AMLODIPINA/VALSARTAN STADA 10 mg/160 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină/Valsartan
Stada 5 mg/80 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Stada 5 mg/160 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Stada 10 mg/160 mg comprimate filmate
Stada
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan
80 mg.
Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan
160 mg.
Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan
160 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat de
5 mg/80 mg rotund, biconvex, de culoare galben închis, cu diametrul de
8,1±0,2 mm
Comprimat filmat de 5 mg/160 mg oval, biconvex, de culoare galben închis, cu lungimea de
14,6 ±0,2 mm și lățimea de 6,8±0,2mm.
Comprimat filmat de 10 mg/160 mg oval, biconvex, de culoare galben deschis, cu lungimea
de 14,6 ±0,2 mm și lățimea de 6,8±0,2mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Amlodipină/Valsartan Teva este indicat pentru administrare la adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Amlodipină/Valsartan este de un comprimat pe zi.
Amlodipină/Valsartan 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Amlodipină/Valsartan 5 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
2
Amlodipină/Valsartan 10 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg.
Amlodipină/Valsartan
Stada poate fi administrat cu sau fără alimente.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan)
înainte de alegerea combinaţiei cu doză fixă. Poate fi avută în vedere trecerea directă de la
monoterapie la combinaţia cu doză fixă când se consideră adecvat din punct de vedere clinic.
Pentru comoditate, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule
separate pot fi trecuţi la tratamentul Amlodipină/Valsartan
Stada având componentele în aceleaşi
doze.
Insuficienţă renală
Nu există date clinice disponibile la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea
amlodipină/valsartan este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea
amlodipină/valsartan pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau
cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite
recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu
amlodipină sau
amlodipină/valsartan, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină,
respectiv a componentei amlodipină.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Când pacienţii vârstnici hipertensivi
(vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau
amlodipină/valsartan,
trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea
amlodipină/valsartan la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea amlodipină/valsartan cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţi ai dihidropiridinei, sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
Administrarea concomitentă a amlodipină/valsartan cu medicamente care conţin aliskiren la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Hipotensiune arterială severă.
Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).
3
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune
arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo
controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie
lichidiană şi/sau sodică cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează
inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Se
recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea amlodipină/valsartan sau o supraveghere
medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea amlodipină/valsartan, pacientul trebuie
menţinut în poziţie orizontală şi dacă este cazul trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu
ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care reţin potasiu, substituente minerale
pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi monitorizarea frecventă a
concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Amlodipină/valsartan trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză
unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece ureea şi creatinina
plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan de către pacienţii cărora
li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au
fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă la administrarea
amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu tulburări
biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă
recomandată este de 80 mg valsartan.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până
la moderată (RFG >30 ml/min/1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului şi ale
creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
4
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II,
pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor
respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii
dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv
inhibitori ECA.
Administrarea amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi
nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/ post infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale
funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror
funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu
inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia
progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul
valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să
includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu pe termen lung (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie
non-ischemică trataţi cu amlodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de
edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei
cardiace comparativ cu placebo.
Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză valvulară aortică şi mitrală
Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care suferă de stenoză
mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Amlodipină/valsartan nu a fost studiat la nici o altă populaţie de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu
hipertensiune.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile amlodipină/valsartan cu alte medicamente.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
5
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte
medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice,
alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv
al combinaţiei.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grapefruit sau suc de grapefruit
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a
tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori
de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la
amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepină, fenobarbital,
fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum)
Nu există date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum
perforatum) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie
utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină
în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se
administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt
observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie.
Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei
trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu, cum este amlodipina.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte informaţii
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.
Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la
administrarea amlodipină/valsartan.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care
conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
6
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu
valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi), şi AINS non-selective
Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea
efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului,
precum şi hidratarea adecvată a pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat
al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai
transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea
concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a
reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte substanţe
În monoterapie cu valsartan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu
următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamid.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Amlodipină
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină
este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine
reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul
primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe
durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere
uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu
administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista
pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul,
trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării
7
craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.
5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu există informaţii disponibile privind utilizarea amlodipină/valsartan în timpul alăptării, prin
urmare, amlodipină/valsartan nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri
de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a
unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea amlodipină/valsartan.
Valsartan
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la
care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de
6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculele presupun
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan s-au înregistrat reacţii
adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care utilizează amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se aibă
în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice controlate
incluzând 5175 pacienţi, dintre care 2613 au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină. Au fost
identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau
severe: nazofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune ortostatică, edem, edem
cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Baza de date
MedDRA pe
aparate, Reacţii adverse Frecvență
Amlodipină/
Valsartan Amlodipină Valsartan
8
Infecţii şi
infestări Nasofaringită Frecvente -- --
Gripă Frecvente -- --
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scăderea valorilor
hemoglobinei şi
hematocritului -- -- Cu frecvență
necunoscută
Leucopenie -- Foarte rare --
Neutropenie -- -- Cu frecvență
necunoscută
Trombocitopenie, uneori
cu purpură -- Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Mai puțin
frecvente -- --
Hipercalcemie Mai puțin
frecvente -- --
Hiperglicemie -- Foarte rare --
Hiperlipidemie Mai puțin
frecvente -- --
Hiperuricemie Mai puțin
frecvente -- --
Hipokaliemie Frecvente -- --
Hiponatremie Mai puțin
frecvente -- --
Tulburări
psihice Depresie -- Mai puțin
frecvente --
Anxietate Rare -- --
Insomnie/tulburări de somn -- Mai puțin
frecvente--
Schimbări de dispoziţie -- Mai puțin
frecvente --
Confuzie -- Rare --
Tulburări ale
sistemului nervos Tulburări de coordonare Mai puțin
frecvente -- --
Ameţeală Mai puțin
frecvente Frecvente --
Ameţeală posturală Mai puțin
frecvente -- --
Disgeuzie -- Mai puțin
frecvente --
Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvență
necunoscută --
Cefalee Frecvente Frecvente --
Hipertonie -- Foarte rare --
Parestezie Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Neuropatie periferică,
neuropatie -- Foarte rare --
Somnolenţă Mai puțin
frecvente Frecvente --
9
Sincopă -- Mai puțin
frecvente --
Tremor -- Mai puțin
frecvente --
Hipoestezie -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puțin
frecvente --
Afectare vizuală Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Tulburări acustice
şi vestibulare Tinitus Rare Mai puțin
frecvente --
Vertij Mai puțin
frecvente -- Mai puțin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puțin
frecvente Frecvente --
Sincopă Rare -- --
Tahicardie Mai puțin
frecvente -- --
Aritmii (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială) -- Foarte rare --
Infarct miocardic -- Foarte rare --
Tulburări
vasculare Înroşire trecătoare a feţei -- Frecvente --
Hipotensiune arterială Rare Mai puțin
frecvente --
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puțin
frecvente -- --
Vasculită -- Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Mai puțin
frecvente Foarte rare Mai puțin
frecvente
Dispnee -- Mai puțin
frecvente --
Durere faringolaringiană Mai puțin
frecvente -- --
Rinită -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări gastro-
intestinale Disconfort abdominal,
durere în regiunea
superioară a
abdomenului Mai puțin
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Modificarea obiceiurilor
intestinale -- Mai puțin
frecvente --
Constipaţie Mai puțin
frecvente -- --
Diaree Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Senzaţie de uscăciune a gurii Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
10
Dispepsie -- Mai puțin
frecvente --
Gastrită -- Foarte rare --
Hiperplazie gingivală -- Foarte rare --
Greaţă Mai puțin
frecvente Frecvente --
Pancreatită -- Foarte rare --
Vărsături -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale ale testelor
hepatice, inclusiv creşterea
nivelului bilirubinei
plasmatice -- Foarte rare* Cu frecvență
necunoscută
Hepatită -- Foarte rare --
Colestază intrahepatică,
icter -- Foarte rare --
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie -- Mai puțin
frecvente--
Angioedem -- Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Dermatită buloasă -- -- Cu frecvență
necunoscută
Eritem Mai puțin
frecvente -- --
Eritem polimorf -- Foarte rare --
Exantem Rare Mai puțin
frecvente --
Hiperhidroză Rare Mai puțin
frecvente --
Reacţie de fotosensibilitate -- Mai puțin
frecvente --
Prurit Rare Mai puțin
frecvente Cu frecvență
necunoscută
Purpură -- Mai puțin
frecvente --
Erupţii cutanate tranzitorii Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente Cu frecvență
necunoscută
Decolorare a pielii -- Mai puțin
frecvente --
Urticarie şi alte forme de
erupţii cutanate tranzitorii -- Foarte rare --
Dermatită exfoliativă -- Foarte rare --
Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare --
Edem Quincke -- Foarte rare --
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie Mai puțin
frecventeMai puțin
frecvente--
Dureri de spate Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Edem la nivelul articulaţiilor Mai puțin
frecvente -- --
Spasme musculare Rare Mai puțin
frecvente --
11
Mialgie -- Mai puțin
frecvente Cu frecvență
necunoscută
Edem la nivelul gleznei -- Frecvente --
Senzaţie de greutate Rare -- --
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Creşterea valorilor
creatininei
plasmatice -- -- Cu frecvență
necunoscută
Tulburări de micţiune -- Mai puțin
frecvente--
Nicturie -- Mai puțin
frecvente --
Polachiurie Rare Mai puțin
frecvente --
Poliurie Rare -- --
Insuficienţă renală
şi afectare a
funcţiei renale -- -- Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Impotență -- Mai puțin
frecvente --
Disfuncţie erectilă Rare -- --
Ginecomastie -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Frecvente Mai puțin
frecvente --
Disconfort, stare generală
proastă -- Mai puțin
frecvente --
Oboseală Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Edem facial Frecvente -- --
Înroşire trecătoare a feţei,
înroşire cu bufeuri Frecvente -- --
Durere toracică non-cardiacă -- Mai puțin
frecvente --
Edem Frecvente Frecvente --
Edem periferic Frecvente -- --
Durere -- Mai puțin
frecvente --
Edem prin apăsare Frecvente -- --
Investigaţii
diagnostice Scăderea concentraţiei
plasmatice de potasiu -- -- Cu frecvență
necunoscută
Creştere în greutate -- Mai puțin
frecvente --
Scădere în greutate -- Mai puțin
frecvente --
* în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă
mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia amlodipină/valsartan decât la cei cărora li s-a
administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-oarbe, controlate, incidenţa edemului
periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
12
% pacienţilor care au prezentat
edem periferic
Valsartan
(mg)
0 40 80 160 320
Amlodipină (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 NA NA 9,0 9,5
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru
combinaţia amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau
valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru amlodipină/valsartan, chiar dacă nu au fost
observate în timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.
Amlodipină
Frecvente
Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri
abdominale, greaţă, edem la nivelul gleznelor.
Mai puţin frecvente Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie, tremor, tulburări ale
gustului, sincopă, hipoestezie, tulburări de
vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune
arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie,
alopecie, purpură, modificări de culoare a
tegumentului, hiperhidroză, prurit, exantem,
mialgie, crampe musculare, durere, tulburări ale
micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor,
impotenţă, ginecomastie, dureri toracice, stare
generală de rău, creştere în greutate, scădere în
greutate.
Rare Confuzie.
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice,
hiperglicemie, hipertonie, neuropatie periferică,
infarct miocardic, tulburări de ritm (inclusiv
bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială), vasculită, pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală, hepatită, icter, creştere a
valorilor serice ale enzimelor hepatice*,
angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibilitate.
* în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Valsartan
Cu frecvenţă necunoscută
Scăderea valorii hemoglobinei, scăderea valorii
hematocritului, neutropenie, trombocitopenie,
creşterea valorii kaliemiei, creşterea valorilor
indicatorilor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea
valorii bilirubinei serice, insuficienţă şi
disfuncţie renală, creşterea valorii creatininei
serice, angioedem, mialgie, vasculită,
hipersensibilitate, inclusiv boală serică.
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui
supradozaj cu valsartan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală.
Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie
reflexă. S-au raportat hipotensiune sistemică pronunţată până la şi inclusiv şoc cu sfârşit letal.
Tratament
Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile
gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau
până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu
amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de
restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor
poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie
contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor
blocării canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;
antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de
calciu, codul ATC: C09DB01
Amlodipină/valsartan asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru
controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei de
antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor
substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre
componente în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, în funcţie de
doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure doze de
combinaţie s-a menţinut timp de 24 ore.
Studii placebo-controlate
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a două
studii placebo controlate. Au fost recrutaţi adulţi cu hipertensiune esenţială uşoară până la moderată,
fără complicaţii (presiunea sanguină diastolică medie măsurată când pacientul este aşezat ≥95 şi <110
14
mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă, diabet zaharat
de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident cerebral în
decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au răspuns la monoterapie
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat
cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62%
dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre subiecţii care
au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o
scădere mai accentuată a presiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi respectiv 3,9/2,9
mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat
cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg,
comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea
valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale
sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg comparativ cu pacienţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10
mg.
De asemenea, amlodipină/valsartan a fost studiat în cadrul unui studiu controlat activ la
130 pacienţi
hipertensivi cu presiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥110 mmHg şi
<120 mmHg. În
cadrul acestui studiu (valoarea iniţială a tensiunii arteriale 171/113 mmHg), tratamentul cu
amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus tensiunea arterială măsurată
când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg, rezultatul unui tratament cu
lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul extensiilor pe termen lung a două studii, efectul amlodipină/valsartan s-a menţinut timp de
peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o
creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m
2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul la
tratamentul cu amlodipină/valsartan.
Amlodipină/valsartan nu a fost studiat la nicio altă populaţie de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu
hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi post infarct miocardic şi cu insuficienţă
cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu
afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al
amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând
reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale
sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-dihidropirinice.
Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor
extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce
vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi
ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor
plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.
15
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs
scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic
renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.
Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace
efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu
funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui
cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al
ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop
negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi
atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.
Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi
oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu
betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat efecte
adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.
Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul
privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru
prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10
mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă
linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până
la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi
urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind
afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni
înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%),
diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) -
colesterol 1,25-1,52] p 0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după
administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT
1, care sunt responsabili
pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca
urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT
1, pot stimula receptorii de subtip AT2 care tind să
contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la
nivelul receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1 decât pentru receptorul AT2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina I
în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte
asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea
antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat
16
cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la pacienţii
trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul
unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu inhibitori
ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei care fost
trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor
ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de
ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii
arteriale fără a afecta pulsul.
La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei
singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea
maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine
în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost
asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi unui BRA.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi BRA.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie
diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi
afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linearitate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică lineară.
Amlodipină/Valsartan
17
După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale valsartanului
şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie al
amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei când sunt
administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie: După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia
plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută
se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de
alimente.
Distribuţie: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au
demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare: Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului
în metaboliţi inactivi.
Eliminare: Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire terminal prin
eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins
după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi
60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie: După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de
valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele
diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia
plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi începând cu 8 ore după administrarea dozei,
concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale
celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare
semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat
cu sau fără alimente.
Distribuţie: Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea
intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în
ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina
plasmatică.
Metabolizare: Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind
recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui
hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere
farmacologic.
Eliminare: Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t
½α <1 oră şi t½ß
aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină
(aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării
intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său
renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire al
valsartanului este de 6 ore.
Populaţii speciale
Copii şi adolescenţi (sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii
tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă
determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. ASC
18
sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind
necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum
se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul
plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut ceea ce determină o
creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până
la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea
observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi
greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu boală hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de vedere
clinic, sunt următoarele:
S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la şobolanii masculi
expuşi la aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. În cazul unor expuneri mai mari au apărut ulceraţii şi eroziuni ale mucoasei de la
nivelul stomacului atât la femele cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat
cu valsartan în monoterapie (expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi
desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei arteriolare mediale, la
expuneri de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie
(expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea incidenţei
ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare neosificate în
cazul expunerii la aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160
mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la grupul tratat doar cu
valsartan în monoterapie (expunere la 12 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg). În cadrul acestui
studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate maternă (reducere moderată a greutăţii
corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării s-a observat la o expunere de 3
(valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
La compuşii individuali nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolan,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
19
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolan o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoarece, dar nu şi pentru şobolan.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii,
carcinogenităţii, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculul ia în considerare
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a
provocat la şobolan o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei,
hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie
tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi
zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în
mg/m
2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o
greutate de 60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar
mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a
uremiei şi a creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan
administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Povidonă
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Amidonglicolat de sodiu
20
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Talc
Macrogol 8000
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din folie din PVC-TE-PVdC/Al:
5 mg/ 80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
5 mg/ 160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
10 mg /160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Splaiul Independenţei no. 1, Bl. 16, Sc. 2, Et. 2, Ap. 38
Sector 4, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9044/2016/01-11
9045/2016/01-11
9046/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
21
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină/Valsartan
Stada 5 mg/80 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Stada 5 mg/160 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Stada 10 mg/160 mg comprimate filmate
Stada
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan
80 mg.
Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan
160 mg.
Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan
160 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat de
5 mg/80 mg rotund, biconvex, de culoare galben închis, cu diametrul de
8,1±0,2 mm
Comprimat filmat de 5 mg/160 mg oval, biconvex, de culoare galben închis, cu lungimea de
14,6 ±0,2 mm și lățimea de 6,8±0,2mm.
Comprimat filmat de 10 mg/160 mg oval, biconvex, de culoare galben deschis, cu lungimea
de 14,6 ±0,2 mm și lățimea de 6,8±0,2mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Amlodipină/Valsartan Teva este indicat pentru administrare la adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Amlodipină/Valsartan este de un comprimat pe zi.
Amlodipină/Valsartan 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Amlodipină/Valsartan 5 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
2
Amlodipină/Valsartan 10 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg.
Amlodipină/Valsartan
Stada poate fi administrat cu sau fără alimente.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan)
înainte de alegerea combinaţiei cu doză fixă. Poate fi avută în vedere trecerea directă de la
monoterapie la combinaţia cu doză fixă când se consideră adecvat din punct de vedere clinic.
Pentru comoditate, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule
separate pot fi trecuţi la tratamentul Amlodipină/Valsartan
Stada având componentele în aceleaşi
doze.
Insuficienţă renală
Nu există date clinice disponibile la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea
amlodipină/valsartan este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea
amlodipină/valsartan pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau
cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite
recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu
amlodipină sau
amlodipină/valsartan, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină,
respectiv a componentei amlodipină.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Când pacienţii vârstnici hipertensivi
(vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau
amlodipină/valsartan,
trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea
amlodipină/valsartan la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea amlodipină/valsartan cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţi ai dihidropiridinei, sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
Administrarea concomitentă a amlodipină/valsartan cu medicamente care conţin aliskiren la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Hipotensiune arterială severă.
Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).
3
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune
arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo
controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie
lichidiană şi/sau sodică cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează
inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Se
recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea amlodipină/valsartan sau o supraveghere
medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea amlodipină/valsartan, pacientul trebuie
menţinut în poziţie orizontală şi dacă este cazul trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu
ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care reţin potasiu, substituente minerale
pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi monitorizarea frecventă a
concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Amlodipină/valsartan trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză
unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece ureea şi creatinina
plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan de către pacienţii cărora
li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au
fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă la administrarea
amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu tulburări
biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă
recomandată este de 80 mg valsartan.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până
la moderată (RFG >30 ml/min/1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului şi ale
creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
4
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II,
pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor
respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii
dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv
inhibitori ECA.
Administrarea amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi
nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/ post infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale
funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror
funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu
inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia
progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul
valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să
includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu pe termen lung (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie
non-ischemică trataţi cu amlodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de
edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei
cardiace comparativ cu placebo.
Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză valvulară aortică şi mitrală
Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care suferă de stenoză
mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Amlodipină/valsartan nu a fost studiat la nici o altă populaţie de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu
hipertensiune.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile amlodipină/valsartan cu alte medicamente.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
5
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte
medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice,
alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv
al combinaţiei.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grapefruit sau suc de grapefruit
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a
tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori
de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la
amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepină, fenobarbital,
fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum)
Nu există date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum
perforatum) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie
utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină
în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se
administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt
observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie.
Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei
trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu, cum este amlodipina.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte informaţii
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.
Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la
administrarea amlodipină/valsartan.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care
conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
6
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu
valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi), şi AINS non-selective
Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea
efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului,
precum şi hidratarea adecvată a pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat
al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai
transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea
concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a
reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte substanţe
În monoterapie cu valsartan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu
următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamid.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Amlodipină
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină
este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine
reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul
primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe
durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere
uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu
administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista
pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul,
trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării
7
craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.
5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu există informaţii disponibile privind utilizarea amlodipină/valsartan în timpul alăptării, prin
urmare, amlodipină/valsartan nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri
de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a
unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea amlodipină/valsartan.
Valsartan
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la
care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de
6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculele presupun
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan s-au înregistrat reacţii
adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care utilizează amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se aibă
în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice controlate
incluzând 5175 pacienţi, dintre care 2613 au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină. Au fost
identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau
severe: nazofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune ortostatică, edem, edem
cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Baza de date
MedDRA pe
aparate, Reacţii adverse Frecvență
Amlodipină/
Valsartan Amlodipină Valsartan
8
Infecţii şi
infestări Nasofaringită Frecvente -- --
Gripă Frecvente -- --
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scăderea valorilor
hemoglobinei şi
hematocritului -- -- Cu frecvență
necunoscută
Leucopenie -- Foarte rare --
Neutropenie -- -- Cu frecvență
necunoscută
Trombocitopenie, uneori
cu purpură -- Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Mai puțin
frecvente -- --
Hipercalcemie Mai puțin
frecvente -- --
Hiperglicemie -- Foarte rare --
Hiperlipidemie Mai puțin
frecvente -- --
Hiperuricemie Mai puțin
frecvente -- --
Hipokaliemie Frecvente -- --
Hiponatremie Mai puțin
frecvente -- --
Tulburări
psihice Depresie -- Mai puțin
frecvente --
Anxietate Rare -- --
Insomnie/tulburări de somn -- Mai puțin
frecvente--
Schimbări de dispoziţie -- Mai puțin
frecvente --
Confuzie -- Rare --
Tulburări ale
sistemului nervos Tulburări de coordonare Mai puțin
frecvente -- --
Ameţeală Mai puțin
frecvente Frecvente --
Ameţeală posturală Mai puțin
frecvente -- --
Disgeuzie -- Mai puțin
frecvente --
Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvență
necunoscută --
Cefalee Frecvente Frecvente --
Hipertonie -- Foarte rare --
Parestezie Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Neuropatie periferică,
neuropatie -- Foarte rare --
Somnolenţă Mai puțin
frecvente Frecvente --
9
Sincopă -- Mai puțin
frecvente --
Tremor -- Mai puțin
frecvente --
Hipoestezie -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puțin
frecvente --
Afectare vizuală Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Tulburări acustice
şi vestibulare Tinitus Rare Mai puțin
frecvente --
Vertij Mai puțin
frecvente -- Mai puțin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puțin
frecvente Frecvente --
Sincopă Rare -- --
Tahicardie Mai puțin
frecvente -- --
Aritmii (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială) -- Foarte rare --
Infarct miocardic -- Foarte rare --
Tulburări
vasculare Înroşire trecătoare a feţei -- Frecvente --
Hipotensiune arterială Rare Mai puțin
frecvente --
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puțin
frecvente -- --
Vasculită -- Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Mai puțin
frecvente Foarte rare Mai puțin
frecvente
Dispnee -- Mai puțin
frecvente --
Durere faringolaringiană Mai puțin
frecvente -- --
Rinită -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări gastro-
intestinale Disconfort abdominal,
durere în regiunea
superioară a
abdomenului Mai puțin
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Modificarea obiceiurilor
intestinale -- Mai puțin
frecvente --
Constipaţie Mai puțin
frecvente -- --
Diaree Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Senzaţie de uscăciune a gurii Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
10
Dispepsie -- Mai puțin
frecvente --
Gastrită -- Foarte rare --
Hiperplazie gingivală -- Foarte rare --
Greaţă Mai puțin
frecvente Frecvente --
Pancreatită -- Foarte rare --
Vărsături -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale ale testelor
hepatice, inclusiv creşterea
nivelului bilirubinei
plasmatice -- Foarte rare* Cu frecvență
necunoscută
Hepatită -- Foarte rare --
Colestază intrahepatică,
icter -- Foarte rare --
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie -- Mai puțin
frecvente--
Angioedem -- Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Dermatită buloasă -- -- Cu frecvență
necunoscută
Eritem Mai puțin
frecvente -- --
Eritem polimorf -- Foarte rare --
Exantem Rare Mai puțin
frecvente --
Hiperhidroză Rare Mai puțin
frecvente --
Reacţie de fotosensibilitate -- Mai puțin
frecvente --
Prurit Rare Mai puțin
frecvente Cu frecvență
necunoscută
Purpură -- Mai puțin
frecvente --
Erupţii cutanate tranzitorii Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente Cu frecvență
necunoscută
Decolorare a pielii -- Mai puțin
frecvente --
Urticarie şi alte forme de
erupţii cutanate tranzitorii -- Foarte rare --
Dermatită exfoliativă -- Foarte rare --
Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare --
Edem Quincke -- Foarte rare --
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie Mai puțin
frecventeMai puțin
frecvente--
Dureri de spate Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente --
Edem la nivelul articulaţiilor Mai puțin
frecvente -- --
Spasme musculare Rare Mai puțin
frecvente --
11
Mialgie -- Mai puțin
frecvente Cu frecvență
necunoscută
Edem la nivelul gleznei -- Frecvente --
Senzaţie de greutate Rare -- --
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Creşterea valorilor
creatininei
plasmatice -- -- Cu frecvență
necunoscută
Tulburări de micţiune -- Mai puțin
frecvente--
Nicturie -- Mai puțin
frecvente --
Polachiurie Rare Mai puțin
frecvente --
Poliurie Rare -- --
Insuficienţă renală
şi afectare a
funcţiei renale -- -- Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Impotență -- Mai puțin
frecvente --
Disfuncţie erectilă Rare -- --
Ginecomastie -- Mai puțin
frecvente --
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Frecvente Mai puțin
frecvente --
Disconfort, stare generală
proastă -- Mai puțin
frecvente --
Oboseală Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Edem facial Frecvente -- --
Înroşire trecătoare a feţei,
înroşire cu bufeuri Frecvente -- --
Durere toracică non-cardiacă -- Mai puțin
frecvente --
Edem Frecvente Frecvente --
Edem periferic Frecvente -- --
Durere -- Mai puțin
frecvente --
Edem prin apăsare Frecvente -- --
Investigaţii
diagnostice Scăderea concentraţiei
plasmatice de potasiu -- -- Cu frecvență
necunoscută
Creştere în greutate -- Mai puțin
frecvente --
Scădere în greutate -- Mai puțin
frecvente --
* în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă
mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia amlodipină/valsartan decât la cei cărora li s-a
administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-oarbe, controlate, incidenţa edemului
periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
12
% pacienţilor care au prezentat
edem periferic
Valsartan
(mg)
0 40 80 160 320
Amlodipină (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 NA NA 9,0 9,5
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru
combinaţia amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau
valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru amlodipină/valsartan, chiar dacă nu au fost
observate în timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.
Amlodipină
Frecvente
Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri
abdominale, greaţă, edem la nivelul gleznelor.
Mai puţin frecvente Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate), depresie, tremor, tulburări ale
gustului, sincopă, hipoestezie, tulburări de
vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune
arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie,
alopecie, purpură, modificări de culoare a
tegumentului, hiperhidroză, prurit, exantem,
mialgie, crampe musculare, durere, tulburări ale
micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor,
impotenţă, ginecomastie, dureri toracice, stare
generală de rău, creştere în greutate, scădere în
greutate.
Rare Confuzie.
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice,
hiperglicemie, hipertonie, neuropatie periferică,
infarct miocardic, tulburări de ritm (inclusiv
bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială), vasculită, pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală, hepatită, icter, creştere a
valorilor serice ale enzimelor hepatice*,
angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibilitate.
* în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Valsartan
Cu frecvenţă necunoscută
Scăderea valorii hemoglobinei, scăderea valorii
hematocritului, neutropenie, trombocitopenie,
creşterea valorii kaliemiei, creşterea valorilor
indicatorilor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea
valorii bilirubinei serice, insuficienţă şi
disfuncţie renală, creşterea valorii creatininei
serice, angioedem, mialgie, vasculită,
hipersensibilitate, inclusiv boală serică.
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui
supradozaj cu valsartan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală.
Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie
reflexă. S-au raportat hipotensiune sistemică pronunţată până la şi inclusiv şoc cu sfârşit letal.
Tratament
Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile
gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau
până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu
amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de
restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor
poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie
contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor
blocării canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;
antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de
calciu, codul ATC: C09DB01
Amlodipină/valsartan asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru
controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei de
antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor
substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre
componente în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, în funcţie de
doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure doze de
combinaţie s-a menţinut timp de 24 ore.
Studii placebo-controlate
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a două
studii placebo controlate. Au fost recrutaţi adulţi cu hipertensiune esenţială uşoară până la moderată,
fără complicaţii (presiunea sanguină diastolică medie măsurată când pacientul este aşezat ≥95 şi <110
14
mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă, diabet zaharat
de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident cerebral în
decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au răspuns la monoterapie
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat
cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62%
dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre subiecţii care
au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o
scădere mai accentuată a presiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi respectiv 3,9/2,9
mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat
cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg,
comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea
valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale
sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg comparativ cu pacienţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10
mg.
De asemenea, amlodipină/valsartan a fost studiat în cadrul unui studiu controlat activ la
130 pacienţi
hipertensivi cu presiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥110 mmHg şi
<120 mmHg. În
cadrul acestui studiu (valoarea iniţială a tensiunii arteriale 171/113 mmHg), tratamentul cu
amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus tensiunea arterială măsurată
când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg, rezultatul unui tratament cu
lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul extensiilor pe termen lung a două studii, efectul amlodipină/valsartan s-a menţinut timp de
peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o
creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m
2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul la
tratamentul cu amlodipină/valsartan.
Amlodipină/valsartan nu a fost studiat la nicio altă populaţie de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu
hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi post infarct miocardic şi cu insuficienţă
cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu
afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al
amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând
reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale
sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-dihidropirinice.
Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor
extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce
vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi
ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor
plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.
15
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs
scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic
renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.
Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace
efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu
funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui
cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al
ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop
negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi
atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.
Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi
oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu
betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat efecte
adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.
Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul
privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru
prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10
mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă
linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până
la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi
urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind
afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni
înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%),
diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) -
colesterol 1,25-1,52] p 0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după
administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT
1, care sunt responsabili
pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca
urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT
1, pot stimula receptorii de subtip AT2 care tind să
contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la
nivelul receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1 decât pentru receptorul AT2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina I
în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte
asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea
antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat
16
cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la pacienţii
trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul
unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu inhibitori
ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei care fost
trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor
ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de
ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii
arteriale fără a afecta pulsul.
La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei
singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea
maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine
în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost
asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi unui BRA.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi BRA.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie
diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi
afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linearitate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică lineară.
Amlodipină/Valsartan
17
După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale valsartanului
şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie al
amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei când sunt
administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie: După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia
plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută
se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de
alimente.
Distribuţie: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au
demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare: Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului
în metaboliţi inactivi.
Eliminare: Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire terminal prin
eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins
după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi
60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie: După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de
valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele
diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia
plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi începând cu 8 ore după administrarea dozei,
concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale
celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare
semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat
cu sau fără alimente.
Distribuţie: Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea
intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în
ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina
plasmatică.
Metabolizare: Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind
recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui
hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere
farmacologic.
Eliminare: Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t
½α <1 oră şi t½ß
aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină
(aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării
intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său
renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire al
valsartanului este de 6 ore.
Populaţii speciale
Copii şi adolescenţi (sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii
tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă
determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. ASC
18
sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind
necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum
se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul
plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut ceea ce determină o
creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până
la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea
observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi
greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu boală hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de vedere
clinic, sunt următoarele:
S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la şobolanii masculi
expuşi la aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. În cazul unor expuneri mai mari au apărut ulceraţii şi eroziuni ale mucoasei de la
nivelul stomacului atât la femele cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat
cu valsartan în monoterapie (expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi
desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei arteriolare mediale, la
expuneri de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie
(expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea incidenţei
ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare neosificate în
cazul expunerii la aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160
mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la grupul tratat doar cu
valsartan în monoterapie (expunere la 12 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg). În cadrul acestui
studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate maternă (reducere moderată a greutăţii
corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării s-a observat la o expunere de 3
(valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
La compuşii individuali nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolan,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
19
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolan o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoarece, dar nu şi pentru şobolan.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii,
carcinogenităţii, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculul ia în considerare
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a
provocat la şobolan o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei,
hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie
tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi
zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în
mg/m
2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o
greutate de 60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar
mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a
uremiei şi a creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan
administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Povidonă
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Amidonglicolat de sodiu
20
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Talc
Macrogol 8000
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din folie din PVC-TE-PVdC/Al:
5 mg/ 80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
5 mg/ 160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
10 mg /160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Splaiul Independenţei no. 1, Bl. 16, Sc. 2, Et. 2, Ap. 38
Sector 4, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9044/2016/01-11
9045/2016/01-11
9046/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
21
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
