ALPROSTADIL REMEDIA" 500 µg"
Substanta activa: ALPROSTADILUMClasa ATC: C01EA01Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 5 fiole din sticla bruna, cu inel de rupere de culoare galbena, a câte 1 ml concentrat pentru sol. perf.
Producator: DREHM PHARMA GMBH - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alprostadil “REMEDIA” 500 μg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alprostadil 500μg.
Excipient cu efect cunoscut: etanol anhidru 788 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, cu miros caracteristic de etanol.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Alprostadil “REMEDIA”este indicat pentru menţinerea permeabilităţii canalului arterial la nou-născuţii cu
boli cardiace congenitale cianogene, la care acest obiectiv este vital. Scopul tratamentului este menţinerea
permeabilităţii canalului arterial Botallo, ameliorând astfel circulaţia şi oxigenarea până la efectuarea
tratamentului chirurgical de corecţie sau paleativ.
Aceste boli cardiace congenitale sunt:
- malformaţii asociate cu o circulaţie sanguină pulmonară redusă precum atrezia pulmonară, stenoza
pulmonară, atrezia tricuspidiană, tetralogia Fallot;
- malformaţii asociate cu o circulaţie sanguină sistemică redusă precum coarctaţia de aortă, întreruperea
crosei aortice prin stenoză valvulară sau atrezia cordului drept;
- transpoziţie de vase mari, cu sau fără alte defecte asociate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială este 0,05 g alprostadil/kg/min.
Dacă tratamentul este eficient, adică se obţine ameliorarea oxigenării la copiii cu afectarea funcţiei
pulmonare sau ameliorarea tensiunii arteriale sistemice şi a pH-ului sanguin la copiii cu flux sanguin sistemic
scăzut, cantitatea substanţei active perfuzate ar trebui redusă până la o valoare mai mică, dar încă eficientă şi
chiar până la doza de 0,01-0,025 g alprostadil/kg/min.
Se recomandă administrarea cât mai devreme a alprostadilului pentru a preveni închiderea canalului arterial.
Redeschiderea, dacă este cazul, se poate obţine cu o doză mai mare (> 0,1μg alprostadil/kg/min).
Dacă efectul terapeutic obţinut după administrarea a 0,05 g alprostadil/kg/min nu este suficient, doza poate
fi crescută gradual până la maxim 0,4 g alprostadil/kg/min. În general, dozele mai mari 0,1 μg
2
alprostadil/kg/min nu cresc suplimentar eficienţa şi în general produc reacţii adverse mai grave. În general, la
copiii cianotici (cu aspect vineţiu), deschiderea canalului arterial este aşteptată în 30 minute până la 3 ore
după administrarea tratamentului cu alprostadil, cu o creştere a presiunii parţiale a oxigenului de aproximativ
20-30 mmHg.
Mod de administrare
Alprostadil“REMEDIA”se administrează sistemic, de preferat intravenos (i.v.), în perfuzie, într-o venă mare
cu ajutorul unui injectomat. Alprostadil “REMEDIA” trebuie diluat înainte de folosire. Solvenţii indicaţi sunt
serul fiziologic sau soluţia de glucoză 5% .
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Durata administrării
Alprostadil“REMEDIA”trebuie în general administrat pe o perioadă de 2-3 zile până la intervenţia
chirurgicală. În cazuri excepţionale, după ce se evaluează raportul risc-beneficiu, se poate prelungi
administrarea până la 3 săptămâni (la nou-născuţi cu sindrom de hipoplazie a inimii stângi, înainte de un
transplant de inimă, sau la nou-născuţi în cazul în care este necesară o creştere a nou-născutului pentru a
reduce riscul chirurgical) (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Sindrom de detresă respiratorie;
- Hipotensiune severă;
- Canal arterial Botallo persistent.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alprostadil “REMEDIA” trebuie administrat numai în clinicile de pediatrie dotate cu echipamente de
diagnosticare a bolilor cardiace şi cu secţii de terapie intensivă.
Următorii parametri trebuie monitorizaţi regulat la copiii cu boli cardiace congenitale:
- gazele sanguine arteriale (P
02, PCO2);
- pH-ul sângelui arterial;
- tensiunea arterială;
- ECG;
- frecvenţa cardiacă;
- frecvenţa respiratorie;
- statusul respirator (iniţial monitorizare continuă).
La copiii cu anomalii de crosă aortică se recomandă monitorizarea suplimentară a următorilor parametri:
- tensiunea arterială (trebuie măsurată la nivelul aortei descendente sau a extremităţilor inferioare);
- palparea pulsului femural;
- măsurarea diurezei.
La copiii cu o circulaţie sanguină pulmonară redusă, creşterea oxigenării este invers proporţională cu nivelul
de oxigen din sânge măsurat iniţial (valori iniţiale pO
2). Un răspuns mai bun la tratament a fost observat la
pacienţii cu o valoare a pO
2 iniţială scăzută (40
mmHg) s-a observat doar un raspuns mai scăzut la tratament.
Studiile clinice au demonstrat că succesul tratamentului scade odată cu creşterea vârstei nou-născutului sau a
copilului.
Apneea apare în special la nou-născuţii cianotici, cu o greutate corporală mai mică de 2 kg, în primele ore de
perfuzare. S-a demonstrat că 10 – 12% dintre copiii cu boli cardiace sunt afectaţi.Trebuie să existe
posibilitatea de intubaţie şi de aspiraţie pe termen lung, inclusiv în mijloacele de transport. Dacă reducerea
dozei nu este indicată înainte de transport, trebuie avută în vedere intubarea înainte de transport. Ar trebui
administrată cea mai mică doză în cel mai scurt timp posibil pentru obţinerea efectului dorit. Riscurile
administrării unui tratament mai îndelungat trebuie atent cântărite în raport cu posibilele beneficii la nou-
născuţii grav bolnavi (vezi 4.8).
3
Copiii cu o greutate la naştere mai mică de 2 kg sunt în mod special vulnerabili la următoarele reacţii
adverse: tulburări cardiovasculare, depresie respiratorie; copiii cianotici sunt în mod special vulnerabili la
insuficienţă respiratorie. În mod similar, astfel de riscuri apar dacă perfuzia se prelungeşte peste 48 ore
(tulburări cardiovasculare şi ale sistemului nervos central) şi la un pH de 7,1 sau mai mic (tulburări ale
sistemului nervos central) (vezi pct. 4.8).
La nou-născuţii la care se administrează medicamentul pe o perioadă mai mare de 5 zile, trebuie monitorizată
cu mare atenţie posibila apariţie a unei hiperplazii de mucoasă gastrică la nivelul antrului sau închiderea
orificiului piloric, manifestări care sunt dependente de doză. Apariţia acestei reacţii adverse a fost raportată
la 7% dintre pacienţi (vezi capitolul 4.8).
În studiile clinice cu tratament pe termen lung, 50-60% dintre pacienţi au demonstrat formarea unor
excrescenţe osoase pe traiectul oaselor lungi ale braţelor şi picioarelor (hiperosteoză), demineralizarea
membranei intraosoase şi o creştere a fosfatazei alcaline. Aceste modificări au dispărut după oprirea
tratamentului. Majoritatea modificărilor au regresat în 6 – 12 săptămâni, însă în câteva cazuri s-au prelungit
până la 38 săptămâni. Frecvenţa şi gravitatea formării de noi oase depind de durata tratamentului şi de doza
totală administrată; nu s-a asociat cu dozajul.
În plus, la tratamentul pe termen lung, au fost observate afectarea histologică a canalului arterial Bottalo, a
arterei pulmonare sau a aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali) şi diaree non-
responsivă la tratament (vezi capitolul 4.8). Aceste reacţii adverse au fost asociate cu dozajul.
La nou-născuţii cu sindrom de detresă respiratorie, care uneori poate fi confundat cu bolile cardiace
cianogene, administrarea de PGE
1 trebuie evitată cu orice preţ. Dacă evaluarea clinică completă nu este
posibilă într-o perioadă scurtă de timp, diagnosticul trebuie stabilit clinic pe baza unui test de cianoză (pO
2 <
40 Torr) şi printr-o radiografie cu raze X care are la bază o circulaţie sanguină pulmonară scăzută.
Nou-născuţii predispuşi la hemoragii trebuie monitorizaţi atent. PGE
1 trebuie utilizată cu atenţie, deoarece
agregarea plachetară (trombocitară) este foarte scăzută.
În timpul tratamentului, tensiunea arterială trebuie monitorizată atent (cateterizarea arterei ombilicale,
auscultare sau explorare Doppler) la intervale diferite. În cazul scăderii semnificative a tensiunii arteriale,
rata de perfuzare trebuie redusă imediat.
Datorită unei frecvenţe ridicate a infecţiilor în timpul tratamentului cu alprostadil, se recomandă tratament
preventiv cu antibiotice.
Marea majoritate a reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Apneea, înroşirea pielii, febra,
superexcitabilitatea, bătăile rare ale inimii şi/sau tensiunea arterială scăzută indică un efect excesiv al
prostaglandinei şi necesită reducerea dozei.
Etanol anhidru
Un ml Alprostadil “REMEDIA” conţine etanol anhidru, 788,00 mg, echivalent la 1 ml de bere sau 0,4 ml vin
pe kg şi oră la doza maximă unică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alfa-simpatomimeticele (metaraminol, epinefrină, fenilefrină) pot scade efectul vasodilatator al PGE
1.
Sub tratament cu PGE
1 efectul antihipertensivelor poate fi crescut.
Având în vedere efectul antiplachetar al PGE
1 ,riscul de hemoragii provocate de anticoagulante orale
heparină, inhibitori ai agregării trombocitelor şi trombolitice poate fi crescut.
Administrarea concomitentă a altor vasodilatatoare ar trebui să fie făcută numai sub atentă monitorizare
cardiovasculară din cauza unei posibile creşteri a efectului vasodilatator.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este cazul. Alprostadil “REMEDIA” se administrează numai la copii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este cazul.
4.8 Reacţii adverse
Următoarea frecvenţă este utilizată în evaluarea reacţiilor adverse:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 până la < 1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000până la < 1/100
Rare ≥1/10000 până la < 1/1000)
Foarte rare W H Q V L H D
J k W X O X L
K L S H U H [ F L W D E L O L W D W H
Q H U Y R D V O H W D U J L H
D P H H O L S D U H V W H ] L L & R Q I X ] L H
7 X O E X U U L 7 D K L F D U G L H 6 W D U H G H R F
5
cardiace bradicardie,
Hipotensiune
arterială,
stop cardiac insuficienţă
cardiacă
congestivă, bloc
atrioventricular
grad II, tahicardie
supraventriculară,
fibrilaţie
ventriculară,
edem cardiac,
dureri toracice,
palpitaţii, ameţeli
Tulburări
vasculare Înroşiri
bruşte ale
feţei Hipotensiune
arterială Afectare a
canalului
arterial, a
arterei
pulmonare
sau a aortei
(slăbirea şi
umflarea,
ruperea
şi/sau
lărgirea
pereţilor
arteriali) în
cazul
tratamentul
ui de lungă
durată (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Apnee
(dependentă
de doză)
(vezi pct.
4.4) Edem pulmonar
acut, bradipnee,
tahipnee,
wheezing,
dificultăţi
respiratorii,
inclusiv depresie
respiratorie
Tulburări
gastrointestin
ale Diaree,
hiperplazie de
mucoasă
gastrică-în
antru,
incluzând
închiderea
pilorului în
terapia pe
termen lung Reflux, peritonită,
enterocolită
necrotică
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor
bilirubinei şi
transaminazelor
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Roşeaţă, edem Reacţii
alergice (de
exemplu
dermatită,
prurit, rash
cutanat,
6
hipersudora
ţie, febră)
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Hiperostoză,
tulburări de
mineralizare
(tratament
îndelungat)
(vezi pct.
4.4) Dureri articulare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Insuficienţă
renală, anurie,
hematurie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Febră Sepsis Infecţii,
hipotermie,
urticarie,
tahifilaxie,
transpiraţie,
durere, edem la
nivelul locului de
administrare,
înroşire a venei
perfuzate, flebită,
dureri vasculare,
inflamare a
vaselor sanguine.
Aceste reacţii
adverse sunt
preponderent
reversibile şi pot
fi reduse prin
scăderea dozeiTromboză
la nivelul
cateterului
şi sângerare
locală Reacţie
anafilact
ică
Există o predispoziţie către anumite reacţii adverse la copiii cântărind la naştere sub 2 kg (reacţii adverse
cardiovasculare, depresie respiratorie) şi la copiii cianotici (depresie respiratorie). Această predispoziţie
apare când perfuzia durează mai mult de 48 ore (reacţii adverse cardiovasculare şi la nivelul sistemului
nervos central) şi la o valoare a pH-ului de 7,1 sau mai mică (reacţii adverse la nivelul sistemului nervos
central) (vezi pct. 4.4).
Tratament pe termen lung
În cazul unui tratament îndelungat, la 50-60% dintre pacienţi au fost observate următoarele reacţii adverse:
poate creşte proliferarea corticală a oaselor lungi (hiperostoză) cu modificări de mineralizare osoasă şi
creştere a fosfatazei alcaline, dar care sunt reversibile la oprirea tratamentului.
În plus, în cazul tratamentului pe termen lung, s-au mai observat şi leziuni la nivelul arterei pulmonare şi
aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali), precum şi diaree care nu a răspuns la
tratament.
În unele cazuri izolate, dependente de doză, s-a observat apariţia hiperplaziei mucoasei gastrice la nivel
antral sau închiderea orificiului piloric. Această reacţie adversă a apărut la 7% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
7
Simptome
În caz de supradozaj pot apare apnee, bradicardie, febră, hipotensiune arterială şi înroşiri bruşte ale feţei.
Tratament
Dacă apare apnee sau bradicardie, perfuzia trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament medicamentos
corespunzător.
Se recomandă multă prudenţă dacă se decide continuarea tratamentului. În cazul apariţiei febrei sau
hipotensiunii arteriale, viteza de perfuzare trebuie redusă până ce simptomele se reduc. Apariţia înroşirilor
bruşte ale feţei este, de obicei, datorată inserţiei necorespunzătoare a cateterului arterial şi poate fi corectată
prin modificarea poziţiei vârfului cateterului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, prostaglandine, codul ATC:
C01EA01.
Mecanism de acţiune
Alprostadil “REMEDIA”aparţine grupului de prostaglandine. Cele mai importante efecte farmacologice sunt
vasodilataţia, efectul antiagregant plachetar şi inhibarea activării trombocitare. Secundar vasodilatării,
tensiunea arterială şi rezistenţa vasculară periferică scad.
Datorită efectelor asupra musculaturii netede a ductului arterial Botallo, Alprostadil “REMEDIA” inhibă
închiderea funcţională a ductului imediat după naştere sau îl permeabilizează dacă s-a închis deja, ceea ce la
nou-născuţii cu flux sanguin scăzut reprezintă creşterea circulaţiei pulmonare sau sistemice. Se obţine şi
scăderea rezistenţei vasculare pulmonare care apare la nou-născuţi doatorită unei boli cardiace congenitale.
Efecte farmacodinamice
Alprostadil “REMEDIA” determină creşterea aportului de oxigen către ţesuturi în caz de boală cardiacă
congenitală cianogenă.
La copiii cu defecte de crosă aortică sau cu coarctaţie severă de aortă, Alprostadil “REMEDIA” permite
menţinerea perfuziei aortice distale, permiţând trecerea sângelui din artera pulmonară către aortă.
La nou-născuţii cu coarctaţie de aortă, Alprostadil “REMEDIA” reduce obstrucţia aortei, fie prin relaxarea
ţesutului canalului din pereţii aortei, fie prin creşterea diametrului aortei secundar lărgirii ductului.
La copiii cu astfel de anomalii de crosă aortică, circulaţia sistemică în partea inferioară a corpului este
crescută, ceea ce semnifică mărirea oxigenării tisulare şi a fluxului renal.
La copiii cu coarctaţie de aortă se obţine un efect maxim, de obicei la 3 ore (15 minute-11 ore) de la
începerea perfuziei, la copiii cu întreruperea crosei aortice efectul apare de regulă la 1 ½ ore (15 minute-4
ore), iar la copiii cu boli cardiace cianogene la aproximativ 30 minute.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Copii şi adolescenţi
Nu există studii disponibile la nou-născuţi.
Absorbţie
Administrarea este intravenoasă.
Distribuţie
Prostaglandina este distribuită rapid în organism, cu excepţia sistemului nervos central.
Metabolizare
Alprostadil "REMEDIA" este foarte instabil in vivo (timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ
30 de secunde). Metabolitul principal 15-ceto-13,14-dihidro-PGE
1 este metabolizat în metabolitul biologic
activ 13,14-dihidro-PGE
1. Aproximativ 80% din prostaglandina circulantă este metabolizată în primul pasaj
pulmonar (în principal prin α şi ω-oxidare).
8
Eliminare
Eliminarea are loc în principal prin rinichi (88% / 24 de ore). 12% este eliminat prin materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice privind evaluarea siguranţei medicamentului, au fost observate efecte numai la
expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică
pentru uzul clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Solvenţii recomandaţi pentru perfuzie intravenoasă sunt fie serul fiziologic, fie soluţia de glucoză 5%.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru comercializare: 2 ani
După diluare: A se utiliza imediat după prepararea soluției.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C).
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Alprostadil “REMEDIA” este disponibil într-o cutie cu 5 fiole din sticlă brună cu inel de culoare galbenă, a
câte 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de diluare
Un ml Alprostadil“REMEDIA” trebuie diluat cu soluţie izotonă sterilă de clorură de sodiu sau soluţie de
glucoză 5% în condiţii aseptice până la obţinerea unui volum final de 100-250 ml. Soluţia astfel pregătită
conţine 500 g de PGE
1.
Pentru o doză de 0,05 g/kg/min:
Soluţie perfuzabilă (ml) Concentraţia aproximativă a
soluţiei (µg/ml) Rata de administrare (ml/kg/h)
250 2 1,5
100 5 0,6
Substanţa activă nu trebuie să intre în contact cu suprafeţele de plastic, de aceea se recomandă injectarea
Alprostadil “REMEDIA” concentrat direct în soluţia de diluare. Soluţiile mai vechi de 24 ore trebuie
aruncate.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Farmaceutica REMEDIA Distribution & Logistics S.R.L.
Bd. Metalurgiei nr. 78, sector 4, 041836 Bucureşti, România
Tel.: +40 21 321 1640
Fax: +40 21 321 1640
e-mail: info@remedia.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9608/2017/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2006
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alprostadil “REMEDIA” 500 μg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alprostadil 500μg.
Excipient cu efect cunoscut: etanol anhidru 788 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, cu miros caracteristic de etanol.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Alprostadil “REMEDIA”este indicat pentru menţinerea permeabilităţii canalului arterial la nou-născuţii cu
boli cardiace congenitale cianogene, la care acest obiectiv este vital. Scopul tratamentului este menţinerea
permeabilităţii canalului arterial Botallo, ameliorând astfel circulaţia şi oxigenarea până la efectuarea
tratamentului chirurgical de corecţie sau paleativ.
Aceste boli cardiace congenitale sunt:
- malformaţii asociate cu o circulaţie sanguină pulmonară redusă precum atrezia pulmonară, stenoza
pulmonară, atrezia tricuspidiană, tetralogia Fallot;
- malformaţii asociate cu o circulaţie sanguină sistemică redusă precum coarctaţia de aortă, întreruperea
crosei aortice prin stenoză valvulară sau atrezia cordului drept;
- transpoziţie de vase mari, cu sau fără alte defecte asociate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza iniţială este 0,05 g alprostadil/kg/min.
Dacă tratamentul este eficient, adică se obţine ameliorarea oxigenării la copiii cu afectarea funcţiei
pulmonare sau ameliorarea tensiunii arteriale sistemice şi a pH-ului sanguin la copiii cu flux sanguin sistemic
scăzut, cantitatea substanţei active perfuzate ar trebui redusă până la o valoare mai mică, dar încă eficientă şi
chiar până la doza de 0,01-0,025 g alprostadil/kg/min.
Se recomandă administrarea cât mai devreme a alprostadilului pentru a preveni închiderea canalului arterial.
Redeschiderea, dacă este cazul, se poate obţine cu o doză mai mare (> 0,1μg alprostadil/kg/min).
Dacă efectul terapeutic obţinut după administrarea a 0,05 g alprostadil/kg/min nu este suficient, doza poate
fi crescută gradual până la maxim 0,4 g alprostadil/kg/min. În general, dozele mai mari 0,1 μg
2
alprostadil/kg/min nu cresc suplimentar eficienţa şi în general produc reacţii adverse mai grave. În general, la
copiii cianotici (cu aspect vineţiu), deschiderea canalului arterial este aşteptată în 30 minute până la 3 ore
după administrarea tratamentului cu alprostadil, cu o creştere a presiunii parţiale a oxigenului de aproximativ
20-30 mmHg.
Mod de administrare
Alprostadil“REMEDIA”se administrează sistemic, de preferat intravenos (i.v.), în perfuzie, într-o venă mare
cu ajutorul unui injectomat. Alprostadil “REMEDIA” trebuie diluat înainte de folosire. Solvenţii indicaţi sunt
serul fiziologic sau soluţia de glucoză 5% .
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Durata administrării
Alprostadil“REMEDIA”trebuie în general administrat pe o perioadă de 2-3 zile până la intervenţia
chirurgicală. În cazuri excepţionale, după ce se evaluează raportul risc-beneficiu, se poate prelungi
administrarea până la 3 săptămâni (la nou-născuţi cu sindrom de hipoplazie a inimii stângi, înainte de un
transplant de inimă, sau la nou-născuţi în cazul în care este necesară o creştere a nou-născutului pentru a
reduce riscul chirurgical) (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Sindrom de detresă respiratorie;
- Hipotensiune severă;
- Canal arterial Botallo persistent.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alprostadil “REMEDIA” trebuie administrat numai în clinicile de pediatrie dotate cu echipamente de
diagnosticare a bolilor cardiace şi cu secţii de terapie intensivă.
Următorii parametri trebuie monitorizaţi regulat la copiii cu boli cardiace congenitale:
- gazele sanguine arteriale (P
02, PCO2);
- pH-ul sângelui arterial;
- tensiunea arterială;
- ECG;
- frecvenţa cardiacă;
- frecvenţa respiratorie;
- statusul respirator (iniţial monitorizare continuă).
La copiii cu anomalii de crosă aortică se recomandă monitorizarea suplimentară a următorilor parametri:
- tensiunea arterială (trebuie măsurată la nivelul aortei descendente sau a extremităţilor inferioare);
- palparea pulsului femural;
- măsurarea diurezei.
La copiii cu o circulaţie sanguină pulmonară redusă, creşterea oxigenării este invers proporţională cu nivelul
de oxigen din sânge măsurat iniţial (valori iniţiale pO
2). Un răspuns mai bun la tratament a fost observat la
pacienţii cu o valoare a pO
2 iniţială scăzută (40
mmHg) s-a observat doar un raspuns mai scăzut la tratament.
Studiile clinice au demonstrat că succesul tratamentului scade odată cu creşterea vârstei nou-născutului sau a
copilului.
Apneea apare în special la nou-născuţii cianotici, cu o greutate corporală mai mică de 2 kg, în primele ore de
perfuzare. S-a demonstrat că 10 – 12% dintre copiii cu boli cardiace sunt afectaţi.Trebuie să existe
posibilitatea de intubaţie şi de aspiraţie pe termen lung, inclusiv în mijloacele de transport. Dacă reducerea
dozei nu este indicată înainte de transport, trebuie avută în vedere intubarea înainte de transport. Ar trebui
administrată cea mai mică doză în cel mai scurt timp posibil pentru obţinerea efectului dorit. Riscurile
administrării unui tratament mai îndelungat trebuie atent cântărite în raport cu posibilele beneficii la nou-
născuţii grav bolnavi (vezi 4.8).
3
Copiii cu o greutate la naştere mai mică de 2 kg sunt în mod special vulnerabili la următoarele reacţii
adverse: tulburări cardiovasculare, depresie respiratorie; copiii cianotici sunt în mod special vulnerabili la
insuficienţă respiratorie. În mod similar, astfel de riscuri apar dacă perfuzia se prelungeşte peste 48 ore
(tulburări cardiovasculare şi ale sistemului nervos central) şi la un pH de 7,1 sau mai mic (tulburări ale
sistemului nervos central) (vezi pct. 4.8).
La nou-născuţii la care se administrează medicamentul pe o perioadă mai mare de 5 zile, trebuie monitorizată
cu mare atenţie posibila apariţie a unei hiperplazii de mucoasă gastrică la nivelul antrului sau închiderea
orificiului piloric, manifestări care sunt dependente de doză. Apariţia acestei reacţii adverse a fost raportată
la 7% dintre pacienţi (vezi capitolul 4.8).
În studiile clinice cu tratament pe termen lung, 50-60% dintre pacienţi au demonstrat formarea unor
excrescenţe osoase pe traiectul oaselor lungi ale braţelor şi picioarelor (hiperosteoză), demineralizarea
membranei intraosoase şi o creştere a fosfatazei alcaline. Aceste modificări au dispărut după oprirea
tratamentului. Majoritatea modificărilor au regresat în 6 – 12 săptămâni, însă în câteva cazuri s-au prelungit
până la 38 săptămâni. Frecvenţa şi gravitatea formării de noi oase depind de durata tratamentului şi de doza
totală administrată; nu s-a asociat cu dozajul.
În plus, la tratamentul pe termen lung, au fost observate afectarea histologică a canalului arterial Bottalo, a
arterei pulmonare sau a aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali) şi diaree non-
responsivă la tratament (vezi capitolul 4.8). Aceste reacţii adverse au fost asociate cu dozajul.
La nou-născuţii cu sindrom de detresă respiratorie, care uneori poate fi confundat cu bolile cardiace
cianogene, administrarea de PGE
1 trebuie evitată cu orice preţ. Dacă evaluarea clinică completă nu este
posibilă într-o perioadă scurtă de timp, diagnosticul trebuie stabilit clinic pe baza unui test de cianoză (pO
2 <
40 Torr) şi printr-o radiografie cu raze X care are la bază o circulaţie sanguină pulmonară scăzută.
Nou-născuţii predispuşi la hemoragii trebuie monitorizaţi atent. PGE
1 trebuie utilizată cu atenţie, deoarece
agregarea plachetară (trombocitară) este foarte scăzută.
În timpul tratamentului, tensiunea arterială trebuie monitorizată atent (cateterizarea arterei ombilicale,
auscultare sau explorare Doppler) la intervale diferite. În cazul scăderii semnificative a tensiunii arteriale,
rata de perfuzare trebuie redusă imediat.
Datorită unei frecvenţe ridicate a infecţiilor în timpul tratamentului cu alprostadil, se recomandă tratament
preventiv cu antibiotice.
Marea majoritate a reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Apneea, înroşirea pielii, febra,
superexcitabilitatea, bătăile rare ale inimii şi/sau tensiunea arterială scăzută indică un efect excesiv al
prostaglandinei şi necesită reducerea dozei.
Etanol anhidru
Un ml Alprostadil “REMEDIA” conţine etanol anhidru, 788,00 mg, echivalent la 1 ml de bere sau 0,4 ml vin
pe kg şi oră la doza maximă unică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alfa-simpatomimeticele (metaraminol, epinefrină, fenilefrină) pot scade efectul vasodilatator al PGE
1.
Sub tratament cu PGE
1 efectul antihipertensivelor poate fi crescut.
Având în vedere efectul antiplachetar al PGE
1 ,riscul de hemoragii provocate de anticoagulante orale
heparină, inhibitori ai agregării trombocitelor şi trombolitice poate fi crescut.
Administrarea concomitentă a altor vasodilatatoare ar trebui să fie făcută numai sub atentă monitorizare
cardiovasculară din cauza unei posibile creşteri a efectului vasodilatator.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este cazul. Alprostadil “REMEDIA” se administrează numai la copii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este cazul.
4.8 Reacţii adverse
Următoarea frecvenţă este utilizată în evaluarea reacţiilor adverse:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 până la < 1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000până la < 1/100
Rare ≥1/10000 până la < 1/1000)
Foarte rare W H Q V L H D
J k W X O X L
K L S H U H [ F L W D E L O L W D W H
Q H U Y R D V O H W D U J L H
D P H H O L S D U H V W H ] L L & R Q I X ] L H
7 X O E X U U L 7 D K L F D U G L H 6 W D U H G H R F
5
cardiace bradicardie,
Hipotensiune
arterială,
stop cardiac insuficienţă
cardiacă
congestivă, bloc
atrioventricular
grad II, tahicardie
supraventriculară,
fibrilaţie
ventriculară,
edem cardiac,
dureri toracice,
palpitaţii, ameţeli
Tulburări
vasculare Înroşiri
bruşte ale
feţei Hipotensiune
arterială Afectare a
canalului
arterial, a
arterei
pulmonare
sau a aortei
(slăbirea şi
umflarea,
ruperea
şi/sau
lărgirea
pereţilor
arteriali) în
cazul
tratamentul
ui de lungă
durată (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Apnee
(dependentă
de doză)
(vezi pct.
4.4) Edem pulmonar
acut, bradipnee,
tahipnee,
wheezing,
dificultăţi
respiratorii,
inclusiv depresie
respiratorie
Tulburări
gastrointestin
ale Diaree,
hiperplazie de
mucoasă
gastrică-în
antru,
incluzând
închiderea
pilorului în
terapia pe
termen lung Reflux, peritonită,
enterocolită
necrotică
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor
bilirubinei şi
transaminazelor
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Roşeaţă, edem Reacţii
alergice (de
exemplu
dermatită,
prurit, rash
cutanat,
6
hipersudora
ţie, febră)
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Hiperostoză,
tulburări de
mineralizare
(tratament
îndelungat)
(vezi pct.
4.4) Dureri articulare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Insuficienţă
renală, anurie,
hematurie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Febră Sepsis Infecţii,
hipotermie,
urticarie,
tahifilaxie,
transpiraţie,
durere, edem la
nivelul locului de
administrare,
înroşire a venei
perfuzate, flebită,
dureri vasculare,
inflamare a
vaselor sanguine.
Aceste reacţii
adverse sunt
preponderent
reversibile şi pot
fi reduse prin
scăderea dozeiTromboză
la nivelul
cateterului
şi sângerare
locală Reacţie
anafilact
ică
Există o predispoziţie către anumite reacţii adverse la copiii cântărind la naştere sub 2 kg (reacţii adverse
cardiovasculare, depresie respiratorie) şi la copiii cianotici (depresie respiratorie). Această predispoziţie
apare când perfuzia durează mai mult de 48 ore (reacţii adverse cardiovasculare şi la nivelul sistemului
nervos central) şi la o valoare a pH-ului de 7,1 sau mai mică (reacţii adverse la nivelul sistemului nervos
central) (vezi pct. 4.4).
Tratament pe termen lung
În cazul unui tratament îndelungat, la 50-60% dintre pacienţi au fost observate următoarele reacţii adverse:
poate creşte proliferarea corticală a oaselor lungi (hiperostoză) cu modificări de mineralizare osoasă şi
creştere a fosfatazei alcaline, dar care sunt reversibile la oprirea tratamentului.
În plus, în cazul tratamentului pe termen lung, s-au mai observat şi leziuni la nivelul arterei pulmonare şi
aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali), precum şi diaree care nu a răspuns la
tratament.
În unele cazuri izolate, dependente de doză, s-a observat apariţia hiperplaziei mucoasei gastrice la nivel
antral sau închiderea orificiului piloric. Această reacţie adversă a apărut la 7% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
7
Simptome
În caz de supradozaj pot apare apnee, bradicardie, febră, hipotensiune arterială şi înroşiri bruşte ale feţei.
Tratament
Dacă apare apnee sau bradicardie, perfuzia trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament medicamentos
corespunzător.
Se recomandă multă prudenţă dacă se decide continuarea tratamentului. În cazul apariţiei febrei sau
hipotensiunii arteriale, viteza de perfuzare trebuie redusă până ce simptomele se reduc. Apariţia înroşirilor
bruşte ale feţei este, de obicei, datorată inserţiei necorespunzătoare a cateterului arterial şi poate fi corectată
prin modificarea poziţiei vârfului cateterului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, prostaglandine, codul ATC:
C01EA01.
Mecanism de acţiune
Alprostadil “REMEDIA”aparţine grupului de prostaglandine. Cele mai importante efecte farmacologice sunt
vasodilataţia, efectul antiagregant plachetar şi inhibarea activării trombocitare. Secundar vasodilatării,
tensiunea arterială şi rezistenţa vasculară periferică scad.
Datorită efectelor asupra musculaturii netede a ductului arterial Botallo, Alprostadil “REMEDIA” inhibă
închiderea funcţională a ductului imediat după naştere sau îl permeabilizează dacă s-a închis deja, ceea ce la
nou-născuţii cu flux sanguin scăzut reprezintă creşterea circulaţiei pulmonare sau sistemice. Se obţine şi
scăderea rezistenţei vasculare pulmonare care apare la nou-născuţi doatorită unei boli cardiace congenitale.
Efecte farmacodinamice
Alprostadil “REMEDIA” determină creşterea aportului de oxigen către ţesuturi în caz de boală cardiacă
congenitală cianogenă.
La copiii cu defecte de crosă aortică sau cu coarctaţie severă de aortă, Alprostadil “REMEDIA” permite
menţinerea perfuziei aortice distale, permiţând trecerea sângelui din artera pulmonară către aortă.
La nou-născuţii cu coarctaţie de aortă, Alprostadil “REMEDIA” reduce obstrucţia aortei, fie prin relaxarea
ţesutului canalului din pereţii aortei, fie prin creşterea diametrului aortei secundar lărgirii ductului.
La copiii cu astfel de anomalii de crosă aortică, circulaţia sistemică în partea inferioară a corpului este
crescută, ceea ce semnifică mărirea oxigenării tisulare şi a fluxului renal.
La copiii cu coarctaţie de aortă se obţine un efect maxim, de obicei la 3 ore (15 minute-11 ore) de la
începerea perfuziei, la copiii cu întreruperea crosei aortice efectul apare de regulă la 1 ½ ore (15 minute-4
ore), iar la copiii cu boli cardiace cianogene la aproximativ 30 minute.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Copii şi adolescenţi
Nu există studii disponibile la nou-născuţi.
Absorbţie
Administrarea este intravenoasă.
Distribuţie
Prostaglandina este distribuită rapid în organism, cu excepţia sistemului nervos central.
Metabolizare
Alprostadil "REMEDIA" este foarte instabil in vivo (timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ
30 de secunde). Metabolitul principal 15-ceto-13,14-dihidro-PGE
1 este metabolizat în metabolitul biologic
activ 13,14-dihidro-PGE
1. Aproximativ 80% din prostaglandina circulantă este metabolizată în primul pasaj
pulmonar (în principal prin α şi ω-oxidare).
8
Eliminare
Eliminarea are loc în principal prin rinichi (88% / 24 de ore). 12% este eliminat prin materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice privind evaluarea siguranţei medicamentului, au fost observate efecte numai la
expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică
pentru uzul clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Solvenţii recomandaţi pentru perfuzie intravenoasă sunt fie serul fiziologic, fie soluţia de glucoză 5%.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru comercializare: 2 ani
După diluare: A se utiliza imediat după prepararea soluției.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C).
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Alprostadil “REMEDIA” este disponibil într-o cutie cu 5 fiole din sticlă brună cu inel de culoare galbenă, a
câte 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de diluare
Un ml Alprostadil“REMEDIA” trebuie diluat cu soluţie izotonă sterilă de clorură de sodiu sau soluţie de
glucoză 5% în condiţii aseptice până la obţinerea unui volum final de 100-250 ml. Soluţia astfel pregătită
conţine 500 g de PGE
1.
Pentru o doză de 0,05 g/kg/min:
Soluţie perfuzabilă (ml) Concentraţia aproximativă a
soluţiei (µg/ml) Rata de administrare (ml/kg/h)
250 2 1,5
100 5 0,6
Substanţa activă nu trebuie să intre în contact cu suprafeţele de plastic, de aceea se recomandă injectarea
Alprostadil “REMEDIA” concentrat direct în soluţia de diluare. Soluţiile mai vechi de 24 ore trebuie
aruncate.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Farmaceutica REMEDIA Distribution & Logistics S.R.L.
Bd. Metalurgiei nr. 78, sector 4, 041836 Bucureşti, România
Tel.: +40 21 321 1640
Fax: +40 21 321 1640
e-mail: info@remedia.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9608/2017/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2006
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
