Welding este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează pe cale orală, dimineața și seara, cu sau fără alimente. Comprimatele
filmate trebuie înghițite cu apă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Insuficienţă hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 5.2)
• Concentraţii plasmatice iniţiale ale transaminazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza
(AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normalului (vezi pct. 4.4)
• Utilizare concomitentă a ciclosporinei A (vezi pct. 4.5)
• Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrare la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure
(vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eficacitatea Bosentan Welding nu a fost stabilită la pacienții hipertensiune arterială pulmonară severă.
Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de
exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).
Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune
4
arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională I OMS.
Administrarea Bosentan Welding trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este
mai mare de 85 mm Hg.
Nu s-a dovedit că Bosentan Welding ar avea un efect benefic în vindecarea ulcerelor digitale existente.
Funcţia hepatică
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, adică aspartat şi alanin
aminotransferazele (AST şi/sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza
administrată. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice apare în mod tipic în
cursul primelor 26 săptămâni de tratament dar poate apărea de asemenea mai târziu (vezi pct. 4.8).
Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a eliminării sărurilor biliare la nivelul
hepatocitelor, dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea,
implicate în apariţia insuficienţei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite,
care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun.
Riscul de apariţie a insuficienţei hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează,
concomitent cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sărurilor biliare, de
exemplu rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la
aceasta sunt limitate.
Valorile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înaintea
începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare, pe toată durata tratamentului cu
Bosentan Welding. În plus, concentraţiile transaminazelor hepatice trebuie determinate la 2
săptămâni după orice creştere a dozei.
Recomandări în cazul creşterilor concentraţilor plasmatice ale ALT/AST
Valorile ALT/AST Recomandări pentru tratament şi monitorizare
> 3 și ≤ 5 × LSVN Rezultatul trebuie confirmat printr-un al doilea test hepatic; dacă este
confirmat, trebuie luată o decizie pe baza valorilor individuale privind
continuarea tratamentului cu Bosentan Welding, posibil la o doză redusă,
sau întreruperea administrării Bosentan Welding (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea valorilor transaminazelor trebuie continuată la interval de
cel puțin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor revin la valorile determinate înainte de tratament trebuie
avută în vedere continuarea sau reluarea administrării Bosentan Welding
conform condiţiilor descrise mai jos.
> 5 și ≤ 8 × LSVN Rezultatul trebuie confirmat printr-un al doilea test hepatic; dacă este
confirmat, tratamentul trebuie întrerupt şi valorile transaminazelor trebuie
monitorizate la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile
transaminazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, trebuie
avută în vedere reluarea administrării Bosentan Welding conform
condiţiilor descrise mai jos.
> 8 × LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea
administrării Bosentan Welding.
În cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, cum ar fi greaţă, vărsături, febră, durere
abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii,
febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării
Bosentan Welding.
Reluarea tratamentului
5
Reluarea tratamentului cu Bosentan Welding trebuie avută în vedere doar dacă beneficiile potenţiale
ale tratamentului cu Bosentan Welding depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de
tratament. Se recomandă consultarea unui hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze
ghidurile detaliate la pct. 4.2. Concentraţiile transaminazelor trebuie determinate în decurs de 3
zile după reluarea tratamentului, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi apoi conform
recomandărilor de mai sus.
LSVN = Limita superioară a valorilor normalului
Concentrația hemoglobinei
Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza
administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de
hemoglobină asociate administrării bosentan nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4-12
săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii
tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni. Dacă se
observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi
investigaţii ulterioare pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament
specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat
transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).
Femei aflate la vârsta fertilă
Deoarece Bosentan Welding poate face contraceptivele hormonale ineficiente, şi ţinând cont de riscul
ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze în timpul sarcinii şi de efectele teratogene observate la
animale:
• Tratamentul cu Bosentan Welding nu trebuie început la femeile aflate la vârsta fertilă cu
excepţia cazurilor în care acestea utilizează metode contraceptive eficiente, iar rezultatul testului de
sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ.
• Contraceptivele hormonale nu trebuie să fie unica metodă contraceptivă în timpul
tratamentului cu Bosentan Welding.
• În timpul tratamentului se recomandă efectuarea de teste de sarcină lunare pentru a permite
depistarea precoce a sarcinii.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.5 şi 4.6.
Boală pulmonară veno-ocluzivă
S-au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând
prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. În consecință, în cazul apariţiei semnelor
edemului pulmonar în timpul administrării Bosentan Welding la pacienţii cu HAP, trebuie avută în
vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. După punerea pe piaţă a
medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii tratați cu Bosentan Welding la
care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă
Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă
ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul
AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611
pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) severă (la 804 pacienţi s-a administrat bosentan, iar la
807 pacienţi s-a administrat placebo. În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de
spitalizări cauzate de ICC în primele 4–8 săptămâni de tratament cu bosentan, ceea ce ar putea să fie
rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în
6
greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul
acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări cauzate de insuficienţa cardiacă
şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul căruia i s-a administrat bosentan şi cel căruia i s-a
administrat placebo. În consecință, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea
semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu creşterea în greutate), în special dacă au concomitant
disfuncție sistolică severă. Dacă aceasta apare, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau
creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la
pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Bosentan Welding.
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie cu HIV
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Bosentan Welding la
pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct.
5.1). Un studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi
a indicat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unui nivel maxim în cursul
primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). În cazul iniţierii tratamentului cu Bosentan Welding la
pacienţi care necesită tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir,
tolerabilitatea pacientului la Bosentan Welding trebuie monitorizată îndeaproape cu deosebită atenţie,
la începutul fazei de iniţiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi al rezultatelor
testelor funcţiei hepatice. Pe termen lung nu poate fi exclusă o creştere a riscului de toxicitate hepatică
şi reacţii adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului concomitent cu medicamentele
antiretrovirale. Din cauza potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor al bosentan asupra
CYP450 (vezi pct. 4.5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie, de
asemenea, monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.
Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC)
Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investigate în cadrul unui studiu explorator,
necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară
BPOC sever (stadiul III conform clasificării GOLD). S-a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi
scăderea saturaţiei în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a dispărut la
încetarea administrării bosentanului.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente
Utilizarea concomitentă a Bosentan Welding cu ciclosporină A este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.5).
Utilizarea concomitentă a Bosentan Welding cu glibenclamidă, fluconazol şi rifampicină nu este
recomandată.
Pentru detalii suplimentare vezi pct. 4.5.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Bosentan Welding atât cu inhibitori CYP3A4, cât şi cu
inhibitori CYP2C9 (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP).
Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. În consecință,
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă
Bosentan Welding se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a
eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor
acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului
concomitent cu Bosentan Welding.
Bosentan este metabolizat de către CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice a bosentanului (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa
7
inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită
precauţie.
Fluconazolul şi alţi inhibitori ai CYP2C9 şi CYP3A4:
Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare
măsură, şi CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasamtice a bosentanului.
Administrarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât
a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) şi a unui
inhibitor al CYP2C9 (cum este voriconazolul) cu Bosentan Welding nu este recomandată.
Ciclosporina A:
Administrarea concomitentă a Bosentan Welding şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei)
este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când acestea sunt administrate concomitent, concentraţiile
plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obţinute în
cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de
bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie.
Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării
bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentraţiile plasmatice de
ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru este consecința, cel
mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus:
Administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu Bosentan Welding nu a fost studiată la
om, dar aceasta poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu
efectul administrării concomitente a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă de Bosentan
Welding poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu
se recomandă utilizarea concomitentă a Bosentan Welding cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care
necesită administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
observarea evenimentelor adverse determinate de Bosentan Welding şi pentru determinarea
concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.
Glibenclamidă:
Administrarea concomitenă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a
determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce
poate determina o diminuare semnificativă a efectului hipoglicemiant. Concentraţiile plasmatice de
bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor mari ale
transaminazelor la pacienţii care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul
inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentraţiilor de
aminotransferaze. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Nu sunt disponibile date
referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.
Rifampicină:
Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, de bosentan în doză de 125 mg de
două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4 a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%,
aşa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de aşteptat apariţia unui efect semnificativ
scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu rifampicina.
Nu se recomandă administrarea rifampicinei concomitent cu Bosentan Welding. Nu sunt disponibile
date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepină,
fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să
determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă
clinic a eficacităţii.
Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir):
Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lopinavir+ritonavir 400 +100
mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoşi a condus la obţinerea unor concentraţii
8
plasmatice minime iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate
după administrarea bosentanului în monoterapie. În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan
au fost aproximativ de 5 ori mai mari decât în cazul administrării bosentanului în monoterapie.
Această interacţiune este, cel mai probabil determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în
hepatocite, mediată de proteinele transportoare, şi a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul
bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de
protează cu acţiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bosentan Welding trebuie
monitorizată.
După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la
lopinavir şi ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu
aproximativ 14% şi respectiv 17%). Totuşi, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducţie de
către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă.
Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de aşteptat efecte
similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir (vezi pct. 4.4).
Alte medicamente antiretrovirale:
Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt
disponibile, din cauza lipsei de date. Din cauza hepatotoxicităţii marcate a nevirapinei, care se poate
acumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, administrarea concomitentă nu este recomandată.
Contraceptive hormonale:
Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o
singură doză dintr-un contraceptiv oral care conţine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, a
determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate
acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea,
contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică
formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt
considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Warfarină:
Administrarea asociată de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat
scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât şi de R-warfarină (substrat
CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a
bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări
semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau ale dozei de warfarină (valoare
iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei
de warfarină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost
similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este
necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii
tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de
început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere
a dozei acestuia.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a
determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său
activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost
afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea
valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.
Ketoconazol:
Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu
ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de
bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră necesară o ajustare a dozei de Bosentan Welding. Deşi
nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de
bosentan sunt de aşteptat să apară în cazul administrării concomitente a altor inhibitori potenţi ai
9
CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării
concomitente cu un inhibitor al CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi
ale CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel
încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.
Epoprostenol:
Datele limitate obţinute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la
10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după administrarea unei
doze unice cât şi a dozelor multiple, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii
cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).
Sildenafil:
Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru)
cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari
sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC de bosentan.
Se recomandă administrarea cu precauţie a acestei asocieri terapeutice.
Digoxină:
Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu
digoxină a determinat scăderea ASC, C
max și Cmin a digoxinei cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%.
Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil
ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.
Copii și adolescenți:
Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate,
embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea Bosentan Welding la
femeile gravide. Riscul potenţial pentru om este încă necunoscut. Este contraindicată administrarea
Bosentan Welding în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă
Înainte de începerea tratamentului cu Bosentan Welding la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie
confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive
eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu
medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Bosentan Welding
poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile
aflate la vârstă fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice
cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implanturile) ca singură metodă de contracepţie, ci
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi
cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se
recomandă consultul cu un medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu
Bosentan Welding contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul
ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea
lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bosentan Welding, pentru a permite depistarea
precoce a sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele matern. Alăptarea nu se recomandă în timpul
tratamentului cu Bosentan Welding.
10
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte la nivelul testiculului (vezi pct. 5.3). În cadrul unui
studiu care a investigat efectele bosentanului asupra funcţiei testiculare la pacienţi cu HAP de sex
masculin, 8 pacienţi din 24 au prezentat o scădere a concentrației de spermatozoizi faţă de momentul
iniţial cu cel puţin 42% după 3 sau 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări şi a
datelor preclinice, nu se poate exclude posibilitatea unui efect negativ al bosentanului asupra
spermatogenezei la bărbaţi. La copiii de sex masculin, nu se poate exclude posibilitatea impactului pe
termen lung al tratamentului cu bosentan asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua efectele directe ale Bosentan Welding asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, Bosentan Welding poate
determina hipotensiune arterială, cu simptome de ameţeli sau sincopă, care pot afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate într-o varietate de indicaţii terapeutice, s-a administrat
bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg la un număr total de 2486 de pacienţi, iar la
un număr de 1838 de pacienţi s-a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de
săptămâni. Reacţiile adverse au fost definite ca evenimente apărute la cel puţin 1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat bosentan şi la o frecvenţă cu cel puţin 0,5% mai mare decât în cazul
administrării placebo. Reacţiile adverse raportate cel mai sunt frecvent cefalee (11,5%), edeme/retenţie
de lichide (13,2%), rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (10,9%) şi anemie/scădere a
hemoglobinei (9,9%).
Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice şi scăderi ale
concentraţiei de hemoglobină, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.4, Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
Reacţiile adverse observate în 20 de studii cu bosentan, controlate cu placebo şi din experienţa după
punerea pe piaţă a medicamentului sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <
1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10,000); cu frecevență necunoscută (nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. În cadrul reacţiilor adverse nu s-a observat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere
clinic între seria de date generale şi indicaţiile aprobate.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvență Reacții adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente Anemie, scădere a
hemoglobinei, (vezi pct. 4.4)
Cu frecvență necunoscută Anemie sau scăderi ale
hemoglobinei care au necesitat
transfuzie de masa eritrocitară
1
Mai puțin frecvente Trombocitopenie1
Mai puțin frecvente Neutropenie, leucopenie1
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate
(care includ dermatită, prurit şi
11
erupţii cutanate tranzitorii)
2
Rare Anafilaxie şi/sau angioedem1
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee3
Frecvente Sincopă1, 4
Tulburări cardiace Frecvente Palpitații1, 4
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială, Hipotensiune
arterială1, 4
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Congestie nazală1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Sindrom de reflux
gastroesofagian
Diaree
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4)
Mai puțin frecvente
Creşteri ale valorilor
concentraţiilor plasmatice de
aminotransferaze asociate cu
hepatită (inclusiv exacerbarea
posibilă a hepatitei subiacente)
şi/sau icter
1 (vezi pct. 4.4)
Rare Ciroză hepatică, insuficienţă
hepatică1
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente
Eritem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Edem, retenţie de lichide5
1 Date obţinute din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului, frecvenţe bazate pe modele statistice ale datelor
provenite din studii clinice placebo-controlate.
2 Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 9,9% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,1% dintre pacienţii la care
s-a administrat placebo.
3 Cefaleea a fost raportată la 11,5% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,8% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo.
4 Aceste tipuri de reacţii pot fi asociate şi cu boala subiacentă. 5 Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 10,9% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică neexplicată, în
urma unui tratament prelungit cu Bosentan Welding la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi tratamente
medicamentoase. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică. Existenţa acestor
cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de monitorizare a funcţiei hepatice pe
durata tratamentului cu Bosentan Welding (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studii clinice necontrolate la copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă la primul studiu necontrolat, efectuat la copii şi adolescenţi cu comprimatul
filmat (BREATHE-3: n = 19, vârsta mediană 10 ani [interval 3-15 ani], bosentan în regim deschis
2 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în
studiile pivot la pacienţii adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reacţii
adverse au fost hiperemie facială (21%), cefalee şi rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice
(fiecare 16%).
O analiză grupată a studiilor necontrolate efectuate la copii şi adolescenţi, efectuată la pacienții cu
HAP cu administrare de bosentan 32 mg sub formă de comprimat dispersabil (FUTURE 1/2,
FUTURE 3/Extensie), a inclus în total 100 copii trataţi cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi (n = 33),
12
2 mg/kg de trei ori pe zi (n = 31) sau 4 mg/kg de două ori pe zi (n = 36). La înrolare, şase pacienţi
aveau vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an, 15 copii aveau între 1 an şi mai puţin de 2 ani, iar 79 aveau
vârste cuprinse între 2 şi 12 ani. Durata mediană a tratamentului a fost de 71,8 săptămâni (interval 0,4-
258 săptămâni).
Profilul de siguranţă al studiilor necontrolate efectuate la copii şi adolescenţi, în cadrul acestei analize
grupate, a fost similar celui observat în studiile pivot efectuate la pacienţi adulţi cu HAP, cu excepţia
infecţiilor, care au fost raportate mai frecvent decât la adulţi (69,0% comparativ cu 41,3%). Această
diferenţă legată de frecvenţa de apariţie a infecţiilor poate fi cauzată parţial de expunerea mediană mai
mare la tratament a grupei de vârstă copii şi adolescenţi (mediana 71,8 săptămâni) comparativ cu
adulţi (mediana 17,4 săptămâni). Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost infecţii la nivelul
tractului respirator superior (25%), hipertensiune (arterială) pulmonară (20%), rinofaringită (17%),
febră (15%), vărsături (13%), bronşită (10%), dureri abdominale (10%) şi diaree (10%). Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse între pacienţii cu vârsta
peste 2 ani şi sub 2 ani; totuşi, această constatare se bazează pe un număr de doar 21 copii cu vârsta
sub 2 ani, incluzând 6 pacienţi cu vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an. Reacţiile adverse constând în
modificări ale valorilor testelor hepatice şi anemie/scădere a hemoglobinei au apărut la 9%, respectiv
5% dintre pacienţi.
În cadrul unui studiu randomizat, placebo controlat, efectuat la pacienţi cu HPPN (FUTURE-4), în
total 13 nou-născuţi au fost trataţi cu bosentan sub formă de comprimat dispersabil în doză de 2 mg/kg
de două ori pe zi (la 8 pacienţi s-a administrat placebo). Durata mediană a tratamentului cu bosentan,
respectiv cu placebo a fost de 4,5 zile (interval 0,5-10,0 zile), respectiv 4,0 zile (interval 2,5-6,5 zile).
Reacţiile adverse cele mai frecvente la pacienţii trataţi cu bosentan, respectiv cu placebo au fost
anemie sau scădere a hemoglobinei (7 și respectiv 2 pacienţi), edem generalizat (3 și respectiv
0 pacienţi) şi vărsături (2 și respectiv 0 pacienţi).
Modificări ale valorilor testelor de laborator
Modificări ale valorilor testelor hepatice
În cadrul studiului clinic, creşterile valorilor transaminazelor hepatice dependente de doza administrate
au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând, de obicei, treptat şi fiind, în
principal, asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri rare de ciroză
hepatică şi insuficienţă hepatică.
Mecanismul acestei reacții adverse nu este cunoscut pe deplin. Aceste creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de
întreţinere de Bosentan Welding sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară
sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).
În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s-au observat creşteri ale valorilor
transaminazelor hepatice ≥ 3 ori decât limita superioară a valorilor normalului (LSVN) la 11,2% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Creşteri ale valorilor la ≥ 8 × LSVN s-au observat la 3,6% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat bosentan şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile
valorilor transaminazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei (≥ 2 × LSVN), fără
dovada obstrucţiei biliare la 0,2% (5 pacienţi) cărora li s-a administrat bosentan şi la 0,3% (6 pacienţi)
cărora li s-a administrat placebo.
În cadrul analizei grupate care a inclus 100 pacienţi cu HAP din studiile necontrolate efectuate la copii
şi adolescenţi FUTURE 1/2 şi FUTURE 3/Extensie, creşterea valorilor transaminazelor hepatice ≥ 3 ×
LSVN s-a observat la 2% dintre pacienţi.
În cadrul studiului FUTURE-4, care a inclus 13 nou-născuţi cu HPPN trataţi cu bosentan 2 mg/kg de
două ori pe zi timp de mai puţin de 10 zile (interval 0,5-10,0 zile), nu au existat cazuri de valori ale
13
transaminazelor hepatice ≥ 3 × LSVN în timpul tratamentului, dar a apărut un caz de hepatită la 3 zile
de la finalizarea tratamentului cu bosentan.
Hemoglobina
În cadrul studiilor placebo controlate efectuate la adulţi, o scădere a hemoglobinei la valori sub 10 g/dl
faţă de valoarea iniţială s-a raportat la 8,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la
3,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
În cadrul analizei grupate efectuate la 100 copii şi adolescenţi cu HAP proveniţi din studiile
necontrolate efectuate la copii şi adolescenţi FUTURE 1/2 ŞI FUTURE 3/Extensie, s-a raportat la
10,0% dintre pacienţi o scădere a hemoglobinei la valori sub 10 g/dl faţă de valoarea iniţială. Nu a
existat nicio scădere sub valoarea de 8 g/dl.
În cadrul studiului FUTURE-4, 6 din 13 nou-născuţi cu HPPN trataţi cu bosentan au prezentat în
timpul tratamentului o scădere a hemoglobinei de la intervalul de referinţă de la momentul iniţial până
la sub limita inferioară a valorilor normale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Bosentan a fost administrat în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de până la
2000 mg/zi timp de 2 luni la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Reacţia
adversă raportată cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.
Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată care necesită tratament activ de
susţinere cardio-vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s-a raportat un caz de supradozaj cu
10.000 mg bosentan administrat de către un pacient adolescent. Acesta a prezentat simptome de greaţă,
vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii şi vedere înceţoşată. S-a recuperat complet în
interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentan nu se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01
Mecanism de acţiune
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A
(ET
A), cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei
vasculare atât pulmonare cât şi sistemice, crescând astfel debitul cardiac fără a creşte frecvenţa
cardiacă.
Neurohormonul endotelină-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi şi care
poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este
un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ET
A şi ETB
localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi
plasmatice ale ET-1 sunt crescute în cazul câtorva afecțiuni cardio-vasculare şi boli ale ţesutului
conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace
14
acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce
sugerează rolul ET-1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale pulmonare şi al
insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi,
concentraţiile crescute ale ET-1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al
acestor boli.
Bosentanul intră în competiţie cu ET-1 şi cu alte peptide ale ET atât pentru legarea de receptorii ET
A
cât şi pentru cea de receptorii ET
B, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA (Ki = 4,1-43
nanomolar) decât pentru receptorii ET
B (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentanul antagonizează specific
receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.
Eficacitate
Modele experimentale la animale
La modelele experimentale la animale realizate pentru hipertensiune arterială pulmonară administrarea
cronică, pe cale orală, a bosentanului a determinat scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia
hipertrofiei vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într-un model experimental
de fibroză pulmonară, bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.
Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au
cuprins 32 (studiul AC-052-351) şi 213 (studiul AC-052-352 [BREATHE-1]) pacienţi adulţi cu
hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială
pulmonară primiară sau hipertensiune arterială pulmonară asociată în principal sclerodermiei). După
4 săptămâni de administrare de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere
utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-351 şi de 125 mg de
două ori pe zi şi 250 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-352.
Bosentan a fost adăugat la tratamentul curent al pacienților, ceea cea poate include o asociere de
anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocante ale canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi
digoxină, dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo asociat la tratamentul curent.
Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost modificarea a distanţei parcurse în cadrul testului de mers
pe jos timp de 6 minute după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în cazul celui
de-al doilea studiu. În ambele studii, tratamentul cu bosentan a determinat creşteri semnificative a
capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers pe jos comparativ
cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) şi, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney
U test) la îndeplinirea obiectivului principal al fiecărui studiu. Diferenţele dintre cele 2 grupuri, la care
s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi, nu au fost
semnificative statistic, dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la
care s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.
Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost
evidentă după 8 săptămâni de tratament şi s-a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament,
administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.
Într-o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin
mers, a clasei funcţionale OMS şi a dispneei la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra
bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s-a observat că în
săptămâna 8, starea clinică s-a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s-a agravat la 7. Dintre
cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna
12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu
stare clinică agravată în săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16, iar 4 au
prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.
S-au evaluat parametrii hematologici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu.
15
Tratamentul cu bosentan a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac asociată cu o scădere
semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii medii în
atriul drept.
S-a observat o diminuare a simptomelor hipertensiunii arteriale pulmonare în cursul tratamentului cu
bosentan. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o ameliorare la pacienţii cărora li
s-a administrat bosentan. În studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienţi au fost clasificaţi la început
ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa funcţională IV OMS. Tratamentul cu
bosentan a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la 42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul
administrării placebo). Modificarea generală a clasei funcţionale OMS în timpul ambelor studii a fost
semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu cea a
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu o scădere
semnificativă a vitezei de agravare a stării clinice comparativ cu placebo în săptămâna 28 (10,7%
comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364 [EARLY]), la 185 pacienţi
cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos
timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni,
urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în
studiu nu primiseră anterior tratament pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de
sildenafil (n = 29). Criteriile finale asociate au fost modificarea rezistenţei vasculare pulmonare (RVP)
faţă de valoarea iniţială, în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos
timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo. Tabelul de mai jos
prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.
RVP (dyn.sec/cm
5) Distanţa parcursă în cadrul
testului de mers pe jos timp de 6 minute
(m)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Valoare iniţială (VI);
medie (DS – deviaţie
standard) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Modificare faţă de VI;
medie (DS – deviaţie
standard) 128 (465) −69 (475) −8 (79) 11 (74)
Efectul tratamentului −22.6% 19
IÎ 95% −34, −10 −4, 42
Valoarea P < 0,0001 0,0758
RVP = rezistenţa vasculară pulmonară
Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un
complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo
(reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – 20%-94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost
determinat de o îmbunătăţire a componentei evoluţia simptomelor. A existat o spitalizare legată de
agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi trei spitalizări în grupul placebo. În fiecare
grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea,
nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.
Datele pe termen lung au fost obţinute de la toţi cei 173 pacienţi trataţi cu bosentan în faza controlată a
studiului şi/sau care au trecut de la placebo la bosentan în faza deschisă, de extensie, a studiului
EARLY. Durata medie a expunerii la tratamentul cu bosentan a fost de 3,6 ± 1,8 ani (până la 6,1 ani),
73% dintre pacienţi fiind trataţi timp de cel puţin 3 ani şi 62% timp de cel puţin 4 ani. Pacienţii au
putut primi tratament suplimentar pentru HAP aşa cum a fost necesar în faza deschisă, de extensie a
studiului. Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică
16
sau ereditară (61%). În total, 78% dintre pacienţi s-au menţinut în clasa funcţională II OMS. Estimările
Kaplan Meier privind supravieţuirea au fost de 90% şi 85% după 3 şi, respectiv, 4 ani de la începutul
tratamentului. În aceleaşi momente temporale, 88% şi respectiv 79% dintre pacienţi nu au prezentat
agravări ale HAP (definite ca deces din orice cauză, transplant pulmonar, septostomie atrială sau
începerea tratamentului prostanoid pe cale intravenoasă sau subcutanată). Nu se cunosc contribuţiile
relative în cazul administrării precedente de placebo în faza dublu orb şi al tratamentului cu alte
medicamente, început în perioada deschisă, de extensie.
Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (AC-052-405 [BREATHE-5]),
la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală
asociată cu sindrom Eisenmenger s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4
săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37, dintre care 31 au avut un
şunt bidirecţional, predominant dreapta-stânga). Obiectivul principal a fost să se arate că bosentan nu
înrăutăţeşte hipoxia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de oxigen a fost crescută la grupul tratat cu
cu bosentan cu 1,0% (IÎ 95%-0,7%–2,8%) în comparaţie cu grupul placebo (n=17 pacienţi), arătând că
bosentan nu a agravat hipoxia. Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la
grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt
intracardiac bidirecţional). După 16 săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a
distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metri (p = 0,0079), reflectând
îmbunătăţirea capacităţii fizice. În faza deschisă, de extensie (AC-052-409), cu durata de
24 săptămâni, a studiului BREATHE-5, douăzeci şi şase de pacienţi au continuat să primească
bosentan (durata medie a tratamentului = 24,4 ± 2,0 săptămâni) şi, în general, eficacitatea a fost
menţinută.
Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362 [BREATHE-4]) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP
clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu bosentan 62,5 mg de
două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După
16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii
fizice: creşterea medie a distanţei parcurse timp de 6 minute a fost de 91,4 metri, de la 332,6 metri,
valoarea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasă o concluzie formală
referitoare la efectele bosentan asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Nu s-au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice ale tratamentului cu Bosentan Welding
referitoare la supravieţuire. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată
pentru toţi cei 235 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo
(AC-052-351 şi AC-052-352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata
medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani (min: 0,1 ani; max: 3,3 ani), iar pacienţii au
fost monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani. Majoritatea acestor pacienţi erau diagnosticaţi cu
hipertensiune arterială pulmonară primară (72%) şi se aflau în clasa funcţională III OMS (84%). În
acest grup general, estimările Kaplan-Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1
şi, respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu bosentan. Estimările de supravieţuire au fost mai
mici în cazul subgrupului cu HAP secundară sclerozei sistemice. Este posibil ca estimările să fi fost
influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43/235 pacienţi.
Studii efectuate la copii cu hipertensiune arterială pulmonară
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan comprimate filmate a fost evaluat într-un studiu deschis, necontrolat la 19 copii și
adolescenți cu hipertensiune arterială pulmonară cu vârste cuprinse între 3 şi 15 ani. Acest studiu a fost
proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii aveau hipertensiune
pulmonară primară (10 pacienţi) sau hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii
congenitale (9 pacienţi) şi se încadrau în clasa funcţională II OMS (n = 15 pacienţi, 79%) sau clasa III
OMS (n = 4 pacienţi, 21%) la momentul iniţial. Pacienţii au fost împărţiţi în trei grupe de greutate şi li
s-a administrat bosentan în doze de aproximativ 2 mg/kg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni.
Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos,
iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe durata studiului.
17
S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de
valoarea iniţială a fost de 0,5 L/min şi m2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost
de 8 mmHg, iar scăderea medie a RVP a fost de 389 dyn·sec·cm
-5. Aceste ameliorări hemodinamice
faţă de valorile iniţiale au fost similare cu sau fără administrarea asociată a epoprostenolului.
Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte
diferite şi nici una dintre ele nu a fost semnificativă.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Studiul FUTURE 1 a fost un studiu deschis, necontrolat, efectuat cu bosentan sub fomă de comprimat
dispersabil administrat în doză de întreţinere de 4 mg/kg de două ori pe zi la 36 pacienţi cu vârste
cuprinse între 2 şi 11 ani. A fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). La
momentul iniţial, pacienţii aveau HAP idiopatică (31 pacienţi [86%]) sau familială (5 pacienţi [14%])
şi se încadrau în clasa funcţională II OMS (n = 23 pacienţi, 64%) sau clasa III OMS (n = 13 pacienţi,
36%). În studiul FUTURE 1 expunerea mediană la tratament a fost de 13,1 săptămâni (interval: 8,4-
21,1 săptămâni). La 33 dintre aceşti pacienţi s-a administrat tratament continuu cu bosentan
comprimate dispersabile în doză de 4 mg/kg de două ori pe zi în faza extinsă necontrolată FUTURE 2,
durata mediană totală a tratamentului fiind de 2,3 ani (interval: 0,2-5,0 ani). La momentul iniţial în
studiul FUTURE 1, unui număr de 9 pacienţi li se administra epoprostenol. La 9 pacienţi s-a iniţiat
administrarea medicamentelor specifice HAP în timpul studiului. Estimarea Kaplan-Meier fără
evenimente pentru agravarea HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP)
la 2 ani a fost 78,9%. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii globale la 2 ani a fost 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
În acest studiu deschis, randomizat, efectuat cu bosentan 32 mg sub formă de comprimat dispersabil,
64 copii cu HAP stabilă, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 11 ani, au fost randomizaţi la tratamentul cu
bosentan timp de 24 săptămâni în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (n = 33) sau 2 mg/kg de trei ori pe
zi (n = 31). 43 (67,2%) aveau ≥ 2 ani până la 11 ani, 15 (23,4%) aveau între 1 şi 2 ani şi 6 (9,4%)
aveau între 3 luni şi 1 an. Studiul a fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct.
5.2), iar criteriile finale de eficacitate au fost exclusiv exploratorii. Etiologia HAP, conform clasificării
Dana Point, a inclus HAP idiopatică (46%), HAP ereditară (3%), HAP asociată după intervenţie
chirurgicală cardiacă corectivă (38%) şi HAP-CC asociată cu şunturi sistemico-pulmonare, inclusiv
sindrom Eisenmenger (13%). Pacienţii se încadrau în clasa funcţională I OMS (n = 19 pacienţi, 29%),
clasa II (n = 27 pacienţi, 42%) sau clasa III (n = 18 pacienţi, 28%) la începutul tratamentului de studiu.
La intrarea în studiu, pacienţii au fost trataţi cu medicamente pentru HAP (cel mai frecvent un
inhibitor PDE-5 [sildenafil] în monoterapie [35,9%], bosentan în monoterapie [10,9%] şi o asociere de
bosentan, iloprost şi sildenafil la 10,9% dintre pacienţi) şi au continuat tratamentul pentru HAP pe
parcursul studiului.
La începutul studiului, la mai puţin de jumătate dintre pacienţii incluşi (45,3% = 29/64) s-a administrat
bosentan în monoterapie, fără asociere cu alte medicamente pentru HAP. 40,6% (26/64) au rămas la
monoterapia cu bosentan în primele 24 săptămâni de tratament de studiu, fără a prezenta agravarea
HAP. Analiza populaţiei globale incluse (64 pacienţi) a arătat că majoritatea pacienţilor au rămas cel
puţin stabili (adică fără deteriorare), pe baza evaluării clasei funcţionale OMS specifice non-pediatrice
(97% de două ori pe zi, 100% de trei ori pe zi) şi concluziilor clinice globale a medicilor (94% de două
ori pe zi, 93% de trei ori pe zi) în perioada de tratament. Estimarea Kaplan-Meier fără evenimente
pentru agravarea HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP) la 24
săptămâni a fost 96,9% în grupul cu administrare de două ori pe zi, respectiv 96,7% în grupul cu
administrare de trei ori pe zi.
Nu au existat dovezi de beneficii clinice la doza de 2 mg/kg de trei ori pe zi comparativ cu doza de
2 mg/kg de două ori pe zi.
Studiu efectuat la nou-născuţi cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
18
Acesta a fost un studiu cu design dublu-orb, placebo controlat, randomizat, efectuat la nou-născuţi
prematur sau la termen (vârsta gestaţională 36-42 săptămâni) cu HPPN. Pacienţii cu răspuns suboptim
la oxidul nitric inhalat (iNO) în pofida a cel puţin 4 ore de tratament continuu au fost trataţi cu
bosentan comprimate dispersabile în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (N = 13) sau cu placebo
(N = 8) prin intermediul tubului nasogastric ca tratament adjuvant suplimentar faţă de iNO, până la
încetarea completă a administrării iNO sau până la eşecul tratamentului (definit ca necesitatea
oxigenării prin membrană extracorporeală [ECMO] sau iniţierii administrării unui vasodilatator
pulmonar alternativ) şi timp de maxim 14 zile.
Expunerea mediană la tratamentul de studiu a fost de 4,5 (interval: 0,5-10,0) zile în grupul cu bosentan
şi de 4,0 (interval: 2,5-6,5) zile în grupul cu placebo.
Rezultatele nu au indicat un beneficiu suplimentar al bosentanului la acest grup de pacienţi:
• Timpul median până la încetarea completă a administrării iNO a fost de 3,7 zile (IÎ 95% 1,17, 6,95)
la bosentan şi de 2,9 zile (NÎ 95% 1,26, 4,23) la placebo (p = 0,34).
• Timpul mediu până la încetarea completă a ventilaţiei mecanice a fost de 10,8 zile (IÎ 95% 3,21,
12,21 zile) la bosentan şi de 8,6 zile (IÎ 95% 3,71, 9,66 zile) la placebo (p = 0,24).
• La un pacient din grupul cu bosentan s-a înregistrat eşecul tratamentului (necesitatea ECMO conform
definiţiei din protocol), care a fost declarat pe baza creşterii valorilor Indicelui de oxigenare în interval
de 8 ore de la administrarea primei doze de medicament de studiu. Acest pacient s-a recuperat în
perioada de urmărire de 60 zile.
Asociere cu epoprostenol
S-a studiat asocierea bosentanului cu epoprostenol în două studii: AC-052-355 (BREATHE-2) şi AC-
052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri
paralele efectuat cu bosentan şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială
pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu
deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu bosentan şi
epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de siguranţă al administrării asocierii
nu a fost diferit de cel aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea a
fost bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.
Scleroza sistemică cu ulcere digitale
Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la
122 (studiul AC-052-401 [RAPIDS-1]) şi 190 (studiul AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacienţi adulţi cu
scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în
decursul anului anterior). În cadrul studiului AC-052-331, pacienţi trebuia să fi avut cel puţin un ulcer
digital de dată recentă, iar în mod global, în cele două studii, 85% dintre pacienţi au prezentat la
momentul iniţial ulcere digitale aflate în evoluţie. După 4 săptămâni de tratament cu bosentan 62,5 mg
de două ori pe zi, doza de întreţinere studiată în ambele studii a fost de 125 mg de două ori pe zi.
Durata tratamentului în regim dublu-orb a fost de 16 săptămâni în studiul AC-052-401 şi de 24 de
săptămâni în studiul AC-052-331.
Tratamentele de fond pentru scleroza sistemică şi ulcerele digitale au fost permise cu condiţia să fi
rămas constante timp de cel puţin 1 lună înainte de începerea tratamentului şi pe perioada de regim
dublu-orb a studiului.
Numărul de ulcere digitale nou apărute de la momentul iniţial al studiului până la finalul acestuia a
reprezentat un obiectiv principal în ambele studii. Tratamentul cu bosentan a condus la apariţia a mai
puţine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. În cadrul studiului AC-052-401,
pe durata a 16 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, pacienţii din grupul cu bosentan au
dezvoltat în medie 1,4 noi ulcere digitale, faţă de 2,7 noi ulcere digitale în grupul tratat cu placebo (p =
0,0042). În cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 săptămâni de tratament în regim dublu orb,
datele corespunzătoare au fost de 1,9 faţă de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). În ambele studii,
pacienţii trataţi cu bosentan au avut şanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata
studiului şi pentru aceştia a durat mai mult timp să dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv,
19
comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale
noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple.
În nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului până la vindecarea
ulcerelor digitale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date
obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune
arterială pulmonară este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.
La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată
şi de timp. Clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate
intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza
administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării dozelor orale mai
mari, Cmax şi ASC cresc mai puţin proporţional cu doza administrată.
Absorbţie
La voluntarii sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de aproximativ 50% şi nu este
afectată de alimente. Concentraţiile palsmatice maxime sunt obţinute în decurs de 3-5 ore.
Distribuţie
Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare
(> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite.
După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distribuţie
(V
ss) de aproximativ 18 litri.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea intravenoasă unică a unei doze de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) este de 5,4 ore.
După administrarea dozelor multiple, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori
de 50%-65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere este consecința,
probabil, unei autoinducţii a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de
echilibru se obţin în decurs de 3-5 zile.
După metabolizare la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale
citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza
administrată pe cale orală se regăseşte în urină.
Bosentan formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest metabolit
este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul activ este
mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colelitiazei, expunerea la
metabolitul activ poate fi mai mare.
Bosentanul este un inductor al CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al CYP2C19 şi al
glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor
biliare.
Datele obţinute in vitro au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra
izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de
20
aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metabolizate de către aceste izoenzime.
Parametrii farmacocinetici la grupurile speciale de pacienţi
Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca, la adulţi,
parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într-o
măsură semnificativă.
Copii și adolescenți
S-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi în 4 studii clinice (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 şi FUTURE-4, vezi pct. 5.1). Din cauza datelor limitate la copiii cu vârsta
sub 2 ani, parametrii farmacocinetici rămân insuficient caracterizaţi la această grupă de vârstă.
Studiul AC-052-356 [BREATHE-3] a evaluat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale
orală a dozei unice sau a dozelor multiple de bosentan sub formă de comprimate filmate la 19 copii şi
adolescenţi cu vârste cuprinse între 3 şi 15 ani, cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) cărora li
s-au administrat doze în funcţie de greutatea corporală, 2 mg/kg de două ori pe zi. În acest studiu,
expunerea la bosentan a scăzut în timp în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare cunoscute ale
bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3.496 (49), 5.428 (79) şi,
respectiv, 6.124 (27) ng·oră şi ml la copiii cărora li s-au administrat 31,25 mg, 62,5 mg sau, respectiv,
125 mg de două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8.149 (47) ng·oră şi ml observată la
adulţii cu HAP cărora li s-au administrat 125 mg de două ori pe zi. Expunerea sistemică la starea de
echilibru la copiii cu greutate cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi, respectiv, > 40 kg a fost de 43%,
67% şi, respectiv, 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult.
În cadrul studiului AC-052-365 [FUTURE 1] au fost administrate comprimate dispersabile la 36 de
copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani. Nu a fost observată o proporţionalitate relativă la
doză deoarece concentraţiile plasmatice ale bosentanului la starea de echilibru şi ASC au fost similare
pentru dozele orale de 2 şi 4 mg/kg (ASCτ: 3.577 ng·h/ml şi 3.371 ng·h/ml pentru doza de 2 mg/kg de
două ori pe zi, respectiv pentru doza de 4 mg/kg de două ori pe zi). Expunerea medie la bosentan la
aceşti copii a fost de aproximativ jumătate faţă expunerea la pacienţii adulţi, în cazul dozei de
întreţinere de 125 mg de două ori pe zi, dar s-a remarcat o largă suprapunere cu expunerile la adulţi.
În studiul AC-052-373 [FUTURE 3], care a utilizat comprimate dispersabile, expunerea la bosentan a
pacienţilor trataţi cu doza de 2 mg/kg de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea din studiul FUTURE
1. La populaţia globală (n = 31), doza de 2 mg/kg de două ori pe zi a determinat o expunere zilnică de
8.535 ng·h/ml; ASCτ a fost 4.268 ng·h/ml (CV: 61%). La pacienţii cu vârste cuprinse între 3 luni şi 2
ani, expunerea zilnică a fost de 7,879 ng·h/ml; ASCτ a fost 3.939 ng·h/ml (CV: 72%). La pacienţii cu
vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an (n=2), ASCτ a fost 5.914 ng·h/ml (CV: 85%), iar la pacienţii între 1
şi 2 ani (n=7), ASCτ a fost 3.507 ng·h/ml (CV: 70%). La pacienţii peste 2 ani (n = 22) expunerea
zilnică a fost de 8.820 ng·h/ml; ASCτ a fost 4.410 ng·h/ml (CV: 58%). Administrarea bosentanului în
doză de 2 mg/kg de trei ori pe zi nu a crescut expunerea, expunerea zilnică fiind de 7.275 ng·h/ml
(CV: 83%, n = 27).
Pe baza datelor constatate în studiile BREATHE-3, FUTURE 1 şi FUTURE-3, se pare că expunerea la
bosentan atinge un platou la doze mai mici în cazul copiilor decât al adulţilor iar creşterea dozelor
peste 2 mg/kg de două ori pe zi (4 mg/kg de două ori pe zi sau 2 mg/kg de trei ori pe zi), la copii, nu
generează o creştere a expunerii la bosentan.
În studiul AC-052-391 [FUTURE 4], efectuat la nou-născuţi, concentraţiile de bosentan au crescut lent
şi continuu de-a lungul primului interval de administrare, determinând o expunere scăzută (ASC0-12
în sângele integral: 164 ng·h/ml, n = 11). La starea de echilibru, ASCτ a fost 6.165 ng·h/ml (CV:
133%, n = 7), valoare similară expunerii observate la pacienţii adulţi cu HAP cărora li s-a administrat
o doză de 125 mg de două ori pe zi şi luând în considerare un raport de distribuţie în sânge/plasmă de
0,6.
21
Nu sunt cunoscute consecinţele acestor observaţii în ceea ce priveşte hepatotoxicitatea. Sexul
pacientului şi utilizarea concomitentă a epoprostenolului intravenos nu au un efect semnificativ asupra
parametrilor farmacocinetici ai bosentanului.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificări relevante
ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC
a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
decât la voluntarii sănătoşi.
Efectul insuficienţei hepatice moderate (clasa B Child-Pugh) asupra farmacocineticii bosentanului şi a
metabolitului său principal, Ro 48-5033, a fost evaluat într-un studiu care a inclus 5 pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară asociată cu hipertensiune portală şi insuficienţă hepatică clasa B
Child-Pugh şi 3 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară de alte cauze şi funcţie hepatică
normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa B Child-Pugh, valoarea medie (95%IÎ) a ASC a
bosentanului la starea de echilibru a fost 360 (212-613) ng.oră/ml, adică de 4,7 ori mai mare, iar
valoarea medie (95% IÎ) a ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost de 106 (58,4-192) ng.oră/ml,
adică de 12,4 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie hepatică normală (bosentan: valoare medie
[95% IÎ] ASC: 76,1 [9,07-638] ng.oră/ml; Ro 48-5033: valoare medie [95% IÎ] ASC 8,57 [1,28-57,2]
ng.oră/ml). Cu toate că numărul pacienţilor incluşi a fost scăzut şi a prezentat variabilitate mare, aceste
date indică o creştere semnificativăa expunerii bosentanului şi principalului metabolit al acestuia, Ro
48-5033, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh).
Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al bosentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa C
Child-Pugh. Bosentan Welding este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la
severă, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor
bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi comparativ cu cele observate la subiecţii
cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu
există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor cărora li se
efectuează dializă. Pe baza proprietăţilor fizico-chimice şi procentului mare de legare de proteinele
plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într-o proporţie
semnificativă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani s-a eviden
ţiat la şoarecii masculi o incidenţă
crescută asociată a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor
concentraţii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării
dozelor terapeutice. La şobolani, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la
şobolanii masculi o creştere mică dar semnificativă a incidenţei asociate a adenoamelor şi
carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice
de aproximativ 9-14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolani, au existat
dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate acestea, nu au
existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale
TSH-ului) la om.
Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.
La şobolani, s-a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de
1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând
22
malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza
administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti
ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET indică
posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie adecvate în cazul
femeilor aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).
La rozătoare, apariţia atrofiei tubulare testiculare şi a tulburărilor de fertilitate a fost asociată cu
administrarea pe termen lung a antagoniştilor receptorilor de endotelină.
În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele, nu s-au observat efecte asupra
numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri
sau a fertilităţii, la expuneri de 21, respectiv 43 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la om în
cazul utilizării dozelor terapeutice şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării.
S-a observat o incidenţă uşor crescută a atrofiei tubulare testiculare la şobolanii cărora li s-a
administrat bosentan pe cale orală în doze de 125 mg/kg şi zi (aproximativ de 4 ori doza maximă
recomandată la om [DMRO] şi cele mai scăzute doze testate) timp de doi ani, dar nu şi la doze de
1500 mg/kg şi zi (aproximativ de 50 ori DMRO) timp de 6 luni. Într-un studiu de toxicitate juvenilă
efectuat la şobolani, în care aceştia au fost trataţi din Ziua 4 post partum până la vârsta adultă, după
încetarea administrării s-a observat scăderea absolută în greutate a testiculelor şi a epididimului,
precum şi un număr scăzut de spermatozoizi în epididim. Valorile dozei fără reacţii adverse observate
[NOAEL] au fost de 21 ori (în Ziua 21 post partum), respectiv de 2,3 ori (Ziua 69 post partum) mai
mari decât expunerea terapeutică la om.
Cu toate acestea, nu au fost detectate efecte asupra dezvoltării generale, creşterii, funcţiei senzoriale,
cognitive şi performanţelor reproductive la concentraţii de 7 (masculi), respectiv 19 (femele) ori mai
mari decât expunerea terapeutică la om în Ziua 21 post partum. La vârsta adultă (Ziua 69 post partum)
nu s-au detectat efecte ale bosentanului la concentraţii de 1,3 (masculi), respectiv 2,6 (femele) ori mai
mari decât expunerea terapeutică la copiii cu HAP.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Povidonă K 30
Polaxamer 188
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dibehenat de glicerol
Stearat de magneziu
Film Opadry Orange 21K23007:
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E 171)
Etilceluloză 10 cP
Triacetină
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
23
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Shelf life
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din folie de PVC/PVDC opacă –Aluminiu ce conțin 14 comprimate filmate.
Cutii ce conțin 14, 56 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Welding GmbH & Co. KG
Esplanade 39, Hamburg, 20354
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9113/2016/01-03
9114/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bosentan Welding 62,5 mg comprimate filmate
Bosentan Welding 125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține bosentan 62.5 mg (sub formă de bosentan monohidrat 64,541 mg)
Fiecare comprimat filmat conține bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,082 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat:
62,5 mg: Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de
6 mm
125 mg: Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiunile 11 x
5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort şi
simptomele la pacienţii aflaţi în clasa funcţională III OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în:
• hipertensiune arterială pulmonară primară (idiopatică şi ereditară)
• hipertensiune arterială pulmonară secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială
semnificativă
• hipertensiune arterială pulmonară asociată cu cardiopatii congenitale cu şunt sistemico-
pulmonar la care s- a dezvoltat sindrom Eisenmenger.
S-au demonstrat unele ameliorări şi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională
II OMS (vezi pct. 5.1).
Bosentan Welding este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou
apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială pulmonară
Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare.
2
Adulți
La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bosentan Welding trebuie inițiat cu o doză de 62,5 mg de două ori
pe zi, timp de 4 săptămâni, care este apoi crescută la doza de întreținere de 125 mg, de două ori pe zi.
Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan Welding după întreruperea
acestuia (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârste cuprinse între 1 şi 15 ani indică
concentraţii plasmatice de bosentan mai mici, în medie, decât cele de la pacienţii adulţi, şi care nu
au crescut odată cu creşterea dozei de Bosentan Welding peste 2 mg/kg de greutate corporală sau
odată cu creşterea frecvenţei de administrare de la de două ori pe zi la de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2).
Creșterea dozei sau a frecvenței de administrare probabil nu va avea ca rezultat un beneficiu clinic
suplimentar.
Pe baza acestor date farmacocinetice, când se administrează la copii cu HAP cu vârsta de 1 an sau
peste, doza iniţială şi de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg dimineaţa şi seara.
La nou-născuţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN), beneficiile
bosentan nu au fost evidenţiate în cadrul tratamentului standard. Nu se poate face nicio
recomandare privind dozele (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Dozele de bosentan de 2mg/kg nu sunt posibile cu acest medicament la copiii cu o greutate corporală
sub 31kg. Pentru acești pacienți este necesar un comprimat de bosentan cu o concentrație mai mică.
Tratament în cazul deteriorării clinice a hipertensiunii arteriale pulmonare
În cazul deteriorării clinice (de exemplu scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul
testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în
ciuda tratamentului cu Bosentan Welding timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza
ţintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu
prezintă niciun răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bosentan Welding pot să
răspundă favorabil după încă 4-8 săptămâni de tratament.
În cazul deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu Bosentan Welding (adică după câteva luni
de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea
Bosentan Welding în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii
de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a
raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza
administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Întreruperea tratamentului
Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bosentan Welding la pacienţii cu
hipertensiune arterială pulmonară este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate
acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice din cauza efectului potenţial de
reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la intervale de 3-
7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a
administrării.
Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bosentan Welding, aceasta trebuie să se facă treptat,
concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.
Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei
sistemice.
3
Adulți
Tratamentul cu Bosentan Welding trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de
4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se
aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan Welding după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni
(vezi pct. 5.1).
Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod
periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea
hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Copii şi adolescenţi
Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date
privind farmacocinetica Bosentan Welding la copiii mici cu această vârstă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Administrarea Bosentan Welding este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează pe cale orală, dimineața și seara, cu sau fără alimente. Comprimatele
filmate trebuie înghițite cu apă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Insuficienţă hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 5.2)
• Concentraţii plasmatice iniţiale ale transaminazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza
(AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normalului (vezi pct. 4.4)
• Utilizare concomitentă a ciclosporinei A (vezi pct. 4.5)
• Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrare la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure
(vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eficacitatea Bosentan Welding nu a fost stabilită la pacienții hipertensiune arterială pulmonară severă.
Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de
exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).
Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune
4
arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională I OMS.
Administrarea Bosentan Welding trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este
mai mare de 85 mm Hg.
Nu s-a dovedit că Bosentan Welding ar avea un efect benefic în vindecarea ulcerelor digitale existente.
Funcţia hepatică
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, adică aspartat şi alanin
aminotransferazele (AST şi/sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza
administrată. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice apare în mod tipic în
cursul primelor 26 săptămâni de tratament dar poate apărea de asemenea mai târziu (vezi pct. 4.8).
Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a eliminării sărurilor biliare la nivelul
hepatocitelor, dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea,
implicate în apariţia insuficienţei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite,
care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun.
Riscul de apariţie a insuficienţei hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează,
concomitent cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sărurilor biliare, de
exemplu rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la
aceasta sunt limitate.
Valorile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înaintea
începerii tratamentului şi ulterior, la intervale lunare, pe toată durata tratamentului cu
Bosentan Welding. În plus, concentraţiile transaminazelor hepatice trebuie determinate la 2
săptămâni după orice creştere a dozei.
Recomandări în cazul creşterilor concentraţilor plasmatice ale ALT/AST
Valorile ALT/AST Recomandări pentru tratament şi monitorizare
> 3 și ≤ 5 × LSVN Rezultatul trebuie confirmat printr-un al doilea test hepatic; dacă este
confirmat, trebuie luată o decizie pe baza valorilor individuale privind
continuarea tratamentului cu Bosentan Welding, posibil la o doză redusă,
sau întreruperea administrării Bosentan Welding (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea valorilor transaminazelor trebuie continuată la interval de
cel puțin 2 săptămâni. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor revin la valorile determinate înainte de tratament trebuie
avută în vedere continuarea sau reluarea administrării Bosentan Welding
conform condiţiilor descrise mai jos.
> 5 și ≤ 8 × LSVN Rezultatul trebuie confirmat printr-un al doilea test hepatic; dacă este
confirmat, tratamentul trebuie întrerupt şi valorile transaminazelor trebuie
monitorizate la intervale de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile
transaminazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, trebuie
avută în vedere reluarea administrării Bosentan Welding conform
condiţiilor descrise mai jos.
> 8 × LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea
administrării Bosentan Welding.
În cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, cum ar fi greaţă, vărsături, febră, durere
abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii,
febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării
Bosentan Welding.
Reluarea tratamentului
5
Reluarea tratamentului cu Bosentan Welding trebuie avută în vedere doar dacă beneficiile potenţiale
ale tratamentului cu Bosentan Welding depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de
tratament. Se recomandă consultarea unui hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze
ghidurile detaliate la pct. 4.2. Concentraţiile transaminazelor trebuie determinate în decurs de 3
zile după reluarea tratamentului, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi apoi conform
recomandărilor de mai sus.
LSVN = Limita superioară a valorilor normalului
Concentrația hemoglobinei
Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza
administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de
hemoglobină asociate administrării bosentan nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4-12
săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii
tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la intervale de 4 luni. Dacă se
observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi
investigaţii ulterioare pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament
specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat
transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).
Femei aflate la vârsta fertilă
Deoarece Bosentan Welding poate face contraceptivele hormonale ineficiente, şi ţinând cont de riscul
ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze în timpul sarcinii şi de efectele teratogene observate la
animale:
• Tratamentul cu Bosentan Welding nu trebuie început la femeile aflate la vârsta fertilă cu
excepţia cazurilor în care acestea utilizează metode contraceptive eficiente, iar rezultatul testului de
sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ.
• Contraceptivele hormonale nu trebuie să fie unica metodă contraceptivă în timpul
tratamentului cu Bosentan Welding.
• În timpul tratamentului se recomandă efectuarea de teste de sarcină lunare pentru a permite
depistarea precoce a sarcinii.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.5 şi 4.6.
Boală pulmonară veno-ocluzivă
S-au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând
prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. În consecință, în cazul apariţiei semnelor
edemului pulmonar în timpul administrării Bosentan Welding la pacienţii cu HAP, trebuie avută în
vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. După punerea pe piaţă a
medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii tratați cu Bosentan Welding la
care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă
Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă
ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul
AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611
pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) severă (la 804 pacienţi s-a administrat bosentan, iar la
807 pacienţi s-a administrat placebo. În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de
spitalizări cauzate de ICC în primele 4–8 săptămâni de tratament cu bosentan, ceea ce ar putea să fie
rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în
6
greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul
acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări cauzate de insuficienţa cardiacă
şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul căruia i s-a administrat bosentan şi cel căruia i s-a
administrat placebo. În consecință, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea
semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu creşterea în greutate), în special dacă au concomitant
disfuncție sistolică severă. Dacă aceasta apare, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau
creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la
pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Bosentan Welding.
Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie cu HIV
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Bosentan Welding la
pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct.
5.1). Un studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi
a indicat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unui nivel maxim în cursul
primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). În cazul iniţierii tratamentului cu Bosentan Welding la
pacienţi care necesită tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir,
tolerabilitatea pacientului la Bosentan Welding trebuie monitorizată îndeaproape cu deosebită atenţie,
la începutul fazei de iniţiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi al rezultatelor
testelor funcţiei hepatice. Pe termen lung nu poate fi exclusă o creştere a riscului de toxicitate hepatică
şi reacţii adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului concomitent cu medicamentele
antiretrovirale. Din cauza potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor al bosentan asupra
CYP450 (vezi pct. 4.5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie, de
asemenea, monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.
Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC)
Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investigate în cadrul unui studiu explorator,
necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară
BPOC sever (stadiul III conform clasificării GOLD). S-a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi
scăderea saturaţiei în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a dispărut la
încetarea administrării bosentanului.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente
Utilizarea concomitentă a Bosentan Welding cu ciclosporină A este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.5).
Utilizarea concomitentă a Bosentan Welding cu glibenclamidă, fluconazol şi rifampicină nu este
recomandată.
Pentru detalii suplimentare vezi pct. 4.5.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Bosentan Welding atât cu inhibitori CYP3A4, cât şi cu
inhibitori CYP2C9 (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP).
Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. În consecință,
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă
Bosentan Welding se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a
eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor
acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului
concomitent cu Bosentan Welding.
Bosentan este metabolizat de către CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice a bosentanului (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa
7
inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită
precauţie.
Fluconazolul şi alţi inhibitori ai CYP2C9 şi CYP3A4:
Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare
măsură, şi CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasamtice a bosentanului.
Administrarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât
a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) şi a unui
inhibitor al CYP2C9 (cum este voriconazolul) cu Bosentan Welding nu este recomandată.
Ciclosporina A:
Administrarea concomitentă a Bosentan Welding şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei)
este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când acestea sunt administrate concomitent, concentraţiile
plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obţinute în
cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de
bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie.
Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării
bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentraţiile plasmatice de
ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru este consecința, cel
mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus:
Administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu Bosentan Welding nu a fost studiată la
om, dar aceasta poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu
efectul administrării concomitente a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă de Bosentan
Welding poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu
se recomandă utilizarea concomitentă a Bosentan Welding cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care
necesită administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
observarea evenimentelor adverse determinate de Bosentan Welding şi pentru determinarea
concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.
Glibenclamidă:
Administrarea concomitenă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a
determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce
poate determina o diminuare semnificativă a efectului hipoglicemiant. Concentraţiile plasmatice de
bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor mari ale
transaminazelor la pacienţii care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât şi bosentanul
inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentraţiilor de
aminotransferaze. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Nu sunt disponibile date
referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree.
Rifampicină:
Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, de bosentan în doză de 125 mg de
două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4 a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%,
aşa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de aşteptat apariţia unui efect semnificativ
scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu rifampicina.
Nu se recomandă administrarea rifampicinei concomitent cu Bosentan Welding. Nu sunt disponibile
date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepină,
fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să
determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă
clinic a eficacităţii.
Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir):
Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lopinavir+ritonavir 400 +100
mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoşi a condus la obţinerea unor concentraţii
8
plasmatice minime iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate
după administrarea bosentanului în monoterapie. În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan
au fost aproximativ de 5 ori mai mari decât în cazul administrării bosentanului în monoterapie.
Această interacţiune este, cel mai probabil determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în
hepatocite, mediată de proteinele transportoare, şi a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul
bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de
protează cu acţiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bosentan Welding trebuie
monitorizată.
După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la
lopinavir şi ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu
aproximativ 14% şi respectiv 17%). Totuşi, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducţie de
către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă.
Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de aşteptat efecte
similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir (vezi pct. 4.4).
Alte medicamente antiretrovirale:
Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt
disponibile, din cauza lipsei de date. Din cauza hepatotoxicităţii marcate a nevirapinei, care se poate
acumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, administrarea concomitentă nu este recomandată.
Contraceptive hormonale:
Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o
singură doză dintr-un contraceptiv oral care conţine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, a
determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate
acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea,
contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică
formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt
considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Warfarină:
Administrarea asociată de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat
scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât şi de R-warfarină (substrat
CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a
bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări
semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau ale dozei de warfarină (valoare
iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei
de warfarină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost
similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este
necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii
tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de
început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere
a dozei acestuia.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a
determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său
activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost
afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea
valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.
Ketoconazol:
Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu
ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de
bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră necesară o ajustare a dozei de Bosentan Welding. Deşi
nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de
bosentan sunt de aşteptat să apară în cazul administrării concomitente a altor inhibitori potenţi ai
9
CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării
concomitente cu un inhibitor al CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi
ale CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel
încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv.
Epoprostenol:
Datele limitate obţinute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la
10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după administrarea unei
doze unice cât şi a dozelor multiple, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii
cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).
Sildenafil:
Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru)
cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari
sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC de bosentan.
Se recomandă administrarea cu precauţie a acestei asocieri terapeutice.
Digoxină:
Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu
digoxină a determinat scăderea ASC, C
max și Cmin a digoxinei cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%.
Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil
ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.
Copii și adolescenți:
Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate,
embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea Bosentan Welding la
femeile gravide. Riscul potenţial pentru om este încă necunoscut. Este contraindicată administrarea
Bosentan Welding în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă
Înainte de începerea tratamentului cu Bosentan Welding la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie
confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive
eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienţii şi medicii care prescriu
medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, Bosentan Welding
poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile
aflate la vârstă fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice
cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implanturile) ca singură metodă de contracepţie, ci
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi
cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se
recomandă consultul cu un medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu
Bosentan Welding contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul
ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea
lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bosentan Welding, pentru a permite depistarea
precoce a sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele matern. Alăptarea nu se recomandă în timpul
tratamentului cu Bosentan Welding.
10
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte la nivelul testiculului (vezi pct. 5.3). În cadrul unui
studiu care a investigat efectele bosentanului asupra funcţiei testiculare la pacienţi cu HAP de sex
masculin, 8 pacienţi din 24 au prezentat o scădere a concentrației de spermatozoizi faţă de momentul
iniţial cu cel puţin 42% după 3 sau 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări şi a
datelor preclinice, nu se poate exclude posibilitatea unui efect negativ al bosentanului asupra
spermatogenezei la bărbaţi. La copiii de sex masculin, nu se poate exclude posibilitatea impactului pe
termen lung al tratamentului cu bosentan asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua efectele directe ale Bosentan Welding asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, Bosentan Welding poate
determina hipotensiune arterială, cu simptome de ameţeli sau sincopă, care pot afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate într-o varietate de indicaţii terapeutice, s-a administrat
bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg la un număr total de 2486 de pacienţi, iar la
un număr de 1838 de pacienţi s-a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de
săptămâni. Reacţiile adverse au fost definite ca evenimente apărute la cel puţin 1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat bosentan şi la o frecvenţă cu cel puţin 0,5% mai mare decât în cazul
administrării placebo. Reacţiile adverse raportate cel mai sunt frecvent cefalee (11,5%), edeme/retenţie
de lichide (13,2%), rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (10,9%) şi anemie/scădere a
hemoglobinei (9,9%).
Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice şi scăderi ale
concentraţiei de hemoglobină, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.4, Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
Reacţiile adverse observate în 20 de studii cu bosentan, controlate cu placebo şi din experienţa după
punerea pe piaţă a medicamentului sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <
1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10,000); cu frecevență necunoscută (nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. În cadrul reacţiilor adverse nu s-a observat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere
clinic între seria de date generale şi indicaţiile aprobate.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvență Reacții adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente Anemie, scădere a
hemoglobinei, (vezi pct. 4.4)
Cu frecvență necunoscută Anemie sau scăderi ale
hemoglobinei care au necesitat
transfuzie de masa eritrocitară
1
Mai puțin frecvente Trombocitopenie1
Mai puțin frecvente Neutropenie, leucopenie1
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate
(care includ dermatită, prurit şi
11
erupţii cutanate tranzitorii)
2
Rare Anafilaxie şi/sau angioedem1
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee3
Frecvente Sincopă1, 4
Tulburări cardiace Frecvente Palpitații1, 4
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială, Hipotensiune
arterială1, 4
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Congestie nazală1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Sindrom de reflux
gastroesofagian
Diaree
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4)
Mai puțin frecvente
Creşteri ale valorilor
concentraţiilor plasmatice de
aminotransferaze asociate cu
hepatită (inclusiv exacerbarea
posibilă a hepatitei subiacente)
şi/sau icter
1 (vezi pct. 4.4)
Rare Ciroză hepatică, insuficienţă
hepatică1
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente
Eritem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Edem, retenţie de lichide5
1 Date obţinute din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului, frecvenţe bazate pe modele statistice ale datelor
provenite din studii clinice placebo-controlate.
2 Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 9,9% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,1% dintre pacienţii la care
s-a administrat placebo.
3 Cefaleea a fost raportată la 11,5% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,8% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo.
4 Aceste tipuri de reacţii pot fi asociate şi cu boala subiacentă. 5 Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 10,9% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică neexplicată, în
urma unui tratament prelungit cu Bosentan Welding la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi tratamente
medicamentoase. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică. Existenţa acestor
cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de monitorizare a funcţiei hepatice pe
durata tratamentului cu Bosentan Welding (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studii clinice necontrolate la copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă la primul studiu necontrolat, efectuat la copii şi adolescenţi cu comprimatul
filmat (BREATHE-3: n = 19, vârsta mediană 10 ani [interval 3-15 ani], bosentan în regim deschis
2 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în
studiile pivot la pacienţii adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reacţii
adverse au fost hiperemie facială (21%), cefalee şi rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice
(fiecare 16%).
O analiză grupată a studiilor necontrolate efectuate la copii şi adolescenţi, efectuată la pacienții cu
HAP cu administrare de bosentan 32 mg sub formă de comprimat dispersabil (FUTURE 1/2,
FUTURE 3/Extensie), a inclus în total 100 copii trataţi cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi (n = 33),
12
2 mg/kg de trei ori pe zi (n = 31) sau 4 mg/kg de două ori pe zi (n = 36). La înrolare, şase pacienţi
aveau vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an, 15 copii aveau între 1 an şi mai puţin de 2 ani, iar 79 aveau
vârste cuprinse între 2 şi 12 ani. Durata mediană a tratamentului a fost de 71,8 săptămâni (interval 0,4-
258 săptămâni).
Profilul de siguranţă al studiilor necontrolate efectuate la copii şi adolescenţi, în cadrul acestei analize
grupate, a fost similar celui observat în studiile pivot efectuate la pacienţi adulţi cu HAP, cu excepţia
infecţiilor, care au fost raportate mai frecvent decât la adulţi (69,0% comparativ cu 41,3%). Această
diferenţă legată de frecvenţa de apariţie a infecţiilor poate fi cauzată parţial de expunerea mediană mai
mare la tratament a grupei de vârstă copii şi adolescenţi (mediana 71,8 săptămâni) comparativ cu
adulţi (mediana 17,4 săptămâni). Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost infecţii la nivelul
tractului respirator superior (25%), hipertensiune (arterială) pulmonară (20%), rinofaringită (17%),
febră (15%), vărsături (13%), bronşită (10%), dureri abdominale (10%) şi diaree (10%). Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse între pacienţii cu vârsta
peste 2 ani şi sub 2 ani; totuşi, această constatare se bazează pe un număr de doar 21 copii cu vârsta
sub 2 ani, incluzând 6 pacienţi cu vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an. Reacţiile adverse constând în
modificări ale valorilor testelor hepatice şi anemie/scădere a hemoglobinei au apărut la 9%, respectiv
5% dintre pacienţi.
În cadrul unui studiu randomizat, placebo controlat, efectuat la pacienţi cu HPPN (FUTURE-4), în
total 13 nou-născuţi au fost trataţi cu bosentan sub formă de comprimat dispersabil în doză de 2 mg/kg
de două ori pe zi (la 8 pacienţi s-a administrat placebo). Durata mediană a tratamentului cu bosentan,
respectiv cu placebo a fost de 4,5 zile (interval 0,5-10,0 zile), respectiv 4,0 zile (interval 2,5-6,5 zile).
Reacţiile adverse cele mai frecvente la pacienţii trataţi cu bosentan, respectiv cu placebo au fost
anemie sau scădere a hemoglobinei (7 și respectiv 2 pacienţi), edem generalizat (3 și respectiv
0 pacienţi) şi vărsături (2 și respectiv 0 pacienţi).
Modificări ale valorilor testelor de laborator
Modificări ale valorilor testelor hepatice
În cadrul studiului clinic, creşterile valorilor transaminazelor hepatice dependente de doza administrate
au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând, de obicei, treptat şi fiind, în
principal, asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri rare de ciroză
hepatică şi insuficienţă hepatică.
Mecanismul acestei reacții adverse nu este cunoscut pe deplin. Aceste creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de
întreţinere de Bosentan Welding sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară
sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).
În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s-au observat creşteri ale valorilor
transaminazelor hepatice ≥ 3 ori decât limita superioară a valorilor normalului (LSVN) la 11,2% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. Creşteri ale valorilor la ≥ 8 × LSVN s-au observat la 3,6% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat bosentan şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile
valorilor transaminazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei (≥ 2 × LSVN), fără
dovada obstrucţiei biliare la 0,2% (5 pacienţi) cărora li s-a administrat bosentan şi la 0,3% (6 pacienţi)
cărora li s-a administrat placebo.
În cadrul analizei grupate care a inclus 100 pacienţi cu HAP din studiile necontrolate efectuate la copii
şi adolescenţi FUTURE 1/2 şi FUTURE 3/Extensie, creşterea valorilor transaminazelor hepatice ≥ 3 ×
LSVN s-a observat la 2% dintre pacienţi.
În cadrul studiului FUTURE-4, care a inclus 13 nou-născuţi cu HPPN trataţi cu bosentan 2 mg/kg de
două ori pe zi timp de mai puţin de 10 zile (interval 0,5-10,0 zile), nu au existat cazuri de valori ale
13
transaminazelor hepatice ≥ 3 × LSVN în timpul tratamentului, dar a apărut un caz de hepatită la 3 zile
de la finalizarea tratamentului cu bosentan.
Hemoglobina
În cadrul studiilor placebo controlate efectuate la adulţi, o scădere a hemoglobinei la valori sub 10 g/dl
faţă de valoarea iniţială s-a raportat la 8,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la
3,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
În cadrul analizei grupate efectuate la 100 copii şi adolescenţi cu HAP proveniţi din studiile
necontrolate efectuate la copii şi adolescenţi FUTURE 1/2 ŞI FUTURE 3/Extensie, s-a raportat la
10,0% dintre pacienţi o scădere a hemoglobinei la valori sub 10 g/dl faţă de valoarea iniţială. Nu a
existat nicio scădere sub valoarea de 8 g/dl.
În cadrul studiului FUTURE-4, 6 din 13 nou-născuţi cu HPPN trataţi cu bosentan au prezentat în
timpul tratamentului o scădere a hemoglobinei de la intervalul de referinţă de la momentul iniţial până
la sub limita inferioară a valorilor normale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Bosentan a fost administrat în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de până la
2000 mg/zi timp de 2 luni la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Reacţia
adversă raportată cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată.
Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată care necesită tratament activ de
susţinere cardio-vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s-a raportat un caz de supradozaj cu
10.000 mg bosentan administrat de către un pacient adolescent. Acesta a prezentat simptome de greaţă,
vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii şi vedere înceţoşată. S-a recuperat complet în
interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentan nu se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01
Mecanism de acţiune
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A
(ET
A), cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei
vasculare atât pulmonare cât şi sistemice, crescând astfel debitul cardiac fără a creşte frecvenţa
cardiacă.
Neurohormonul endotelină-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi şi care
poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este
un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ET
A şi ETB
localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi
plasmatice ale ET-1 sunt crescute în cazul câtorva afecțiuni cardio-vasculare şi boli ale ţesutului
conjunctiv, inclusiv în cazul hipertensiunii arteriale pulmonare, sclerodermiei, insuficienţei cardiace
14
acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce
sugerează rolul ET-1 în patogenia acestor boli. În cazul hipertensiunii arteriale pulmonare şi al
insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi,
concentraţiile crescute ale ET-1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al
acestor boli.
Bosentanul intră în competiţie cu ET-1 şi cu alte peptide ale ET atât pentru legarea de receptorii ET
A
cât şi pentru cea de receptorii ET
B, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA (Ki = 4,1-43
nanomolar) decât pentru receptorii ET
B (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentanul antagonizează specific
receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori.
Eficacitate
Modele experimentale la animale
La modelele experimentale la animale realizate pentru hipertensiune arterială pulmonară administrarea
cronică, pe cale orală, a bosentanului a determinat scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia
hipertrofiei vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într-un model experimental
de fibroză pulmonară, bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni.
Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au
cuprins 32 (studiul AC-052-351) şi 213 (studiul AC-052-352 [BREATHE-1]) pacienţi adulţi cu
hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială
pulmonară primiară sau hipertensiune arterială pulmonară asociată în principal sclerodermiei). După
4 săptămâni de administrare de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere
utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-351 şi de 125 mg de
două ori pe zi şi 250 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-352.
Bosentan a fost adăugat la tratamentul curent al pacienților, ceea cea poate include o asociere de
anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocante ale canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi
digoxină, dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo asociat la tratamentul curent.
Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost modificarea a distanţei parcurse în cadrul testului de mers
pe jos timp de 6 minute după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în cazul celui
de-al doilea studiu. În ambele studii, tratamentul cu bosentan a determinat creşteri semnificative a
capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers pe jos comparativ
cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) şi, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney
U test) la îndeplinirea obiectivului principal al fiecărui studiu. Diferenţele dintre cele 2 grupuri, la care
s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi, nu au fost
semnificative statistic, dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la
care s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.
Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost
evidentă după 8 săptămâni de tratament şi s-a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament,
administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi.
Într-o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin
mers, a clasei funcţionale OMS şi a dispneei la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra
bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s-a observat că în
săptămâna 8, starea clinică s-a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s-a agravat la 7. Dintre
cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna
12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu
stare clinică agravată în săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16, iar 4 au
prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială.
S-au evaluat parametrii hematologici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu.
15
Tratamentul cu bosentan a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac asociată cu o scădere
semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii medii în
atriul drept.
S-a observat o diminuare a simptomelor hipertensiunii arteriale pulmonare în cursul tratamentului cu
bosentan. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o ameliorare la pacienţii cărora li
s-a administrat bosentan. În studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienţi au fost clasificaţi la început
ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa funcţională IV OMS. Tratamentul cu
bosentan a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la 42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul
administrării placebo). Modificarea generală a clasei funcţionale OMS în timpul ambelor studii a fost
semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat bosentan comparativ cu cea a
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu o scădere
semnificativă a vitezei de agravare a stării clinice comparativ cu placebo în săptămâna 28 (10,7%
comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364 [EARLY]), la 185 pacienţi
cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos
timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni,
urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în
studiu nu primiseră anterior tratament pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de
sildenafil (n = 29). Criteriile finale asociate au fost modificarea rezistenţei vasculare pulmonare (RVP)
faţă de valoarea iniţială, în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos
timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo. Tabelul de mai jos
prezintă analizele specificate în prealabil în protocol.
RVP (dyn.sec/cm
5) Distanţa parcursă în cadrul
testului de mers pe jos timp de 6 minute
(m)
Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Valoare iniţială (VI);
medie (DS – deviaţie
standard) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Modificare faţă de VI;
medie (DS – deviaţie
standard) 128 (465) −69 (475) −8 (79) 11 (74)
Efectul tratamentului −22.6% 19
IÎ 95% −34, −10 −4, 42
Valoarea P < 0,0001 0,0758
RVP = rezistenţa vasculară pulmonară
Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un
complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo
(reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – 20%-94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost
determinat de o îmbunătăţire a componentei evoluţia simptomelor. A existat o spitalizare legată de
agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi trei spitalizări în grupul placebo. În fiecare
grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea,
nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.
Datele pe termen lung au fost obţinute de la toţi cei 173 pacienţi trataţi cu bosentan în faza controlată a
studiului şi/sau care au trecut de la placebo la bosentan în faza deschisă, de extensie, a studiului
EARLY. Durata medie a expunerii la tratamentul cu bosentan a fost de 3,6 ± 1,8 ani (până la 6,1 ani),
73% dintre pacienţi fiind trataţi timp de cel puţin 3 ani şi 62% timp de cel puţin 4 ani. Pacienţii au
putut primi tratament suplimentar pentru HAP aşa cum a fost necesar în faza deschisă, de extensie a
studiului. Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică
16
sau ereditară (61%). În total, 78% dintre pacienţi s-au menţinut în clasa funcţională II OMS. Estimările
Kaplan Meier privind supravieţuirea au fost de 90% şi 85% după 3 şi, respectiv, 4 ani de la începutul
tratamentului. În aceleaşi momente temporale, 88% şi respectiv 79% dintre pacienţi nu au prezentat
agravări ale HAP (definite ca deces din orice cauză, transplant pulmonar, septostomie atrială sau
începerea tratamentului prostanoid pe cale intravenoasă sau subcutanată). Nu se cunosc contribuţiile
relative în cazul administrării precedente de placebo în faza dublu orb şi al tratamentului cu alte
medicamente, început în perioada deschisă, de extensie.
Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (AC-052-405 [BREATHE-5]),
la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală
asociată cu sindrom Eisenmenger s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4
săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37, dintre care 31 au avut un
şunt bidirecţional, predominant dreapta-stânga). Obiectivul principal a fost să se arate că bosentan nu
înrăutăţeşte hipoxia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de oxigen a fost crescută la grupul tratat cu
cu bosentan cu 1,0% (IÎ 95%-0,7%–2,8%) în comparaţie cu grupul placebo (n=17 pacienţi), arătând că
bosentan nu a agravat hipoxia. Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la
grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt
intracardiac bidirecţional). După 16 săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a
distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metri (p = 0,0079), reflectând
îmbunătăţirea capacităţii fizice. În faza deschisă, de extensie (AC-052-409), cu durata de
24 săptămâni, a studiului BREATHE-5, douăzeci şi şase de pacienţi au continuat să primească
bosentan (durata medie a tratamentului = 24,4 ± 2,0 săptămâni) şi, în general, eficacitatea a fost
menţinută.
Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362 [BREATHE-4]) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP
clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu bosentan 62,5 mg de
două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După
16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii
fizice: creşterea medie a distanţei parcurse timp de 6 minute a fost de 91,4 metri, de la 332,6 metri,
valoarea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasă o concluzie formală
referitoare la efectele bosentan asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4).
Nu s-au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice ale tratamentului cu Bosentan Welding
referitoare la supravieţuire. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată
pentru toţi cei 235 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo
(AC-052-351 şi AC-052-352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata
medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ani ± 0,7 ani (min: 0,1 ani; max: 3,3 ani), iar pacienţii au
fost monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani. Majoritatea acestor pacienţi erau diagnosticaţi cu
hipertensiune arterială pulmonară primară (72%) şi se aflau în clasa funcţională III OMS (84%). În
acest grup general, estimările Kaplan-Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1
şi, respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu bosentan. Estimările de supravieţuire au fost mai
mici în cazul subgrupului cu HAP secundară sclerozei sistemice. Este posibil ca estimările să fi fost
influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43/235 pacienţi.
Studii efectuate la copii cu hipertensiune arterială pulmonară
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan comprimate filmate a fost evaluat într-un studiu deschis, necontrolat la 19 copii și
adolescenți cu hipertensiune arterială pulmonară cu vârste cuprinse între 3 şi 15 ani. Acest studiu a fost
proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Pacienţii aveau hipertensiune
pulmonară primară (10 pacienţi) sau hipertensiune arterială pulmonară asociată unor cardiopatii
congenitale (9 pacienţi) şi se încadrau în clasa funcţională II OMS (n = 15 pacienţi, 79%) sau clasa III
OMS (n = 4 pacienţi, 21%) la momentul iniţial. Pacienţii au fost împărţiţi în trei grupe de greutate şi li
s-a administrat bosentan în doze de aproximativ 2 mg/kg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni.
Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos,
iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe durata studiului.
17
S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de
valoarea iniţială a fost de 0,5 L/min şi m2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost
de 8 mmHg, iar scăderea medie a RVP a fost de 389 dyn·sec·cm
-5. Aceste ameliorări hemodinamice
faţă de valorile iniţiale au fost similare cu sau fără administrarea asociată a epoprostenolului.
Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte
diferite şi nici una dintre ele nu a fost semnificativă.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Studiul FUTURE 1 a fost un studiu deschis, necontrolat, efectuat cu bosentan sub fomă de comprimat
dispersabil administrat în doză de întreţinere de 4 mg/kg de două ori pe zi la 36 pacienţi cu vârste
cuprinse între 2 şi 11 ani. A fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). La
momentul iniţial, pacienţii aveau HAP idiopatică (31 pacienţi [86%]) sau familială (5 pacienţi [14%])
şi se încadrau în clasa funcţională II OMS (n = 23 pacienţi, 64%) sau clasa III OMS (n = 13 pacienţi,
36%). În studiul FUTURE 1 expunerea mediană la tratament a fost de 13,1 săptămâni (interval: 8,4-
21,1 săptămâni). La 33 dintre aceşti pacienţi s-a administrat tratament continuu cu bosentan
comprimate dispersabile în doză de 4 mg/kg de două ori pe zi în faza extinsă necontrolată FUTURE 2,
durata mediană totală a tratamentului fiind de 2,3 ani (interval: 0,2-5,0 ani). La momentul iniţial în
studiul FUTURE 1, unui număr de 9 pacienţi li se administra epoprostenol. La 9 pacienţi s-a iniţiat
administrarea medicamentelor specifice HAP în timpul studiului. Estimarea Kaplan-Meier fără
evenimente pentru agravarea HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP)
la 2 ani a fost 78,9%. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii globale la 2 ani a fost 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
În acest studiu deschis, randomizat, efectuat cu bosentan 32 mg sub formă de comprimat dispersabil,
64 copii cu HAP stabilă, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 11 ani, au fost randomizaţi la tratamentul cu
bosentan timp de 24 săptămâni în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (n = 33) sau 2 mg/kg de trei ori pe
zi (n = 31). 43 (67,2%) aveau ≥ 2 ani până la 11 ani, 15 (23,4%) aveau între 1 şi 2 ani şi 6 (9,4%)
aveau între 3 luni şi 1 an. Studiul a fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct.
5.2), iar criteriile finale de eficacitate au fost exclusiv exploratorii. Etiologia HAP, conform clasificării
Dana Point, a inclus HAP idiopatică (46%), HAP ereditară (3%), HAP asociată după intervenţie
chirurgicală cardiacă corectivă (38%) şi HAP-CC asociată cu şunturi sistemico-pulmonare, inclusiv
sindrom Eisenmenger (13%). Pacienţii se încadrau în clasa funcţională I OMS (n = 19 pacienţi, 29%),
clasa II (n = 27 pacienţi, 42%) sau clasa III (n = 18 pacienţi, 28%) la începutul tratamentului de studiu.
La intrarea în studiu, pacienţii au fost trataţi cu medicamente pentru HAP (cel mai frecvent un
inhibitor PDE-5 [sildenafil] în monoterapie [35,9%], bosentan în monoterapie [10,9%] şi o asociere de
bosentan, iloprost şi sildenafil la 10,9% dintre pacienţi) şi au continuat tratamentul pentru HAP pe
parcursul studiului.
La începutul studiului, la mai puţin de jumătate dintre pacienţii incluşi (45,3% = 29/64) s-a administrat
bosentan în monoterapie, fără asociere cu alte medicamente pentru HAP. 40,6% (26/64) au rămas la
monoterapia cu bosentan în primele 24 săptămâni de tratament de studiu, fără a prezenta agravarea
HAP. Analiza populaţiei globale incluse (64 pacienţi) a arătat că majoritatea pacienţilor au rămas cel
puţin stabili (adică fără deteriorare), pe baza evaluării clasei funcţionale OMS specifice non-pediatrice
(97% de două ori pe zi, 100% de trei ori pe zi) şi concluziilor clinice globale a medicilor (94% de două
ori pe zi, 93% de trei ori pe zi) în perioada de tratament. Estimarea Kaplan-Meier fără evenimente
pentru agravarea HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP) la 24
săptămâni a fost 96,9% în grupul cu administrare de două ori pe zi, respectiv 96,7% în grupul cu
administrare de trei ori pe zi.
Nu au existat dovezi de beneficii clinice la doza de 2 mg/kg de trei ori pe zi comparativ cu doza de
2 mg/kg de două ori pe zi.
Studiu efectuat la nou-născuţi cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
18
Acesta a fost un studiu cu design dublu-orb, placebo controlat, randomizat, efectuat la nou-născuţi
prematur sau la termen (vârsta gestaţională 36-42 săptămâni) cu HPPN. Pacienţii cu răspuns suboptim
la oxidul nitric inhalat (iNO) în pofida a cel puţin 4 ore de tratament continuu au fost trataţi cu
bosentan comprimate dispersabile în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (N = 13) sau cu placebo
(N = 8) prin intermediul tubului nasogastric ca tratament adjuvant suplimentar faţă de iNO, până la
încetarea completă a administrării iNO sau până la eşecul tratamentului (definit ca necesitatea
oxigenării prin membrană extracorporeală [ECMO] sau iniţierii administrării unui vasodilatator
pulmonar alternativ) şi timp de maxim 14 zile.
Expunerea mediană la tratamentul de studiu a fost de 4,5 (interval: 0,5-10,0) zile în grupul cu bosentan
şi de 4,0 (interval: 2,5-6,5) zile în grupul cu placebo.
Rezultatele nu au indicat un beneficiu suplimentar al bosentanului la acest grup de pacienţi:
• Timpul median până la încetarea completă a administrării iNO a fost de 3,7 zile (IÎ 95% 1,17, 6,95)
la bosentan şi de 2,9 zile (NÎ 95% 1,26, 4,23) la placebo (p = 0,34).
• Timpul mediu până la încetarea completă a ventilaţiei mecanice a fost de 10,8 zile (IÎ 95% 3,21,
12,21 zile) la bosentan şi de 8,6 zile (IÎ 95% 3,71, 9,66 zile) la placebo (p = 0,24).
• La un pacient din grupul cu bosentan s-a înregistrat eşecul tratamentului (necesitatea ECMO conform
definiţiei din protocol), care a fost declarat pe baza creşterii valorilor Indicelui de oxigenare în interval
de 8 ore de la administrarea primei doze de medicament de studiu. Acest pacient s-a recuperat în
perioada de urmărire de 60 zile.
Asociere cu epoprostenol
S-a studiat asocierea bosentanului cu epoprostenol în două studii: AC-052-355 (BREATHE-2) şi AC-
052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri
paralele efectuat cu bosentan şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu hipertensiune arterială
pulmonară severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu
deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu bosentan şi
epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de siguranţă al administrării asocierii
nu a fost diferit de cel aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea a
fost bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.
Scleroza sistemică cu ulcere digitale
Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la
122 (studiul AC-052-401 [RAPIDS-1]) şi 190 (studiul AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacienţi adulţi cu
scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în
decursul anului anterior). În cadrul studiului AC-052-331, pacienţi trebuia să fi avut cel puţin un ulcer
digital de dată recentă, iar în mod global, în cele două studii, 85% dintre pacienţi au prezentat la
momentul iniţial ulcere digitale aflate în evoluţie. După 4 săptămâni de tratament cu bosentan 62,5 mg
de două ori pe zi, doza de întreţinere studiată în ambele studii a fost de 125 mg de două ori pe zi.
Durata tratamentului în regim dublu-orb a fost de 16 săptămâni în studiul AC-052-401 şi de 24 de
săptămâni în studiul AC-052-331.
Tratamentele de fond pentru scleroza sistemică şi ulcerele digitale au fost permise cu condiţia să fi
rămas constante timp de cel puţin 1 lună înainte de începerea tratamentului şi pe perioada de regim
dublu-orb a studiului.
Numărul de ulcere digitale nou apărute de la momentul iniţial al studiului până la finalul acestuia a
reprezentat un obiectiv principal în ambele studii. Tratamentul cu bosentan a condus la apariţia a mai
puţine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. În cadrul studiului AC-052-401,
pe durata a 16 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, pacienţii din grupul cu bosentan au
dezvoltat în medie 1,4 noi ulcere digitale, faţă de 2,7 noi ulcere digitale în grupul tratat cu placebo (p =
0,0042). În cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 săptămâni de tratament în regim dublu orb,
datele corespunzătoare au fost de 1,9 faţă de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). În ambele studii,
pacienţii trataţi cu bosentan au avut şanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata
studiului şi pentru aceştia a durat mai mult timp să dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv,
19
comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale
noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple.
În nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului până la vindecarea
ulcerelor digitale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date
obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu hipertensiune
arterială pulmonară este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi.
La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată
şi de timp. Clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate
intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza
administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării dozelor orale mai
mari, Cmax şi ASC cresc mai puţin proporţional cu doza administrată.
Absorbţie
La voluntarii sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de aproximativ 50% şi nu este
afectată de alimente. Concentraţiile palsmatice maxime sunt obţinute în decurs de 3-5 ore.
Distribuţie
Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare
(> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite.
După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distribuţie
(V
ss) de aproximativ 18 litri.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea intravenoasă unică a unei doze de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2) este de 5,4 ore.
După administrarea dozelor multiple, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori
de 50%-65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere este consecința,
probabil, unei autoinducţii a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de
echilibru se obţin în decurs de 3-5 zile.
După metabolizare la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale
citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza
administrată pe cale orală se regăseşte în urină.
Bosentan formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest metabolit
este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul activ este
mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colelitiazei, expunerea la
metabolitul activ poate fi mai mare.
Bosentanul este un inductor al CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al CYP2C19 şi al
glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor
biliare.
Datele obţinute in vitro au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra
izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de
20
aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metabolizate de către aceste izoenzime.
Parametrii farmacocinetici la grupurile speciale de pacienţi
Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca, la adulţi,
parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într-o
măsură semnificativă.
Copii și adolescenți
S-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi în 4 studii clinice (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 şi FUTURE-4, vezi pct. 5.1). Din cauza datelor limitate la copiii cu vârsta
sub 2 ani, parametrii farmacocinetici rămân insuficient caracterizaţi la această grupă de vârstă.
Studiul AC-052-356 [BREATHE-3] a evaluat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale
orală a dozei unice sau a dozelor multiple de bosentan sub formă de comprimate filmate la 19 copii şi
adolescenţi cu vârste cuprinse între 3 şi 15 ani, cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) cărora li
s-au administrat doze în funcţie de greutatea corporală, 2 mg/kg de două ori pe zi. În acest studiu,
expunerea la bosentan a scăzut în timp în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare cunoscute ale
bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3.496 (49), 5.428 (79) şi,
respectiv, 6.124 (27) ng·oră şi ml la copiii cărora li s-au administrat 31,25 mg, 62,5 mg sau, respectiv,
125 mg de două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8.149 (47) ng·oră şi ml observată la
adulţii cu HAP cărora li s-au administrat 125 mg de două ori pe zi. Expunerea sistemică la starea de
echilibru la copiii cu greutate cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi, respectiv, > 40 kg a fost de 43%,
67% şi, respectiv, 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult.
În cadrul studiului AC-052-365 [FUTURE 1] au fost administrate comprimate dispersabile la 36 de
copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani. Nu a fost observată o proporţionalitate relativă la
doză deoarece concentraţiile plasmatice ale bosentanului la starea de echilibru şi ASC au fost similare
pentru dozele orale de 2 şi 4 mg/kg (ASCτ: 3.577 ng·h/ml şi 3.371 ng·h/ml pentru doza de 2 mg/kg de
două ori pe zi, respectiv pentru doza de 4 mg/kg de două ori pe zi). Expunerea medie la bosentan la
aceşti copii a fost de aproximativ jumătate faţă expunerea la pacienţii adulţi, în cazul dozei de
întreţinere de 125 mg de două ori pe zi, dar s-a remarcat o largă suprapunere cu expunerile la adulţi.
În studiul AC-052-373 [FUTURE 3], care a utilizat comprimate dispersabile, expunerea la bosentan a
pacienţilor trataţi cu doza de 2 mg/kg de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea din studiul FUTURE
1. La populaţia globală (n = 31), doza de 2 mg/kg de două ori pe zi a determinat o expunere zilnică de
8.535 ng·h/ml; ASCτ a fost 4.268 ng·h/ml (CV: 61%). La pacienţii cu vârste cuprinse între 3 luni şi 2
ani, expunerea zilnică a fost de 7,879 ng·h/ml; ASCτ a fost 3.939 ng·h/ml (CV: 72%). La pacienţii cu
vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an (n=2), ASCτ a fost 5.914 ng·h/ml (CV: 85%), iar la pacienţii între 1
şi 2 ani (n=7), ASCτ a fost 3.507 ng·h/ml (CV: 70%). La pacienţii peste 2 ani (n = 22) expunerea
zilnică a fost de 8.820 ng·h/ml; ASCτ a fost 4.410 ng·h/ml (CV: 58%). Administrarea bosentanului în
doză de 2 mg/kg de trei ori pe zi nu a crescut expunerea, expunerea zilnică fiind de 7.275 ng·h/ml
(CV: 83%, n = 27).
Pe baza datelor constatate în studiile BREATHE-3, FUTURE 1 şi FUTURE-3, se pare că expunerea la
bosentan atinge un platou la doze mai mici în cazul copiilor decât al adulţilor iar creşterea dozelor
peste 2 mg/kg de două ori pe zi (4 mg/kg de două ori pe zi sau 2 mg/kg de trei ori pe zi), la copii, nu
generează o creştere a expunerii la bosentan.
În studiul AC-052-391 [FUTURE 4], efectuat la nou-născuţi, concentraţiile de bosentan au crescut lent
şi continuu de-a lungul primului interval de administrare, determinând o expunere scăzută (ASC0-12
în sângele integral: 164 ng·h/ml, n = 11). La starea de echilibru, ASCτ a fost 6.165 ng·h/ml (CV:
133%, n = 7), valoare similară expunerii observate la pacienţii adulţi cu HAP cărora li s-a administrat
o doză de 125 mg de două ori pe zi şi luând în considerare un raport de distribuţie în sânge/plasmă de
0,6.
21
Nu sunt cunoscute consecinţele acestor observaţii în ceea ce priveşte hepatotoxicitatea. Sexul
pacientului şi utilizarea concomitentă a epoprostenolului intravenos nu au un efect semnificativ asupra
parametrilor farmacocinetici ai bosentanului.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificări relevante
ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC
a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
decât la voluntarii sănătoşi.
Efectul insuficienţei hepatice moderate (clasa B Child-Pugh) asupra farmacocineticii bosentanului şi a
metabolitului său principal, Ro 48-5033, a fost evaluat într-un studiu care a inclus 5 pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară asociată cu hipertensiune portală şi insuficienţă hepatică clasa B
Child-Pugh şi 3 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară de alte cauze şi funcţie hepatică
normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa B Child-Pugh, valoarea medie (95%IÎ) a ASC a
bosentanului la starea de echilibru a fost 360 (212-613) ng.oră/ml, adică de 4,7 ori mai mare, iar
valoarea medie (95% IÎ) a ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost de 106 (58,4-192) ng.oră/ml,
adică de 12,4 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie hepatică normală (bosentan: valoare medie
[95% IÎ] ASC: 76,1 [9,07-638] ng.oră/ml; Ro 48-5033: valoare medie [95% IÎ] ASC 8,57 [1,28-57,2]
ng.oră/ml). Cu toate că numărul pacienţilor incluşi a fost scăzut şi a prezentat variabilitate mare, aceste
date indică o creştere semnificativăa expunerii bosentanului şi principalului metabolit al acestuia, Ro
48-5033, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh).
Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al bosentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa C
Child-Pugh. Bosentan Welding este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la
severă, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor
bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi comparativ cu cele observate la subiecţii
cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu
există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor cărora li se
efectuează dializă. Pe baza proprietăţilor fizico-chimice şi procentului mare de legare de proteinele
plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într-o proporţie
semnificativă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani s-a eviden
ţiat la şoarecii masculi o incidenţă
crescută asociată a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor
concentraţii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării
dozelor terapeutice. La şobolani, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la
şobolanii masculi o creştere mică dar semnificativă a incidenţei asociate a adenoamelor şi
carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice
de aproximativ 9-14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolani, au existat
dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate acestea, nu au
existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale
TSH-ului) la om.
Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale.
La şobolani, s-a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de
1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând
22
malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza
administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti
ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET indică
posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie adecvate în cazul
femeilor aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6).
La rozătoare, apariţia atrofiei tubulare testiculare şi a tulburărilor de fertilitate a fost asociată cu
administrarea pe termen lung a antagoniştilor receptorilor de endotelină.
În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele, nu s-au observat efecte asupra
numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri
sau a fertilităţii, la expuneri de 21, respectiv 43 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la om în
cazul utilizării dozelor terapeutice şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării.
S-a observat o incidenţă uşor crescută a atrofiei tubulare testiculare la şobolanii cărora li s-a
administrat bosentan pe cale orală în doze de 125 mg/kg şi zi (aproximativ de 4 ori doza maximă
recomandată la om [DMRO] şi cele mai scăzute doze testate) timp de doi ani, dar nu şi la doze de
1500 mg/kg şi zi (aproximativ de 50 ori DMRO) timp de 6 luni. Într-un studiu de toxicitate juvenilă
efectuat la şobolani, în care aceştia au fost trataţi din Ziua 4 post partum până la vârsta adultă, după
încetarea administrării s-a observat scăderea absolută în greutate a testiculelor şi a epididimului,
precum şi un număr scăzut de spermatozoizi în epididim. Valorile dozei fără reacţii adverse observate
[NOAEL] au fost de 21 ori (în Ziua 21 post partum), respectiv de 2,3 ori (Ziua 69 post partum) mai
mari decât expunerea terapeutică la om.
Cu toate acestea, nu au fost detectate efecte asupra dezvoltării generale, creşterii, funcţiei senzoriale,
cognitive şi performanţelor reproductive la concentraţii de 7 (masculi), respectiv 19 (femele) ori mai
mari decât expunerea terapeutică la om în Ziua 21 post partum. La vârsta adultă (Ziua 69 post partum)
nu s-au detectat efecte ale bosentanului la concentraţii de 1,3 (masculi), respectiv 2,6 (femele) ori mai
mari decât expunerea terapeutică la copiii cu HAP.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Povidonă K 30
Polaxamer 188
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dibehenat de glicerol
Stearat de magneziu
Film Opadry Orange 21K23007:
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E 171)
Etilceluloză 10 cP
Triacetină
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
23
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Shelf life
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din folie de PVC/PVDC opacă –Aluminiu ce conțin 14 comprimate filmate.
Cutii ce conțin 14, 56 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Welding GmbH & Co. KG
Esplanade 39, Hamburg, 20354
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9113/2016/01-03
9114/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
