ABACAVIR SANDOZ 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Abacavir Sandoz 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine abacavir 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare galbenă, în formă de capsulă, biconvexe, gravate cu”H” și o linie
mediană pe o față și cu ”A și 26” separate printr-o linie mediană pe cealaltă față (cu dimensiunile de
19 mm x 7 mm).
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Abacavir Sandoz este indicat în terapia antiretrovirală asociată pentru tratamentul infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Demonstrarea beneficiului administrării abacavir se bazează în principal pe rezultatele studiilor
efectuate cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi, la pacienţi adulți netrataţi anterior,
în cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).
Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-
B*5701 la toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu
trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.
4.2 Doze şi mod de administrare
Abacavir Sandoz trebuie prescris de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu
virusul HIV. Abacavir Sandoz poate fi luat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea completă a dozei de medicament, comprimatele trebuie înghiţite
întregi, fără a fi zdrobite.
Abacavir poate fi disponibil, de asemenea, sub formă de soluție orală pentru utilizarea la copii cu
vârsta peste 3 luni și cu greutatea sub 14 kg și la pacienții pentru care administrarea comprimatelor nu
este adecvată.
2
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi sfărâmate şi amestecate cu o
cantitate mică de alimente semi-solide sau lichide, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).
Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):
Doza recomandată de Abacavir Sandoz este de 600 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 300 mg
(un comprimat), de două ori pe zi, fie 600 mg (două comprimate), o dată pe zi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):
Se recomandă pentru Abacavir Sandoz comprimate, ca administrarea dozelor să se facă în funcţie de
greutatea corporală.
Copii cu greutatea cuprinsă între ≥ 20 kg şi <25 kg: Doza recomandată este de 450 mg pe zi. Aceasta
poate fi administrată fie 150 mg (o jumătate de comprimat ) dimineaţa şi 300 mg (un comprimat
întreg) seara, sau 450 mg (un comprimat şi jumătate dintr-un alt comprimat) o dată pe zi.
Copii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi < 20 kg: Doza recomandată este de 300 mg pe zi. Aceasta
poate fi administrată fie 150 mg (o jumătate de comprimat) de două ori pe zi, fie 300 mg (un
comprimat întreg) o dată pe zi.
Copii cu vârsta sub trei luni: Experienţa clinică privind utilizarea la copii cu vârsta sub trei luni este
limitată şi datele disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză
(vezi pct. 5.2).
Pacienţii care trec de la schema de administrare de două ori pe zi la schema de administrare de o dată
pe zi, trebuie să ia doza recomandată o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la aproximativ 12 ore
de la ultima doză zilnică corespunzătoare schemei de administrare de două ori pe zi, şi apoi să
continue cu administrarea dozei recomandate o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la
aproximativ fiecare 24 ore. Când se revine la schema de administrare de două ori pe zi, pacienţii
trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de
o dată pe zi.
Categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor de Abacavir Sandoz la pacienţii cu disfuncţie renală. Cu toate
acestea, nu este recomandată administrarea Abacavir Sandoz la pacienţii cu boală renală în stadiu
terminal (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Abacavir este metabolizat în primul rând la nivel hepatic. Nu se pot face recomandări cu privire la
administrarea dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. În cazul administrării la pacienţi
cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt disponibile date, de aceea utilizarea abacavirului nu este
recomandată decât dacă este considerată necesară. Dacă abacavir este administrat pacienţilor cu
insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, atunci este necesară o monitorizare atentă şi, dacă este
posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 5.2).
Administrarea abacavirului este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Vârstnici
Până în prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la abacavir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4 și 4.8.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Reacţii de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8)
Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin
manifestări ca febră și/sau erupții cutanate tranzitorii cu alte simptome indicând implicarea mai multor
organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri
rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător.
Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei
HLA-B*5701.
Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută la
pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.
Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate:
• Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.
• Tratamentul cu Abacavir Sandoz nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela HLA-B*5701
pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir
la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq).
• Tratamentul cu Abacavir Sandoz trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA-B*5701,
dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Abacavir Sandoz după
declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să pună viața în pericol.
• După oprirea tratamentului cu Abacavir Sandoz ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu
Abacavir Sandoz sau cu orice alt medicament care conține abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir,
Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.
• Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS cauzate de abacavir,
poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este
mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială, care pune viața în
pericol, și deces.
• Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie
sfătuiți să arunce comprimatele de Abacavir Sandoz rămase.
Descrierea clinică a RHS la abacavir
RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul
expunerii de după punerea pe piață. De regulă, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata
medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot
apărea oricând în timpul terapiei.
Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră şi/sau erupţie cutanată tranzitorie. Alte semne
și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8
(Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este
important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca afecțiune
respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită) sau gastroenterită.
Simptomele asociate cu RHS se agravează odată cu continuarea terapiei şi pot pune viaţa în pericol.
De obicei, aceste simptome dispar după întreruperea administrării abacavir.
Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au
confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu
abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de abacavir la
astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de urgență.
Acidoza lactică
4
În cazul utilizării analogilor nucleozidici s-a raportat apariţia acidozei lactice, de obicei asociată cu
hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ
simptome digestive uşoare (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare generală nespecifică de rău,
inapetenţă, scădere în greutate, simptome respiratorii (mişcări respiratorii rapide şi/sau ample) sau
simptome neurologice (inclusiv deficit motor).
Acidoza lactică are o rată crescută a mortalităţii şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică
sau insuficienţă renală.
Acidoza lactică a apărut, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactatemiei simptomatice
şi acidozei metabolice/lactice, a hepatomegaliei progresive sau creşteri rapide a concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor.
Se impune administrarea cu precauţie a analogilor nucleozidici la oricare pacient (în special la femei
cu obezitate) care prezintă hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru boală
hepatică şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcool etilic). Pacienţii infectaţi
concomitent cu virusul hepatitic C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirin pot constitui un grup special
de risc.
Pacienţii care prezintă un risc crescut trebuie urmăriţi cu atenţie.
Disfuncţie mitocondrială
In vitro şi in vivo s-a demonstrat că utilizarea analogilor nucleozidici şi nucleotidici determină un grad
variabil de lezare mitocondrială. La copiii HIV-negativi expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi
nucleozidici s-a raportat disfuncţie mitocondrială. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările
hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste
evenimente sunt adeseori tranzitorii. S-au raportat unele tulburări neurologice cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările
neurologice au caracter permanent sau tranzitor. Orice copil - chiar HIV-negativ - expus in utero la
analogi nucleozidici şi nucleotidici trebuie să fie urmărit din punct de vedere clinic şi paraclinic şi
trebuie să fie investigat complet pentru evidenţierea posibilei disfuncţii mitocondriale în cazul în care
prezintă semne sau simptome relevante. Aceste observaţii nu afectează recomandările naţionale
privind utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide în scopul prevenirii transmiterii verticale a
virusului HIV.
Lipodistrofie
La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea
ţesutului adipos (lipodistrofie). În prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor
evenimente. Mecanismul de producere al acesteia nu este pe deplin cunoscut. S-a susţinut ipoteza unei
asocieri între lipomatoza viscerală şi administrarea inhibitorilor de proteaze (IP) şi între lipoatrofie şi
administrarea inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT). Un risc mai mare de
lipodistrofie s-a asociat cu factorii individuali, cum este vârsta mai înaintată, şi cei medicamentoşi,
cum este durata prelungită a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul
medical trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie avută
în vedere determinarea concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei în condiţii de repaus
alimentar. Dislipidemiile trebuie abordate terapeutic într-o manieră adecvată clinic (vezi pct. 4.8).
Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită, dar relaţia de cauzalitate între acestea şi tratamentul cu abacavir
este incertă.
Tripla terapie nucleozidică
5
În cazul pacienţilor cu viremie mare (> 100000 copii/ml), alegerea triplei terapii cu abacavir,
lamivudină şi zidovudină necesită o atenţie specială (vezi pct. 5.1).
Când s-au asociat abacavir, disoproxil-fumarat de tenofovir şi lamivudină în cadrul unei scheme de
tratament cu administrare o dată pe zi, s-au raportat cazuri de creştere a frecvenţei eşecului virusologic
şi de apariţie a rezistenţei în stadii timpurii.
Afecțiune hepatică
Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării abacavir la pacienţii cu tulburări
hepatice subiacente severe. Administrarea Abacavir Sandoz este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv
hepatită cronică activă, au o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi
conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a
afecţiunilor hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.
S-a efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Cu toate acestea,
nu este posibilă o recomandare definitivă privind ajustarea dozei datorită variabilităţii substanţiale a
expunerii la medicament în cadrul acestui grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Datele clinice privind
siguranţa administrării abacavirului la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte reduse. Datorită
posibilelor creşteri ale expunerii (ASC) în cazul anumitor pacienţi, este necesară o monitorizare atentă.
Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă. Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi concentraţiile plasmatice ale
abacavirului să crească în mod substanţial. De aceea, nu se recomandă utilizarea abacavirului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată decât dacă aceasta este considerată absolut necesară şi este
necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi.
Pacienţi cu hepatită cronică B sau C (infecţie concomitentă cu virus hepatitic B sau C)
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc
crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii tratamentului
concomitent cu terapie antivirală pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile referitoare
la aceste medicamente.
Administrarea concomitentă a abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi pct. 4.5).
Boală renală
Abacavir Sandoz nu trebuie administrat pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Sindromul reactivării imune
În cazul pacienţilor infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii
terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni
asimptomatici sau reziduali oportunişti care determină afecţiuni clinice severe sau agravarea
simptomelor. De obicei, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni după
începerea TARA. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene
generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie
evaluat şi trebuie început tratamentul atunci când este necesar. Afecțiuni autoimune (de exemplu
Boala Graves) au fost semnalate de asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate
acestea, timpul de debut este foarte variabil şi aceste reacţii pot apare la câteva luni de la iniţierea
tratamentului.
Osteonecroză
6
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie TARA. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii,
redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Infecţii cu germeni oportunişti
Pacienţii cărora li se administrează Abacavir Sandoz sau orice alt tratament antiretroviral pot totuşi să
facă infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie
să rămână sub observaţia clinică atentă a unor medici cu experienţă în tratamentul acestor afecțiuni
asociate infecţiei cu HIV.
Transmitere
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului.
Subiecţii studiului au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în
urma studiilor clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se
astfel exclude o uşoară creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale şi
studii clinice randomizate prezintă unele neconcordanțe, neputând confirma sau infirma o relaţie
cauzală între tratamentul cu abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un
mecanism biologic care să explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii Abacavir
Sandoz se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de
exemplu fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pe baza rezultatelor experimentelor efectuate in vitro şi a cunoaşterii principalelor căi de metabolizare
a abacavirului, se poate afirma că probabilitatea de apariţie a interacţiunilor între abacavir şi alte
medicamente, care implică citocromul P450, este mică. Citocromul P450 nu are un rol important în
metabolizarea abacavirului, iar abacavirul nu inhibă metabolizarea prin intermediul CYP 3A4. De
asemenea, s-a demonstrat in vitro că izoenzimele CYP 3A4, CYP2C9 sau CYP2D6 nu sunt inhibate
de abacavir în concentraţii plasmatice relevante clinic. În studiile clinice nu s-a observat inducţia
metabolizării hepatice. De aceea, există o probabilitate mică de interacţiune cu antiretroviralele IP şi
alte medicamente metabolizate de principalele enzime ale citocromului P450. Studiile clinice au
demonstrat că nu există interacţiuni semnificative clinic între abacavir, zidovudină şi lamivudină.
Inductorii enzimatici puternici, cum sunt rifampicina, fenobarbitalul şi fenitoina, pot să determine
scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a abacavirului prin acţiunea lor asupra UDP -
glucuroniltransferazei.
Etanol: metabolizarea abacavirului este modificată de consumul de alcool etilic, determinând o
creştere de aproximativ 41% a ASC a abacavirului. Aceste observaţii nu sunt considerate
semnificative clinic. Abacavir nu are niciun efect asupra metabolizării etanolului.
Metadonă: în cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea în asociere a 600 mg abacavir de două
ori pe zi şi metadonă a determinat o reducere de 35% a Cmax a abacavirului şi o prelungire de o oră a
Tmax, însă ASC a rămas nemodificată. Modificările apărute în farmacocinetica abacavirului nu sunt
considerate relevante clinic. În acest studiu, abacavirul a determinat creşterea valorii medii a
clearance-ului sistemic al metadonei cu 22%. De aceea, inducţia enzimelor necesare metabolizării
medicamentelor nu poate fi exclusă. Pacienţii trataţi cu metadonă şi abacavir trebuie monitorizaţi
7
pentru depistarea simptomelor sindromului de întrerupere care indică subdozaj, deoarece poate fi
necesară uneori recalcularea dozelor de metadonă.
Retinoizi: retinoizii sunt metabolizaţi pe calea alcool-dehidrogenazei. Interacţiunea lor cu abacavir este
posibilă, dar nu a fost studiată.
Ribavirină: Deoarece abacavirul şi ribavirina împart aceleaşi căi de fosforilare, a fost vehiculată o
posibilă interacţiune intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a
metaboliţilor fosforilaţi intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de
răspuns virusologic susţinut (RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu
VHC trataţi cu interferon pegylat şi ribavirină. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice
contradictorii privind administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează
faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi infecţie concomitentă cu VHC la care se administrează
abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la
terapia cu interferon pegylat/ribavirină. Administrarea concomitentă a celor două medicamente
necesită precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca o regulă generală, atunci când se decide folosirea unui medicament antiretroviral pentru tratarea
infecţiei HIV la femeile gravide şi în consecinţă reducerea riscului transmiterii verticale la nou născut,
trebuie luate în considerare atât datele obţinute din studiile la animale, cât şi experienţa clinică cu
femeile gravide. Studiile efectuate la animale au arătat la şobolani efecte toxice asupra dezvoltării
embrionare şi fetale, dar nu şi la iepuri (vezi pct. 5.3). S-a dovedit faptul că abacavirul este carcinogen
în modelele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică la oameni a acestor date este necunoscută. La
om, s-a demonstrat că are loc transferul placentar al abacavirului şi/sau al metaboliţilor săi.
Rezultatele obţinute de la mai mult de 800 de expuneri ale femeilor gravide în primul trimestru şi mai
mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru, nu au indicat un efect malformativ sau un
efect fetal/neonatal al abacavirului. Riscul malformativ la oameni este puţin probabil, bazat pe datele
menţionate.
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat că in vivo şi in vitro, analogii nucleozidici şi nucleotidici pot determina un grad
variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportări de disfuncţii mitocondriale la copii mici HIV-
negativi care au fost expuşi în uter sau post natal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt eliminați în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul
este de asemenea eliminat în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării
abacavir la copii cu vârsta sub 3 luni. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze
niciodată copiii la sân, pentru a se evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
8
Pentru multe reacţii adverse raportate, nu s-a stabilit dacă sunt determinate de Abacavir Sandoz, de
diversele medicamente utilizate în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV sau dacă sunt rezultatul
procesului patologic. Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături,
diaree, febră, letargie, erupţie cutanată tranzitorie) la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la
abacavir. De aceea, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi atent pentru
depistarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar, când
hipersensibilitatea la abacavir nu a putut fi infirmată, s-au raportat cazuri de eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. În astfel de cazuri, administrarea medicamentelor
care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv.
Multe dintre aceste reacţii adverse nu au impus limitarea tratamentului. Pentru clasificarea lor s-a
utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree
Rare: pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (fără simptomatologie sistemică)
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma
studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10%
dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.
Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/sau erupții
cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost
observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie
includ simptome gastro-intestinale, respiratorii sau constituționale cum ar fi letargia și starea generală
de rău.
Cutanat Erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip
maculopapular sau urticarian)
Tract gastro-intestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații
bucale
Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă
respiratorie la adult, insuficiență respiratorie
Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem,
limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită,
anafilaxie
9
Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie
Hematologice Limfopenie
Ficat/pancreas
Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice,
hepatită, insuficiență hepatică
Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a
creatinfosfokinazei
Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală
Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în
pericol, putând fi chiar letale.
Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a
simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât
manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții
similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au
prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea
abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea, întâlnite la pacienții care au reînceput terapia
fără simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).
Acidoză lactică
În cazul utilizării analogilor nucleozidici, s-au raportat cazuri de acidoză lactică, care a evoluat uneori
cu deces, asociate, de obicei, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Lipodistrofie
La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, terapia antiretrovirală asociată (TARA) s-a asociat cu
redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv cu diminuarea ţesutului adipos subcutanat facial
şi periferic, hipertrofia ţesutului adipos intraabdominal şi perivisceral, hipertrofia sânilor şi acumularea
de ţesut adipos în regiunea dorsocervicală (ceafă de bizon).
Anomalii metabolice
TARA s-a asociat cu tulburări de metabolism, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii terapiei
antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiei cu agenţi
patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti. Boli autoimmune (de exemplu Boala Graves) au fost
semnalate de asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul de debut
este foarte variabil şi pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia TARA. Frecvenţa acestora este necunoscută
(vezi pct. 4.4).
Modificări ale rezultatelor testelor de laborator
În studiile clinice controlate, modificările rezultatelor testelor de laborator asociate tratamentului cu
Abacavir Sandoz au fost mai puţin frecvente, neînregistrându-se diferenţe între incidenţa observată la
pacienţii trataţi cu Abacavir Sandoz şi cea observată în cadrul braţelor de control.
Copii și adolescenți
Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani, care au fost
înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir şi lamivudină o dată sau de
10
două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la copiii și
adolescenții care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Pacienţilor înrolaţi în studii clinice, li s-au administrat doze unice de până la 1200 mg şi doze zilnice
de până la 1800 mg Abacavir Sandoz. Nu s-au raportat reacţii adverse suplimentare faţă de cele
raportate în cazul dozelor uzuale. Nu se cunosc efectele determinate de doze mai mari. Dacă se
produce un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi
pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie administrat tratamentul standard de susţinere a funcţiei vitale.
Nu se ştie dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF06.
Mecanism de acţiune
Abacavirul este un INRT. Este un inhibitor potent selectiv al HIV-1 şi HIV-2. Abacavirul este
metabolizat intracelular pentru a se obţine fracţiunea activă, 5′ - trifosfat (TF) carbovir. Studiile in
vitro au demonstrat că mecanismul său de acţiune asupra HIV este reprezentat de blocarea enzimei
revers-transcriptază a HIV, eveniment care are ca efect încetarea sintezei catenei ADN şi întreruperea
ciclului de replicare virală. Activitatea antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune
antagonistă atunci când a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT)
didanozină, emtricitabină, lavudină, stavudină, tenofovir sau zidovudină, non-inhibitorul nucleozidic
de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.
Rezistenţa
Rezistenţa in vitro
In vitro s-au selectat izolate ale HIV-1 rezistente la abacavir, care se caracterizează prin modificări
genotipic specifice la nivelul regiunii codonilor reverstranscriptazei (RT) (codonii M184V, K65R,
L74V şi Y115F). In vitro, rezistenţa virală la abacavir se dezvoltă relativ lent, necesitând multiple
mutaţii pentru a atinge o creştere relevantă clinic a CI50 comparativ cu cea observată la virusurile
sălbatice.
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)
Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu o schemă de tratament
conţinând abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de
momentul iniţial (45%), fie numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală
de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%) şi mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%),
K65R (1%) şi a Y115F (1%). Includerea zidovudinei în schema de tratament a demonstrat reducerea
frecvenţei de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină:
15/192, 8%).
11
Tratament
Abacavir +
Combivir1
Abacavir +
lamivudineă +
NNRTI Abacavir +
lamivudină + IP
(sau
IP/ritonavir)
Total
Număr de
subiecți
282
1094
909
2285
Număr de
eşecuri
virusologice
43
90
158
291
Număr de
genotipuri în
tratament
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
MAT3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)
1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină.
2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate.
3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).
MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase
studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul schemelor de tratament care conţineau abacavir fără
zidovudină (0/127), dar au fost selectate în cazul schemelor de tratament conţinând abacavir şi
analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care au urmat un tratament anterior)
A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale
pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi
inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care abacavir a fost adăugat pentru
intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut
T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D64N. K65R a fost
absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii
predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numărul
de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai
multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4
(p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). În plus, complexul
inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V,
V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.
Mutaţii ale revers
transcriptazei la momentul
iniţial Săptămâna 4 (n = 166)
n Valoarea mediană a
modificării
ARNv
(log
10c/ml)Procentul pacienţilor cu <400
copii/ml ARNv
Niciuna 15 -0,96 40%
Numai M184V 75 -0,74 64%
O singură mutaţie asociată
cu INRT 82 -0,72 65%
Oricare două mutaţii
associate cu INRT 22 -0,82 32%
Oricare trei mutaţii 19 -0,30 5%
12
associate cu INRT
Patru sau mai multe
mutaţii associate cu INRT 28 -0,07 11%
Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie
selectivă la abacavir, sau a mutaţiei M184V cu multiple MAT. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi
INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi
tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antivirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa
M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină,
iar prezenţa M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi
lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină.
Abacavirul poate fi utilizat adecvat, luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în
prezent.
Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir şi antiretrovirale din alte clase (de
exemplu: IP sau INNRT).
Eficacitate și siguranță clinică
Demonstrarea beneficiului administrării Abacavir Sandoz se bazează în principal pe rezultatele
studiilor efectuate la pacienţi adulţi netrataţi anterior şi în cadrul cărora s-a utilizat o schemă de
tratament de administrare a Abacavir Sandoz 300 mg de două ori pe zi în asociere cu zidovudină şi
lamivudină.
Administrare (a 300 mg) de două ori pe zi:
Adulţi netrataţi anterior
La adulţii trataţi cu abacavir în asociere cu lamivudină şi zidovudină, proporţia pacienţilor cu viremie
nedetectabilă (< 400 copii/ml) a fost de aproximativ 70% (analiza în intenţia de tratament la 48 de
săptămâni) cu o creştere corespunzătoare a numărului celulelor CD4.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo efectuat la adulţi, s-a comparat
asocierea abacavir, lamivudină şi zidovudină cu cea alcătuită din indinavir, lamivudină şi zidovudină.
Din cauza proporţiei mari a întreruperilor premature (42% din pacienţi au întrerupt tratamentul
randomizat până în săptămâna 48), nu s-au putut stabili concluzii definitive privind echivalenţa celor
două scheme de tratament după 48 de săptămâni. Deşi în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu
viremie nedetectabilă s-a observat un efect antiviral similar pentru schemele de tratament care conţin
abacavir şi cele care conţin indinavir (≤400 copii/ml; analiza în intenţie de tratament (AIT), 47%
comparativ cu 49%; analiza în tratamentul aplicat (ATA), 86% comparativ cu 94%, pentru schema de
tratament cu abacavir şi, respectiv, cel cu indinavir), rezultatele finale au fost în favoarea schemei de
tratament cu indinavir, în special în cazul subgrupului de pacienţi cu viremie mare (>100000 copii/ml
iniţial; AIT, 46% comparativ cu 55%; ATA, 84% comparativ cu 93%, pentru abacavir şi, respectiv,
indinavir).
În cadrul unui studiu multicentric, dublu orb, controlat (CNA30024), 654 pacienţi infectaţi cu HIV,
netrataţi anterior cu antiretroviral, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 300 mg abacavir de
două pe zi, fie 300 mg zidovudină de două ori pe zi, ambele în asociere cu 150 mg lamivudină de două
ori pe zi şi 600 mg efavirenz o dată pe zi. Durata tratamentului dublu orb a fost de cel puţin 48 de
săptămâni. În cadrul grupului în intenţie de tratament (AIT), 70% din pacienţii cărora li s-a administrat
abacavir, comparativ cu 69% din pacienţii cărora li s-a administrat zidovudină, au obţinut în
săptămâna 48 un răspuns virusologic al concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 ≤ 50 copii/ml (estimare
punctuală a diferenţelor terapeutice: 0,8, IÎ 95% -6,3, 7,9). În cadrul analizei în tratamentul aplicat,
diferenţele între cele două braţe de tratament au fost mai evidente (88% din pacienţii grupului căruia i
s-a administrat abacavir, comparativ cu 95% din pacienţi în cel care a primit zidovudină; estimare
punctuală a diferenţelor terapeutice: -6,8, IÎ 95% -11,8; -1,7). Cu toate acestea, ambele analize au
13
stabilit non-inferioritatea între cele două braţe de tratament.
ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1:1:1), dublu orb, placebo-controlat în care au fost incluşi
1147 pacienţi adulţi, infectaţi HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, ce a comparat trei scheme de
tratament: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) versus
ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o perioadă de urmărire cu mediana de 32 de săptămâni,
terapia triplă cu cele trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a arătat inferioară virusologic comparativ cu
celelalte două braţe de tratament indiferent de încărcătura virală iniţială (sau 100000 copii/ml) cu 26%
dintre pacienţii din braţul ZDV/3TC/ABC, 16% din braţul ZDV/3TC/EFV şi 13% din braţul cu terapie
cvadruplă raportaţi ca având eşec virusologic (ARN HIV>200 copii/ml ). În săptămâna 48, procentele
de subiecţi cu ARN HIV200 copii/ml) 32 săptămâni 26% 16% 13%
144
săptămâni - 26% 25%
Succes virusologic (48
săptămâni ARN HIV<50
copii/ml) 63% 80% 86%
Adulţi trataţi anterior
În cazul adulţilor care urmaseră o terapie antiretrovirală moderată, asocierea abacavirului în
tratamentul antiretroviral asociat a determinat rezultate modeste în ceea ce priveşte scăderea viremiei
(variaţie mediană 0,44 log
10 copii/ml în săptămâna 16).
În cazul pacienţilor trataţi intensiv cu INRT, eficacitatea abacavirului este foarte scăzută. Nivelul
beneficiului avut ca parte a schemei de tratament asociat va depinde de natura şi durata terapiei
anterioare, în care s-ar fi putut selecta variante HIV-1 cu rezistenţă încrucişată la abacavir.
Administrare (a 600 mg) o dată pe zi:
Adulţi netrataţi anterior
Schema de tratament cu administrare o dată pe zi este susţinut de un studiu multicentric, dublu orb,
controlat, cu o durată de 48 de săptămâni (CNA30021), care a inclus 770 adulţi infectaţi cu HIV,
netrataţi anterior. Aceştia erau în special pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică – Centrul de
Prevenire şi Control al bolilor transmisibile (CDC) stadiu A. Ei au fost randomizaţi pentru a li se
administra 600 mg abacavir o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu efavirenz şi
lamivudină administrate o dată pe zi. Pentru ambele scheme de tratament s-a obţinut un succes clinic
similar (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice -1,7, IÎ 95% -8,4, 4,9). Pe baza acestor rezultate
poate fi concluzionat cu un interval de încredere de 95% că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4%
în favoarea regimului de tratament cu două administrări pe zi. Această posibilă diferenţă este suficient
de mică pentru a stabili ca o concluzie finală faptul că schema de tratament care conţine abacavir
administrat o dată pe zi nu este inferioară celei cu două administrări zilnice.
14
Atât în grupurile de studiu în cadrul cărora s-a efectuat o administrare zilnică, cât şi în cele în cadrul
cărora s-au efectuat două administrări pe zi a existat o incidenţă mică, similară în ansamblu (10% şi,
respectiv, 8%) a eşecului virusologic (viremie >50 copii/ml). În eşantionul redus pentru analiza
genotipică, a existat tendinţa generală a unei frecvenţe mai mari a mutaţiilor asociate utilizării INRT în
regimul de administrare o dată pe zi, comparativ cu cel cu două administrări de abacavir pe zi. Din
cauza numărului mic de informaţii obţinute în urma acestui studiu, nu au putut fi stabilite concluzii
definitive. Datele privind utilizarea pe termen lung (peste 48 de săptămâni) a abacavirului în cadrul
schemei de tratament cu administrare de o dată pe zi sunt, în prezent, insuficiente.
Adulţi trataţi anterior
În studiul CAL30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi cu eşec virusologic au fost randomizaţi şi li s-a
administrat tratament fie cu o asociere în doză fixă (ADF) de abacavir/lamivudină administrată o dată
pe zi, fie cu 300 mg abacavir de două ori pe zi, plus 300 mg lamivudină o dată pe zi, ambele în
asociere cu tenofovir şi un IP sau un INNRT, pe o durată de 48 de săptămâni. Rezultatele indică faptul
că există non-inferioritate între grupul ADF şi cel căruia i s-a administrat abacavir de două ori pe zi, pe
baza reducerilor similare ale concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1, după cum s-a determinat prin
măsurarea ariei medii de sub curbă minus valoarea iniţială (AMSCMVI, -1,65 log10 copii/ml
comparativ cu -1,83 log10 copii/ml, respectiv, IÎ 95% -0,13, 0,38). Proporţiile pacienţilor cu ARN
HIV-1 < 50 copii/ml (50% comparativ cu 47%) şi <400 copii/ml (54% comparativ cu 57%) au fost, de
asemenea, similare în cadrul fiecărui grup (grup AIT). Cu toate acestea, deoarece în acest studiu au
fost incluşi numai pacienţi trataţi anterior cu o terapie antiretrovirală moderată, existând o inegalitate a
viremiei iniţiale între grupurile de studiu, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie.
În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu răspuns virusologic obţinut în urma unei scheme terapeutice de
primă linie, alcătuit din 300 mg abacavir, 150 mg lamivudină (ambele administrate de două ori pe zi)
şi un IP sau un INNRT, au fost randomizaţi să continue această schemă de tratament sau să o
înlocuiască cu abacavir/lamivudină ADF plus IP sau INNRT, timp de 48 de săptămâni. Rezultatele
indică faptul că grupul ADF a obţinut un răspuns virusologic similar (echivalent) cu cel obţinut de
grupul în care s-a administrat abacavir plus lamivudină, pe baza proporţiilor subiecţilor cu o
concentraţie plasmatică a ARN HIV-1 <50 copii/ml (90% şi, respectiv, 85% IÎ 95% -2,7, 13,5).
Informaţii suplimentare:
Nu s-a evaluat încă pe deplin profilul de siguranţă şi eficacitate a utilizării Abacavir Sandoz în diferite
scheme de tratament ce includ asocieri medicamentoase (în special în combinaţie cu INNRT).
Abacavirul trece în lichidul cefalorahidian (LCR) (vezi pct. 5.2) şi s-a demonstrat că determină
scăderea concentraţiei ARN HIV-1 la acest nivel. Cu toate acestea, nu s-a observat vreun efect asupra
performanţelor neuropsihice când a fost administrat pacienţilor cu complexul demenţei din cadrul
SIDA.
Copii și adolescenți:
În cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi
adolescenţi, infectaţi HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament între
administrarea de abacavir şi lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul
ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3
luni şi 17 ani care au primit doze conform recomandărilor de dozare – greutate din ghidurile de
tratament recomandate de Organizaţia Mondială a Sănataţii (Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV
la copii şi sugari, 2006). După 36 de săptamâni de tratament cu schema de tratament incluzând
abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie
pentru a continua cu administrarea de abacavir şi lamivudină de două ori pe zi fie pentru a trece la
administrarea dozei o dată pe zi timp de cel puţin 96 de săptămâni. De menţionat că la acest studiu nu
sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse in
tabelul de mai jos:
Răspunsul virologic bazat pe valoarea plasmatică a HIV-1 ARN mai mică de 80 copii/ml la
15
Săptămâna 48 şi la Săptămâna 96 în schema de tratament cu administrare o dată pe zi
comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW
(analiză observaţională)
De două ori pe zi
N (%) O data pe zi
N (%)
Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de Tratament)
Valoare plasmatică HIV-1
ARN p = 0,09, analiza privind intenţia de tratament]. În mod similar, proporţii mai mari de copii trataţi cu
asocieri medicamentoase care conţin abacavir au prezentat la săptămâna 48 o concentraţie plasmatică
a ARN HIV-1 ≤50 copii/ml (53%, 42% şi, respectiv, 28%, p = 0,07).
În cadrul unui studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni,
controlaţi virologic, care primeau abacavir si lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat
schema de tratament la o dată pe zi. La săptămâna 48, trei subiecţi au avut încărcătura virală
nedetectabilă şi unul a avut ARN – HIV de 900 copii/ml. Nu au fost observate probleme de siguranţă
la aceşti subiecţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută
a abacavirului administrat oral este de aproximativ 83%. După administrarea orală, timpul mediu
(Tmax) pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime a abacavirului este de aproximativ 1,5 ore
pentru forma farmaceutică de comprimat şi de aproximativ 1 oră pentru forma farmaceutică de soluţie.
În cazul utilizării dozelor terapeutice de 300 mg de două ori pe zi, Cmax şi Cmin medie (coeficient de
variaţie) la starea de echilibru ale abacavirului sunt de aproximativ 3 μg/ml (30%) şi, respectiv, 0,01
μg/ml (99%). Pentru un interval de administrare de 12 ore, ASC medie (CV) a fost 6,02 μg•oră/ml
16
(29%), echivalentă cu ASC zilnică de aproximativ 12,0 μg•oră /ml. Valoarea Cmax pentru soluţia
orală este uşor mai mare decât cea pentru comprimate. După administrarea unei doze de 600 mg
abacavir comprimate, Cmax medie (CV) a abacavirului a fost de aproximativ 4,26 μg/ml (28%), iar
ASC∞ medie (CV) a fost 11,95 μg•oră /ml (21%).
Alimentele au întârziat absorbţia şi au scăzut Cmax, însă nu au afectat concentraţiile plasmatice totale
(ASC). De aceea, Abacavir Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.
Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semisolide sau lichid, nu este
de aşteptat să aibă un impact asupra proprietăţilor farmaceutice şi, prin urmare, nu este de aşteptat o
modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe proprietăţile fizico-chimice şi pe datele
de farmacocinetică, presupunând că pacientul zdrobeşte şi amestecă comprimatul în întregime şi îl
înghite imediat.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul aparent de distribuţie a fost de aproximativ 0,8 l/kg,
indicând faptul că abacavir pătrunde liber în ţesuturi.
Studiile efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV au demonstrat o bună distribuţie a abacavir în LCR, cu
un raport între ASC din LCR şi cea plasmatică cuprins între 30 şi 44%. Valorile observate ale
concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavir de 0,08 μg/ml sau 0,26 μM atunci
când abacavir se administrează în doză de 600 mg de două ori pe zi.
Studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice demonstrează faptul că, la concentraţii
terapeutice, abacavirul se leagă doar într-o proporţie mică spre moderată (~49%) de proteinele
plasmatice umane. Aceasta indică o probabilitate redusă de interacţiune cu alte medicamente prin
competiţie pentru locurile de legare de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza administrată
fiind excretată pe care renală, sub formă nemodificată. La om, principalele căi de metabolizare sunt
cele prin intermediul alcooldehidrogenazei şi al glucuronidării, pentru a produce acid 5′ - carboxilic şi
5′ - glucuronid, formă sub care se elimină aproximativ 66% din doza administrată. Produşii de
metabolizare sunt eliminați în urină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. După
administrări orale a doze multiple de 300 mg abacavir de două ori pe zi, nu se înregistrează o
acumulare semnificativă a medicamentului. Eliminarea abacavir se realizează prin metabolizare
hepatică şi excreţie ulterioară a produşilor de metabolizare, îndeosebi în urină. Metaboliţii şi forma
nemodificată a abacavirului care se găsesc în urină reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir
administrată. Restul se elimină în materiile fecale.
Farmacocinetica intracelulară
În cadrul unui studiu ce a inclus 20 de pacienţi cu infecţie HIV cărora li s-a administrat 300 mg
abacavir de două ori pe zi, având administrată doar o singură doză de 300 mg înainte de încheierea
perioadei de studiu de 24 de ore, media geometrică a timpului de înjumătăţire intracelular terminal al
carbovirului-TP a fost, la starea de echilibru, de 20,6 ore, în comparaţie cu media geometrică a
timpului de înjumătăţire plasmatică a abacavirului, care a fost de 2,6 ore în acest studiu. În cadrul unui
studiu încrucişat care a inclus 27 de pacienţi cu infecţie HIV, expunerea intracelulară la carbovir-TP a
fost mai mare în cazul schemei de tratament cu 600 mg de abacavir administrat o dată pe zi (ASC24,ss
+ 32 %, Cmax24,ss + 99 % şi Cmin + 18 %), comparativ cu schema de tratament cu 300 mg abacavir,
administrat de două ori pe zi. Aceste date susţin administrarea abacavir 600 mg o dată pe zi pentru
tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV. În plus, eficacitatea şi siguranţa administrării abacavir o dată pe
zi a fost demonstrată în cadrul unui studiu clinic pivot (CNA30021 – vezi pct. 5.1 „Experienţă
clinică”).
17
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic. S-a studiat farmacocinetica abacavirului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 56), cărora li s-a administrat o singură doză
de 600 mg. Rezultatele au arătat o creştere medie de 1,89 ori [1,32; 2,70] a ASC a abacavirului şi de
1,58 ori [1,22; 2,04] a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată, nu se pot face recomandări pentru ajustarea dozei, datorită variabilităţii mari ale
expunerii la abacavir.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza de abacavir fiind
excretată în urină sub formă nemodificată. Farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu boală renală în
stadiu terminal este similară celei observate la pacienţii cu funcţie renală normală. De aceea, nu este
necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza experienţei limitate,
administrarea Abacavir Sandoz trebuie evitată în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal.
Copii şi adolescenţi
Conform studiilor clinice efectuate la copii, abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea
soluţiei orale şi a comprimatelor. Expunerea abacavirului în plasmă s-a dovedit a fi aceeaşi pentru
ambele forme când se administrează aceeaşi doză. Copiii care au primit abacavir soluţie orală conform
schemei de administrare a dozelor recomandată au atins o valoare a abacavirului plasmatică similară
celei de la adulţi.
Copiii cărora li s-au administrat comprimate orale de abacavir conform schemei de administrare a
dozelor recomandată obţin o valoare a abacavirului plasmatice mai mare decât la copiii care au primit
soluţie orală, deoarece dozele în mg/kg administrate în cazul comprimatelor sunt mai mari decât în
cazul soluţiei.
Nu există date suficiente pentru a se recomanda utilizarea Abacavir Sandoz la copiii cu vârsta mai
mică de trei luni. Datele limitate disponibile indică faptul că doza de 2 mg/kg soluţie orală
administrată nou-născuţilor cu vârsta sub 30 de zile asigură ASC similare sau mai mari decât cele
obţinute prin administrarea dozei de 8 mg/kg soluţie orală la copiii mai mari.
Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 şi
substudiul ARROW PK) în care au fost înrolaţi copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Rezultatele sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Rezumatul valorii plasmatice a Abacavirului ASC (0-24) (μg.h/ml) la echilibru şi statistici
comparative pentru administrarea orală o dată şi de două ori pe zi, în cadrul studiilor
Studiu Grupul de vârstăAbacavir 16 m
g/kg
administrare o
dată pe zi Media
geometrică (IÎ
95%)Abacavir 8 mg/kg
administrare de
două ori pe zi
Media geometrică
(IÎ 95%)Comparaţie O
doză vs două doze
pe zi
Rata medie GLS
(IÎ 90%)
ARROW PK
Substudiu Partea 1 3 - 12 ani (N=36) 15,3 (13,3-17,5) 15,6 (13,7-17,8) 0,98 (0,89- 1,08)
PENTA 13 2 - 12 ani (N=14) 13,4 (11,8-15,2) 9,91 (8,3-11,9) 1,35 (1,19-1,54)
PENTA 15 3 - 36 luni (N=18) 11,6 (9,89-13,5) 10,9 (8,9-13,2) 1,07 (0,92-1,23)
În cadrul studiului PENTA 15, la cei patru subiecţi cu vârsta sub 12 luni care trec de la schema de
tratament de două ori pe zi la schema de tratament de o dată pe zi (vezi pct. 5.1) media geometrică
plasmatică a abacavirului ASC (0-24) (IÎ 95%) este de 15,9 (8,86, 28,5) μg.h/ml în administrare o dată
pe zi şi 12,7 (6,52, 24,6) μg.h/ml în administrare de două ori pe zi.
Vârstnici
Nu s-a studiat farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu vârstă peste 65 de ani.
18
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele bacteriene, nu s-a demonstrat că abacavirul determină un efect mutagen, dar in vitro s-a
dovedit activ în testul aberaţiilor cromozomiale la limfocite, testul limfomului la şoarece, iar in vivo, în
testul micronucleilor. Aceste observaţii sunt în concordanţă cu activitatea cunoscută a altor analogi
nucleozidici. Rezultatele indică faptul că la concentraţiile mari utilizate în cadrul testelor, abacavirul
are un potenţial scăzut de generare a defectelor cromozomiale, atât in vitro, cât şi in vivo.
Studiile de carcinogenitate, în care s-a administrat oral abacavir la şoareci şi şobolani, au evidenţiat o
creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. La ambele specii, tumorile maligne s-au dezvoltat
la nivelul glandului prepuţial al masculilor şi glandului clitoridian al femelelor, iar la şobolani la
nivelul glandei tiroide a masculilor şi la nivel hepatic, al vezicii urinare, al ganglionilor limfatici şi
subcutanat la femele.
Majoritatea acestor tumori au apărut în urma administrării dozelor maxime de abacavir, de 330 mg/kg
şi zi la şoareci şi 600 mg/kg şi zi la şobolani. Excepţia a fost reprezentată de tumorile glandului
prepuţial, care au apărut la şoareci în urma administrării dozei de 110 mg/kg. Expunerea sistemică a
şoarecilor şi şobolanilor care nu a determinat efecte a fost de 3 şi, respectiv, de 7 ori mai mare decât
expunerea sistemică la om în timpul tratamentului. Deşi potenţialul carcinogen la oameni este
necunoscut, aceste date sugerează faptul că posibilul beneficiu clinic depăşeşte riscul carcinogenetic la
om.
În cursul studiilor toxicologice non-clinice, s-a observat că tratamentul cu abacavir determină creşterea
greutăţii ficatului la şobolani şi maimuţe. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. Nu
există dovezi obţinute în urma studiilor clinice care să ateste faptul că abacavir este hepatotoxic. În
plus, nu s-a observat la oameni autoinducţia metabolizării abacavirului sau inducţia metabolizării
hepatice a altor medicamente.
În urma administrării abacavir timp de doi ani, s-a observat o uşoară degenerare a miocardului la
şoareci şi şobolani. Expunerile sistemice au fost de 7 până la 24 de ori mai mari decât expunerile
sistemice preconizate la om. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost încă determinată.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a observat embrio- şi fetotoxicitate la
şobolani, dar nu şi la iepuri. Aceste observaţii au inclus diminuarea greutăţii fetale, edeme ale fătului,
creşterea numărului de anomalii/malformaţii scheletice, moarte intrauterină precoce şi pui născuţi
morţi. Din cauza acestei toxicităţi embrio-fetale, nu s-au putut stabili concluzii privind potenţialul
teratogen al abacavirului.
Un studiu privind fertilitatea, efectuat la şobolani, a evidenţiat faptul că abacavirul nu are niciun efect
asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
(OPADRY galben 13K52177):
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80
19
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Abacavir Sandoz este ambalat în blister din PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 60 și 180 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără recomandări speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A,
Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9072/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Abacavir Sandoz 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine abacavir 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare galbenă, în formă de capsulă, biconvexe, gravate cu”H” și o linie
mediană pe o față și cu ”A și 26” separate printr-o linie mediană pe cealaltă față (cu dimensiunile de
19 mm x 7 mm).
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Abacavir Sandoz este indicat în terapia antiretrovirală asociată pentru tratamentul infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Demonstrarea beneficiului administrării abacavir se bazează în principal pe rezultatele studiilor
efectuate cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi, la pacienţi adulți netrataţi anterior,
în cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).
Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-
B*5701 la toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu
trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.
4.2 Doze şi mod de administrare
Abacavir Sandoz trebuie prescris de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu
virusul HIV. Abacavir Sandoz poate fi luat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea completă a dozei de medicament, comprimatele trebuie înghiţite
întregi, fără a fi zdrobite.
Abacavir poate fi disponibil, de asemenea, sub formă de soluție orală pentru utilizarea la copii cu
vârsta peste 3 luni și cu greutatea sub 14 kg și la pacienții pentru care administrarea comprimatelor nu
este adecvată.
2
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi sfărâmate şi amestecate cu o
cantitate mică de alimente semi-solide sau lichide, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).
Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):
Doza recomandată de Abacavir Sandoz este de 600 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 300 mg
(un comprimat), de două ori pe zi, fie 600 mg (două comprimate), o dată pe zi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):
Se recomandă pentru Abacavir Sandoz comprimate, ca administrarea dozelor să se facă în funcţie de
greutatea corporală.
Copii cu greutatea cuprinsă între ≥ 20 kg şi <25 kg: Doza recomandată este de 450 mg pe zi. Aceasta
poate fi administrată fie 150 mg (o jumătate de comprimat ) dimineaţa şi 300 mg (un comprimat
întreg) seara, sau 450 mg (un comprimat şi jumătate dintr-un alt comprimat) o dată pe zi.
Copii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi < 20 kg: Doza recomandată este de 300 mg pe zi. Aceasta
poate fi administrată fie 150 mg (o jumătate de comprimat) de două ori pe zi, fie 300 mg (un
comprimat întreg) o dată pe zi.
Copii cu vârsta sub trei luni: Experienţa clinică privind utilizarea la copii cu vârsta sub trei luni este
limitată şi datele disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză
(vezi pct. 5.2).
Pacienţii care trec de la schema de administrare de două ori pe zi la schema de administrare de o dată
pe zi, trebuie să ia doza recomandată o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la aproximativ 12 ore
de la ultima doză zilnică corespunzătoare schemei de administrare de două ori pe zi, şi apoi să
continue cu administrarea dozei recomandate o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la
aproximativ fiecare 24 ore. Când se revine la schema de administrare de două ori pe zi, pacienţii
trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de
o dată pe zi.
Categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor de Abacavir Sandoz la pacienţii cu disfuncţie renală. Cu toate
acestea, nu este recomandată administrarea Abacavir Sandoz la pacienţii cu boală renală în stadiu
terminal (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Abacavir este metabolizat în primul rând la nivel hepatic. Nu se pot face recomandări cu privire la
administrarea dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. În cazul administrării la pacienţi
cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt disponibile date, de aceea utilizarea abacavirului nu este
recomandată decât dacă este considerată necesară. Dacă abacavir este administrat pacienţilor cu
insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, atunci este necesară o monitorizare atentă şi, dacă este
posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 5.2).
Administrarea abacavirului este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Vârstnici
Până în prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la abacavir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4 și 4.8.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Reacţii de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8)
Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin
manifestări ca febră și/sau erupții cutanate tranzitorii cu alte simptome indicând implicarea mai multor
organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri
rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător.
Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei
HLA-B*5701.
Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută la
pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.
Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate:
• Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.
• Tratamentul cu Abacavir Sandoz nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela HLA-B*5701
pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir
la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq).
• Tratamentul cu Abacavir Sandoz trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA-B*5701,
dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Abacavir Sandoz după
declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să pună viața în pericol.
• După oprirea tratamentului cu Abacavir Sandoz ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu
Abacavir Sandoz sau cu orice alt medicament care conține abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir,
Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.
• Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS cauzate de abacavir,
poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este
mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială, care pune viața în
pericol, și deces.
• Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie
sfătuiți să arunce comprimatele de Abacavir Sandoz rămase.
Descrierea clinică a RHS la abacavir
RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul
expunerii de după punerea pe piață. De regulă, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata
medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot
apărea oricând în timpul terapiei.
Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră şi/sau erupţie cutanată tranzitorie. Alte semne
și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8
(Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este
important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca afecțiune
respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită) sau gastroenterită.
Simptomele asociate cu RHS se agravează odată cu continuarea terapiei şi pot pune viaţa în pericol.
De obicei, aceste simptome dispar după întreruperea administrării abacavir.
Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au
confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu
abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de abacavir la
astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de urgență.
Acidoza lactică
4
În cazul utilizării analogilor nucleozidici s-a raportat apariţia acidozei lactice, de obicei asociată cu
hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ
simptome digestive uşoare (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare generală nespecifică de rău,
inapetenţă, scădere în greutate, simptome respiratorii (mişcări respiratorii rapide şi/sau ample) sau
simptome neurologice (inclusiv deficit motor).
Acidoza lactică are o rată crescută a mortalităţii şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică
sau insuficienţă renală.
Acidoza lactică a apărut, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactatemiei simptomatice
şi acidozei metabolice/lactice, a hepatomegaliei progresive sau creşteri rapide a concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor.
Se impune administrarea cu precauţie a analogilor nucleozidici la oricare pacient (în special la femei
cu obezitate) care prezintă hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru boală
hepatică şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcool etilic). Pacienţii infectaţi
concomitent cu virusul hepatitic C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirin pot constitui un grup special
de risc.
Pacienţii care prezintă un risc crescut trebuie urmăriţi cu atenţie.
Disfuncţie mitocondrială
In vitro şi in vivo s-a demonstrat că utilizarea analogilor nucleozidici şi nucleotidici determină un grad
variabil de lezare mitocondrială. La copiii HIV-negativi expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi
nucleozidici s-a raportat disfuncţie mitocondrială. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările
hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste
evenimente sunt adeseori tranzitorii. S-au raportat unele tulburări neurologice cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările
neurologice au caracter permanent sau tranzitor. Orice copil - chiar HIV-negativ - expus in utero la
analogi nucleozidici şi nucleotidici trebuie să fie urmărit din punct de vedere clinic şi paraclinic şi
trebuie să fie investigat complet pentru evidenţierea posibilei disfuncţii mitocondriale în cazul în care
prezintă semne sau simptome relevante. Aceste observaţii nu afectează recomandările naţionale
privind utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide în scopul prevenirii transmiterii verticale a
virusului HIV.
Lipodistrofie
La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea
ţesutului adipos (lipodistrofie). În prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor
evenimente. Mecanismul de producere al acesteia nu este pe deplin cunoscut. S-a susţinut ipoteza unei
asocieri între lipomatoza viscerală şi administrarea inhibitorilor de proteaze (IP) şi între lipoatrofie şi
administrarea inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT). Un risc mai mare de
lipodistrofie s-a asociat cu factorii individuali, cum este vârsta mai înaintată, şi cei medicamentoşi,
cum este durata prelungită a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul
medical trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie avută
în vedere determinarea concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei în condiţii de repaus
alimentar. Dislipidemiile trebuie abordate terapeutic într-o manieră adecvată clinic (vezi pct. 4.8).
Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită, dar relaţia de cauzalitate între acestea şi tratamentul cu abacavir
este incertă.
Tripla terapie nucleozidică
5
În cazul pacienţilor cu viremie mare (> 100000 copii/ml), alegerea triplei terapii cu abacavir,
lamivudină şi zidovudină necesită o atenţie specială (vezi pct. 5.1).
Când s-au asociat abacavir, disoproxil-fumarat de tenofovir şi lamivudină în cadrul unei scheme de
tratament cu administrare o dată pe zi, s-au raportat cazuri de creştere a frecvenţei eşecului virusologic
şi de apariţie a rezistenţei în stadii timpurii.
Afecțiune hepatică
Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării abacavir la pacienţii cu tulburări
hepatice subiacente severe. Administrarea Abacavir Sandoz este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv
hepatită cronică activă, au o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi
conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a
afecţiunilor hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.
S-a efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Cu toate acestea,
nu este posibilă o recomandare definitivă privind ajustarea dozei datorită variabilităţii substanţiale a
expunerii la medicament în cadrul acestui grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Datele clinice privind
siguranţa administrării abacavirului la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte reduse. Datorită
posibilelor creşteri ale expunerii (ASC) în cazul anumitor pacienţi, este necesară o monitorizare atentă.
Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă. Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi concentraţiile plasmatice ale
abacavirului să crească în mod substanţial. De aceea, nu se recomandă utilizarea abacavirului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată decât dacă aceasta este considerată absolut necesară şi este
necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi.
Pacienţi cu hepatită cronică B sau C (infecţie concomitentă cu virus hepatitic B sau C)
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc
crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii tratamentului
concomitent cu terapie antivirală pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile referitoare
la aceste medicamente.
Administrarea concomitentă a abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi pct. 4.5).
Boală renală
Abacavir Sandoz nu trebuie administrat pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Sindromul reactivării imune
În cazul pacienţilor infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii
terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni
asimptomatici sau reziduali oportunişti care determină afecţiuni clinice severe sau agravarea
simptomelor. De obicei, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni după
începerea TARA. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene
generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie
evaluat şi trebuie început tratamentul atunci când este necesar. Afecțiuni autoimune (de exemplu
Boala Graves) au fost semnalate de asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate
acestea, timpul de debut este foarte variabil şi aceste reacţii pot apare la câteva luni de la iniţierea
tratamentului.
Osteonecroză
6
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie TARA. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii,
redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Infecţii cu germeni oportunişti
Pacienţii cărora li se administrează Abacavir Sandoz sau orice alt tratament antiretroviral pot totuşi să
facă infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie
să rămână sub observaţia clinică atentă a unor medici cu experienţă în tratamentul acestor afecțiuni
asociate infecţiei cu HIV.
Transmitere
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului.
Subiecţii studiului au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în
urma studiilor clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se
astfel exclude o uşoară creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale şi
studii clinice randomizate prezintă unele neconcordanțe, neputând confirma sau infirma o relaţie
cauzală între tratamentul cu abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un
mecanism biologic care să explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii Abacavir
Sandoz se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de
exemplu fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pe baza rezultatelor experimentelor efectuate in vitro şi a cunoaşterii principalelor căi de metabolizare
a abacavirului, se poate afirma că probabilitatea de apariţie a interacţiunilor între abacavir şi alte
medicamente, care implică citocromul P450, este mică. Citocromul P450 nu are un rol important în
metabolizarea abacavirului, iar abacavirul nu inhibă metabolizarea prin intermediul CYP 3A4. De
asemenea, s-a demonstrat in vitro că izoenzimele CYP 3A4, CYP2C9 sau CYP2D6 nu sunt inhibate
de abacavir în concentraţii plasmatice relevante clinic. În studiile clinice nu s-a observat inducţia
metabolizării hepatice. De aceea, există o probabilitate mică de interacţiune cu antiretroviralele IP şi
alte medicamente metabolizate de principalele enzime ale citocromului P450. Studiile clinice au
demonstrat că nu există interacţiuni semnificative clinic între abacavir, zidovudină şi lamivudină.
Inductorii enzimatici puternici, cum sunt rifampicina, fenobarbitalul şi fenitoina, pot să determine
scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a abacavirului prin acţiunea lor asupra UDP -
glucuroniltransferazei.
Etanol: metabolizarea abacavirului este modificată de consumul de alcool etilic, determinând o
creştere de aproximativ 41% a ASC a abacavirului. Aceste observaţii nu sunt considerate
semnificative clinic. Abacavir nu are niciun efect asupra metabolizării etanolului.
Metadonă: în cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea în asociere a 600 mg abacavir de două
ori pe zi şi metadonă a determinat o reducere de 35% a Cmax a abacavirului şi o prelungire de o oră a
Tmax, însă ASC a rămas nemodificată. Modificările apărute în farmacocinetica abacavirului nu sunt
considerate relevante clinic. În acest studiu, abacavirul a determinat creşterea valorii medii a
clearance-ului sistemic al metadonei cu 22%. De aceea, inducţia enzimelor necesare metabolizării
medicamentelor nu poate fi exclusă. Pacienţii trataţi cu metadonă şi abacavir trebuie monitorizaţi
7
pentru depistarea simptomelor sindromului de întrerupere care indică subdozaj, deoarece poate fi
necesară uneori recalcularea dozelor de metadonă.
Retinoizi: retinoizii sunt metabolizaţi pe calea alcool-dehidrogenazei. Interacţiunea lor cu abacavir este
posibilă, dar nu a fost studiată.
Ribavirină: Deoarece abacavirul şi ribavirina împart aceleaşi căi de fosforilare, a fost vehiculată o
posibilă interacţiune intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a
metaboliţilor fosforilaţi intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de
răspuns virusologic susţinut (RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu
VHC trataţi cu interferon pegylat şi ribavirină. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice
contradictorii privind administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează
faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi infecţie concomitentă cu VHC la care se administrează
abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la
terapia cu interferon pegylat/ribavirină. Administrarea concomitentă a celor două medicamente
necesită precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca o regulă generală, atunci când se decide folosirea unui medicament antiretroviral pentru tratarea
infecţiei HIV la femeile gravide şi în consecinţă reducerea riscului transmiterii verticale la nou născut,
trebuie luate în considerare atât datele obţinute din studiile la animale, cât şi experienţa clinică cu
femeile gravide. Studiile efectuate la animale au arătat la şobolani efecte toxice asupra dezvoltării
embrionare şi fetale, dar nu şi la iepuri (vezi pct. 5.3). S-a dovedit faptul că abacavirul este carcinogen
în modelele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică la oameni a acestor date este necunoscută. La
om, s-a demonstrat că are loc transferul placentar al abacavirului şi/sau al metaboliţilor săi.
Rezultatele obţinute de la mai mult de 800 de expuneri ale femeilor gravide în primul trimestru şi mai
mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru, nu au indicat un efect malformativ sau un
efect fetal/neonatal al abacavirului. Riscul malformativ la oameni este puţin probabil, bazat pe datele
menţionate.
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat că in vivo şi in vitro, analogii nucleozidici şi nucleotidici pot determina un grad
variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportări de disfuncţii mitocondriale la copii mici HIV-
negativi care au fost expuşi în uter sau post natal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt eliminați în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul
este de asemenea eliminat în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării
abacavir la copii cu vârsta sub 3 luni. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze
niciodată copiii la sân, pentru a se evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
8
Pentru multe reacţii adverse raportate, nu s-a stabilit dacă sunt determinate de Abacavir Sandoz, de
diversele medicamente utilizate în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV sau dacă sunt rezultatul
procesului patologic. Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături,
diaree, febră, letargie, erupţie cutanată tranzitorie) la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la
abacavir. De aceea, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi atent pentru
depistarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar, când
hipersensibilitatea la abacavir nu a putut fi infirmată, s-au raportat cazuri de eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. În astfel de cazuri, administrarea medicamentelor
care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv.
Multe dintre aceste reacţii adverse nu au impus limitarea tratamentului. Pentru clasificarea lor s-a
utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree
Rare: pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (fără simptomatologie sistemică)
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma
studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10%
dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.
Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/sau erupții
cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost
observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie
includ simptome gastro-intestinale, respiratorii sau constituționale cum ar fi letargia și starea generală
de rău.
Cutanat Erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip
maculopapular sau urticarian)
Tract gastro-intestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații
bucale
Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă
respiratorie la adult, insuficiență respiratorie
Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem,
limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită,
anafilaxie
9
Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie
Hematologice Limfopenie
Ficat/pancreas
Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice,
hepatită, insuficiență hepatică
Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a
creatinfosfokinazei
Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală
Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în
pericol, putând fi chiar letale.
Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a
simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât
manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții
similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au
prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea
abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea, întâlnite la pacienții care au reînceput terapia
fără simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).
Acidoză lactică
În cazul utilizării analogilor nucleozidici, s-au raportat cazuri de acidoză lactică, care a evoluat uneori
cu deces, asociate, de obicei, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Lipodistrofie
La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, terapia antiretrovirală asociată (TARA) s-a asociat cu
redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv cu diminuarea ţesutului adipos subcutanat facial
şi periferic, hipertrofia ţesutului adipos intraabdominal şi perivisceral, hipertrofia sânilor şi acumularea
de ţesut adipos în regiunea dorsocervicală (ceafă de bizon).
Anomalii metabolice
TARA s-a asociat cu tulburări de metabolism, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii terapiei
antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiei cu agenţi
patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti. Boli autoimmune (de exemplu Boala Graves) au fost
semnalate de asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul de debut
este foarte variabil şi pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia TARA. Frecvenţa acestora este necunoscută
(vezi pct. 4.4).
Modificări ale rezultatelor testelor de laborator
În studiile clinice controlate, modificările rezultatelor testelor de laborator asociate tratamentului cu
Abacavir Sandoz au fost mai puţin frecvente, neînregistrându-se diferenţe între incidenţa observată la
pacienţii trataţi cu Abacavir Sandoz şi cea observată în cadrul braţelor de control.
Copii și adolescenți
Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani, care au fost
înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir şi lamivudină o dată sau de
10
două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la copiii și
adolescenții care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Pacienţilor înrolaţi în studii clinice, li s-au administrat doze unice de până la 1200 mg şi doze zilnice
de până la 1800 mg Abacavir Sandoz. Nu s-au raportat reacţii adverse suplimentare faţă de cele
raportate în cazul dozelor uzuale. Nu se cunosc efectele determinate de doze mai mari. Dacă se
produce un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi
pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie administrat tratamentul standard de susţinere a funcţiei vitale.
Nu se ştie dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF06.
Mecanism de acţiune
Abacavirul este un INRT. Este un inhibitor potent selectiv al HIV-1 şi HIV-2. Abacavirul este
metabolizat intracelular pentru a se obţine fracţiunea activă, 5′ - trifosfat (TF) carbovir. Studiile in
vitro au demonstrat că mecanismul său de acţiune asupra HIV este reprezentat de blocarea enzimei
revers-transcriptază a HIV, eveniment care are ca efect încetarea sintezei catenei ADN şi întreruperea
ciclului de replicare virală. Activitatea antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune
antagonistă atunci când a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT)
didanozină, emtricitabină, lavudină, stavudină, tenofovir sau zidovudină, non-inhibitorul nucleozidic
de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.
Rezistenţa
Rezistenţa in vitro
In vitro s-au selectat izolate ale HIV-1 rezistente la abacavir, care se caracterizează prin modificări
genotipic specifice la nivelul regiunii codonilor reverstranscriptazei (RT) (codonii M184V, K65R,
L74V şi Y115F). In vitro, rezistenţa virală la abacavir se dezvoltă relativ lent, necesitând multiple
mutaţii pentru a atinge o creştere relevantă clinic a CI50 comparativ cu cea observată la virusurile
sălbatice.
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)
Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu o schemă de tratament
conţinând abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de
momentul iniţial (45%), fie numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală
de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%) şi mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%),
K65R (1%) şi a Y115F (1%). Includerea zidovudinei în schema de tratament a demonstrat reducerea
frecvenţei de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină:
15/192, 8%).
11
Tratament
Abacavir +
Combivir1
Abacavir +
lamivudineă +
NNRTI Abacavir +
lamivudină + IP
(sau
IP/ritonavir)
Total
Număr de
subiecți
282
1094
909
2285
Număr de
eşecuri
virusologice
43
90
158
291
Număr de
genotipuri în
tratament
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
MAT3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)
1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină.
2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate.
3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).
MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase
studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul schemelor de tratament care conţineau abacavir fără
zidovudină (0/127), dar au fost selectate în cazul schemelor de tratament conţinând abacavir şi
analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care au urmat un tratament anterior)
A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale
pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi
inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care abacavir a fost adăugat pentru
intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut
T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D64N. K65R a fost
absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii
predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numărul
de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai
multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4
(p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). În plus, complexul
inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V,
V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.
Mutaţii ale revers
transcriptazei la momentul
iniţial Săptămâna 4 (n = 166)
n Valoarea mediană a
modificării
ARNv
(log
10c/ml)Procentul pacienţilor cu <400
copii/ml ARNv
Niciuna 15 -0,96 40%
Numai M184V 75 -0,74 64%
O singură mutaţie asociată
cu INRT 82 -0,72 65%
Oricare două mutaţii
associate cu INRT 22 -0,82 32%
Oricare trei mutaţii 19 -0,30 5%
12
associate cu INRT
Patru sau mai multe
mutaţii associate cu INRT 28 -0,07 11%
Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie
selectivă la abacavir, sau a mutaţiei M184V cu multiple MAT. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi
INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi
tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antivirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa
M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină,
iar prezenţa M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi
lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină.
Abacavirul poate fi utilizat adecvat, luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în
prezent.
Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir şi antiretrovirale din alte clase (de
exemplu: IP sau INNRT).
Eficacitate și siguranță clinică
Demonstrarea beneficiului administrării Abacavir Sandoz se bazează în principal pe rezultatele
studiilor efectuate la pacienţi adulţi netrataţi anterior şi în cadrul cărora s-a utilizat o schemă de
tratament de administrare a Abacavir Sandoz 300 mg de două ori pe zi în asociere cu zidovudină şi
lamivudină.
Administrare (a 300 mg) de două ori pe zi:
Adulţi netrataţi anterior
La adulţii trataţi cu abacavir în asociere cu lamivudină şi zidovudină, proporţia pacienţilor cu viremie
nedetectabilă (< 400 copii/ml) a fost de aproximativ 70% (analiza în intenţia de tratament la 48 de
săptămâni) cu o creştere corespunzătoare a numărului celulelor CD4.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo efectuat la adulţi, s-a comparat
asocierea abacavir, lamivudină şi zidovudină cu cea alcătuită din indinavir, lamivudină şi zidovudină.
Din cauza proporţiei mari a întreruperilor premature (42% din pacienţi au întrerupt tratamentul
randomizat până în săptămâna 48), nu s-au putut stabili concluzii definitive privind echivalenţa celor
două scheme de tratament după 48 de săptămâni. Deşi în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu
viremie nedetectabilă s-a observat un efect antiviral similar pentru schemele de tratament care conţin
abacavir şi cele care conţin indinavir (≤400 copii/ml; analiza în intenţie de tratament (AIT), 47%
comparativ cu 49%; analiza în tratamentul aplicat (ATA), 86% comparativ cu 94%, pentru schema de
tratament cu abacavir şi, respectiv, cel cu indinavir), rezultatele finale au fost în favoarea schemei de
tratament cu indinavir, în special în cazul subgrupului de pacienţi cu viremie mare (>100000 copii/ml
iniţial; AIT, 46% comparativ cu 55%; ATA, 84% comparativ cu 93%, pentru abacavir şi, respectiv,
indinavir).
În cadrul unui studiu multicentric, dublu orb, controlat (CNA30024), 654 pacienţi infectaţi cu HIV,
netrataţi anterior cu antiretroviral, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 300 mg abacavir de
două pe zi, fie 300 mg zidovudină de două ori pe zi, ambele în asociere cu 150 mg lamivudină de două
ori pe zi şi 600 mg efavirenz o dată pe zi. Durata tratamentului dublu orb a fost de cel puţin 48 de
săptămâni. În cadrul grupului în intenţie de tratament (AIT), 70% din pacienţii cărora li s-a administrat
abacavir, comparativ cu 69% din pacienţii cărora li s-a administrat zidovudină, au obţinut în
săptămâna 48 un răspuns virusologic al concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 ≤ 50 copii/ml (estimare
punctuală a diferenţelor terapeutice: 0,8, IÎ 95% -6,3, 7,9). În cadrul analizei în tratamentul aplicat,
diferenţele între cele două braţe de tratament au fost mai evidente (88% din pacienţii grupului căruia i
s-a administrat abacavir, comparativ cu 95% din pacienţi în cel care a primit zidovudină; estimare
punctuală a diferenţelor terapeutice: -6,8, IÎ 95% -11,8; -1,7). Cu toate acestea, ambele analize au
13
stabilit non-inferioritatea între cele două braţe de tratament.
ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1:1:1), dublu orb, placebo-controlat în care au fost incluşi
1147 pacienţi adulţi, infectaţi HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, ce a comparat trei scheme de
tratament: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) versus
ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o perioadă de urmărire cu mediana de 32 de săptămâni,
terapia triplă cu cele trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a arătat inferioară virusologic comparativ cu
celelalte două braţe de tratament indiferent de încărcătura virală iniţială (sau 100000 copii/ml) cu 26%
dintre pacienţii din braţul ZDV/3TC/ABC, 16% din braţul ZDV/3TC/EFV şi 13% din braţul cu terapie
cvadruplă raportaţi ca având eşec virusologic (ARN HIV>200 copii/ml ). În săptămâna 48, procentele
de subiecţi cu ARN HIV200 copii/ml) 32 săptămâni 26% 16% 13%
144
săptămâni - 26% 25%
Succes virusologic (48
săptămâni ARN HIV<50
copii/ml) 63% 80% 86%
Adulţi trataţi anterior
În cazul adulţilor care urmaseră o terapie antiretrovirală moderată, asocierea abacavirului în
tratamentul antiretroviral asociat a determinat rezultate modeste în ceea ce priveşte scăderea viremiei
(variaţie mediană 0,44 log
10 copii/ml în săptămâna 16).
În cazul pacienţilor trataţi intensiv cu INRT, eficacitatea abacavirului este foarte scăzută. Nivelul
beneficiului avut ca parte a schemei de tratament asociat va depinde de natura şi durata terapiei
anterioare, în care s-ar fi putut selecta variante HIV-1 cu rezistenţă încrucişată la abacavir.
Administrare (a 600 mg) o dată pe zi:
Adulţi netrataţi anterior
Schema de tratament cu administrare o dată pe zi este susţinut de un studiu multicentric, dublu orb,
controlat, cu o durată de 48 de săptămâni (CNA30021), care a inclus 770 adulţi infectaţi cu HIV,
netrataţi anterior. Aceştia erau în special pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică – Centrul de
Prevenire şi Control al bolilor transmisibile (CDC) stadiu A. Ei au fost randomizaţi pentru a li se
administra 600 mg abacavir o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu efavirenz şi
lamivudină administrate o dată pe zi. Pentru ambele scheme de tratament s-a obţinut un succes clinic
similar (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice -1,7, IÎ 95% -8,4, 4,9). Pe baza acestor rezultate
poate fi concluzionat cu un interval de încredere de 95% că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4%
în favoarea regimului de tratament cu două administrări pe zi. Această posibilă diferenţă este suficient
de mică pentru a stabili ca o concluzie finală faptul că schema de tratament care conţine abacavir
administrat o dată pe zi nu este inferioară celei cu două administrări zilnice.
14
Atât în grupurile de studiu în cadrul cărora s-a efectuat o administrare zilnică, cât şi în cele în cadrul
cărora s-au efectuat două administrări pe zi a existat o incidenţă mică, similară în ansamblu (10% şi,
respectiv, 8%) a eşecului virusologic (viremie >50 copii/ml). În eşantionul redus pentru analiza
genotipică, a existat tendinţa generală a unei frecvenţe mai mari a mutaţiilor asociate utilizării INRT în
regimul de administrare o dată pe zi, comparativ cu cel cu două administrări de abacavir pe zi. Din
cauza numărului mic de informaţii obţinute în urma acestui studiu, nu au putut fi stabilite concluzii
definitive. Datele privind utilizarea pe termen lung (peste 48 de săptămâni) a abacavirului în cadrul
schemei de tratament cu administrare de o dată pe zi sunt, în prezent, insuficiente.
Adulţi trataţi anterior
În studiul CAL30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi cu eşec virusologic au fost randomizaţi şi li s-a
administrat tratament fie cu o asociere în doză fixă (ADF) de abacavir/lamivudină administrată o dată
pe zi, fie cu 300 mg abacavir de două ori pe zi, plus 300 mg lamivudină o dată pe zi, ambele în
asociere cu tenofovir şi un IP sau un INNRT, pe o durată de 48 de săptămâni. Rezultatele indică faptul
că există non-inferioritate între grupul ADF şi cel căruia i s-a administrat abacavir de două ori pe zi, pe
baza reducerilor similare ale concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1, după cum s-a determinat prin
măsurarea ariei medii de sub curbă minus valoarea iniţială (AMSCMVI, -1,65 log10 copii/ml
comparativ cu -1,83 log10 copii/ml, respectiv, IÎ 95% -0,13, 0,38). Proporţiile pacienţilor cu ARN
HIV-1 < 50 copii/ml (50% comparativ cu 47%) şi <400 copii/ml (54% comparativ cu 57%) au fost, de
asemenea, similare în cadrul fiecărui grup (grup AIT). Cu toate acestea, deoarece în acest studiu au
fost incluşi numai pacienţi trataţi anterior cu o terapie antiretrovirală moderată, existând o inegalitate a
viremiei iniţiale între grupurile de studiu, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie.
În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu răspuns virusologic obţinut în urma unei scheme terapeutice de
primă linie, alcătuit din 300 mg abacavir, 150 mg lamivudină (ambele administrate de două ori pe zi)
şi un IP sau un INNRT, au fost randomizaţi să continue această schemă de tratament sau să o
înlocuiască cu abacavir/lamivudină ADF plus IP sau INNRT, timp de 48 de săptămâni. Rezultatele
indică faptul că grupul ADF a obţinut un răspuns virusologic similar (echivalent) cu cel obţinut de
grupul în care s-a administrat abacavir plus lamivudină, pe baza proporţiilor subiecţilor cu o
concentraţie plasmatică a ARN HIV-1 <50 copii/ml (90% şi, respectiv, 85% IÎ 95% -2,7, 13,5).
Informaţii suplimentare:
Nu s-a evaluat încă pe deplin profilul de siguranţă şi eficacitate a utilizării Abacavir Sandoz în diferite
scheme de tratament ce includ asocieri medicamentoase (în special în combinaţie cu INNRT).
Abacavirul trece în lichidul cefalorahidian (LCR) (vezi pct. 5.2) şi s-a demonstrat că determină
scăderea concentraţiei ARN HIV-1 la acest nivel. Cu toate acestea, nu s-a observat vreun efect asupra
performanţelor neuropsihice când a fost administrat pacienţilor cu complexul demenţei din cadrul
SIDA.
Copii și adolescenți:
În cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi
adolescenţi, infectaţi HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament între
administrarea de abacavir şi lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul
ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3
luni şi 17 ani care au primit doze conform recomandărilor de dozare – greutate din ghidurile de
tratament recomandate de Organizaţia Mondială a Sănataţii (Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV
la copii şi sugari, 2006). După 36 de săptamâni de tratament cu schema de tratament incluzând
abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie
pentru a continua cu administrarea de abacavir şi lamivudină de două ori pe zi fie pentru a trece la
administrarea dozei o dată pe zi timp de cel puţin 96 de săptămâni. De menţionat că la acest studiu nu
sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse in
tabelul de mai jos:
Răspunsul virologic bazat pe valoarea plasmatică a HIV-1 ARN mai mică de 80 copii/ml la
15
Săptămâna 48 şi la Săptămâna 96 în schema de tratament cu administrare o dată pe zi
comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW
(analiză observaţională)
De două ori pe zi
N (%) O data pe zi
N (%)
Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de Tratament)
Valoare plasmatică HIV-1
ARN p = 0,09, analiza privind intenţia de tratament]. În mod similar, proporţii mai mari de copii trataţi cu
asocieri medicamentoase care conţin abacavir au prezentat la săptămâna 48 o concentraţie plasmatică
a ARN HIV-1 ≤50 copii/ml (53%, 42% şi, respectiv, 28%, p = 0,07).
În cadrul unui studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni,
controlaţi virologic, care primeau abacavir si lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat
schema de tratament la o dată pe zi. La săptămâna 48, trei subiecţi au avut încărcătura virală
nedetectabilă şi unul a avut ARN – HIV de 900 copii/ml. Nu au fost observate probleme de siguranţă
la aceşti subiecţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută
a abacavirului administrat oral este de aproximativ 83%. După administrarea orală, timpul mediu
(Tmax) pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime a abacavirului este de aproximativ 1,5 ore
pentru forma farmaceutică de comprimat şi de aproximativ 1 oră pentru forma farmaceutică de soluţie.
În cazul utilizării dozelor terapeutice de 300 mg de două ori pe zi, Cmax şi Cmin medie (coeficient de
variaţie) la starea de echilibru ale abacavirului sunt de aproximativ 3 μg/ml (30%) şi, respectiv, 0,01
μg/ml (99%). Pentru un interval de administrare de 12 ore, ASC medie (CV) a fost 6,02 μg•oră/ml
16
(29%), echivalentă cu ASC zilnică de aproximativ 12,0 μg•oră /ml. Valoarea Cmax pentru soluţia
orală este uşor mai mare decât cea pentru comprimate. După administrarea unei doze de 600 mg
abacavir comprimate, Cmax medie (CV) a abacavirului a fost de aproximativ 4,26 μg/ml (28%), iar
ASC∞ medie (CV) a fost 11,95 μg•oră /ml (21%).
Alimentele au întârziat absorbţia şi au scăzut Cmax, însă nu au afectat concentraţiile plasmatice totale
(ASC). De aceea, Abacavir Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.
Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semisolide sau lichid, nu este
de aşteptat să aibă un impact asupra proprietăţilor farmaceutice şi, prin urmare, nu este de aşteptat o
modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe proprietăţile fizico-chimice şi pe datele
de farmacocinetică, presupunând că pacientul zdrobeşte şi amestecă comprimatul în întregime şi îl
înghite imediat.
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul aparent de distribuţie a fost de aproximativ 0,8 l/kg,
indicând faptul că abacavir pătrunde liber în ţesuturi.
Studiile efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV au demonstrat o bună distribuţie a abacavir în LCR, cu
un raport între ASC din LCR şi cea plasmatică cuprins între 30 şi 44%. Valorile observate ale
concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavir de 0,08 μg/ml sau 0,26 μM atunci
când abacavir se administrează în doză de 600 mg de două ori pe zi.
Studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice demonstrează faptul că, la concentraţii
terapeutice, abacavirul se leagă doar într-o proporţie mică spre moderată (~49%) de proteinele
plasmatice umane. Aceasta indică o probabilitate redusă de interacţiune cu alte medicamente prin
competiţie pentru locurile de legare de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza administrată
fiind excretată pe care renală, sub formă nemodificată. La om, principalele căi de metabolizare sunt
cele prin intermediul alcooldehidrogenazei şi al glucuronidării, pentru a produce acid 5′ - carboxilic şi
5′ - glucuronid, formă sub care se elimină aproximativ 66% din doza administrată. Produşii de
metabolizare sunt eliminați în urină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. După
administrări orale a doze multiple de 300 mg abacavir de două ori pe zi, nu se înregistrează o
acumulare semnificativă a medicamentului. Eliminarea abacavir se realizează prin metabolizare
hepatică şi excreţie ulterioară a produşilor de metabolizare, îndeosebi în urină. Metaboliţii şi forma
nemodificată a abacavirului care se găsesc în urină reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir
administrată. Restul se elimină în materiile fecale.
Farmacocinetica intracelulară
În cadrul unui studiu ce a inclus 20 de pacienţi cu infecţie HIV cărora li s-a administrat 300 mg
abacavir de două ori pe zi, având administrată doar o singură doză de 300 mg înainte de încheierea
perioadei de studiu de 24 de ore, media geometrică a timpului de înjumătăţire intracelular terminal al
carbovirului-TP a fost, la starea de echilibru, de 20,6 ore, în comparaţie cu media geometrică a
timpului de înjumătăţire plasmatică a abacavirului, care a fost de 2,6 ore în acest studiu. În cadrul unui
studiu încrucişat care a inclus 27 de pacienţi cu infecţie HIV, expunerea intracelulară la carbovir-TP a
fost mai mare în cazul schemei de tratament cu 600 mg de abacavir administrat o dată pe zi (ASC24,ss
+ 32 %, Cmax24,ss + 99 % şi Cmin + 18 %), comparativ cu schema de tratament cu 300 mg abacavir,
administrat de două ori pe zi. Aceste date susţin administrarea abacavir 600 mg o dată pe zi pentru
tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV. În plus, eficacitatea şi siguranţa administrării abacavir o dată pe
zi a fost demonstrată în cadrul unui studiu clinic pivot (CNA30021 – vezi pct. 5.1 „Experienţă
clinică”).
17
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic. S-a studiat farmacocinetica abacavirului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 56), cărora li s-a administrat o singură doză
de 600 mg. Rezultatele au arătat o creştere medie de 1,89 ori [1,32; 2,70] a ASC a abacavirului şi de
1,58 ori [1,22; 2,04] a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată, nu se pot face recomandări pentru ajustarea dozei, datorită variabilităţii mari ale
expunerii la abacavir.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza de abacavir fiind
excretată în urină sub formă nemodificată. Farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu boală renală în
stadiu terminal este similară celei observate la pacienţii cu funcţie renală normală. De aceea, nu este
necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza experienţei limitate,
administrarea Abacavir Sandoz trebuie evitată în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal.
Copii şi adolescenţi
Conform studiilor clinice efectuate la copii, abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea
soluţiei orale şi a comprimatelor. Expunerea abacavirului în plasmă s-a dovedit a fi aceeaşi pentru
ambele forme când se administrează aceeaşi doză. Copiii care au primit abacavir soluţie orală conform
schemei de administrare a dozelor recomandată au atins o valoare a abacavirului plasmatică similară
celei de la adulţi.
Copiii cărora li s-au administrat comprimate orale de abacavir conform schemei de administrare a
dozelor recomandată obţin o valoare a abacavirului plasmatice mai mare decât la copiii care au primit
soluţie orală, deoarece dozele în mg/kg administrate în cazul comprimatelor sunt mai mari decât în
cazul soluţiei.
Nu există date suficiente pentru a se recomanda utilizarea Abacavir Sandoz la copiii cu vârsta mai
mică de trei luni. Datele limitate disponibile indică faptul că doza de 2 mg/kg soluţie orală
administrată nou-născuţilor cu vârsta sub 30 de zile asigură ASC similare sau mai mari decât cele
obţinute prin administrarea dozei de 8 mg/kg soluţie orală la copiii mai mari.
Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 şi
substudiul ARROW PK) în care au fost înrolaţi copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Rezultatele sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Rezumatul valorii plasmatice a Abacavirului ASC (0-24) (μg.h/ml) la echilibru şi statistici
comparative pentru administrarea orală o dată şi de două ori pe zi, în cadrul studiilor
Studiu Grupul de vârstăAbacavir 16 m
g/kg
administrare o
dată pe zi Media
geometrică (IÎ
95%)Abacavir 8 mg/kg
administrare de
două ori pe zi
Media geometrică
(IÎ 95%)Comparaţie O
doză vs două doze
pe zi
Rata medie GLS
(IÎ 90%)
ARROW PK
Substudiu Partea 1 3 - 12 ani (N=36) 15,3 (13,3-17,5) 15,6 (13,7-17,8) 0,98 (0,89- 1,08)
PENTA 13 2 - 12 ani (N=14) 13,4 (11,8-15,2) 9,91 (8,3-11,9) 1,35 (1,19-1,54)
PENTA 15 3 - 36 luni (N=18) 11,6 (9,89-13,5) 10,9 (8,9-13,2) 1,07 (0,92-1,23)
În cadrul studiului PENTA 15, la cei patru subiecţi cu vârsta sub 12 luni care trec de la schema de
tratament de două ori pe zi la schema de tratament de o dată pe zi (vezi pct. 5.1) media geometrică
plasmatică a abacavirului ASC (0-24) (IÎ 95%) este de 15,9 (8,86, 28,5) μg.h/ml în administrare o dată
pe zi şi 12,7 (6,52, 24,6) μg.h/ml în administrare de două ori pe zi.
Vârstnici
Nu s-a studiat farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu vârstă peste 65 de ani.
18
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele bacteriene, nu s-a demonstrat că abacavirul determină un efect mutagen, dar in vitro s-a
dovedit activ în testul aberaţiilor cromozomiale la limfocite, testul limfomului la şoarece, iar in vivo, în
testul micronucleilor. Aceste observaţii sunt în concordanţă cu activitatea cunoscută a altor analogi
nucleozidici. Rezultatele indică faptul că la concentraţiile mari utilizate în cadrul testelor, abacavirul
are un potenţial scăzut de generare a defectelor cromozomiale, atât in vitro, cât şi in vivo.
Studiile de carcinogenitate, în care s-a administrat oral abacavir la şoareci şi şobolani, au evidenţiat o
creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. La ambele specii, tumorile maligne s-au dezvoltat
la nivelul glandului prepuţial al masculilor şi glandului clitoridian al femelelor, iar la şobolani la
nivelul glandei tiroide a masculilor şi la nivel hepatic, al vezicii urinare, al ganglionilor limfatici şi
subcutanat la femele.
Majoritatea acestor tumori au apărut în urma administrării dozelor maxime de abacavir, de 330 mg/kg
şi zi la şoareci şi 600 mg/kg şi zi la şobolani. Excepţia a fost reprezentată de tumorile glandului
prepuţial, care au apărut la şoareci în urma administrării dozei de 110 mg/kg. Expunerea sistemică a
şoarecilor şi şobolanilor care nu a determinat efecte a fost de 3 şi, respectiv, de 7 ori mai mare decât
expunerea sistemică la om în timpul tratamentului. Deşi potenţialul carcinogen la oameni este
necunoscut, aceste date sugerează faptul că posibilul beneficiu clinic depăşeşte riscul carcinogenetic la
om.
În cursul studiilor toxicologice non-clinice, s-a observat că tratamentul cu abacavir determină creşterea
greutăţii ficatului la şobolani şi maimuţe. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. Nu
există dovezi obţinute în urma studiilor clinice care să ateste faptul că abacavir este hepatotoxic. În
plus, nu s-a observat la oameni autoinducţia metabolizării abacavirului sau inducţia metabolizării
hepatice a altor medicamente.
În urma administrării abacavir timp de doi ani, s-a observat o uşoară degenerare a miocardului la
şoareci şi şobolani. Expunerile sistemice au fost de 7 până la 24 de ori mai mari decât expunerile
sistemice preconizate la om. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost încă determinată.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a observat embrio- şi fetotoxicitate la
şobolani, dar nu şi la iepuri. Aceste observaţii au inclus diminuarea greutăţii fetale, edeme ale fătului,
creşterea numărului de anomalii/malformaţii scheletice, moarte intrauterină precoce şi pui născuţi
morţi. Din cauza acestei toxicităţi embrio-fetale, nu s-au putut stabili concluzii privind potenţialul
teratogen al abacavirului.
Un studiu privind fertilitatea, efectuat la şobolani, a evidenţiat faptul că abacavirul nu are niciun efect
asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
(OPADRY galben 13K52177):
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80
19
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Abacavir Sandoz este ambalat în blister din PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 60 și 180 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără recomandări speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A,
Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9072/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
