DULOXETINA SANDOZ 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă conţine duloxetină, 30 mg (clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză 1,95 mg (monohidrat).
Fiecare capsulă conţine roșu Allura (E 129) 0,167 mg.
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă conţine duloxetină, 60 mg (clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine galben amurg FCF (E 110) 0,152 mg.
Fiecare capsulă conţine lactoză 3,9 mg (monohidrat).
Fiecare capsulă conţine roșu Allura (E 129) 0,390 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
Capsule de mărimea 2 cu un corp opac de culoare albă și cap opac albastru închis, imprimate cu “30”
conținând 4 comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă.
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
Capsule de mărimea 0E, cu un corp de culoare verde gălbui și cap opac albastru închis, imprimate cu “60”,
conținând 8 comprimate rotunde biconvexe de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Sandoz este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără
alimente. În studiile clinice, au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să
sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot să beneficieze de creşteri treptate ale
dozei.
Răspunsul terapeutic se constată, de obicei, după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au antecedente
personale de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de durată mai
lungă, cu doze de 60 mg până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată la pacienţii cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg, administrată o
dată pe zi, cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns terapeutic insuficient, doza trebuie crescută la 60
mg, aceasta fiind doza uzuală de întreţinere la cei mai mulţi pacienţi.
La pacienţii care prezintă ca şi comorbiditate o tulburare depresivă majoră, doza iniţială şi doza de
întreţinere sunt de 60 mg o dată pe zi (vă rugăm să citiţi şi recomandările de administrare de mai sus).
În studiile clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. Prin urmare, la pacienţii cu un răspuns terapeutic insuficient la doza de 60 mg, poate fi
luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie să se bazeze pe
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului terapeutic, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente.
În studii clinice, au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o
dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată divizat în prize egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii
pacienţi cu răspuns insuficient la doza de 60 mg, pot avea beneficii la o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. La pacienţii cu un răspuns terapeutic iniţial inadecvat,
este puţin probabil să apară un răspuns suplimentar după acest interval de timp.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La oprirea tratamentului cu Duloxetină Sandoz, doza trebuie scăzută
treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea tratamentului
apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior,
medicul poate continua să scadă doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu se recomandă ajustarea dozelor numai pe baza vârstei. Cu toate acestea, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul
administrării dozei de 120 mg duloxetină pe zi utilizată pentru tratarea tulburării depresive majore sau
tulburării de anxietate generalizată, în cazul cărora datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3
Insuficienţă hepatică
Duloxetină Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei între 30 ml/min şi 80
ml/min), nu este necesară ajustarea dozei. Duloxetină Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min; vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei în tratamentul tulburării de anxietate generalizată la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8,
5.1 şi 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au fost
studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetină Sandoz cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetină Sandoz nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (adică
inhibitori puternici ai izoenzimei CYP1A2), deoarece administrarea concomitentă a acestora duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Duloxetină Sandoz este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată, care poate expune pacienţii unui risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
M a n i e ş i convulsii
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente personale de manie sau cu diagnostic de
tulburare afectivă bipolară şi/sau cu antecedente personale de convulsii.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când
se prescrie Duloxetină Sandoz la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom
acut cu unghi închis.
T e n s i u n e a r t e r i a l ă ș i f r e c v e n ț ă cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. La administrarea
duloxetinei, au fost raportate cazuri de criză hipertensivă, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Prin urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace, se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament.
4
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea
frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie atunci
când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină,
trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu duloxetină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct.
4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează hemodializă (clearance al creatininei < 30 ml/min),
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct.
4.3. Pentru informaţii privind pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate pune în pericol
viaţa, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei, inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei, antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie),
aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastro-intestinale
(de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele
de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este necesar din punct de vedere clinic, se
recomandă supravegherea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În timpul administrării concomitente de Duloxetină Sandoz şi preparate pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot să apară mai frecvent.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată:
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, auto-vătămare şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Deoarece este posibil ca
ameliorarea să nu apară în primele câteva sau mai multe săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
supravegheaţi atent până la apariţia unei astfel de ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de
suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetina pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut al
evenimentelor legate de suicid. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră.
Prin urmare, atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie
respectate aceleaşi precauţii ca
în cazul tratării pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Despre pacienţii cu antecedente de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului se cunoaşte faptul că prezintă
un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi trebuie monitorizaţi atent în
timpul tratamentului. O meta-analiză a
datelor din studii clinice placebo-controlate, efectuate cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni
psihice, a arătat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 ani, în cazul
administrării de antidepresive, comparativ cu administrarea placebo.
În timpul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea atentă a pacienţilor, mai ales a celor cu risc
crescut, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care
5
îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, apariţia
ideaţiei sau comportamentului suicidar şi a modificărilor neobişnuite ale comportamentului şi să solicite
imediat asistenţă medicală dacă aceste simptome sunt prezente.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în timpul tratamentului cu
duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, au fost raportate cazuri izolate de ideaţie
suicidară şi comportamente suicidare. Cu privire la factorii de risc pentru suicid în depresie, vezi mai sus.
Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze, în orice moment, orice gânduri sau sentimente
supărătoare.
Hemoragie
La administrarea de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi de inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină, s-a raportat apariţia de tulburări hemoragice, cum
sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală. Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu
anticoagulante şi/sau cu medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) şi la pacienţii cu tendinţe de sângerare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care natremia a scăzut sub
110 mmol/l. Hiponatremia poate fi provocată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
(SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost
asociate antecedente recente de dezechilibru volemic sau afecţiuni care predispun la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cu ciroză
sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este
bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea bruscă a
tratamentului au apărut la aproximativ 45% din pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% din cei la care s-a
administrat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de sevraj, observat în cazul administrării ISRS şi IRSN,
poate depinde de mai mulţi factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a
dozei. Reacţiile raportate cel mai frecvent sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt
uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar, de
obicei, în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome
şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitante şi se remit, de
obicei, în decurs de 2 săptămâni, cu toate că
la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
consecinţă, atunci când se întrerupe tratamentul, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat, pe
parcursul unei perioade de cel puţin 2 săptămâni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele privind utilizarea duloxetinei în doză de 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore
sau cu tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau supărătoare şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta
liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La
pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale, în mai multe indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
La administrarea duloxetinei, s-au raportat cazuri de leziuni hepatice, incluzând creşterea severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a valorilor normale), hepatită
6
şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente
care determină afectare hepatică.
Capsulele gastrorezistente de Duloxetină Sandoz de 30 mg și 60 mg conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Capsulele gastrorezistente de Duloxetină Sandoz de 30 mg și 60 mg conţin roșu Allura (E 129) care poate
determina reacții alergice.
Capsulele gastrorezistente de Duloxetină Sandoz de 60 mg conţin galben amurg FCF (E110) care poate
determina reacții alergice.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile
clinice, la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive s-au observat mai frecvent comportamente suicidare
(tentative de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi
mânie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi
decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru apariţia simptomelor suicidare
(vezi pct. 5.1). În plus, la copii şi adolescenţi lipsesc datele de siguranţă pe termen lung cu privire la
creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii
neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau în decurs de cel puţin 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică a duloxetinei, trebuie respectat un
interval de cel puţin 5 zile de la oprirea administrării Duloxetină Sandoz înainte de a începe tratamentul cu
un IMAO (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Duloxetină Sandoz şi IMAO selectivi, reversibili,
cum este moclobemida (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv, reversibil, şi nu
trebuie administrat la pacienţii trataţi cu duloxetină (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei, administrarea concomitentă de
duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat creşterea concentraţiei de
duloxetină. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2,
a scăzut
clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6
ori. De aceea,
Duloxetină Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 cum este
fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC
Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic,
cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când duloxetina se
administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi
medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital,
antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat
sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se utilizează concomitent cu medicamente
serotoninergice cum sunt ISRS, IRSN, antidepresive triciclice precum clomipramina sau amitriptilina,
IMAO precum moclobemida sau linezolidul, sunătoarea (Hypericum perforatum) sau triptani, tramadol,
petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
7
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de
administrarea
concomitentă
cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în
doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei
CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu
afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă
prudenţă dacă duloxetina este administrată concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt nortriptilina, amitriptilina şi
imipramina) în special dacă acestea au index terapeutic îngust (cum sunt flecainida, propafenona şi
metoprololul).
Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei
CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante
plachetare, din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare, care poate fi atribuit interacţiunii
farmacodinamice. În plus, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată
la pacienţi trataţi concomitent cu warfarină. Suplimentar, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea concomitentă a duloxetinei şi warfarinei în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari
sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2
Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei
cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbţie a duloxetinei după
administrarea orală a unei doze de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2
Analize ale farmacocineticii în cadrul populaţiei au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice de
duloxetină cu aproape 50% mai mici, comparativ cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, iar efectele la femei au fost evidente numai la doze
care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai
mici decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Cu
toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRSN, acest risc
potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei, având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
8
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-născut pot să apară simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de hrănire, detresă respiratorie şi convulsii. În
majoritatea cazurilor, acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după naştere.
Duloxetina trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru
făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să
rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. La sugar, doza zilnică exprimată în mg/kg este de aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, nu este
recomandată utilizarea duloxetinei în cursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în
care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor
sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au avut tendinţa să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele în cadrul
studiilor clinice placebo-controlate.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000
şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii cu diabet
zaharat) Deshidratare
Hiponatremie SIADH6
Tulburări psihice
9
Insomnie
Agitaţie
Scăderea
libidoului
Anxietate
Orgasm anormal
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul picioarelor
neliniştite
Somn neodihnitor Sindrom serotoninergic6
Convulsii1
Nelinişte psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Midriază
Afectarea vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1
Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Hiperemie facială Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune arterială
ortostatică2
Răcire a
ext
remităţilorCriză hipertensivă3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană
Epistaxis
10
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a concentraţiei
plasmatice a enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Vasculită
cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme musculare Tensiune musculară
Fasciculaţii musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducerea fluxului
urinar Miros anormal al
urinei
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare întârziatăHemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Oboseală Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
11
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate Creştere în greutate
Creştere a concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei
Creştere a concentraţiei
plasmatice a potasiului Creştere a
concentraţiei plasmatice
a colesterolului
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost raportate şi după întreruperea tratamentului.
2
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3
Vezi pct. 4.4.
4
Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă; nu au
fost observate în studiile clinice placebo-controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate;
totuşi, la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă, se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Valoarea HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu
duloxetină, cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de extensie a acestor studii, care a durat
până la 52 săptămâni, a existat o creştere a valorii HbA1c atât în grupul cu duloxetină, cât şi în cel cu
asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A
existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total
la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator
respective au evidenţiat o uşoară scădere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei la care s-a administrat
placebo.
d. Copii şi adolescenţi
În cadrul studiilor clinice, au fost tratați cu duloxetină un total de 509 pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră, şi 241 de pacienţi copii şi adolescenţi
12
cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare anxioasă generalizată. În general, profilul reacţiilor
adverse al duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 de pacienţi copii şi adolescenţi, iniţial randomizaţi pentru administrarea duloxetinei în
cadrul studiilor clinice, au prezentat o scădere medie în greutate de 0,1 kg după 10 săptămâni,
comparativ cu o creştere medie în greutate de 0,9 kg la 353 de pacienţi la care s-a administrat placebo.
Ulterior, pe o perioadă de patru până la şase luni de extensie a studiului, pacienţii au tins, în medie, spre
recuperare la percentila de greutate de la momentul iniţial, pe baza datelor populaţionale comparate în
funcţie de vârstă şi de sex.
În studii cu durată de până la 9 luni, la copii şi adolescenţi trataţi cu duloxetină, a fost observată o
scădere medie globală de 1% a percentilei înălţimii (scădere de 2% la copii (7 şi 11 ani) şi creşterea de
0,3% la adolescenţi (12 şi 17 ani)) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
national de raportare
ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, mai ales, în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină administrată singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele
şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, convulsii, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum sunt administrarea de ciproheptadină şi/sau controlul temperaturii).
Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică
poate fi indicată dacă se efectuează la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele
activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are un volum de distribuţie mare, fiind puţin
probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX21
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte în mod dependent de doză valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina a normalizat pragurile
algice şi a atenuat comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră
că acţiunea duloxetinei de inhibare a durerii este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii de la nivelul sistemului nervos central.
13
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii randomizate, dublu-orb,
placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la pacienţi adulţi cu tulburare depresivă majoră, în fază
acută, trataţi în ambulator. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice cuprinse
între 60 şi 120 mg, într-un total de cinci din şapte studii, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate,
cu doză fixă, efectuate la adulţii cu tulburare depresivă majoră, în fază acută, trataţi în ambulator.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo, măsurată prin îmbunătăţirea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale, cât şi cele somatice ale depresiei) pe scala Hamilton
pentru depresie cu 17 elemente (17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)). Ratele de
răspuns şi de remisiune au fost, de asemenea, semnificativ statistic mai mari pentru duloxetină,
comparativ cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut
depresie severă (scor iniţial HAM-D > 25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii în fază acută care au răspuns la tratamentul
deschis, cu durata de 12 săptămâni, efectuat cu duloxetină în doză de 60 mg, administrată o dată pe zi,
au fost randomizaţi fie pentru a li se administra duloxetină 60 mg o dată pe zi, fie placebo, timp de încă
6 luni. Duloxetina în doză de 60 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic în
comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive,
evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire,
dublu-orb, a fost de 17% pentru duloxetină şi, respectiv, de 29% pentru placebo.
Pe parcursul perioadei de tratament dublu orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de săptămâni,
pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă trataţi cu duloxetină au înregistrat o perioadă
de timp semnificativ mai lungă (p < 0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv, comparativ cu
pacienţii randomizaţi pentru administrarea de placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină
în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg
până la 120 mg pe zi. În timpul fazei de tratament dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de
săptămâni, 14,4% din pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% din pacienţii cărora li s-a administrat
placebo au prezentat reapariţia simptomelor depresive (p < 0,001).
Efectul duloxetinei în doză de 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥ 65 ani) a fost
investigat specific într-un studiu care a evidenţiat o diferenţă semnificativă statistic în scăderea scorului
HAM-D 17 la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei în
doză de 60 mg administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la
adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele obţinute la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg
pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate, de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic f
aţă de placebo, aşa cum s-a măsurat prin
îmbunătăţirea scorului total pe scala Hamilton pentru anxietate (HAM-A) şi a scorului global al
afectării funcţionale pe scala Sheehan de dizabilitate (SDS). Răspunsul şi ratele de remisiune au fost,
de asemenea, mai mari pentru duloxetină, comparativ cu placebo. Duloxetina a demonstrat rezultate
privind eficacitatea comparabile cu venlafaxina, în ceea ce priveşte îmbunătăţirea scorului total pe
scala HAM-A.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis
cu duloxetină, cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi pentru administare timp de încă 6 luni fie a
duloxetinei, fie a placebo. Duloxetina în doză de 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat
superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată
14
prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire cu durata de 6 luni,
cu tratament dublu-orb, a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.
Eficacitatea duloxetinei în doză de 30 mg-120 mg (administrare flexibilă), administrată o dată pe zi la
pacienţii vârstnici (>65 ani) cu tulburare anxioasă generalizată a fost evaluată într-un studiu care a
demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în scorul total HAM-A la pacienţii trataţi cu
duloxetină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Eficacitatea şi siguranţa
duloxetinei în doză de 30 mg-120 mg, administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici cu tulburare
anxioasă generalizată au fost similare cu cele observate în studiile efectuate la pacienţi adulţi mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în 2 studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la adulţi
(22-88 ani) care prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau
criteriile de diagnostic pentru tulburarea depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul
primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal
zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina în doză de 60 mg administrată o dată pe zi şi de 60 mg administrată de
două ori pe zi a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul s-a
manifestat în prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe de
tratament activ nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% din pacienţii trataţi cu duloxetină, faţă de
40% din pacienţii la care s-a administrat placebo, s-a consemnat diminuarea cu cel puţin 30% a durerii
raportate. Cifrele corespunzătoare pentru diminuarea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi,
respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate
în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă,
răspunsul clinic s-a manifestat la 47% din cei trataţi cu duloxetină şi la 27% din cei la care s-a
administrat placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost de 60%
pentru duloxetină şi de 30% pentru placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat
reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai
îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul din faza acută, cu durata de 8 săptămâni, cu duloxetină administrată în doză de 60 mg o
dată pe zi, a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform determinării prin
modificarea parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, pe grupuri paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2).
Aceste două studii au inclus o fază acută, cu durata de 10 săptămâni, controlată cu placebo şi activ
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie, cu durata de şase luni, cu administrare controlată cu
tratament activ. Nici braţul cu duloxetină (30-120 mg), nici braţul cu control activ (20-40 mg
fluoxetină) nu s-au separat statistic de placebo, în ceea ce priveşte diferenţa dintre valoarea
la
momentul
iniţial şi criteriul final principal de evaluare în ceea ce priveşte valoarea scorului total pe
scala Children´s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu cei trataţi cu
fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de
tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%],
placebo 1/220 [0,5%]). Pe parcursul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333
de pacienţi iniţial randomizaţi pentru administrarea de duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial
randomizaţi pentru administrarea de fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă ajustată
în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe pacient-an pentru duloxetină şi 0,026 pentru
15
fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament
suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7 şi 17 ani, cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus o fază acută, cu durata de 10
săptămâni, placebo-controlată, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizată o schemă de tratament flexibil, pentru a permite o creştere treptată lentă a dozei, de la 30 mg o
dată pe zi, la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o
îmbunătăţire semnificativă statistic mai mare a simptomelor TAG, determinată prin scorul de severitate
PARS pentru TAG (diferenţa medie între duloxetină şi placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1,3 - 4,0]), după
10 săptămâni de tratament. Menţinerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de tratament,
cu durata de 10 săptămâni, nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupul cu administrare
de duloxetină şi grupul cu placebo în ceea ce priveşte întreruperea tratamentului din cauza recţiilor
adverse. Doi pacienţi, care au trecut de la administrarea de placebo la administrarea de duloxetină după
faza acută, au prezentat comportament suicidar în timp ce utilizau duloxetină în timpul fazei de
extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului global beneficiu/risc în această grupă de
vârstă (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine duloxetină la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul tulburării depresive majore, durerii neuropate diabetice şi tulburării de
anxietate generalizată.
Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată în proporţie mare de
enzimele oxidative (izoenzima CYP1A2 şi izoenzima CYP2D6 polimorfă), urmată de conjugare.
Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%),
determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% şi 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime de la 6 ore la 10 ore şi
scad secundar gradul de absorbţie (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată în proporţie mare, iar metaboliţii se excretă în principal pe cale renală.
Ambele izoenzime 2D6 şi 1A2 ale citocromului P450 catalizează formarea celor doi metaboliţi
principali, conjugatul glicozilat al 4-hidroxi duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi
duloxetinei. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi
farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori slabi prin intermediul
CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile
concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 ore şi 17 ore (în
medie 12 ore). După o doză administrată intravenos, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră şi 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o doză administrată oral, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 şi 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
16
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Au fost identificate diferenţe ale farmacocineticii între bărbaţi şi femei (clearance-ul plasmatic aparent
este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii intervalului clearance-ului,
diferenţele farmacocineticii legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la
pacienţii de sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe ale farmacocineticii între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung
la vârstnice), cu toate că magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală
Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), cărora li se efectuează dializă, au avut valori ale
C
max şi ASC pentru duloxetină de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale duloxetinei sunt limitate la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai lung, iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare
la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor acesteia nu a fost
studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina este depistată în laptele matern, iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este
de aproximativ o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de
duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Alăptarea nu a influenţat farmacocinetica
duloxetinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare
depresivă majoră, după administrarea orală de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată
utilizând modelul de analiză în cadrul populaţiei, pe baza datelor din 3 studii. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale duloxetinei, anticipate de model la copii şi adolescenţi, au fost în
mare parte în intervalul de concentraţii observate la pacienţii adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolan. În
studiul de carcinogenitate la şobolan, s-au constatat celule polinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul subiacent şi relevanţa clinică nu sunt cunoscute. Femelele de
şoarece tratate cu duloxetină timp de 2 ani au avut o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor
hepatocelulare numai la doza mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că aceasta este secundară
inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date obţinute la şoarece nu este
cunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a gestaţiei au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului estral, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii
puilor şi întârzierea creşterii puilor, pentru valori ale expunerii sistemice estimate a fi cel mult
expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă
mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori ale expunerii sistemice sub
expunerea clinică maximă (ASC). Nu a fost observată apariţia de malformaţii în cadrul unui alt studiu
care a evaluat o doză mai mare a unei alte sări de duloxetină. În studii ale toxicităţii
17
prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la pui, la expuneri
sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri au evidenţiat efecte tranzitorii asupra comportamentului
neurologic, precum şi scădere semnificativă a greutăţii corporale şi a consumului de alimente,
inducere a enzimelor hepatice şi vacuolizare hepatocelulară la doze de 45 mg/kg şi zi. Profilul de
toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Doza la
care nu se manifestă reacţii adverse a fost determinată a fi de 20 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină tip 102
Povidonă K 30
Talc
Stearat de magneziu
Stearil fumarat de sodiu
Hipromeloză acetat succinat
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Macrogol 4000
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Roșu Allura (E 129)
Suplimentar pentru 60 mg:
Galben de quinolină (E 104)
Galben amurg FCF (E 110)
Cerneala de inscripționare:
Indigotină, lac de aluminiu (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21 luni
Flacon PEÎD: 30 zile după prima deschidere
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperatura sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
18
Blister PVC-PE-PCTFE/Al
Blister PA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj:
Duloxetină Sandoz 30 mg: 7, 28 şi 98 capsule gastrorezistente.
Duloxetină Sandoz 60 mg: 28, 56, 84 şi 98 capsule gastrorezistente.
Duloxetină Sandoz este disponibil în flacoane PEÎD cu capac cu filet din PP cu protecție pentru copii.
Mărimi de ambalaj: 30 capsule gastrorezistente
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
8974/2016/01-02-03-04-05-06-07
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
8975/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă conţine duloxetină, 30 mg (clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză 1,95 mg (monohidrat).
Fiecare capsulă conţine roșu Allura (E 129) 0,167 mg.
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă conţine duloxetină, 60 mg (clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine galben amurg FCF (E 110) 0,152 mg.
Fiecare capsulă conţine lactoză 3,9 mg (monohidrat).
Fiecare capsulă conţine roșu Allura (E 129) 0,390 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
Capsule de mărimea 2 cu un corp opac de culoare albă și cap opac albastru închis, imprimate cu “30”
conținând 4 comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă.
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
Capsule de mărimea 0E, cu un corp de culoare verde gălbui și cap opac albastru închis, imprimate cu “60”,
conținând 8 comprimate rotunde biconvexe de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Sandoz este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără
alimente. În studiile clinice, au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg
o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să
sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot să beneficieze de creşteri treptate ale
dozei.
Răspunsul terapeutic se constată, de obicei, după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au antecedente
personale de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de durată mai
lungă, cu doze de 60 mg până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată la pacienţii cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg, administrată o
dată pe zi, cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns terapeutic insuficient, doza trebuie crescută la 60
mg, aceasta fiind doza uzuală de întreţinere la cei mai mulţi pacienţi.
La pacienţii care prezintă ca şi comorbiditate o tulburare depresivă majoră, doza iniţială şi doza de
întreţinere sunt de 60 mg o dată pe zi (vă rugăm să citiţi şi recomandările de administrare de mai sus).
În studiile clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. Prin urmare, la pacienţii cu un răspuns terapeutic insuficient la doza de 60 mg, poate fi
luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie să se bazeze pe
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului terapeutic, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente.
În studii clinice, au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o
dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată divizat în prize egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii
pacienţi cu răspuns insuficient la doza de 60 mg, pot avea beneficii la o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. La pacienţii cu un răspuns terapeutic iniţial inadecvat,
este puţin probabil să apară un răspuns suplimentar după acest interval de timp.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La oprirea tratamentului cu Duloxetină Sandoz, doza trebuie scăzută
treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea tratamentului
apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior,
medicul poate continua să scadă doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu se recomandă ajustarea dozelor numai pe baza vârstei. Cu toate acestea, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul
administrării dozei de 120 mg duloxetină pe zi utilizată pentru tratarea tulburării depresive majore sau
tulburării de anxietate generalizată, în cazul cărora datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3
Insuficienţă hepatică
Duloxetină Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei între 30 ml/min şi 80
ml/min), nu este necesară ajustarea dozei. Duloxetină Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min; vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei în tratamentul tulburării de anxietate generalizată la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8,
5.1 şi 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au fost
studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetină Sandoz cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetină Sandoz nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (adică
inhibitori puternici ai izoenzimei CYP1A2), deoarece administrarea concomitentă a acestora duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Duloxetină Sandoz este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată, care poate expune pacienţii unui risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
M a n i e ş i convulsii
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente personale de manie sau cu diagnostic de
tulburare afectivă bipolară şi/sau cu antecedente personale de convulsii.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când
se prescrie Duloxetină Sandoz la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom
acut cu unghi închis.
T e n s i u n e a r t e r i a l ă ș i f r e c v e n ț ă cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. La administrarea
duloxetinei, au fost raportate cazuri de criză hipertensivă, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Prin urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace, se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament.
4
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea
frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie atunci
când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină,
trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu duloxetină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct.
4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează hemodializă (clearance al creatininei < 30 ml/min),
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct.
4.3. Pentru informaţii privind pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate pune în pericol
viaţa, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei, inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei, antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie),
aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastro-intestinale
(de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele
de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este necesar din punct de vedere clinic, se
recomandă supravegherea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În timpul administrării concomitente de Duloxetină Sandoz şi preparate pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot să apară mai frecvent.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată:
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, auto-vătămare şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Deoarece este posibil ca
ameliorarea să nu apară în primele câteva sau mai multe săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
supravegheaţi atent până la apariţia unei astfel de ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de
suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetina pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut al
evenimentelor legate de suicid. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră.
Prin urmare, atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie
respectate aceleaşi precauţii ca
în cazul tratării pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Despre pacienţii cu antecedente de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului se cunoaşte faptul că prezintă
un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi trebuie monitorizaţi atent în
timpul tratamentului. O meta-analiză a
datelor din studii clinice placebo-controlate, efectuate cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni
psihice, a arătat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 ani, în cazul
administrării de antidepresive, comparativ cu administrarea placebo.
În timpul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea atentă a pacienţilor, mai ales a celor cu risc
crescut, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care
5
îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, apariţia
ideaţiei sau comportamentului suicidar şi a modificărilor neobişnuite ale comportamentului şi să solicite
imediat asistenţă medicală dacă aceste simptome sunt prezente.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în timpul tratamentului cu
duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, au fost raportate cazuri izolate de ideaţie
suicidară şi comportamente suicidare. Cu privire la factorii de risc pentru suicid în depresie, vezi mai sus.
Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze, în orice moment, orice gânduri sau sentimente
supărătoare.
Hemoragie
La administrarea de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi de inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină, s-a raportat apariţia de tulburări hemoragice, cum
sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală. Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu
anticoagulante şi/sau cu medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) şi la pacienţii cu tendinţe de sângerare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care natremia a scăzut sub
110 mmol/l. Hiponatremia poate fi provocată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
(SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost
asociate antecedente recente de dezechilibru volemic sau afecţiuni care predispun la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cu ciroză
sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este
bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea bruscă a
tratamentului au apărut la aproximativ 45% din pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% din cei la care s-a
administrat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de sevraj, observat în cazul administrării ISRS şi IRSN,
poate depinde de mai mulţi factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a
dozei. Reacţiile raportate cel mai frecvent sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt
uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar, de
obicei, în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome
şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitante şi se remit, de
obicei, în decurs de 2 săptămâni, cu toate că
la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
consecinţă, atunci când se întrerupe tratamentul, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat, pe
parcursul unei perioade de cel puţin 2 săptămâni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele privind utilizarea duloxetinei în doză de 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore
sau cu tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau supărătoare şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta
liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La
pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale, în mai multe indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
La administrarea duloxetinei, s-au raportat cazuri de leziuni hepatice, incluzând creşterea severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a valorilor normale), hepatită
6
şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente
care determină afectare hepatică.
Capsulele gastrorezistente de Duloxetină Sandoz de 30 mg și 60 mg conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Capsulele gastrorezistente de Duloxetină Sandoz de 30 mg și 60 mg conţin roșu Allura (E 129) care poate
determina reacții alergice.
Capsulele gastrorezistente de Duloxetină Sandoz de 60 mg conţin galben amurg FCF (E110) care poate
determina reacții alergice.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile
clinice, la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive s-au observat mai frecvent comportamente suicidare
(tentative de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi
mânie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi
decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru apariţia simptomelor suicidare
(vezi pct. 5.1). În plus, la copii şi adolescenţi lipsesc datele de siguranţă pe termen lung cu privire la
creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii
neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau în decurs de cel puţin 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică a duloxetinei, trebuie respectat un
interval de cel puţin 5 zile de la oprirea administrării Duloxetină Sandoz înainte de a începe tratamentul cu
un IMAO (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Duloxetină Sandoz şi IMAO selectivi, reversibili,
cum este moclobemida (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv, reversibil, şi nu
trebuie administrat la pacienţii trataţi cu duloxetină (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei, administrarea concomitentă de
duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat creşterea concentraţiei de
duloxetină. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2,
a scăzut
clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6
ori. De aceea,
Duloxetină Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 cum este
fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC
Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic,
cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când duloxetina se
administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi
medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital,
antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat
sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se utilizează concomitent cu medicamente
serotoninergice cum sunt ISRS, IRSN, antidepresive triciclice precum clomipramina sau amitriptilina,
IMAO precum moclobemida sau linezolidul, sunătoarea (Hypericum perforatum) sau triptani, tramadol,
petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
7
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de
administrarea
concomitentă
cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în
doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei
CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu
afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă
prudenţă dacă duloxetina este administrată concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt nortriptilina, amitriptilina şi
imipramina) în special dacă acestea au index terapeutic îngust (cum sunt flecainida, propafenona şi
metoprololul).
Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei
CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante
plachetare, din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare, care poate fi atribuit interacţiunii
farmacodinamice. În plus, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată
la pacienţi trataţi concomitent cu warfarină. Suplimentar, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea concomitentă a duloxetinei şi warfarinei în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari
sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2
Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei
cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbţie a duloxetinei după
administrarea orală a unei doze de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2
Analize ale farmacocineticii în cadrul populaţiei au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice de
duloxetină cu aproape 50% mai mici, comparativ cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, iar efectele la femei au fost evidente numai la doze
care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai
mici decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Cu
toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRSN, acest risc
potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei, având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
8
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-născut pot să apară simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de hrănire, detresă respiratorie şi convulsii. În
majoritatea cazurilor, acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după naştere.
Duloxetina trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru
făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să
rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. La sugar, doza zilnică exprimată în mg/kg este de aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, nu este
recomandată utilizarea duloxetinei în cursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în
care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor
sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au avut tendinţa să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele în cadrul
studiilor clinice placebo-controlate.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000
şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii cu diabet
zaharat) Deshidratare
Hiponatremie SIADH6
Tulburări psihice
9
Insomnie
Agitaţie
Scăderea
libidoului
Anxietate
Orgasm anormal
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul picioarelor
neliniştite
Somn neodihnitor Sindrom serotoninergic6
Convulsii1
Nelinişte psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Midriază
Afectarea vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1
Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Hiperemie facială Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune arterială
ortostatică2
Răcire a
ext
remităţilorCriză hipertensivă3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană
Epistaxis
10
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a concentraţiei
plasmatice a enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Vasculită
cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme musculare Tensiune musculară
Fasciculaţii musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducerea fluxului
urinar Miros anormal al
urinei
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare întârziatăHemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Oboseală Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
11
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate Creştere în greutate
Creştere a concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei
Creştere a concentraţiei
plasmatice a potasiului Creştere a
concentraţiei plasmatice
a colesterolului
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost raportate şi după întreruperea tratamentului.
2
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3
Vezi pct. 4.4.
4
Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă; nu au
fost observate în studiile clinice placebo-controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate;
totuşi, la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă, se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Valoarea HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu
duloxetină, cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de extensie a acestor studii, care a durat
până la 52 săptămâni, a existat o creştere a valorii HbA1c atât în grupul cu duloxetină, cât şi în cel cu
asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A
existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total
la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator
respective au evidenţiat o uşoară scădere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei la care s-a administrat
placebo.
d. Copii şi adolescenţi
În cadrul studiilor clinice, au fost tratați cu duloxetină un total de 509 pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră, şi 241 de pacienţi copii şi adolescenţi
12
cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare anxioasă generalizată. În general, profilul reacţiilor
adverse al duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 de pacienţi copii şi adolescenţi, iniţial randomizaţi pentru administrarea duloxetinei în
cadrul studiilor clinice, au prezentat o scădere medie în greutate de 0,1 kg după 10 săptămâni,
comparativ cu o creştere medie în greutate de 0,9 kg la 353 de pacienţi la care s-a administrat placebo.
Ulterior, pe o perioadă de patru până la şase luni de extensie a studiului, pacienţii au tins, în medie, spre
recuperare la percentila de greutate de la momentul iniţial, pe baza datelor populaţionale comparate în
funcţie de vârstă şi de sex.
În studii cu durată de până la 9 luni, la copii şi adolescenţi trataţi cu duloxetină, a fost observată o
scădere medie globală de 1% a percentilei înălţimii (scădere de 2% la copii (7 şi 11 ani) şi creşterea de
0,3% la adolescenţi (12 şi 17 ani)) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
national de raportare
ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze
de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, mai ales, în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină administrată singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele
şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, convulsii, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum sunt administrarea de ciproheptadină şi/sau controlul temperaturii).
Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică
poate fi indicată dacă se efectuează la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele
activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are un volum de distribuţie mare, fiind puţin
probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX21
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte în mod dependent de doză valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina a normalizat pragurile
algice şi a atenuat comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră
că acţiunea duloxetinei de inhibare a durerii este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii de la nivelul sistemului nervos central.
13
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii randomizate, dublu-orb,
placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la pacienţi adulţi cu tulburare depresivă majoră, în fază
acută, trataţi în ambulator. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice cuprinse
între 60 şi 120 mg, într-un total de cinci din şapte studii, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate,
cu doză fixă, efectuate la adulţii cu tulburare depresivă majoră, în fază acută, trataţi în ambulator.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo, măsurată prin îmbunătăţirea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale, cât şi cele somatice ale depresiei) pe scala Hamilton
pentru depresie cu 17 elemente (17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)). Ratele de
răspuns şi de remisiune au fost, de asemenea, semnificativ statistic mai mari pentru duloxetină,
comparativ cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut
depresie severă (scor iniţial HAM-D > 25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii în fază acută care au răspuns la tratamentul
deschis, cu durata de 12 săptămâni, efectuat cu duloxetină în doză de 60 mg, administrată o dată pe zi,
au fost randomizaţi fie pentru a li se administra duloxetină 60 mg o dată pe zi, fie placebo, timp de încă
6 luni. Duloxetina în doză de 60 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic în
comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive,
evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire,
dublu-orb, a fost de 17% pentru duloxetină şi, respectiv, de 29% pentru placebo.
Pe parcursul perioadei de tratament dublu orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de săptămâni,
pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă trataţi cu duloxetină au înregistrat o perioadă
de timp semnificativ mai lungă (p < 0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv, comparativ cu
pacienţii randomizaţi pentru administrarea de placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină
în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg
până la 120 mg pe zi. În timpul fazei de tratament dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de
săptămâni, 14,4% din pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% din pacienţii cărora li s-a administrat
placebo au prezentat reapariţia simptomelor depresive (p < 0,001).
Efectul duloxetinei în doză de 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥ 65 ani) a fost
investigat specific într-un studiu care a evidenţiat o diferenţă semnificativă statistic în scăderea scorului
HAM-D 17 la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei în
doză de 60 mg administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la
adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele obţinute la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg
pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate, de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic f
aţă de placebo, aşa cum s-a măsurat prin
îmbunătăţirea scorului total pe scala Hamilton pentru anxietate (HAM-A) şi a scorului global al
afectării funcţionale pe scala Sheehan de dizabilitate (SDS). Răspunsul şi ratele de remisiune au fost,
de asemenea, mai mari pentru duloxetină, comparativ cu placebo. Duloxetina a demonstrat rezultate
privind eficacitatea comparabile cu venlafaxina, în ceea ce priveşte îmbunătăţirea scorului total pe
scala HAM-A.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis
cu duloxetină, cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi pentru administare timp de încă 6 luni fie a
duloxetinei, fie a placebo. Duloxetina în doză de 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat
superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată
14
prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire cu durata de 6 luni,
cu tratament dublu-orb, a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.
Eficacitatea duloxetinei în doză de 30 mg-120 mg (administrare flexibilă), administrată o dată pe zi la
pacienţii vârstnici (>65 ani) cu tulburare anxioasă generalizată a fost evaluată într-un studiu care a
demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în scorul total HAM-A la pacienţii trataţi cu
duloxetină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Eficacitatea şi siguranţa
duloxetinei în doză de 30 mg-120 mg, administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici cu tulburare
anxioasă generalizată au fost similare cu cele observate în studiile efectuate la pacienţi adulţi mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în 2 studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la adulţi
(22-88 ani) care prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau
criteriile de diagnostic pentru tulburarea depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul
primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal
zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina în doză de 60 mg administrată o dată pe zi şi de 60 mg administrată de
două ori pe zi a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul s-a
manifestat în prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe de
tratament activ nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% din pacienţii trataţi cu duloxetină, faţă de
40% din pacienţii la care s-a administrat placebo, s-a consemnat diminuarea cu cel puţin 30% a durerii
raportate. Cifrele corespunzătoare pentru diminuarea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi,
respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate
în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă,
răspunsul clinic s-a manifestat la 47% din cei trataţi cu duloxetină şi la 27% din cei la care s-a
administrat placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost de 60%
pentru duloxetină şi de 30% pentru placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat
reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai
îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul din faza acută, cu durata de 8 săptămâni, cu duloxetină administrată în doză de 60 mg o
dată pe zi, a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform determinării prin
modificarea parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, pe grupuri paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2).
Aceste două studii au inclus o fază acută, cu durata de 10 săptămâni, controlată cu placebo şi activ
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie, cu durata de şase luni, cu administrare controlată cu
tratament activ. Nici braţul cu duloxetină (30-120 mg), nici braţul cu control activ (20-40 mg
fluoxetină) nu s-au separat statistic de placebo, în ceea ce priveşte diferenţa dintre valoarea
la
momentul
iniţial şi criteriul final principal de evaluare în ceea ce priveşte valoarea scorului total pe
scala Children´s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu cei trataţi cu
fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de
tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%],
placebo 1/220 [0,5%]). Pe parcursul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333
de pacienţi iniţial randomizaţi pentru administrarea de duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial
randomizaţi pentru administrarea de fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă ajustată
în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe pacient-an pentru duloxetină şi 0,026 pentru
15
fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament
suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7 şi 17 ani, cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus o fază acută, cu durata de 10
săptămâni, placebo-controlată, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizată o schemă de tratament flexibil, pentru a permite o creştere treptată lentă a dozei, de la 30 mg o
dată pe zi, la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o
îmbunătăţire semnificativă statistic mai mare a simptomelor TAG, determinată prin scorul de severitate
PARS pentru TAG (diferenţa medie între duloxetină şi placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1,3 - 4,0]), după
10 săptămâni de tratament. Menţinerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de tratament,
cu durata de 10 săptămâni, nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupul cu administrare
de duloxetină şi grupul cu placebo în ceea ce priveşte întreruperea tratamentului din cauza recţiilor
adverse. Doi pacienţi, care au trecut de la administrarea de placebo la administrarea de duloxetină după
faza acută, au prezentat comportament suicidar în timp ce utilizau duloxetină în timpul fazei de
extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului global beneficiu/risc în această grupă de
vârstă (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine duloxetină la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul tulburării depresive majore, durerii neuropate diabetice şi tulburării de
anxietate generalizată.
Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată în proporţie mare de
enzimele oxidative (izoenzima CYP1A2 şi izoenzima CYP2D6 polimorfă), urmată de conjugare.
Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%),
determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% şi 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime de la 6 ore la 10 ore şi
scad secundar gradul de absorbţie (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată în proporţie mare, iar metaboliţii se excretă în principal pe cale renală.
Ambele izoenzime 2D6 şi 1A2 ale citocromului P450 catalizează formarea celor doi metaboliţi
principali, conjugatul glicozilat al 4-hidroxi duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi
duloxetinei. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi
farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori slabi prin intermediul
CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile
concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 ore şi 17 ore (în
medie 12 ore). După o doză administrată intravenos, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră şi 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o doză administrată oral, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 şi 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
16
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Au fost identificate diferenţe ale farmacocineticii între bărbaţi şi femei (clearance-ul plasmatic aparent
este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii intervalului clearance-ului,
diferenţele farmacocineticii legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la
pacienţii de sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe ale farmacocineticii între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung
la vârstnice), cu toate că magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală
Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), cărora li se efectuează dializă, au avut valori ale
C
max şi ASC pentru duloxetină de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale duloxetinei sunt limitate la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai lung, iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare
la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor acesteia nu a fost
studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina este depistată în laptele matern, iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este
de aproximativ o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de
duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Alăptarea nu a influenţat farmacocinetica
duloxetinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare
depresivă majoră, după administrarea orală de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată
utilizând modelul de analiză în cadrul populaţiei, pe baza datelor din 3 studii. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale duloxetinei, anticipate de model la copii şi adolescenţi, au fost în
mare parte în intervalul de concentraţii observate la pacienţii adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolan. În
studiul de carcinogenitate la şobolan, s-au constatat celule polinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul subiacent şi relevanţa clinică nu sunt cunoscute. Femelele de
şoarece tratate cu duloxetină timp de 2 ani au avut o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor
hepatocelulare numai la doza mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că aceasta este secundară
inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date obţinute la şoarece nu este
cunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a gestaţiei au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului estral, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii
puilor şi întârzierea creşterii puilor, pentru valori ale expunerii sistemice estimate a fi cel mult
expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă
mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori ale expunerii sistemice sub
expunerea clinică maximă (ASC). Nu a fost observată apariţia de malformaţii în cadrul unui alt studiu
care a evaluat o doză mai mare a unei alte sări de duloxetină. În studii ale toxicităţii
17
prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la pui, la expuneri
sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri au evidenţiat efecte tranzitorii asupra comportamentului
neurologic, precum şi scădere semnificativă a greutăţii corporale şi a consumului de alimente,
inducere a enzimelor hepatice şi vacuolizare hepatocelulară la doze de 45 mg/kg şi zi. Profilul de
toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Doza la
care nu se manifestă reacţii adverse a fost determinată a fi de 20 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină tip 102
Povidonă K 30
Talc
Stearat de magneziu
Stearil fumarat de sodiu
Hipromeloză acetat succinat
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Macrogol 4000
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Roșu Allura (E 129)
Suplimentar pentru 60 mg:
Galben de quinolină (E 104)
Galben amurg FCF (E 110)
Cerneala de inscripționare:
Indigotină, lac de aluminiu (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21 luni
Flacon PEÎD: 30 zile după prima deschidere
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperatura sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
18
Blister PVC-PE-PCTFE/Al
Blister PA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj:
Duloxetină Sandoz 30 mg: 7, 28 şi 98 capsule gastrorezistente.
Duloxetină Sandoz 60 mg: 28, 56, 84 şi 98 capsule gastrorezistente.
Duloxetină Sandoz este disponibil în flacoane PEÎD cu capac cu filet din PP cu protecție pentru copii.
Mărimi de ambalaj: 30 capsule gastrorezistente
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Duloxetină Sandoz 30 mg capsule gastrorezistente
8974/2016/01-02-03-04-05-06-07
Duloxetină Sandoz 60 mg capsule gastrorezistente
8975/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
