MEMANTINA CIPLA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Cipla 10 mg comprimate filmate
Memantină Cipla 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Memantină Cipla 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu 8,31 mg memantină.
Memantină Cipla 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu 16,62 mg memantină.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Memantină Cipla 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă până la aproape
albă, marcate cu „10” pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față.
Lungime: 13,00 mm ± 0,20 mm
Lățime: 5,50 mm ± 0,20 mm
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantină Cipla 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, cu margini teșite, de culoare roșu deschis până la roșu
cenușiu, marcate cu „20” pe una dintre fețe și simple pe cealaltă față.
Lungime: 15,30 mm ± 0,20 mm
Lățime: 6,20 mm ± 0,20 mm
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul pacienților adulți cu diagnostic Alzheimer în grad moderat până la sever.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în diagnosticul și
tratamentul demenței Alzheimer.
Doze
Tratamentul trebuie inițiat numai dacă este disponibil un însoțitor care să monitorizeze cu regularitate
administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu
recomandările curente. Tolerabilitatea și stabilirea dozelor de memantină trebuie reevaluate cu
regularitate, de preferință în termen de trei luni de la începerea tratamentului. Ulterior, beneficiul clinic
al memantinei și toleranța tratamentului de către pacient trebuie reevaluate cu regularitate, în
conformitate cu recomandările clinice curente. Tratamentul de întreținere poate fi continuat atâta timp
cât beneficiul terapeutic este favorabil, iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului cu memantină trebuie luată în considerare atunci când nu se mai constată un efect
terapeutic sau atunci când pacientul nu tolerează tratamentul.
Adulți:
Creșterea treptată a dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg. Pentru a reduce riscul de apariție a reacțiilor adverse, doza de
întreținere este atinsă prin creșterea treptată a dozei cu 5 mg pe săptămână în timpul primelor 3
săptămâni, după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat și jumătate, de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Începând din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 20 mg / două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) o
dată pe zi.
Doza de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani este de 20 mg pe
zi (un comprimat filmat de 20 mg / două comprimate filmate de 10 mg o dată pe zi), după cum este
descris mai sus.
3
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min), nu este necesară
ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min),
doza zilnică trebuie să fie de 10 mg/zi. Dacă este tolerată bine după 7 zile de tratament, doza poate fi
crescută până la 20 mg/zi, conform schemei standard pentru creșterea dozei. La pacienții cu
insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 5 – 29 ml/min), doza zilnică trebuie să fie de 10 mg
pe zi.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scorul Child-Pugh A și Child-Pugh B), nu
este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea memantinei la pacienți
cu insuficiență hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienți cu insuficiență
hepatică severă.
Copii și adolescenți
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de memantină trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi și trebuie luate la aceeași
oră în fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauție în cazul pacienților cu epilepsie sau antecedente de convulsii
sau pacienți cu factori de predispoziție pentru epilepsie.
Utilizarea concomitentă a antagoniștilor receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), cum sunt
amantadină, ketamină sau dextrometorfan, trebuie evitată. Aceste substanțe acționează asupra aceluiași
sistem de receptori ca memantina, de aceea reacțiile adverse (în principal cele asociate sistemului
nervos central, SNC) pot fi mai frecvente sau mai pronunțate (vezi și pct. 4.5).
Unii factori care pot determina creșterea pH-ului urinei (vezi pct. 5.2 „Eliminare”) pot necesita
monitorizarea cu atenție a pacientului. Acești factori includ modificările drastice ale regimului
alimentar, de exemplu trecerea de la un regim carnivor la unul vegetarian sau administrarea de
pansamente gastrice alcalinizante în exces. De asemenea, creșterea pH-ul urinei poate fi cauzată de
acidoza tubulară renală (ATR) sau de infecții severe ale tractului urinar cu bacterii din genul Proteus.
Pacienții cu infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă necompensată (NYHA III-IV)
sau hipertensiune arterială necontrolată terapeutic au fost excluși din majoritatea studiilor clinice. În
consecință, pacienții cu aceste afecțiuni trebuie monitorizați cu atenție, deoarece sunt disponibile doar
date limitate.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Din cauza efectelor farmacologice și mecanismului de acțiune al memantinei, pot apărea următoarele
interacțiuni:
4
• Modul de acțiune sugerează că efectele L-dopa, ale agoniștilor dopaminergici și
anticolinergicelor pot fi amplificate în timpul tratamentului concomitent cu antagoniștii receptorilor
NMDA, cum este memantina. Este posibil ca efectele barbituricelor și neurolepticelor să fie reduse.
Dacă este administrată concomitent cu agenții antispasmodici dantrolenă sau baclofen, memantina
poate modifica efectele acestora, iar o ajustare a dozei poate fi necesară.
• Utilizarea concomitentă a memantinei și amantadinei trebuie evitată, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambii compuși sunt antagoniști înrudiți din punct de vedere chimic ai
receptorilor NMDA. Același lucru poate fi valabil și pentru ketamină și dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
De asemenea, există un raport de caz publicat privind un posibil risc în cazul asocierii memantinei și
fenitoinei.
• De asemenea, alte substanțe active cum sunt cimetidină, ranitidină, procainamidă, chinidină,
chinină și nicotină, care utilizează același sistem de transport cationic renal ca amantadina, este posibil
să reacționeze cu memantina, determinând un posibil risc de creștere a concentrațiilor plasmatice.
• Există posibilitatea de reducere a concentrației plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT), în cazul
în care memantina este administrată concomitent cu HCT sau cu orice asociere care include HCT.
• În perioada următoare punerii pe piață a memantinei, au fost raportate cazuri izolate de
creștere a raportului internațional normalizat (INR) la pacienți tratați concomitent cu warfarină. Deși
nu a fost stabilită o relație cauzală, în cazul pacienților tratați concomitent cu anticoagulante orale este
recomandabilă monitorizarea cu atenție a timpului de protrombină sau a INR.
În studii privind farmacocinetica (FC) efectuate cu o doză unică administrată la voluntari tineri
sănătoși nu au fost observate interacțiuni relevante între substanțele active pentru memantină și
gliburidă/metformină sau donepezil.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari tineri sănătoși, nu a fost observat niciun efect relevant
al memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
Memantina nu inhibă izoenzimele CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea in vitro.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date sau există date limitate cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile
efectuate la animale indică un potențial de reducere a creșterii intrauterine în cazul expunerii la
concentrații identice sau ușor mai mari decât cele atinse în practica clinică (vezi pct. 5.3). Riscul
potențial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția
cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă memantina se elimină în laptele matern la om, dar luând în considerare
liposolubilitatea substanței, este probabil ca acest lucru să se întâmple. Femeile care utilizează
memantină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacții adverse ale memantinei asupra fertilității masculine și feminine.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
5
De obicei, boala Alzheimer în grad moderat până la sever determină afectarea capacității de a conduce
vehicule și compromite capacitatea de a folosi utilaje. De asemenea, memantina are o influență minoră
până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, de aceea pacienții
ambulatori trebuie avertizați să fie deosebit de atenți.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului siguranței
În studiile clinice privind demența în grad ușor până la sever, care au inclus 1784 pacienți cărora li s-a
administrat memantină și 1595 pacienți cărora li s-a administrat placebo, incidența generală a reacțiilor
adverse determinate de memantină nu a fost diferită de cea a reacțiilor adverse determinate de placebo;
reacțiile adverse au fost, de obicei, de severitate ușoară până la moderată. Reacțiile adverse care au
apărut cel mai frecvent, cu o incidență mai mare în grupul căruia i s-a administrat memantină decât în
grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost amețeli (6,3% față de 5,6%), cefalee (5,2% față de
3,9%), constipație (4,6% față de 2,6%), somnolență (3,4% față de 2,2%) și hipertensiune arterială
(4,1% față de 2,8%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacții adverse menționate în tabelul de mai jos au fost centralizate în urma studiilor
clinice efectuate cu memantină și după punerea acesteia pe piață.
Reacțiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe, utilizând următoarea
convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și
<1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate
în ordinea descrescătoare a gravității.
APARATE, SISTEME ȘI ORGANE FRECVENȚĂ REACȚIE ADVERSĂ
Infecții și infestări Mai puțin frecvente Infecții fungice
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice Frecvente
Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente
Cu frecvență
necunoscută
Somnolență
Confuzie
Halucinații1
Reacții psihotice2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Amețeli
Tulburări de echilibru
Tulburări de mers
Convulsii
Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Insuficiență cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente
Mai puțin frecvente
Hipertensiune arterială
Tromboză/troemboembolie
venoasă
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puțin frecvente
Cu frecvență
necunoscută
Constipație
Vărsături
Pancreatită2
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Cu frecvență
necunoscută
Valori crescute ale analizelor
funcției ficatului
Hepatită
6
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Cefalee
Fatigabilitate
1. Halucinațiile au fost observate în principal la pacienții cu boala Alzheimer în grad sever. 2. Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piață a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare și suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piață a medicamentului, aceste evenimente au fost raportate la pacienți tratați cu memantină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experiență limitată provenind din studii clinice și experiența de după punerea
pe piață a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Doze relativ mari (200 mg și respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) fie au fost asociate numai cu
simptome de fatigabilitate, slăbiciune și/sau diaree, fie nu au determinat simptome. În cazurile de
supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienții au manifestat simptome la
nivelul sistemului nervos central (confuzie, moleșeală, somnolență, vertij, agitație, agresivitate,
halucinații și tulburări de mers) și/sau simptome gastrointestinale (vărsături și diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supraviețuit unei doze orale totale de 2000 mg
memantină, prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, iar ulterior
diplopie și agitație). Pacientului i s-a efectuat tratament simptomatic și plasmafereză. Pacientul s-a
recuperat fără sechele permanente.
De asemenea, într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supraviețuit și s-a recuperat. Pacientul
utilizase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt neliniște, psihoză, halucinații vizuale, tendință la convulsii, somnolență, stupoare și
pierdere a conștienței.
Tratament
În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicație sau supradozaj. Procedurile clinice standard de eliminare a substanței active trebuie
utilizate după caz, de exemplu lavajul gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilei recirculări
entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza forțată.
În cazul semnelor și simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie
luat în considerare tratamentul clinic simptomatic efectuat cu precauție.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenței, cod ATC:
N06DX01.
7
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor, cât și la evoluția bolii în
cazul demenței neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate
moderată. Acesta modulează efectele concentrațiilor tonice crescute patologic ale glutamatului, care
pot determina disfuncții neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu monoterapeutic pivot efectuat la un grup de pacienți cu boala Alzheimer în grad moderat
până la sever (valori inițiale ale scorurilor totale la mini-testul pentru examinarea stării mentale
(MMSE) între 3 și 14) au fost incluși 252 pacienți ambulatori. Studiul a demonstrat efectele benefice
ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni (analiza cazurilor observate pe baza
interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiu cooperativ
privind boala Alzheimer – activități zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; bateria de teste pentru afectare
severă (SIB): p=0,002).
Într-un studiu monoterapeutic pivot cu memantină pentru tratamentul bolii Alzheimer în grad ușor
până la moderat (scoruri totale MMSE inițiale între 10 și 22) au fost incluși 403 pacienți ambulatori.
Pacienții cărora li s-a administrat memantină au obținut rezultate semnificativ statistic mai bune decât
cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce privește criteriile principale de evaluare: scală de
evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) și CIBIC-plus (p=0,004) în săptămâna 24 (LOCF,
ultima observație transpusă înainte). Într-un alt studiu monoterapeutic efectuat la pacienți cu boala
Alzheimer au fost randomizați în total 470 de pacienți (scoruri totale MMSE inițiale între 11 și 23). În
analiza principală definită prospectiv, nu a fost atinsă semnificația statistică a obiectivului principal de
eficacitate în săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienților cu boala Alzheimer în grad moderat până la sever (scoruri totale MMSE
<20) din șase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii privind
monoterapia și studii cu pacienți aflați sub tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai
acetilcolinesterazei) a arătat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu
memantină în domeniul cognitiv, global și funcțional. Când au fost identificați pacienți care prezentau
agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au demonstrat un efect semnificativ
statistic al memantinei în ceea ce privește prevenirea agravării bolii, pacienții cărora li s-a administrat
placebo și care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulți decât cei care
au prezentat agravarea după ce li s-a administrat memantină (21% față de 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. T
max este cuprins între 3 și 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influențează absorbția memantinei.
Distribuție
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentrații plasmatice la starea de echilibru pentru memantină
cu valori între 70 și 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variații interindividuale mari. În cazul administrării
unor doze de 5 până la 30 mg/zi s-a obținut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian
(LCR)/ser de 0,52. Volumul de distribuție este de aproximativ 10 l/kg. Memantina se leagă de
proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 45%.
Biotransformare
8
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găsește sub formă nemodificată. Metaboliții
principali la om sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- și 6-hidroxi-memantină și 1-
nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acești metaboliți nu prezintă activitate antagonistă
asupra receptorilor NMDA. Nu a fost decelat niciun metabolit rezultat din catalizarea prin intermediul
citocromului P450 in vitro.
În cadrul unui studiu în care s-a utilizat C
14-memantină administrată oral, o valoare medie de 84% din
doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 de zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponențial cu un t
1/2 terminal cuprins între 60 și 100 de ore. La
voluntarii cu funcție renală normală, clearance-ul total (Cl
tot) a fost de 170 ml/min și 1,73 m2, iar o
parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreție tubulară.
Calea renală implică, de asemenea, și reabsorbția tubulară, mediată probabil de proteinele de transport
ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu
un factor între 7 și 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi rezultatul unor modificări drastice ale
regimului alimentar, de exemplu trecerea de la un regim carnivor la unul vegetarian sau administrarea
de pansamente gastrice alcalinizante în exces.
Liniaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară pentru doze cuprinse între 10 și
40 mg.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentrațiile în LCR corespund valorii k
i (ki = constanta de
inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol/l în cortexul frontal uman.
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de scurtă durată la șobolan, memantina, ca orice alt antagonist al receptorilor NMDA, a
indus vacuolizarea neuronală și necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au
determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentrațiilor plasmatice maxime. Ataxia și alte
semne preclinice au precedat vacuolizarea și necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în
studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanța clinică a
acestor observații nu este cunoscută.
În studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant
modificări oculare la rozătoare și la câine, dar nu și la maimuță. Examinările oftalmoscopice specifice
efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidențiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, din cauza acumulării de memantină
în lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substanțe active cu proprietăți cationice amfifile.
Este posibilă o corelație între această acumulare și vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest
efect a fost observat numai în cazul utilizării unor doze mari, la rozătoare. Relevanța clinică a acestor
observații nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu au existat
dovezi privind carcinogenitatea în studiile efectuate pe toată durata vieții la șoarece și șobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la șobolan și iepure, chiar în doze maternotoxice, și nu s-au
observat reacții adverse ale memantinei asupra fertilității. La șobolan, s-a evidențiat reducerea creșterii
fătului prin expunere la concentrații identice sau ușor mai mari decât cele atinse în practica clinică.
9
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului pentru comprimatele filmate de 10 mg și 20 mg:
Celuloză microcristalină Avicel PH 200
Crospovidonă tip B
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Învelișul comprimatului pentru comprimatele filmate de 10 mg și 20 mg:
Hipromeloză 2910 (6 cps)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
Suplimentar pentru comprimatele filmate de 20 mg:
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare privind temperatura.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din PVC/PVdC-Aluminiu
Foliile de blister vor fi ambalate în cutii de carton conform cu mărimea de ambalaj aprobată.
1x 7 comprimate, 2x 7 comprimate, 4x 7 comprimate, 6x 7 comprimate, 7x 7 comprimate, 8x 7
comprimate, 10x 7 comprimate, 12x 7 comprimate, 14x 7 comprimate, 1x 10 comprimate, 1x 14
comprimate, 2x 14 comprimate, 3x 14 comprimate, 4x 14 comprimate, 5x 14 comprimate, 6x 14
comprimate, 7x 14 comprimate, 8x 14 comprimate, 3x 10 comprimate, 5x 10 comprimate, 10x 10
comprimate.
Blister vrac: multiplu de 20 blistere (de exemplu 20x 7 comprimate, 20x 10 comprimate, 20x 14
comprimate) într-un ambalaj de carton.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
10
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Cipla (EU) Limited,
Hillbrow House, Hillbrow Road,
Esher, Surrey, KT10 9NW,
Marea Britanie.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9022/2016/01-24
9023/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantină Cipla 10 mg comprimate filmate
Memantină Cipla 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Memantină Cipla 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu 8,31 mg memantină.
Memantină Cipla 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu 16,62 mg memantină.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Memantină Cipla 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă până la aproape
albă, marcate cu „10” pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față.
Lungime: 13,00 mm ± 0,20 mm
Lățime: 5,50 mm ± 0,20 mm
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantină Cipla 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, cu margini teșite, de culoare roșu deschis până la roșu
cenușiu, marcate cu „20” pe una dintre fețe și simple pe cealaltă față.
Lungime: 15,30 mm ± 0,20 mm
Lățime: 6,20 mm ± 0,20 mm
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul pacienților adulți cu diagnostic Alzheimer în grad moderat până la sever.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în diagnosticul și
tratamentul demenței Alzheimer.
Doze
Tratamentul trebuie inițiat numai dacă este disponibil un însoțitor care să monitorizeze cu regularitate
administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu
recomandările curente. Tolerabilitatea și stabilirea dozelor de memantină trebuie reevaluate cu
regularitate, de preferință în termen de trei luni de la începerea tratamentului. Ulterior, beneficiul clinic
al memantinei și toleranța tratamentului de către pacient trebuie reevaluate cu regularitate, în
conformitate cu recomandările clinice curente. Tratamentul de întreținere poate fi continuat atâta timp
cât beneficiul terapeutic este favorabil, iar pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului cu memantină trebuie luată în considerare atunci când nu se mai constată un efect
terapeutic sau atunci când pacientul nu tolerează tratamentul.
Adulți:
Creșterea treptată a dozei
Doza zilnică maximă este de 20 mg. Pentru a reduce riscul de apariție a reacțiilor adverse, doza de
întreținere este atinsă prin creșterea treptată a dozei cu 5 mg pe săptămână în timpul primelor 3
săptămâni, după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să utilizeze o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat de 10 mg pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să utilizeze un comprimat filmat și jumătate, de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Începând din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 20 mg / două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) o
dată pe zi.
Doza de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 20 mg pe zi.
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani este de 20 mg pe
zi (un comprimat filmat de 20 mg / două comprimate filmate de 10 mg o dată pe zi), după cum este
descris mai sus.
3
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min), nu este necesară
ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min),
doza zilnică trebuie să fie de 10 mg/zi. Dacă este tolerată bine după 7 zile de tratament, doza poate fi
crescută până la 20 mg/zi, conform schemei standard pentru creșterea dozei. La pacienții cu
insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 5 – 29 ml/min), doza zilnică trebuie să fie de 10 mg
pe zi.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scorul Child-Pugh A și Child-Pugh B), nu
este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea memantinei la pacienți
cu insuficiență hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienți cu insuficiență
hepatică severă.
Copii și adolescenți
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de memantină trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi și trebuie luate la aceeași
oră în fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauție în cazul pacienților cu epilepsie sau antecedente de convulsii
sau pacienți cu factori de predispoziție pentru epilepsie.
Utilizarea concomitentă a antagoniștilor receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), cum sunt
amantadină, ketamină sau dextrometorfan, trebuie evitată. Aceste substanțe acționează asupra aceluiași
sistem de receptori ca memantina, de aceea reacțiile adverse (în principal cele asociate sistemului
nervos central, SNC) pot fi mai frecvente sau mai pronunțate (vezi și pct. 4.5).
Unii factori care pot determina creșterea pH-ului urinei (vezi pct. 5.2 „Eliminare”) pot necesita
monitorizarea cu atenție a pacientului. Acești factori includ modificările drastice ale regimului
alimentar, de exemplu trecerea de la un regim carnivor la unul vegetarian sau administrarea de
pansamente gastrice alcalinizante în exces. De asemenea, creșterea pH-ul urinei poate fi cauzată de
acidoza tubulară renală (ATR) sau de infecții severe ale tractului urinar cu bacterii din genul Proteus.
Pacienții cu infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă necompensată (NYHA III-IV)
sau hipertensiune arterială necontrolată terapeutic au fost excluși din majoritatea studiilor clinice. În
consecință, pacienții cu aceste afecțiuni trebuie monitorizați cu atenție, deoarece sunt disponibile doar
date limitate.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Din cauza efectelor farmacologice și mecanismului de acțiune al memantinei, pot apărea următoarele
interacțiuni:
4
• Modul de acțiune sugerează că efectele L-dopa, ale agoniștilor dopaminergici și
anticolinergicelor pot fi amplificate în timpul tratamentului concomitent cu antagoniștii receptorilor
NMDA, cum este memantina. Este posibil ca efectele barbituricelor și neurolepticelor să fie reduse.
Dacă este administrată concomitent cu agenții antispasmodici dantrolenă sau baclofen, memantina
poate modifica efectele acestora, iar o ajustare a dozei poate fi necesară.
• Utilizarea concomitentă a memantinei și amantadinei trebuie evitată, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambii compuși sunt antagoniști înrudiți din punct de vedere chimic ai
receptorilor NMDA. Același lucru poate fi valabil și pentru ketamină și dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
De asemenea, există un raport de caz publicat privind un posibil risc în cazul asocierii memantinei și
fenitoinei.
• De asemenea, alte substanțe active cum sunt cimetidină, ranitidină, procainamidă, chinidină,
chinină și nicotină, care utilizează același sistem de transport cationic renal ca amantadina, este posibil
să reacționeze cu memantina, determinând un posibil risc de creștere a concentrațiilor plasmatice.
• Există posibilitatea de reducere a concentrației plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT), în cazul
în care memantina este administrată concomitent cu HCT sau cu orice asociere care include HCT.
• În perioada următoare punerii pe piață a memantinei, au fost raportate cazuri izolate de
creștere a raportului internațional normalizat (INR) la pacienți tratați concomitent cu warfarină. Deși
nu a fost stabilită o relație cauzală, în cazul pacienților tratați concomitent cu anticoagulante orale este
recomandabilă monitorizarea cu atenție a timpului de protrombină sau a INR.
În studii privind farmacocinetica (FC) efectuate cu o doză unică administrată la voluntari tineri
sănătoși nu au fost observate interacțiuni relevante între substanțele active pentru memantină și
gliburidă/metformină sau donepezil.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari tineri sănătoși, nu a fost observat niciun efect relevant
al memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
Memantina nu inhibă izoenzimele CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea in vitro.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date sau există date limitate cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile
efectuate la animale indică un potențial de reducere a creșterii intrauterine în cazul expunerii la
concentrații identice sau ușor mai mari decât cele atinse în practica clinică (vezi pct. 5.3). Riscul
potențial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția
cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă memantina se elimină în laptele matern la om, dar luând în considerare
liposolubilitatea substanței, este probabil ca acest lucru să se întâmple. Femeile care utilizează
memantină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacții adverse ale memantinei asupra fertilității masculine și feminine.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
5
De obicei, boala Alzheimer în grad moderat până la sever determină afectarea capacității de a conduce
vehicule și compromite capacitatea de a folosi utilaje. De asemenea, memantina are o influență minoră
până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, de aceea pacienții
ambulatori trebuie avertizați să fie deosebit de atenți.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului siguranței
În studiile clinice privind demența în grad ușor până la sever, care au inclus 1784 pacienți cărora li s-a
administrat memantină și 1595 pacienți cărora li s-a administrat placebo, incidența generală a reacțiilor
adverse determinate de memantină nu a fost diferită de cea a reacțiilor adverse determinate de placebo;
reacțiile adverse au fost, de obicei, de severitate ușoară până la moderată. Reacțiile adverse care au
apărut cel mai frecvent, cu o incidență mai mare în grupul căruia i s-a administrat memantină decât în
grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost amețeli (6,3% față de 5,6%), cefalee (5,2% față de
3,9%), constipație (4,6% față de 2,6%), somnolență (3,4% față de 2,2%) și hipertensiune arterială
(4,1% față de 2,8%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacții adverse menționate în tabelul de mai jos au fost centralizate în urma studiilor
clinice efectuate cu memantină și după punerea acesteia pe piață.
Reacțiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe, utilizând următoarea
convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și
<1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate
în ordinea descrescătoare a gravității.
APARATE, SISTEME ȘI ORGANE FRECVENȚĂ REACȚIE ADVERSĂ
Infecții și infestări Mai puțin frecvente Infecții fungice
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări psihice Frecvente
Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente
Cu frecvență
necunoscută
Somnolență
Confuzie
Halucinații1
Reacții psihotice2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Foarte rare
Amețeli
Tulburări de echilibru
Tulburări de mers
Convulsii
Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Insuficiență cardiacă
Tulburări vasculare Frecvente
Mai puțin frecvente
Hipertensiune arterială
Tromboză/troemboembolie
venoasă
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puțin frecvente
Cu frecvență
necunoscută
Constipație
Vărsături
Pancreatită2
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Cu frecvență
necunoscută
Valori crescute ale analizelor
funcției ficatului
Hepatită
6
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Cefalee
Fatigabilitate
1. Halucinațiile au fost observate în principal la pacienții cu boala Alzheimer în grad sever. 2. Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piață a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare și suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piață a medicamentului, aceste evenimente au fost raportate la pacienți tratați cu memantină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experiență limitată provenind din studii clinice și experiența de după punerea
pe piață a medicamentului privitoare la supradozaj.
Simptome
Doze relativ mari (200 mg și respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) fie au fost asociate numai cu
simptome de fatigabilitate, slăbiciune și/sau diaree, fie nu au determinat simptome. În cazurile de
supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienții au manifestat simptome la
nivelul sistemului nervos central (confuzie, moleșeală, somnolență, vertij, agitație, agresivitate,
halucinații și tulburări de mers) și/sau simptome gastrointestinale (vărsături și diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supraviețuit unei doze orale totale de 2000 mg
memantină, prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, iar ulterior
diplopie și agitație). Pacientului i s-a efectuat tratament simptomatic și plasmafereză. Pacientul s-a
recuperat fără sechele permanente.
De asemenea, într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supraviețuit și s-a recuperat. Pacientul
utilizase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt neliniște, psihoză, halucinații vizuale, tendință la convulsii, somnolență, stupoare și
pierdere a conștienței.
Tratament
În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific
pentru intoxicație sau supradozaj. Procedurile clinice standard de eliminare a substanței active trebuie
utilizate după caz, de exemplu lavajul gastric, cărbunele medicinal (întreruperea posibilei recirculări
entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza forțată.
În cazul semnelor și simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie
luat în considerare tratamentul clinic simptomatic efectuat cu precauție.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul demenței, cod ATC:
N06DX01.
7
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor, cât și la evoluția bolii în
cazul demenței neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate
moderată. Acesta modulează efectele concentrațiilor tonice crescute patologic ale glutamatului, care
pot determina disfuncții neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu monoterapeutic pivot efectuat la un grup de pacienți cu boala Alzheimer în grad moderat
până la sever (valori inițiale ale scorurilor totale la mini-testul pentru examinarea stării mentale
(MMSE) între 3 și 14) au fost incluși 252 pacienți ambulatori. Studiul a demonstrat efectele benefice
ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni (analiza cazurilor observate pe baza
interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiu cooperativ
privind boala Alzheimer – activități zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; bateria de teste pentru afectare
severă (SIB): p=0,002).
Într-un studiu monoterapeutic pivot cu memantină pentru tratamentul bolii Alzheimer în grad ușor
până la moderat (scoruri totale MMSE inițiale între 10 și 22) au fost incluși 403 pacienți ambulatori.
Pacienții cărora li s-a administrat memantină au obținut rezultate semnificativ statistic mai bune decât
cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce privește criteriile principale de evaluare: scală de
evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) și CIBIC-plus (p=0,004) în săptămâna 24 (LOCF,
ultima observație transpusă înainte). Într-un alt studiu monoterapeutic efectuat la pacienți cu boala
Alzheimer au fost randomizați în total 470 de pacienți (scoruri totale MMSE inițiale între 11 și 23). În
analiza principală definită prospectiv, nu a fost atinsă semnificația statistică a obiectivului principal de
eficacitate în săptămâna 24.
O metaanaliză a pacienților cu boala Alzheimer în grad moderat până la sever (scoruri totale MMSE
<20) din șase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii privind
monoterapia și studii cu pacienți aflați sub tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai
acetilcolinesterazei) a arătat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu
memantină în domeniul cognitiv, global și funcțional. Când au fost identificați pacienți care prezentau
agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au demonstrat un efect semnificativ
statistic al memantinei în ceea ce privește prevenirea agravării bolii, pacienții cărora li s-a administrat
placebo și care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulți decât cei care
au prezentat agravarea după ce li s-a administrat memantină (21% față de 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. T
max este cuprins între 3 și 8 ore.
Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influențează absorbția memantinei.
Distribuție
Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentrații plasmatice la starea de echilibru pentru memantină
cu valori între 70 și 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variații interindividuale mari. În cazul administrării
unor doze de 5 până la 30 mg/zi s-a obținut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian
(LCR)/ser de 0,52. Volumul de distribuție este de aproximativ 10 l/kg. Memantina se leagă de
proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 45%.
Biotransformare
8
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găsește sub formă nemodificată. Metaboliții
principali la om sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- și 6-hidroxi-memantină și 1-
nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acești metaboliți nu prezintă activitate antagonistă
asupra receptorilor NMDA. Nu a fost decelat niciun metabolit rezultat din catalizarea prin intermediul
citocromului P450 in vitro.
În cadrul unui studiu în care s-a utilizat C
14-memantină administrată oral, o valoare medie de 84% din
doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 de zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare
Memantina este eliminată monoexponențial cu un t
1/2 terminal cuprins între 60 și 100 de ore. La
voluntarii cu funcție renală normală, clearance-ul total (Cl
tot) a fost de 170 ml/min și 1,73 m2, iar o
parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreție tubulară.
Calea renală implică, de asemenea, și reabsorbția tubulară, mediată probabil de proteinele de transport
ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu
un factor între 7 și 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi rezultatul unor modificări drastice ale
regimului alimentar, de exemplu trecerea de la un regim carnivor la unul vegetarian sau administrarea
de pansamente gastrice alcalinizante în exces.
Liniaritate
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară pentru doze cuprinse între 10 și
40 mg.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentrațiile în LCR corespund valorii k
i (ki = constanta de
inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol/l în cortexul frontal uman.
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de scurtă durată la șobolan, memantina, ca orice alt antagonist al receptorilor NMDA, a
indus vacuolizarea neuronală și necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au
determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentrațiilor plasmatice maxime. Ataxia și alte
semne preclinice au precedat vacuolizarea și necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în
studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanța clinică a
acestor observații nu este cunoscută.
În studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant
modificări oculare la rozătoare și la câine, dar nu și la maimuță. Examinările oftalmoscopice specifice
efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidențiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, din cauza acumulării de memantină
în lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substanțe active cu proprietăți cationice amfifile.
Este posibilă o corelație între această acumulare și vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest
efect a fost observat numai în cazul utilizării unor doze mari, la rozătoare. Relevanța clinică a acestor
observații nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu au existat
dovezi privind carcinogenitatea în studiile efectuate pe toată durata vieții la șoarece și șobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la șobolan și iepure, chiar în doze maternotoxice, și nu s-au
observat reacții adverse ale memantinei asupra fertilității. La șobolan, s-a evidențiat reducerea creșterii
fătului prin expunere la concentrații identice sau ușor mai mari decât cele atinse în practica clinică.
9
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului pentru comprimatele filmate de 10 mg și 20 mg:
Celuloză microcristalină Avicel PH 200
Crospovidonă tip B
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Învelișul comprimatului pentru comprimatele filmate de 10 mg și 20 mg:
Hipromeloză 2910 (6 cps)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
Suplimentar pentru comprimatele filmate de 20 mg:
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare privind temperatura.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din PVC/PVdC-Aluminiu
Foliile de blister vor fi ambalate în cutii de carton conform cu mărimea de ambalaj aprobată.
1x 7 comprimate, 2x 7 comprimate, 4x 7 comprimate, 6x 7 comprimate, 7x 7 comprimate, 8x 7
comprimate, 10x 7 comprimate, 12x 7 comprimate, 14x 7 comprimate, 1x 10 comprimate, 1x 14
comprimate, 2x 14 comprimate, 3x 14 comprimate, 4x 14 comprimate, 5x 14 comprimate, 6x 14
comprimate, 7x 14 comprimate, 8x 14 comprimate, 3x 10 comprimate, 5x 10 comprimate, 10x 10
comprimate.
Blister vrac: multiplu de 20 blistere (de exemplu 20x 7 comprimate, 20x 10 comprimate, 20x 14
comprimate) într-un ambalaj de carton.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
10
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Cipla (EU) Limited,
Hillbrow House, Hillbrow Road,
Esher, Surrey, KT10 9NW,
Marea Britanie.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9022/2016/01-24
9023/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
